Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:C-реактивный белок и клинико-метаболические показатели у больных сахарным диабетом типа 2, перенесших инфаркт миокарда

На правах рукописи

□□3478834

Рожина Елизавета Юрьевна

С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И КЛИНИКО- МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология 14.00.03 - эндокринология

- 8 ОКТ ггпд

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь 2009

003478834

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Рямзина Ирина Николаевна доктор медицинских наук, профессор Смирнова Елена Николаевна

Официальные оппоненты:

Соловьев Олег Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, Кировская государственная медицинская академия, г. Киров. Медина Татьяна Геннадьевна, кандидат медицинских наук, Краевая клиническая больница, г. Пермь.

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»

диссертационного с ,, ,____* - образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е. А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614000 г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

Защита состоится

на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.В. Щекотов

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца является наиболее частым сосудистым осложнением СД, развивающимся у 70-80% больных СД типа 2. По данным Американской диабетической ассоциации, несмотря на значительные успехи в комплексном лечении диабета, смертность больных СД от ИБС лишь незначительно снизилась у мужчин и существенно увеличилась среди женщин, в то время как в общей популяции смертность от ИБС снизилась более чем на 30 % [A.A. Александров, 2001, S.M. Haffner, 2003].

Повышенный риск смерти отмечается у больных сахарным диабетом в остром периоде инфаркта миокарда. Смертность в течение первого года после инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом составляет 15-34% и достигает 45% в течение 5 последующих лет [И.И, Дедов 2008, J. Smith, 1984].

Ведение больных сахарным диабетом и инфарктом миокарда является спорным вопросом. В исследовании UKPDS было показано, что интенсивная сахароснижающая терапия приводит к достоверному снижению риска микрососудистых осложнений диабета, оказывая меньшее влияние на развитие макрососудистых осложнений (инфаркта миокарда). Активно обсуждается влияние различных сахароснижающих препаратов на течение ИБС. Базисным препаратом для лечения СД типа 2 является метформин. Препарат обладает кардиопротективным действием и снижает риск развития ИМ на 39% по сравнению с препаратами сульфонилмочевины (UKPDS).

Согласно современной концепции атерогенеза, атеросклероз представляет собой длительное, вялотекущее хроническое воспаление в интиме сосуда [R.Ross, 1999, Taylor, 2004]. Установлено, что воспаление в стенке сосуда является одним из основных механизмов формирования, прогрессирования атеросклеротического поражения, развития повреждения сосудистой стенки, нестабильности атеромы и возникновения тромботических осложнений. Такая концепция делает понятной связь между медиаторами воспаления и факторами риска развития атеросклероза, которые при СД влияют на прогрессирование атеросклероза в 3 раза сильнее [М. Frochlich, 2000].

Дислипопротеинемия является одним из наиболее важных факторов сердечно-сосудистого риска как в общей популяции, так и у больных СД типа 2. Достижение целевых значений ОХС, ХС ЛПНП значимо снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (42%) и инсультов (62%) [Г.П. Арутюнов, 2004].

До сих пор не проводились исследования маркера воспаления (СРБ), липидного состава плазмы у больных сахарным диабетом типа 2 после перенесенного инфаркт миокарда. Актуальной проблемой является оценка различных методик сахароснижающей и гиполипидемической терапии у этих больных.

Цель исследования: Изучить особенности течения периода восстановления, динамику уровня С-реактивного белка (СРБ) и клинико-метаболических показателей на фоне различных лечебных программ у больных сахарным диабетом типа 2, перенесших инфаркт миокарда.

Задачи исследования

1. Определить кпинико-функциональные особенности течения ИМ в остром периоде и в процессе реабилитации у больных СД типа 2.

2. Изучил, состояние лигщцного обмена, СРБ и их динамику у больных СД типа 2 после перенесенного инфаркта миокарда.

3. Оценил, влияние различных программ сахароснижающей и липидкорригирующей терапии на клинико-мегаболические характеристики в течение 6 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда.

Научная новизна исследования. Впервые проведена оценка активности воспаления (уровня СРБ) у больных СД типа 2 после перенесенного ИМ на различных схемах терапии в период реабилитации и выявлен дополнительный «вклад» в воспалительный компонент основного заболевания СД типа 2.

Анализ уровней СРБ и атерогенных липопротеидов в динамике позволяет оценить эффективность противовоспалительного и антиатерогенного действия сахароснижающих и гиполипидемических препаратов у больных СД типа 2, перенесших ИМ. Показано, что применение аторвастатина у больных СД типа 2 после перенесенного ИМ стойко сохраняет показатели липидного спектра в пределах целевых значений в течение длительного времени. Динамика снижения липидов обратно коррелировала со степенью компенсации диабета. Эффективность лечения стартовыми дозами аторвастатина зависела от исходного содержания СРБ.

