Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Частотные характеристики ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ у здоровых лиц и больных артериальной гипертензией 1-2 степени с оценкой органопротективных эффектов пульсурежающей терапии

На правах рукописи

ЛУКЬЯНОВА Марина Владимировна

ЧАСТОТНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РИТМА ПО ДАННЫМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ С ОЦЕНКОЙ ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ПУЛЬСУРЕЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 6 ИЮН 2011

Пенза 2011

4850036

Работа выполнена в Медицинском институте ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор ОЛЕЙНИКОВ Валентин Эливич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ДОЩИЦИН Владимир Леонидович;

Ведущая организация -

доктор медицинских наук ПОЗДНЯКОВА Надежда Викторовна

ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского»

Защита состоится 30 июня 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.186.07 при ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» по адресу: 440026, г. Пенза, ул. Красная, 40.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и на сайте университета www.pnzgu.ru

Автореферат разослан «_» мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, ^

профессор /А^р/Т О. В. Калмин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Частота сердечных сокращений (ЧСС) всегда находилась в центре внимания исследователей и клиницистов. Очередное оживление интереса к этому показателю обусловлено формированием массива данных о клиническом значении ЧСС, полученных в соответствии с требованиями доказательной медицины. Результаты многих эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии достоверной связи между повышенной ЧСС и смертностью как в общей популяции (Habib G. В., 2001), так и в отдельных субпопуляциях: пожилых лиц (Benetos А., 2003; Palatini Р., 2002), пациентов с артериальной гипертензией (АГ), хроническими формами ишемической болезни сердца (ИБС) (Tardif J. С., 2008; Disegni Е., 2005; Jouven X., 2005; Gillum R., 2001), острым инфарктом миокарда (Palatini P., 2001; Savonen К. P., 2006), сердечной недостаточностью (Lechat P., 1997; Cierchia S., 2003), сахарным диабетом (С ucherat M., 2007), метаболическим синдромом (Palatini P., 1997), после реваскуляризации сердца (DiFrancesco D., 2004). Причем увеличение ЧСС в покое ассоциируется с повышением риска коронарной, внезапной и цереброваскулярной смертности вне связи с другими факторами (Kannel W., 1993; Tverdal А., 2008; Ferrari R., 2003).

Тахикардия как один из ведущих маркеров автономного дисбаланса играет важнейшую роль в становлении и прогрессировании АГ (Шляхто Е. В. с соавт., 2003). По результатам популяционных исследований, ЧСС у больных АГ достоверно выше, чем у нормотензивных лиц, и в 31% случаев характеризуется стойкой тахикардией. Учащение синусового ритма вследствие симпатической гиперактивности не только способствует повышению среднего и пульсового артериального давления (АД), но и тесно коррелирует с показателями ремоделирования миокарда и сосудистой стенки: частотой возникновения гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (Fox К., 2008; Palatini Р., 1997), высокой ригидностью и сниженной растяжимостью артерий, повышенной скоростью распространения пульсовой волны (СРПВ) (Sa Cunha R., 1997; Benetos A., 2002). Повышение ЧСС сопровождается замедлением проводимости, усилением патологического автоматизма и триггерной активности, что приводит к снижению порога возникновения фибрилляции желудочков и увеличению риска внезапной смерти (Дощицин В. JL, 1999). Тахикардия статистически значимо коррелирует с тяжестью и прогрессированием атеросклероза (Perski А., 1992), способствует дестабилизации и разрыву атеросклеротической бляшки (Heidland U. Е., 2001).

О роли ЧСС в современной кардиологии свидетельствует опубликованный в 2007 г. рабочей группой по ЧСС при Европейском

обществе кардиологов Консенсус «Частота сердечных сокращений в покое при кардиоваскулярных заболеваниях». У пациентов с ИБС или хронической сердечной недостаточностью (ХСН) снижение ЧСС обеспечивает не только более полноценный контроль симптомов, но и улучшает выживаемость (Braunwald Е., 2001; Packer М., 2001). Между тем оценка снижения ЧСС при АГ не столь однозначна. Авторы мета-анализа и систематического обзора 13 клинических исследований выявили неблагоприятное влияние уменьшения ЧСС с помощью бета-адреноблокаторов (БАБ) на прогноз и конечные точки у больных АГ (Lindholm L. Н., 2005; Bangalore S., 2008).

Сложившаяся к настоящему времени информационная база свидетельствует о том, что ЧСС должна рассматриваться как доступный фармакологической коррекции независимый фактор сердечнососудистого риска (Олейников В. Э. с соавт., 2009). Однако при существующих методиках используемые показатели не вполне отражают нагрузку сердечной мышцы повышенной ЧСС в течение суток, что делает актуальным поиск новых подходов к углубленному и практически значимому частотному анализу ритма.

Цель исследования - изучение частотных характеристик сердечного ритма у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени по данным суточного мониторирования ЭКГ с оценкой нейрогуморального статуса и анализом влияния пульсурежающих, а также непульсурежающих антигипертензивных препаратов на состояние органов-мишеней.

Задачи исследования. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Сравнить существующие способы оценки ЧСС и разработать новые критерии анализа хронотропной функции сердца при холтеровском мониторировании.

2. Изучить возрастные и тендерные особенности частотных характеристик ритма сердца при офисном измерении и суточном мониторировании ЭКГ у здоровых лиц, а также взаимосвязь частотных характеристик ритма с наиболее значимыми антропометрическими и гемодинамическими показателями.

3. Изучить частотные характеристики синусового ритма и уровень симпатических аминов у больных АГ в зависимости от стадии заболевания в условиях привычной жизнедеятельности.

4. Изучить влияние хронотропной нагрузки на морфофункциональные показатели левого желудочка и данные суточного мониторирования артериального давления (СМАД), а также факторы риска и поражение органов-мишеней у больных АГ.

5. Оценить клиническую эффективность, антигипертензивный и органопротективный эффекты, влияние на временные показатели вариабельности сердечного ритма эналаприла, дилтиазема и

пролонгированной формы метопролола тартрата при монотерапии или в составе комбинации у пациентов с АГ по итогам 48 недель наблюдения.

Научная новизна. Впервые применительно к данным суточного мониторирования ЭКГ для описания частотных характеристик ритма предложено определение хронотропной нагрузки и нормированного индекса площади хронотропной нагрузки. Обоснованы и выведены формулы для вычисления данных показателей.

Впервые определены нормативы предложенных частотных характеристик ритма у здоровых лиц обоего пола в возрасте от 20 до 70 лет. Показано, что в этой когорте значения хронотропной нагрузки составляют 35-55 % времени суточного мониторирования. Выявленное отсутствие статистически значимых отличий всех шести показателей хронотропной нагрузки у здоровых лиц по пяти возрастным декадам свидетельствует о том, что предложенные критерии являются физиологической константой, не зависящей от возраста.

Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи хронотропной нагрузки и нормированного индекса площади хронотропной нагрузки с традиционными частотными характеристиками ритма, определяемыми при холтеровском мониторировании. Проведен сравнительный анализ предложенных частотных характеристик ритма у пациентов с различными стадиями АГ и здоровых лиц.

Впервые выявлено, что пациенты с АГ чаще имеют повышенную хронотропную нагрузку по сравнению со здоровыми лицами, подчеркнуто влияние уровня хронотропной нагрузки на тяжесть течения АГ. Впервые установлены влияние хронотропной нагрузки на морфофункциональные показатели, характеризующие гипертрофию левого желудочка, а также прямая связь хронотропной нагрузки с уровнем холестерина и табакозависимостью.

Практическая ценность работы. Разработана новая методика оценки хронотропной функции сердца у пациентов с кардиоваскулярной патологией, заключающаяся в определении хронотропной нагрузки по данным длительного мониторирования ЭКГ. Предложенные показатели хронотропной нагрузки и индекса площади хронотропной нагрузки характеризуются хорошей воспроизводимостью и могут быть определены как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

При обследовании здоровых лиц установлены нормативы предложенных частотных характеристик с учетом их половозрастных особенностей. Показана целесообразность определения уровня хронотропной нагрузки у больных АГ при подборе и оценке эффективности пульсурежающей терапии. Получены данные, расширяющие возможности адекватного контроля частотных характеристик ритма в дополнение к традиционным методам оценки ЧСС посредством измерения офисных и среднесуточных значений.

Получены данные, свидетельствующие о том, что традиционная оценка офисной ЧСС не вполне адекватно отражает истинное состояние хронотропной функции сердца. Предложено использовать показатели хронотропной нагрузки для оценки эффективности пульсурежающей терапии у пациентов с АГ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Офисные значения ЧСС, при которых согласно проспективным эпидемиологическим и многоцентровым исследованиям происходит увеличение смертности от ИБС, являются постоянной производной от максимальной для данного возраста ЧСС.

2. Комплексную оценку хронотропной функции сердца целесообразно проводить с учетом показателей хронотропной нагрузки, определяемых в различные временные интервалы при суточном мониторировании ЭКГ.

3. Установлены нормативы предложенных частотных характеристик ритма для здоровых лиц в зависимости от возраста и пола. Отсутствие различий по показателям хронотропной нагрузки у здоровых лиц разных возрастных групп одного пола позволяет охарактеризовать ее как физиологическую константу. Группы нормотензивных мужчин и женщин разного возраста имеют достоверные отличия как по традиционным показателям ЧСС, так и по показателям хронотропной нагрузки.

4. Больные с разными стадиями АГ отличаются по показателям хронотропной нагрузки при отсутствии различий по офисной и среднесуточной ЧСС; повышение уровня хронотропной нагрузки ассоциируется с тяжестью течения гипертонии.

Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и выводы проведенного исследования внедрены в практическую деятельность кардиологических отделений Областной клинической больницы им. Н. Н. Бурденко, городской больницы № 5 г. Пензы, применяются в учебном процессе на кафедре терапии Медицинского института ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет».

Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации докладывались на 1У-УП всероссийских научно-практических конференциях «Артериальная гипертензия» (Москва, 2008, 2009, 2010; Тюмень, 2011); Х-Х1 общероссийском форуме «Кардиология» (Москва, 2008, 2009); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология - 2010» (Москва, 2010); «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара 2010); Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009, 2010); XVI, XVII и XVIII научных чтениях памяти академика Н. Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2008, 2009, 2010);

II-III межрегиональных научных конференциях «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009, 2011); 14th Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (Москва, 2011); совместном заседании кафедр терапии; клинической морфологии с курсом клинической онкологии; общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет»; кафедр терапии, кардиологии и функциональной диагностики; терапии, общей врачебной практики, эндокринологии и гастроэнтерологии с курсом нефрологии ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), собственных исследований (главы 3-5), заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 рисунками и 22 таблицами. Библиографический список содержит 287 источников, из них 181 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Исследование проводилось на кафедре терапии Медицинского института Пензенского государственного университета на базе Областной клинической больницы имени Н. Н. Бурденко как открытое, сравнительное, проспективное, в параллельных группах. Длительность наблюдения составила 48 недель.

В исследование включены 90 больных АГ 1-2 степени, I—II стадии. Диагноз АГ выставлялся по данным офисного АД, измеренного при трехкратном посещении врача. Верификация стадии и степени АГ проводилась согласно рекомендациям ВНОК (2008).

С целью определения нормальных значений частотных характеристик сердечного ритма была сформирована группа здоровых лиц, состоящая из 142 добровольцев, в числе которых 75 (53 %) мужчин и 67 (47 %) женщин в возрасте от 19 до 69 лет (средний возраст 48 (31; 53) лет). Средний возраст мужчин не отличался от возраста женщин 43,5 (29; 51) и 48 (33; 53) лет соответственно (р - 0,21). Критериями включения служили: отсутствие жалоб; анамнестических и физикальных данных, указывающих на наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или поражение других органов и систем; АД, не превышавшее 139 и 89 мм рт.ст. при трехкратном измерении; индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м2; ЭКГ покоя без отклонений от нормы; отсутствие приема каких-либо лекарственных средств.

Пациенты с АГ в зависимости от назначенной терапии были разделены на 3 группы по 30 человек. В группе Э-Р больные получали метопролола тартрат (Эгилок ретард®, ЕОК) в дозе от 50 до 200 мг/сут однократно утром в зависимости от исходной ЧСС. Титрование дозы эгилока ретард проводили каждые 10 дней с шагом в 50 мг до достижения целевого уровня АД (139 и 89 мм рт.ст. и ниже) при условии хорошей переносимости препарата. Пациенты группы Д получали дилтиазем (Дилтиазем ЛАННАХЕР®, ЬА№ч[АСНЕ11) в дозе 180-360 мг/сут однократно, группы Эн - эналаприл (Эналаприл®, НешоГагш), начиная с 5 мг/сут с постепенным увеличением дозы до 40 мг/сут. В последующем пациенты групп Э-Р и Д, получавшие пульсурежающие препараты, были объединены в группу 1, а группа пациентов, получавших Эн, который не оказывает влияния на ЧСС, обозначена как группа 2. Сравнительная характеристика больных АГ в группах 1 и 2 представлена в табл. 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов групп 1 и 2 по возрасту, полу и некоторым антропометрическим и гемодинамическим показателям

Показатель Группа 1(я = 42) Группа 2 (п = 26) Р

Средний возраст, лет 55,0 (50,58) 54,5 (47;58) н/д

Мужчины, п (%) 10(24) 15 (58) <0,05

Женщины, п (%) 32 (76) 11 (42) <0,05

Стаж АГ, лет 8(5;15) 10 (5 ; 18) н/д

Вес, кг 81,2 ±13,1 83,3 ±11,6 н/д

Рост, м 165,5 ±9,3 167,9 ±9,0 н/д

ИМТ, кг/м2 29,6 ±4,8 29,5 ±3,9 н/д

Офисная ЧСС, уд/мин 77,9 ± 7,9 75,5 ± 6,8 н/д

Офисное САД, мм рт.ст. 151,11 ±9,37 155,46 ± 10,93 н/д

Офисное ДАД, мм рт.ст. 94,98 ± 6,37 96,84 ± 6,27 н/д

Примечание. При нормальном распределении данные представлены в виде М ± БО; при ассимегричном - Ме (25 %; 75 %), где Ме - медиана и С} 25 %; 0 75 % -интерквартильный размах в виде 25-го и 75-го процентилей; 19 пациентов получали комбинированную терапию (группа КомТ) и были исключены из анализа.

Всем пациентам с АГ проводили стандартное клиническое обследование; биохимический анализ крови с определением липидного спектра и электролитов; определение микроальбуминурии (МАУ). Выполняли суточное мониторирование АД), эхокардиографическое

исследование, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ) с анализом вариабельности и частотных характеристик ритма. У 39 пациентов оценивали уровень катехоламинов в плазме крови.

Пациентам из группы практически здоровых лиц, помимо клинического обследования, проводили суточное мониторирование ЭКГ с оценкой частотных характеристик и вариабельности ритма сердца (ВРС), у 17 человек определяли концентрацию симпатических аминов в плазме.

СМАД проводилось портативным монитором «Вр Lab» («Петр Телегин», Россия) по общепринятым методикам. Оценивали усредненные показатели систолического и диастолического АД (САД, ДАД), ЧСС за три временных интервала - сутки, день, ночь; среднесуточное пульсовое АД (ПАД); индекс времени (ИВ) и индекс измерений (ИИ) гипертензии САД и ДАД; суточные профили САД и ДАД по суточному индексу.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате «Му Lab 90» (Esaote, Италия). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reicher (Schiller N., 1993) и индексировали к площади поверхности тела (ИММЛЖ). Критерием ГЛЖ считали величину ИММЛЖ более 125 г/м2 для мужчин и более 110 г/м* для женщин (ВНОК, 2008). Объемные показатели для расчета фракции выброса определяли методом дисков по Simpson. Оценку степени нарушения диастолической функции ЛЖ проводили согласно рекомендациям R. F. Nishimura (1997).