Проведено сравнение противовоспалительного действия комбинированного применения препаратов сульфонилмочевины с метформином и монотерапии препаратами сульфонилмочевины. Выявлено выраженное снижение СРБ у больных СД типа 2, находящихся на комбинированной терапии.

Комплексная терапия с использованием метформина у больных СД типа 2, перенесших ИМ, оказывая кардиопротективное действие, улучшает клиническое течение заболевания и прогноз в плане уменьшения повторных сердечно-сосудистых событий - возникновения стенокардии, в т.ч. нестабильной.

На фоне комплексного лечения с добавлением метформина улучшилась сократительная способность миокарда.

Практическая значимость исследования. В стандартное обследование больных СД типа 2 после перенесенного ИМ на этапе реабилитации необходимо включать исследование СРБ для оценки риска развития повторных сердечно-сосудистых событий, а также контроля за эффективностью комплексной терапии.

Тактика ведения больных в подостром периоде и периоде восстановления ИМ должна предусматривать активную липидкорригирующую и адекватную сахароснижающую терапию. С учетом смешанного характера гиперлипидемии при сочетании СД типа 2 и ИМ с гиполипидемической целью целесообразно назначение аторвастатина. У больных СД типа 2 с избыточной массой тела обосновано назначение метформина, с учетом противопоказаний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При одинаковой глубине поражения ИМ у больных СД типа 2 чаще наблюдалась передняя локализация ИМ и значимое снижение сократительной способности миокарда. Чаще развивался повторный ИМ, атипичные формы встречались на фоне декомпенсации углеводного обмена. По данным ХМ ЭКГ этап санаторной реабилитации осложнился у 50% больных СД типа 2 нарушениями ритма сердца и проводимости, у 20% -эпизодами ишемии мокарда.

2. Значимое улучшение липидного состава крови в постинфарктном периоде у больных СД произошло под влиянием аторвастатина. Динамика показателей липидного спектра зависела от степени компенсации углеводного обмена.

3. СД типа 2 вносит дополнительный «вклад» в воспалительный компонент основного заболевания - у больных СД уровень СРБ значительно выше, не зависел от степени компенсации и влиял на эффективность липидкорригирующей терапии.

4. После перенесенного ИМ комплексная липидкорригирующая и сахароснижающая терапия с применением метформина значимо улучшает клиническое течение заболевания и метаболические показатели.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую практику специализированного кардиологического отделения по долечиванию больных, перенесших инфаркт миокарда, ЗАО «Курорт Усть-Качка», отделения эндокринологии Краевой клинической больницы и в учебные программы кафедр эндокринологии и клинической фармакологии, поликлинической терапии и сестринского дела.

Степень личного участия. Автором проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для реализации его задач, проведен набор больных согласно критериям включения и исключения, их динамическое наблюдение в процессе лечения. Автором выполнена статистическая обработка и анализ полученных данных, обобщены результаты и оформлена работа.

Апробация работы. Апробация диссертации проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии, а также кафедр: госпитальной терапии №1, терапии и семейной медицины ФПК и ППС, поликлинической терапии и сестринского дела, эндокринологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.

Вагнера Росздрава» от 11. 06.09. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, г. Москва, 2006 год; на IV Всероссийском диабетологическом конгрессе, г. Москва, 2008; на конференции северо- западного региона РФ, г. Санкт - Петербург; на научно-практической конференции, посвященной 70-летию курорта «Усть-Качка», г. Пермь, 2006.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 в рецензируемом ВАК журнале.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 216 наименований работ, в том числе 110 отечественных и 106 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 15 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 69 человек в возрасте от 40 до 71 года (55,73± 6,9). Набор больных осуществлялся на базе специализированного кардиологического санатория ЗАО «Курорт Усть-Качка», где пациенты, перенесшие ИМ, находились на долечивании и реабилитации. Среди них 36 больных с СД типа 2 и 33 человека без нарушений углеводного обмена. В исследование было включено 48 (70%) мужчин и 21 (30%) женщина. Группы были сопоставимы по возрасту и половому составу, индексу массы тела, а также по наличию ИМ с зубцом р.