Суточное мониторирование ЭКГ выполняли амбулаторно в условиях обычной профессиональной активности с использованием системы «Astrocard Holtersystem Elite» (Медитек, Россия). Регистрация сигнала ЭКГ осуществлялась в течение 24 ч с формированием модифицированных биполярных грудных отведений VI и V5. Записи анализировали в полуавтоматическом режиме с ручной обработкой результатов морфологической классификации комплексов QRS и артефактов (Макаров Л. М., 2003). При анализе 24-часовых записей выделяли периоды бодрствования и ночного сна, ориентируясь по суточному тренду ЧСС и дневнику пациента. В результате автоматически получали следующие частотные показатели: ЧССсу1КИ -средняя частота синусового ритма за сутки; ЧССтах и 4CCmi„ -максимальная и минимальная частота за 24 ч наблюдения. Рассчитывали средние значения ЧСС в дневные (ЧССдеН1>) и ночные часы (ЧССночь).

Для определения предложенных нами частотных характеристик синусового ритма использовали экспериментальную опцию к системе «Astrocard», которая позволяет рассчитать процент сердечных сокращений, превышающих вводимые пороговые значения за выделенный период времени, а также вычислять нормированный индекс площади тренда ЧСС за различные временные интервалы.

При ХМ определяли временные показатели вариабельности ритма сердца (ВРС): MeanNN, SDNN, SDANN, SDANNi, rMSSD и pNN50. При анализе ВРС пользовались стандартами измерения и физиологической интерпретации, разработанными рабочей группой Европейского кардиологического общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии (1996).

Уровень катехоламинов (адреналина, норадреналина и дофамина) в плазме крови определяли методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы 3-САТ ELISA (Adrenaline - Noradrenaline -Dopamine) (Labor Diagnostika Nord, Германия). За норму принимались значения адреналина - до 0,1 нг/мл, норадреналина - до 0,6 нг/мл и дофамина-до 0,1 нг/мл.

МАУ определяли в утренней порции мочи полуколичественным колориметрическим методом на фотоанализаторе МИКРОЛАБ-бОО (Юнимед, Россия) с использованием красителя пирогаллоловый красный. За норму принимали концентрацию альбумина менее 20 мг/л в утренней порции мочи (Wolf G., Rits Е., 2003).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). При нормальном распределении значения представляли в виде средней величины и стандартного отклонения (M ± SD), для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. Если распределение носило асимметричный характер, значения представляли медианой (Me) и интерквартильным размахом в виде 25-й и 75-й процентилей, а для проверки нулевой гипотезы использовали непараметрический ранговый критерий Вилкоксона для связанных выборок и критерий Манна-Уитни для несвязанных групп. Сравнение качественных переменных проводилось с использованием критерия с коррекцией на непрерывность по Йетсу. Для исследования взаимосвязи между количественными признаками применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R). Воспроизводимость оценивали с помощью критерия Вилкоксона, коэффициента корреляции Спирмена, а также по методу Бленд -Альтман (Bland J. M., Altman D. G., 1986). Статистически значимыми считали различия при значениях р < 0,05 (Реброва О. Ю., 2003).

Основные результаты исследования

Нами была выдвинута гипотеза о том, что определяемые при ХМ частотные показатели (минимальная, средняя, максимальная ЧСС за время мониторирования, ЧСС в различных временных интервалах, циркадный индекс) не вполне отражают нагрузку сердечной мышцы повышенной ЧСС в течение суток. В процессе проверки данной гипотезы предложена новая концепция частотного анализа ритма посредством внедрения ранее не применявшегося при суточной регистрации ЭКГ критерия - хронотропная нагрузка миокарда.

Исходя из концептуальной близости методов суточной регистрации ЭКГ и АД, предлагаемый критерий оценки ЧСС, по аналогии с регистрируемым при СМАД показателем гипертонической нагрузки, мы обозначили термином «хронотропная нагрузка» (ХН) сердца (Олейников В. Э. с соавт., 2010). Данный показатель оценивали по уровню и продолжительности превышения фактической (наблюдаемой у пациента в процессе мониторирования) частоты сокращений сердца пороговых значений ЧСС, рассчитанных индивидуально по следующим формулам с дифференцировкой на периоды бодрствования и ночного сна:

ПЧСС-Б = ЧССтах х 0,45, (А)

где ПЧСС-Б - пороговое значение ЧСС в часы бодрствования (уд/мин); ЧССгоах - соответствующее возрасту значение максимальной ЧСС (уд/мин); 0,45 - коэффициент порогового уровня ЧСС, вычисленный в соответствии с критическими значениями ЧСС покоя по данным крупных исследований.

Пороговое значение частоты сердечных сокращений в период ночного сна рассчитывали по формуле

ПЧСС-С = ПЧСС-Б : 1,24, (Б)

где ПЧСС-С - пороговое значение ЧСС в часы ночного сна (уд/мин); ПЧСС-Б - пороговое значение частоты сердечных сокращений в часы бодрствования (уд/мин); 1,24 - нижняя граница циркадного индекса, характеризующего физиологическое значение снижения ЧСС в ночные часы (Макаров Л. М., 1998).

Полученный показатель ХН выразили индексом времени (в процентах), в течение которого ЧСС превышала пороговый уровень от общего времени мониторирования, или нормированным ко времени индексом площади.

Для расчета значений ХН необходимо было определить пороговый уровень ЧСС, разграничивающий нормальные и повышенные значения ЧСС у обследуемого пациента в условиях привычной жизнедеятельности. В небольшом количестве исследований с применением ХМ указывались только минимальные и средние значения ЧСС, так как максимальный ее подъем крайне вариабелен и связан с уровнем физической активности. Поэтому для выведения формулы расчета пороговых значений ЧСС при ХМ мы использовали офисные критические значения ЧСС, полученные в крупных рандомизированных клинических исследованиях: регистр CASS (п = 24913, средний возраст пациентов 53 года, критическое значение ЧСС 77 уд/мин); исследование INVEST (и = 27000, средний возраст пациентов 65 лет, критическое значение ЧСС 75 уд/мин); исследование BEAUTIFUL (« = 10900, средний возраст пациентов 61 год, критическое значение ЧСС 70 уд/мин). Анализ этих данных выявил, что частное от

деления критической частоты на максимальную ЧСС в соответствии с возрастом является величиной практически неизменной. Так, оно составило для регистра CASS: 77 / (220 - 53) = 0,46; для исследования INVEST: 75 / (220 - 65) = 0,45, для исследования BEAUTIFUL: 70 / (220 - 61) = 0,44. Среднее арифметическое значение частного в этих трех исследованиях, равное 0,45, обозначили как «коэффициент порогового уровня ЧСС» и использовали в формулах (А) и (Б).

На практике «безопасный» уровень ЧСС рассчитывался индивидуально для каждого человека, учитывая периоды бодрствования и ночного сна. По пороговым значениям ЧСС выделяли на тренде интервалы ХН, когда фактическая частота сокращений сердца превышала соответствующий пороговый уровень в часы бодрствования и сна. На рис. 1 представлена схема, иллюстрирующая принцип определения ХН посредством расчета порогового уровня ЧСС. Участки тренда ЧСС выше порогового значения и представляют собой периоды хронотропной нагрузки.

Время мониторирования (часы) Рис. 1. Схема, иллюстрирующая принцип определения ХН

В дальнейшей работе использованы следующие определения:

- Хронотропная нагрузка за сутки (ХНсугки) представлена как среднее арифметическое значений ХН за время бодрствования (ХНдень) и ночного сна (ХН„0ЧЬ)-

- Хронотропная нагрузка, выраженная в абсолютном значении (ХНяя), - общее число сокращений сердца в заданном временном интервале с частотой, превышающей пороговую величину.

- Хронотропная нагрузка в процентах (ХН%) - доля (процент) времени, в течение которого ЧСС превышала пороговый уровень, от общего времени мониторирования.

ЧСС (уд/мин)

Периоды хронотропной нагрузки

- Нормированный индекс площади (НИЛ) - показатель площади фигуры, ограниченной трендом ЧСС и прямой порогового уровня, нормированный к продолжительности времени превышения порогового значения частоты сокращений.

Воспроизводимость показателей ХН оценивалась при анализе 24-часовых записей ЭКГ двумя квалифицированными врачами и повторном мониторировании с месячным интервалом одним специалистом 20 здоровых лиц с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена и критерия Вилкоксона, а также в соответствии с рекомендациями Bland и Altman (1986). При проверке нулевой статистической гипотезы об отсутствии различий между результатами измерений выявлено, что значение р для всех показателей составило >0,05. Относительно невысокая разность абсолютных значений свидетельствовала об отсутствии систематического расхождения между парными измерениями. Отсутствие разобщенности результатов подтверждено небольшим, по сравнению с самими значениями, стандартным отклонением разности, а также средним коэффициентом корреляции Спирмена - R от 0,24 до 0,68. Это свидетельствовало о высокой точности и хорошей воспроизводимости показателей ХН, определяемых методом суточной регистрации ЭКГ.

Для определения частотных показателей ритма с учетом половозрастных особенностей была обследована выборка из 142 здоровых добровольцев, которая подверглась делению на 5 групп с шагом в 10 лет (табл. 2).

Обнаружены отличия между группами 1 и 5 по максимальной суточной ЧСС. По показателям ХН выделенные группы достоверно не отличались (во всех случаях ранговый анализ вариаций по Kruskel-Wallis, р > 0,05). Полученные данные позволяют предположить, что показатель хронотропной нагрузки является одной из физиологических констант и не зависит от возраста у здоровых лиц. Значения ХН от 35 до 55 % (границы 90-процентильного интервала) свидетельствуют о нормальной хронотропной функции сердца у здоровых лиц.

Большой практический интерес представляет определение особенностей частотных характеристик ритма сердца у мужчин и женщин. В когорте здоровых лиц выявлены тендерные различия по офисной ЧСС (р = 0,02), минимальной суточной частоте (р < 0,0001), по средним значениям за сутки (р = 0,04), дневные (р = 0,04) и ночные часы (р< 0,0001) (рис. 2).

Анализируемые параметры ЧСС были несколько выше у женщин, чем у мужчин, как в период бодрствования, так и во сне. Аналогичная тенденция к увеличению средних значений ЧСС в период бодрствования и сна у здоровых женщин, по сравнению с мужчинами того же возраста, отражена в работах Brodsky М. и Stein Ph. (1977, 1997).

S и 70

Й

60

50

к

40

р = 0,02

___р = 0,04__р = 0,04

1

I

1

р< 0,0001

р< 0,0001

В Мужчины

0 Женщины

чсс чсс чсс чсс чсс

офис сутки день ночь min

Рис. 2. Офисные и суточные значения ЧСС у здоровых мужчин (« = 75) и женщин (п = 67)

Таблица 2

Частотные характеристики ритма при офисном измерении и ХМ у здоровых добровольцев

Возрастная группа Группа] (« = 31) Группа 2 (« = 30) Группа 3 (и = 28) Группа 4 (« = 33) Группа 5 (п = 20) Выборка в целом (« = 142)

Средний возраст 25 (24; 26) 33 (31; 35) 47 (43; 48) 53 (51; 57) 63 (61; 66) 48 (31; 53)

Офисная ЧСС 69,2 ± 8,3 68,9 ±9,8 68,1 ± 10,1 69,3 ± 9,4 66,1 ±8,6 68,3 ± 10,7

ЧСС сух 73,9 ± 8,2 76,8 ± 7,6 74,1 ±7,5 72,1 ±6,6 70,2 ± 8,6 73,4 ± 7,3

чсс 76,5 ±9,1 76,1 ±7,9 73,2 ± 12,0 74,2 ±8,4 76,0 ± 7,4

ЧССночь 62,9 ±8,8 66,1 ±6,9 64,4 ± 8,2 63,3 ± 6,6 61,1 ±6,0 63,7 ±7,4

4CCmin 45 (41; 48) 47 (44; 51) 49 (43; 56) 46 (43; 52) 47 (44; 51) 47 (43; 52)

ЧССтах 136* (123; 150) 138 (124; 141) 134 (125; 144) 131 (125; 140) 121 (116; 132) 133 (124; 144)

ХНсут (%) 39,1 (29; 52) 41,4 (30; 59) 38,6 (25; 55) 43,0 (26; 60) 41,6 (29; 62) 42,4 (31; 58)

хнлеиь (%) 41,7 (29; 62) 43,2 (30; 59) 41,0 (29; 52) 45 (34; 58) 43,1 (31; 62) 43,7 (32; 58)

ХНночь (%) 5,9 (1,5; 8,2) 6,2 (2,3; 13,7) 8,8 (2,6; 19,6) 8,6 (3,6; 14,3) 8,7 (2,3; 16,8) 7,7 (2,5; 14,4)

нипсут 4,9 (2,3;5,3) 5,0 (3,2; 8,0) 5,8 (2,8; 7,9) 3,8 (2,8; 6,6) 4,7 (2,2; 8,2) 4,7 (2,6; 7,8)

НИПдень 4,1 (2,3; 5,3) 4,8 (3,1; 7,9) 5,3 (2,6; 7,6) 3,8 (2,7; 6,4) 4,3 (2,1; 7,6) 4,6 (2,6; 7,6)

нип„мь 0,3 (0,1; 0,8) 0,4 (0,1; 1,9) 0,9 (0,4; 2,1) 0,5 (0,3; 1,1) 0,4 (0,03; 1,3) 0,5 (0,2; 1,6)

Примечание. ЧСС (уд/мин), НИП (в абсолютных значениях); Ме (25 %; 75 %), где Ме - медиана и О 25 %; О 75 % - интерквартильный размах в виде 25-го и 75-го процентилей; * -р< 0,05 при сравнении групп 1 и 5 по показателю ЧССтах.

1 14

Различия между мужчинами и женщинами наблюдались также по показателям хронотропной нагрузки за сутки и в период бодрствования (рис. 3). ХНсутки и ХНлень у женщин на 15,8 и 14,8 % была выше, чем у мужчин (р = 0,02).

р = 0,02

р = 0,03

%

50 40 30 20 10 0

Мужчины в Женщины

ХН сутки

ХН день

Рис. 3. Значения показателя ХН нагрузки за сутки и в период бодрствования у здоровых мужчин (п = 75) и женщин (я = 67)

Анализ корреляционных взаимосвязей показал, что в группе здоровых лиц обнаружена обратная зависимость от возраста офисной (Я = -0,48; р < 0,001), максимальной (Я = -0,35; р = 0,003) и среднесуточной ЧСС (Я = -0,24; р = 0,01). Офисная ЧСС, в отличие от частотных характеристик ритма, определяемых при суточном мониторировании, слабо коррелирует с показателями АД: САД (Я = 0,18; р = 0,04), ДАД (Я = 0,24;р = 0,03) и ПАД (Я = 0,06; р < 0,05).

Группы пациентов с АГ и здоровых лиц были сопоставимы по численности, возрасту, полу, антропометрическим показателям и большинству факторов риска, что позволило проводить межгрупповое сравнение (табл. 3).

Группы больных АГ и здоровых пациентов не имели статистически значимых отличий по офисным, среднесуточным, дневным и ночным показателям ЧСС, но достоверно отличались по ХН и НИП в период ночного сна {р < 0,01), а также максимальным значениям ЧСС (р < 0,05).

Выявлены достоверные отличия у пациентов с разными стадиями АГ: показатели ХН (р < 0,001) и НИП за ночь (р < 0,01) были выше у пациентов с АГ II стадии, в то время как НИП в период бодрствования (р < 0,05) превалировал у лиц с АГ I стадии при отсутствии различий по офисной и средней ЧСС. Пациенты с более тяжелой стадией АГ имели достоверные отличия от здоровых по показателям ХН за сутки (р < 0,05), в периоды бодрствования (р < 0,05) и сна (р < 0,01), НИП в ночные часы (р < 0,01). В то время как офисная ЧСС, и это необходимо подчеркнуть, не отличалась от таковой у здоровых пациентов. Таким образом, предлагаемый критерий «хронотропная нагрузка» позволяет получить

дополнительную информацию не только о состоянии хронотропной функции, но и ее вегетативной регуляции у пациентов с различными стадиями АГ.