Критериями включения в исследование были перенесенный ИМ и возможность прохождения санаторного этапа реабилитации. Больные обследовались во время острого периода, на этапе санаторной реабилитации и через полгода. Пациенты были разделены на 2 группы: при наличии СД типа 2 и без нарушения углеводного обмена. По уровню компенсации (гликированного гемоглобина (НЬА1С)) пациенты СД типа 2 были разделены на 3 группы. В первую группу вошли пациенты с компенсированным СД типа 2 (НЬА1С < 7%) - 8 мужчин. Вторую группу составили пациенты с удовлетворительной компенсацией СД типа 2 (НЬА1С от 7 до 8 %) -13 человек (7 мужчин и 6 женщин), в третью группу вошли пациенты с некомпенсированным СД (НЪА1С > 8%) - 15 человек (7 мужчин и 8 женщин). Гликемия натощак в 1 группе была 5,06 ± 0,94 ммоль/л, во 2 группе -7,18 ± 1,94 ммоль/л, в 3 группе - 8,84 ммоль/л. Постпрандиальная гликемия равнялась 5,86 ± 2,06 ммоль/л; 8,24 ± 2,51 ммоль/л; 9,68 ± 2,16 ммоль/л, соответственно.

В период реабилитации всем больным была предпринята попытка комбинированной терапии с метформином (М), с учетом противопоказаний. В итоге на этапе выздоровления пациенты разделились на 2 подгруппы: а) пациенты, получающие М в дозе до 1500 мг в сутки; б) пациенты без М, оставшиеся на препаратах сульфонилмочевины (СМ). В эту группу вошли пациенты, имевшие побочные эффекты на М (диспепсия, тошнота, диарея,

вздутие живота) и отказавшиеся от комбинированной терапии, предпочтя прием гликлазида (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Средняя продолжителтность СД до ИМ была 5,96 ± 3,29 лет. У 8 пациентов СД типа 2 был выявлен во время развития ИМ. У пациентов с СД типа 2 средний уровень НЬА)с составил 7,93±1,43 % (от 5,8 до 12,3), уровень гликемии натощак - 7,4±2,17 ммоль/л, гликемии после еды - 8,47±2,6 ммоль/л. Наследственность, отягощенная по СД типа 2, выявлена у 21 пациента (58%).

У 23 пациентов (64%) выявлены осложнения СД в виде нефропатии, из них в стадии микроальбуминурии у 13 человек (36%), в стадии протеинурии у 10 человек (28%), симметричная дистальная сенсорно-моторная полинейропатия определялась в 58% случаев.

В исследование не включались больные с выраженными нарушениями функции печени, хронической почечной недостаточностью, обострениями сопутствующих хронических заболеваний, протеинурией более 1 г/л, гнойно-некротическими осложнениями сахарного диабета, с недостаточностью кровообращения выше ИБ - III (3 и выше функционального класса по NYHA).

Программа обследования пациентов предусматривала общеклинические (сбор анамнеза, общего статуса, физикальное обследование) и дополнительные методы.

Изучены показатели липидного спектра: общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ).

Методом радиоиммунологического анализа определяли инсулин (ИРИ) пмоль/л, С-пептид нмоль/л. Инсулинрезистентность оценивали с помощью общепринятого суррогатного индекса НОМА И1(ед).

С-реактивный белок определяли суперчувствительным методом.

Микроальбуминурия определялась с помощью микраль-теета.

Выполнялась стандартная ЭКГ («Schiller Cardiovit АТ-2») с регистрацией 12 стандартных отведений.

Мониторирование ЭКГ по Холтеру проводилось аппаратом «Кардиотехника-4000» (фирма «Инкарт», г. Санкт- Петербург). Оценивалось наличие ишемических изменений сегмента ST, нарушений ритма сердца.

Эхокардиографическое исследование выполнялось на аппарате «Sonos 100» секторным датчиком 2,5 мГц в M и В режимах. Производилась оценка структурных показателей (конечный систолический размер, конечный диастолический размер, толщина межжелудочковой перегородки, толщина задней стенки левого желудочка) и функциональных (фракция выброса левого желудочка) в обычных положениях датчика.

Лечебные программы.

Всем пациентам на санаторном этапе проводилась комплексная реабилитация. Физическая реабилитация с различными формами двигательной активности подбиралась индивидуально: утренняя гигиеническая гимнастика, дозированная ходьба, лечебная гимнастика, дозированная ходьба по лестнице, прогулки.

Психологическая реабилитация проводилась под контролем психотерапевта, также использовалась трансцеребральная гипнотерапия аппаратом «ЛЭНАР».

Медикаментозная терапия включала назначение антиангинальной, гипотензивной, антиагрегантной, гиполипидемической, сахароснижающей терапии. Пациенты получали общепринятую стандартную гипотензивную терапию, которая не различалась по группам. В обеих группах в лечении использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета адреноблокаторы - 89% и 90% соответственно; блокаторы кальцевых каналов, мочегонные по показаниям. Антиагрегантная терапия проводилась ацетилсалициловой кислотой. Лечение препаратами нитрогруппы осуществлялось в 31% случаев. Гипохолестериновая терапия не отличалась в обеих группах и проводилась у больных СД типа 2 в 95%, без СД у 100% пациентов препаратами аторвастатин и ловастатин.