Таблица 3

Характеристика пациентов с АГ и здоровых лиц по возрасту, полу и некоторым антропометрическим показателям

Показатель Больные АГ (и = 90) Здоровые лица (п =142) Р

Средний возраст, лет 55 (47; 58) 48 (31; 53) н/д

Мужчины, п (%) 36 (40) 75 (53) н/д

Женщины, п (%) 54 (60) 67 (47) н/д

Масса тела, кг 80(72; 89) 75 (67; 86) н/д

Рост, см 167,3 ±9,5 168,6 ±10,2 н/д

ИМТ, кг/м2 28,1 (25,4; 31,1) 27,2 (25,6; 29,2) н/д

Офисное САД, мм рт.ст. 153,5 ±11,1 121,4 ±10,8 <0,01

Офисное ДАД, мм рт.ст. 97,0 ±6,2 78,3 ± 8,3 <0,01

Офисная ЧСС, 1/мин 76,1 ±8,6 68,3±10,7 н/д

При анализе частотных характеристик ритма у 35 % пациентов с АГ выявлено несоответствие динамики офисной, среднесуточной, дневной и ночной ЧСС и показателей ХН и НИП в ходе 48-недельной терапии. Эти данные имеют особую диагностическую и клиническую ценность при оценке результатов пульсурежающей терапии, когда контроль хронотропной функции является основным критерием клинической эффективности препарата.

На рис. 4 в качестве примера представлены частотные характеристики ритма у одного пациента с АГ до и после лечения.

Так, представление о «ложном благополучии», которое может сложиться при традиционном анализе офисной, средней, максимальной и минимальной ЧСС (при ХМ в различных временных интервалах), способно замаскировать истинное состояние хронотропной функции сердца.

Выявлены достоверные отличия между группами пациентов с АГ и здоровых лиц по всем временным показателям ВРС, за исключением Меап№4. У больных АГ, по сравнению со здоровыми, выявлено достоверное снижение суммарных показателей ВРС (БО>ЛЧ (р < 0,01) и ББШ! (р < 0,001)) и показателей (КМББО и р№(50 (р < 0,01)), которые

косвенно отражают парасимпатические влияния, а также показателя БОАКТ^ {р < 0,01). Кроме того, все временные показатели, за исключением Меап№4, были достоверно ниже в группе пациентов с АГ II стадии по сравнению со здоровыми добровольцами (р < 0,01). Среди здоровых лиц и пациентов с АГ I стадии имелись статистически значимые отличия только по показателю 50\\г (р = 0,04), что подтверждает гипотезу о вегетативном дисбалансе с преобладанием гиперсимпатикотонии при неизменной вагусной регуляции в начальной стадии АГ (Кобалава Ж. Д., 2007).

% уд/мин

50 - 86

45 - 84 ■

40 - 82 •

35 -

30 - 80 -

25 - 78 -

20 - 76 ■

15 - 74 -

10 - 72 ■

5 - 0 ^ Л

,,:■»,В:«.,»„офисная ЧСС

■ о - ЧСС сутки » ХН сутки

неделя 0

неделя 4В

Рис. 4. Частотные характеристики ритма у пациента Ш-ва на фоне 48-недельной терапии

На основании значений пяти основных показателей временного анализа ВРС (БОММ, ББАШ, гМБЗЦ рКЫ50) в исследуемых

группах были выделены по три подгруппы лиц - с нормальной, низкой и высокой ВРС (Кулюцин А. В., 2007).

Распределение больных АГ и здоровых лиц, а также пациентов с разными стадиями АГ по уровню ВРС представлено на рис. 5. Выявлены достоверные отличия между группами больных АГ и здоровых по количеству лиц с низкой (р = 0,04) и высокой (р < 0,001) ВРС. Статистически значимых отличий между пациентами с АГ I и 11 стадиями по типам вариабельности не обнаружено.

Исходный уровень показателей ХН и НИП в исследуемых временных интервалах, определяемый у здоровых лиц, явился критерием выделения больных АГ с повышенной хронотропной функцией. За нижнюю и верхнюю границы нормы были приняты соответственно 25 и 75 процентилей распределения показателей в группе здоровых добровольцев. Пациента относили в группу с высокой ХН, если хотя бы

три из шести показателей (ХНсут, ХНдень, ХНно.1Ь, НИПсут, НИПдень, НИПночь) превышали значения таковых в группе здоровых лиц. В группе больных с АГ повышенную ХН имели 29 % пациентов против 18 %(р = 0,04) в группе здоровых добровольцев.

Больные АГ Здоровые

АГ I стадии АГ П стадии

0 Низкая ВРС Н Высокая ВРС И Норматьнэя ВРС Рис. 5. Типы ВРС у пациентов с АГ I и II стадии

Обнаружены достоверные отличия у больных, имеющих высокие и нормальные значения показателей ХН, по следующим основным факторам риска развития АГ (рис. 6). Среди пациентов с высокой ХН было выявлено 62 % лиц с содержанием ОХ свыше 5,0 ммоль/л (против 22 %), больше курильщиков (19 против 9 %).

ОХ > 5,0 ммоль/л Курильщики ГЛЖ

□ Высокая ХН И Нормальная ХН

Рис. 6. Факторы риска и ПОМ у больных АГ с высокой и нормальной ХН

В группе с повышенным уровнем ХН были достоверно выше показатели ММЛЖ, ИММЛЖ и толщина МЖП, отражающие процессы ремоделирования миокарда при АГ. Среди других морфометрических показателей ЛЖ значения конечного диастолического размера (КДР) также превалировали в группе с высокой ХН (р < 0,05). Важно отметить что, в группе с высокой ХН количество пациентов с ГЛЖ составило 88 % по сравнению с 44 % в группе с нормальной ХН (р < 0,05). Данные наблюдения позволяют предположить исключительную роль высокой ХН как фактора формирования ГЛЖ, повышающего риск прогрессирования АГ. У лиц с повышенной ХН в 79 % случаев встречалась концентрическая ГЛЖ; именно этот тип ГЛЖ связан с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Остроумова О. Д., 2001).

В соответствии с дизайном исследования до лечения больные АГ в зависимости от назначенной терапии были распределены в 3 равные по количеству пациентов группы: Э-Р, Эн и Д. В ходе индивидуальной коррекции лечения из-за развития побочных эффектов и/или недостижения целевых значений АД к 12-й неделе наблюдения произошло перераспределение пациентов с выделением новой группы больных, нуждавшихся в комбинированной терапии (КомТ).

Анализируя влияние препаратов на показатели АД и ЧСС, следует выделить Э-Р, который в 62 % случаев достоверно снижал офисное САД, ДАД и ЧСС, причем эффект характеризовался быстрым достижением целевых значений и сочетался с хорошей переносимостью. Лечение Эн сопровождалось хорошей приверженностью за счет достижения целевых значений офисных САД и ДАД уже к 4-й неделе у 58 % пациентов и отсутствия значимых побочных эффектов. Группа Д характеризовалась наихудшим комплаенсом вследствие плохой переносимости и «ускользания» гипотензивного эффекта, что привело у 63 % пациентов к его отмене. Достоверное снижение офисного АД в группе КомТ наблюдалось у 84 % больных на 10-й неделе подбора терапии, однако стойкий антигипертензивный эффект у этих пациентов требовал регулярного контроля гемодинамических показателей и индивидуальной коррекции терапии — увеличения дозы, дополнительного назначения диуретика на всем протяжении наблюдения. Так, средняя доза эгилока в группе КомТ составила 176,7 ± 17,9 мг/сут по сравнению с группой Э-Р - 127,3 ± 11,4 мг/сут (р < 0,05); эналаприла - 28,3 ± 4,4 мг/сут против 18,6 ± 2,4 мг/сут (р<0,01) у пациентов группы Эн и дилтиазема -263,8 ± 24,5 мг/сут против 180,0 ± 14,3 мг/сут при монотерапии {р < 0,05).

По результатам СМАД через 48 недель лечения в группе Э-Р среднесуточные показатели САД, ДАД и ЧСС снизились на 11,5; 12,7 и 14,5 % (р < 0,01), дневные значения - на 15,9; 11,2 и 21,7 % (р < 0,01); в ночные часы — на 12,9; 12,3 и 9,2 % соответственно (р < 0,01). Также в группе Э-Р отмечено достоверное снижение ВУП САД в 1,4 раза

(р < 0,05). Группа Эн также характеризовалась равномерным снижением САД и ДАД на 9,6 и 9,1 % (р < 0,01) на всем протяжении суток, а также уменьшением показателя величины утреннего подъема (ВУП) САД на 29,7 % (р < 0,05). На фоне терапии Д отмечено достоверное уменьшение исключительно по САД (ср. САД на 5,4 %, ИВ САД на 21,8 % и Вар. САД на 23,1 % (р < 0,05)) за сутки и в период бодрствования. В группе КомТ наблюдалось снижение среднесуточных показателей САД на 7,8 % (р < 0,05), ИВ САД на 39,7 % (р < 0,05).

У пациентов группы Э-Р отмечено снижение ИВ САД за сутки, день, ночь и ДАД за сутки и день - на 54,6; 58,1; 40,6 % и 32,6; 30,9 % соответственно (р < 0,01). В группе Эн также наблюдали достоверный регресс среднесуточных и дневных показателей ИВ САД на 30,1 и 41,1 % (р < 0,05), и ИВ ДАД на 24,3 и 26,1 % (р < 0,05), однако в ночные часы достоверной динамики не получено. В группах Д и КомТ статистически значимого уменьшения ИВ ДАД не наблюдалось, а снижение ИВ САД отмечено преимущественно в дневное время суток.

На фоне 48-недельной терапии Эн отмечено достоверное снижение ПАД только в период бодрствования на 12,2 % (р = 0,03), тогда как Э-Р оказывал влияние на ПАД на протяжении суток - уменьшение на 11 % днем и 9 % ночью (р < 0,01).

Все изучаемые препараты, за исключением дилтиазема, улучшали суточный профиль АД. На фоне лечения Э-Р увеличилось количество «дипперов» по САД с 27 до 78 % и по ДАД с 18 до 61 % за счет уменьшения количества «нон-дипперов» и «овер-дипперов». На фоне лечения Эн существенного изменения суточного профиля САД не отмечали, за исключением перехода «найт-пикеров» в «нон-дипперы». Наблюдали увеличение пациентов с нормальным суточным профилем ДАД с 27 до 53 %. В группе Д существенного изменения суточного профиля САД не отмечено; по ДАД уменьшилось количество «нон-дипперов» и «найт-пикеров» за счет перехода в группу «овер-дипперов». При длительной КомТ число «дипперов» по САД возросло с 16 до 37 % и по ДАД-с 16 до 26%.

В каждой исследуемой группе более чем в 50 % случаев имелась ГЛЖ, что соответствует данным Фрамингемского исследования по распространенности ГЛЖ среди больных АГ (Преображенский Д. В., 2003). На фоне терапии в группе Э-Р произошло снижение ММЛЖ на

7.2 %, ИММЛЖ - на 4,8 %, толщины МЖП - на 8,6 % (р < 0,01) и КДР -на 2% (р = 0,02). В группе Эн произошло снижение ИММЛЖ на 1,5 % (р < 0,01) и увеличение фракции выбросы (ФВ) - на 15,5 % (р < 0,05). В группе Д ИММЛЖ снизился на 9,2 % (р < 0,01). У пациентов, получавших комбинацию препаратов, выявлено снижении ММЛЖ на

9.3 %, ИММЛЖ - на 5,5 %, ТМЖП - на 9,2 %, ТЗСЛЖ - на 6,1 % (р < 0,05). Следует отметить, что по литературным данным максимальное влияние на процессы ремоделирования миокарда оказывают ИАПФ,

возможно, полученный нами нелучший результат объясняется генерическим происхождением эналаприла.

При оценке влияния препаратов на диастолическую функцию ЛЖ положительная динамика была отмечена во всех группах. В группах Э-Р и Д прирост отношения Ve к Va (6,1 и 8,7 %) опосредован одновременным увеличением Ve на 27 и 63 % (р < 0,05), уменьшением Va на 12 и 28,5 % (р < 0,05), также наблюдалось снижение ВИР на 13,8 и 18 % (р < 0,05). В группах Эн и КомТ Ve/Va увеличилось на 44,9 и 14 % за счет достоверного снижения пика А на 30 и 23 %, уменьшение ВИР произошло только в группе КомТ на 15,5 % (р < 0,05).

Эффект гармонизации вагосимпатических влияний регистрировался не во всех исследуемых группах. 48-недельная терапия в группе Э-Р привела к достоверному увеличению всех показателей ВРС: прирост MeanNN составил 17,3 % (р < 0,01), SDNN - 21,3 % (р < 0,01), SDNNi увеличился на 7,5 % {р < 0,05); SDANN - на 18,5 % (р < 0,01), RMSSD - на 20,7 % (р = 0,01) и pNN50 - на 50,8 % (р < 0,05) от исходных значений, что отражает известный отрицательный хронотропный эффект p-блокаторов. В группе Д отмечена менее значимая положительная динамика ВРС: MeanNN возрос на 3 % (р < 0,05); SDNN - на 13,8 % (р < 0,05); SDANN увеличился на 13 % (р < 0,01), pNN50 - на 36 % (р < 0,01), что говорит о меньшем влиянии дилтиазема на симпатико-парасимпатический континуум у больных АГ по сравнению с БАБ. Комбинированная терапия повлияла на подавляющее большинство показателей ВРС: MeanNN увеличился на 17,5 % (р < 0,05), SDNN - на 11,4 % (р = 0,04), SDNNi - на 15 % (р < 0,01), SDANN - на 13,4 % (р < 0,05) и pNN50 - на 75 % (р = 0,02).

Известно, что многие современные антигипертензивные препараты обладают нефропротективной активностью (Загидуллин Н. Ш., 2009). В исследованиях UKPDS, GEMINI и AASK была показана равная эффективность ИАПФ и БАБ в предупреждении развития и прогрессирования МАУ, а также снижения фильтрационной функции почек у больных АГ (Mulec Н., 1994, Шестакова М. В., 2006). По результатам нашего исследования, Э-Р и Эн оказывали сравнимое нефропротективное действие, выражавшееся в уменьшении случаев и тенденции к снижению уровня МАУ и гиперфильтрации. В группе Д, помимо отсутствия положительного влияния на процесс ультрафильтрации, нами выявлены новые случаи стабильной альбуминурии. После 48 недель лечения в группе КомТ количество случаев МАУ уменьшилось с 42 до 36,8 % со снижением уровня альбумина на 36 %, что является положительным аспектом многокомпонентной терапии АГ.

В процессе подбора терапии наблюдалось перераспределение больных АГ, в результате которого были сформированы 2 группы: группа 1 - пациентов, получавших и группа 2 - не получавших

пульсурежающую терапию. По показателям офисной ЧСС группы 1 и 2 до начала лечения не отличались, хотя имелись достоверные отличия по среднесуточной и дневной ЧСС {р < 0,05), а также показателям ХН за ночь (р < 0,01) и НИП во всех временных интервалах (р < 0,01). Спустя 48 недель лечения между группами 1 и 2 были выявлены достоверные различия по офисной ЧСС, которая в группе 1 снизилась на 15 % (р < 0,05) и стала сопоставима с таковой у здоровых лиц. Однако на фоне лечения различия по среднесуточной, дневной ЧСС и ХН за ночь отсутствовали. Полученные наблюдения позволяют; во-первых, констатировать отсутствие однонаправленной динамики офисной, средних значений ЧСС и показателей ХН, во-вторых, усомниться в полноценном контроле хронотропной функции сердца, оцениваемой исключительно по офисной ЧСС.

С целью оценки органопротективных свойств пульсурежающей терапии группы 1 и 2 сравнивали между собой до и после лечения по ряду показателей, характеризующих поражение основных органов-мишеней.

При анализе маркеров ГЛЖ отмечено достоверное уменьшение толщины ЗСЛЖ на 18 % в группе 1 (р < 0,01). Выявлено улучшение сократительной функции миокарда - повышение ФВ на 7 % {р < 0,05). Обнаружено улучшение показателей диастолического кровотока за счет достоверного увеличения Ve на 25 % и уменьшения Va на 19 % (р < 0,01), увеличения Ve/Va на 4 % и снижения ВИР на 1 б % (р < 0,05).

В группе 2 наблюдалось достоверное уменьшение ИММЛЖ на 12 % (р < 0,01), повышение ФВ на 16 % (р < 0,05). Произошло более выраженное увеличение отношения Ve к Va на 56 % {р < 0,05) и уменьшение ВИР на 18 % {р < 0,05).

Анализ влияния терапии в сравниваемых группах на процесс ультрафильтрации в почках не выявил статистически значимых отличий.

Частота встречаемости побочных явлений (одышка, головокружение, отеки, половая дисфункция) в группе 1 превышала таковую в группе 2 (р< 0,05).

ВЫВОДЫ

1. Предложены новые критерии оценки хронотропной функции сердца, включающие определение показателей хронотропной нагрузки (ХН) и нормированного индекса площади (НИП) хронотропной нагрузки в различные временные интервалы при холтеровском мониторировании ЭКГ. Методика вычисления данных показателей, реализованная в программе обработки суточной ЭКГ системой отечественного производства, позволила получить качественно новую информацию о ритмической деятельности сердца.

2. Определены нормативы показателей ХН и НИП в периоды бодрствования, ночного сна и на всем протяжении мониторирования у

здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 20 до 70 лет. В когорте нормотензивных лиц значения хронотропной нагрузки составляют 35—55% времени суточного мониторирования. Выявлено отсутствие достоверных отличий всех шести показателей хронотропной нагрузки, а также офисной, среднесуточной, средних значений ЧСС в различных временных интервалах у здоровых лиц в пяти возрастных подгруппах. Данное наблюдение свидетельствует о том, что предложенные критерии хронотропной нагрузки являются физиологической константой, не зависящей от возраста.

3. При оценке частотных характеристик ритма в группе нормотензивных лиц установлены обратные низкие и умеренные достоверные взаимосвязи офисной, максимальной и среднесуточной ЧСС с возрастом. Офисная ЧСС, в отличие от частотных характеристик ритма, определяемых при суточном мониторировании, имела прямые низкие корреляции с показателями САД, ДАД и ПАД. Выявлены корреляционные взаимосвязи ХН и НИП со средними показателями ЧСС за сутки, дневные и ночные часы, что позволяет использовать предложенные показатели в комплексной оценке хронотропной функции сердца.

4. При сравнении частотных характеристик ритма у пациентов с разными стадиями АГ и нормотензивных лиц все показатели хронотропной нагрузки, за исключением НИП в период бодрствования, были выше у пациентов с АГ II стадии при отсутствии различий по офисной и средней ЧСС. Больные АГ I стадии имели более высокие значения офисной ЧСС по сравнению со здоровыми лицами, а также показатель НИП в дневные часы у пациентов АГ I стадии достоверно превышал таковой в других сравниваемых группах.

5. Пациенты с повышенной ХН характеризовались статистически значимым увеличением показателей ремоделирования миокарда: ММЛЖ, ИММЛЖ и толщина МЖП, кроме того, у них в 2 раза чаще встречалась ГЛЖ. По большинству суточных показателей СМАД пациенты с высокой и нормальной ХН достоверно не отличались, однако значения ЧСС на всем протяжении мониторирования были достоверно выше у больных АГ с повышенным уровнем ХН. У пациентов с повышенной ХН достоверно чаще имелись такие факторы риска, как содержание ОХ свыше 5,0 ммоль/л, табакозависимость.

6. Терапия эгилоком ретард и эналаприлом как при монотерапии, так и в составе комбинации оказывала выраженный антигипертензивный, кардио- и нефропротективный эффекты, характеризуясь быстрым достижением целевых значений АД. Применение дилтиазема сопровождалось низкой приверженностью, «ускользанием» гипотензивного эффекта, ухудшением фильтрационной функции почек, что привело у 63 % пациентов к его отмене. Эгилок ретард и дилтиазем оказывали сопоставимое положительное влияние на

симпато-вагальный тонус, на что указывало увеличение всех временных показателей ВРС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку показатели хронотропной нагрузки, определяемые при суточном мониторировании ЭКГ, характеризуются высокой воспроизводимостью и относительной простотой методики анализа, рекомендуется использовать предложенные частотные характеристики ритма для оценки хронотропной функции сердца.

2. При оценке предложенных показателей хронотропной нагрузки у пациентов с кардиоваскулярной патологией следует руководствоваться нормативами, установленными при обследовании здоровых лиц с учетом их половозрастных особенностей.

3. При подборе и оценке эффективности пульсурежающей терапии у пациентов с АГ рекомендуется определять уровень хронотропной нагрузки, так как измерение офисной и средней ЧСС не дает полной информации о состоянии хронотропной функции. Повышение хронотропной нагрузки ассоциировано с наличием факторов риска и увеличением показателей ремоделирования миокарда.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Оценка клинической эффективности селективных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией 1-2 степени / В. Э. Олейников, В. А. Буданова, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 4. - С. 445—449.

2. Лукьянова, М. В. Клиническое значение частотного анализа ритмической деятельности сердца / В. Э. Олейников, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова // Сердце. - 2009. - Т. 8. - № 6 (50). - С. 319-323.

3. Лукьянова, М. В. Пульсурежающая фармакотерапия при синусовом ритме / В. Э. Олейников, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова // Врач. - 2010. - № 11. - С. 26-30.

Публикации в других изданиях

4. Оценка клинической эффективности селективных бета-адреноблокаторов у больных артериальной гипертонией 1-2 степени / В. А. Буданова, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова, И. В. Елисеева // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2008. - № 2 (6). - С. 45-52.

5. Воспроизводимость показателей вариабельности ритма сердца у больных с гипертонической болезнью 1-2 степени / В. Э. Олейников,

A. В. Кулюцин, А. Н. Крутенков, И. А. Донченко, М. В. Лукьянова // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии : IV Всероссийская научно-практическая конференция. - М., 2008. - С. 36.

6. Показатели вариабельности сердечного ритма у больных с эссенциальной артериальной гипертонией 1-2 стадии / А. В. Кулюцин, Ю. А. Томашевская, Л. И. Гусаковская, И. А. Донченко, А. Н. Крутенков, М. В. Лукьянова // Кардиология : материалы X Общерос. науч.-образ. форума. - М., 2008. - С. 53/

7. Сравнительная оценка влияния эгилока ретард и эналаприла на временные показатели вариабельности сердечного ритма у больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии / В. Э. Олейников, А. В. Кулюцин, Л. И. Гусаковская, М. В. Лукьянова, И. В. Елисеева // II Съезд кардиологов приволжского федерального округа : материалы съезда. -Саратов, 2008. - С. 68-69.

8. Определение адекватности контроля частоты сердечных сокращений по данным офисного измерения и суточного мониторирования ЭКГ у больных артериальной гипертонензией 1-2 степени / А. В. Кулюцин, Л. И. Гусаковская, М. В. Лукьянова,

B. Э. Олейников // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения : XVI межрегион. науч.-практ. конф. им. Н. Н. Бурденко. - Пенза : Информационно-издательский центр ПГУ, 2008.-С. 152-153.

9. Сравнительная оценка влияния эгилока ретард и дилтиазема на временные показатели вариабельности сердечного ритма у больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии / В. Э. Олейников, А. В. Кулюцин, Л. И. Гусаковская, М. В. Лукьянова // Российский национальный конгресс кардиологов: материалы конгресса. - М., 2008. - С. 206.

10. Лукьянова, М. В. Сравнительная оценка влияния эгилока ретард, Эналаприла и дилтиазема на частотные характеристики ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных артериальной гипертензией 1—2 степени / В. Э. Олейников, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова // Актуальные проблемы медицинской науки и образования : II межрегион, науч. конф. - Пенза : Информационно-издательский центр ПГУ, 2009. - С. 98.

11. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и уровня катехоламинов в плазме крови у больных с гипертонической болезнью 1-2 степени / М. В. Лукьянова, О. А. Гречишкина, А. В. Кулюцин, В. Э. Олейников // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии : труды V Всерос. науч.-практ. конф. - М., 2009. - С. 68.

12. Сравнительная оценка влияния эгилока ретард и эналаприла на эхокардиографические показатели левого желудочка у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени / В. Э. Олейников, М. В. Лукьянова, А. В. Кулюцин, В. А. Буданова // Кардиология : материалы XI Общерос. науч.-образ. форума. - М., 2009. - С. 189.

13. Лукьянова, М. В. Частотные характеристики сердечного ритма и эхокардиографические показатели левого желудочка у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени / А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова, В. Э. Олейников // Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса. - М., 2009. - С. 501.

14. Сравнение частотных характеристик ритма у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 стадии и здоровых лиц / А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова, Л. И. Гусаковская, В. Э. Олейников // Современные технологии в диагностике и лечении артериальной гипертензии : VI Всероссийская научно-практическая конференция. — М., 2010. - С. 39.

15. Лукьянова, М. В. Оценка клинической эффективности эгилока ретард у пациентов с артериальной гипертонией 1-2 степени / М. В. Лукьянова, А. В. Кулюцин, В. Э. Олейников // Профилактическая кардиология : материалы всерос. науч.-образ. форума. - М., 2010. - С. 79.

16. Лукьянова, М. В. Выявление зависимости частотных характеристик сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования ЭКГ от возраста в группе здоровых лиц / М. В. Лукьянова, А. В. Кулюцин, В. Э. Олейников // Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса. — М., 2009. -Вып. 9 (6)-С. 192.

17. Лукьянова, М. В. Взаимосвязь частотных характеристик сердечного ритма по данным холтеровского мониторирования ЭКГ с возрастом у здоровых лиц / М. В. Лукьянова, А. В. Кулюцин,

B. Э. Олейников // Актуальные проблемы современного практического здравоохранения : XVII межрегион, науч.-практ. конф. им. Н. Н. Бурденко. - Пенза : Информационно-издательский центр ПГУ, 2010. -

C. 197-198.

18. Лукьянова, М. В. Клиническая эффективность и влияние метопролола на частотные характеристики ритма у больных с артериальной гипертонией 1-2 степени / А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова, В. Э. Олейников // Кардиология ПФО: возможности и перспективы : тезисы III Съезда кардиологов Приволжского федерального округа. - Самара, 2010. - С. 129.

19. Лукьянова, М. В. Прогностическое значение хронотропной нагрузки у больных артериальной гипертонией 1-2 степени по данным суточного мониторирования / В. Э. Олейников, А. В. Кулюцин, М. В. Лукьянова // Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии : VII Всерос. науч.-практ. конф. -Тюмень, 2011.-С. 36.

20. Innovative approach to the analysis of chronotropic heart function based on ECG monitoring / А. V. Kulyutsin, V. E. Oleynikov, M. V. Lukyanova // 14ft Congress of the International Society for Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011). - M„ 2011. - C. 127.

Научное издание

ЛУКЬЯНОВА Марина Владимировна

ЧАСТОТНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РИТМА ПО ДАННЫМ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЭКГ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ С ОЦЕНКОЙ ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ПУЛЬСУРЕЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

Подписано в печать 25.05.2011. Формат 60х84'/16. Усл. печ. л. 1,39. Заказ № 360. Тираж 120.

Издательство ПГУ Пенза, Красная, 40, т.: 56-47-33

выводы

1. Предложены новые критерии оценки хронотропной функции сердца, включающие определение показателей «хронотропной нагрузки» и «нормированного индекса площади» хронотропной нагрузки в различные временные интервалы при холтеровском мониторировании ЭКГ. Реализованная в программе обработки суточной ЭКГ системой отечественного производства методика вычисления данных показателей позволила получить качественно новую информацию о ритмической деятельности сердца.

2. Определены нормативы показателей ХН и НИП в периоды бодрствования, ночного сна и на всем протяжении мониторирования у здоровых добровольцев обоего пола в возрасте от 20 до 70 лет. В когорте нормотензивных лиц значения хронотропной нагрузки составляют 35-55 % времени суточного мониторирования. Выявлено отсутствие достоверных отличий всех шести показателей хронотропной нагрузки, а также офисной, среднесуточной, средних значений ЧСС в различных временных интервалах у здоровых лиц в пяти возрастных подгруппах. Данное наблюдение свидетельствует о том, что предложенные критерии хронотропной нагрузки являются физиологической константой, не зависящей от возраста.

3. При оценке частотных характеристик ритма в группе нормотензивных лиц установлены обратные низкие и умеренные достоверные взаимосвязи офисной, максимальной и среднесуточной ЧСС с возрастом. Офисная ЧСС, в отличие от частотных характеристик ритма, определяемых при суточном мониторировании, имела прямые низкие корреляции с показателями САД, ДАД и ПАД. Выявлены корреляционные взаимосвязи ХН и НИП со средними показателями ЧСС за сутки, дневные и ночные часы, что позволяет использовать предложенные показатели в комплексной оценке хронотропной функции сердца.

4. При сравнении частотных характеристик ритма у пациентов с разными стадиями АГ и нормотензивных лиц все показатели хронотропной нагрузки, за исключением НИП в период бодрствования, были выше у пациентов с АГ II стадии при отсутствии различий по офисной и средней ЧСС. Больные АГ I стадии имели более высокие значения офисной ЧСС по сравнению со здоровыми лицами, а также показатель НИП в дневные часы у пациентов АГ I стадии достоверно превышал таковой в других сравниваемых группах.

5. Пациенты с повышенной ХН характеризовались статистически значимым увеличением показателей ремоделирования миокарда: ММЛЖ, ИММЛЖ и МЖП, кроме того, у них в 2 раза чаще встречалась ГЛЖ. По большинству суточных показателей СМАД пациенты с высокой и нормальной ХН достоверно не отличались, однако значения ЧСС на всем протяжении мониторирования были достоверно выше у больных АГ с повышенным уровнем ХН. У пациентов с повышенной ХН достоверно чаще имелись такие факторы риска, как содержание ОХ свыше 5,0 ммоль/л, табакозависимость.

6. Терапия эгилоком ретард и эналаприлом как при монотерапии, так и в составе комбинации оказывала выраженный антигипертензивный, кардио- и нефропротективный эффекты, характеризуясь быстрым достижением целевых значений АД. Применение дилтиазема сопровождалось низкой приверженностью, «ускользанием» гипотензивного эффекта, ухудшением фильтрационной функции почек, что привело у 63 % пациентов к его отмене. Эгилок ретард и дилтиазем оказывали сопоставимое положительное влияние на симпато-вагальный тонус, на что указывало увеличение всех временных показателей ВРС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку показатели хронотропной нагрузки, определяемые при суточном мониторировании ЭКГ, характеризуются высокой воспроизводимостью и относительной простотой методики анализа, рекомендуется использовать предложенные частотные характеристики ритма для оценки хронотропной функции сердца.

2. При оценке предложенных показателей хронотропной нагрузки у пациентов с кардиоваскулярной патологией следует руководствоваться нормативами, установленными при обследовании здоровых лиц с учетом их половозрастных особенностей.

3. При подборе и оценке эффективности пульсурежающей терапии у пациентов с АГ рекомендуется определять уровень хронотропной нагрузки, так как измерение офисной и средней ЧСС не дает полной информации о состоянии хронотропной функции. Повышение хронотропной нагрузки ассоциировано с наличием факторов риска и увеличением показателей ремоделирования миокарда.