С учетом исходной сахароснижающей терапии больные были разделены на 2 группы. 1-я группа получала препараты сульфонилмочевины (СМ) в средних суточных дозах - глибенкламид 7 мг/10 мг, гликлазид MB 60 мг. 2-я группа получала метформин (М) в дозе 500 или 850 мг в сутки или комбинацию M + СМ в тех же дозах. На этапе санаторной реабилитации

больным при отсутствии противопоказаний, непереносимости или отказа назначался метформин дополнительно до достижения дозы 1500 мг в сутки.

Статистическая обработка материалов исследования. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета Statistica 6.0. Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±а (среднее ± стандартное отклонение). Для выявления различий по порядковым признакам использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для выявления существующих различий по качественным признакам использовался точный критерий Фишера. Корреляционный анализ проводился с использованием критерия К Спирмена для количественных значений. Различия показателей считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Связь между значениями оценивалась как сильная при R>|0,7|, средней силы при R от |0,3| до |0,7|, слабая при R< |0,3|.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У обследованных пациентов чаще выявлялась передняя локализация ИМ - у больных СД типа 2 передний ИМ выявлен у 19 (53%), без СД у 14 (42%), задний у 17 СД типа 2(47%), у 19(58%) без СД. У больных СД типа 2 ИМ чаще был повторным - у 6 (17%), без СД - у 1(3%) больных.

Ангинозная форма ИМ как у больных СД типа 2, так и у больных ИМ без СД была самой распространенной формой начала заболевания. Однако у больных СД типа 2 типичная ангинозная форма встречалась реже - 25 (69,4%) пациентов, чем у больных без СД - у 29 (88%), что явилось основной причиной отсроченной госпитализации. Атипичные формы заболевания достоверно чаще встречались у больных СД типа 2 - у 11 пациентов (30,5%), чем у больных без СД - у 4 человек (12,1%). Безболевой ИМ выявлен у 1 (2,7%) пациента СД типа 2. Среди атипичных форм ИМ встречались астматическая и эпигастральная. У больных СД типа 2 с атипичной формой ИМ длительность СД типа 2 более 5 лет была - у 9 человек (82%), с ангинозным вариантом - у 10 человек (66%), некомпенсированный СД выявлялся у большинства больных с атипичной формой ИМ - 10 человек (91%), у больных с ангинозным вариантом - у 18 (72%), HbAic был равен 7,26±1,05 % и 8,46±1.25%, соответственно (р=0,03). Среди пациентов с атипичным вариантом преобладали женщины - 7(64%), с ангинозным вариантом мужчины - 18(72%). В 5 раз чаще у них же выявлялся повторный ИМ. Длительности течения АГ была в среднем одинаковой. При СД типа 2 длительность АГ -10,6±8,54, без СД - 10,53 ±9,72 лет (р=0,54).

По данным ХМ ЭКГ нами выявлено, что у больных СД чаще наблюдались НРС и проводимости - у 50%, без СД - у 15% пациентов (р=0,0042). У больных СД типа 2 ЖЭС встретились у 8% , НЖЭС - у 11%, БПВЛНПГ и ПБЛНПГ - у 28%, пароксизм желудочковой тахикардии - у 3% пациентов (рис. 2). Без СД выявились НЖЭС - у 3%, ПБЛНПГ и БПВЛНПГ -у 12% пациентов.

4(11%)

10(28%)

3(8%) 1(3%)

■ ЖЭС ЕВ НЖЭК □ ПБЛНПГ и БПВЛНПГ О Пароксизм ЖТ

Рис. 2. Нарушения ритма сердца и проводимости у больных СД типа 2, перенесших ИМ, на этапе реабилитации по данным ХМ ЭКГ.

Стенокардия напряжения на этапе санаторной реабилитации встречалась чаще у больных СД с повторным ИМ. Однако, в ходе реабилитации, стенокардия напряжения на уровне II ФК наблюдалась чаще у пациентов СД (22%) по сравнению с пациентами без СД (6%).

При анализе исходных показателей липидного спектра при развитии ИМ у больных выявлено увеличение ОХС, ХС ЛПНП и снижение ХС ЛПВП в обеих группах. Уровень ТГ у больных СД типа 2 значительно превышал не только нормальные значения, но и показатели пациентов без СД и в среднем составил 2,33 ммоль/л, что является характерной чертой дислипидемии при СД типа 2. В то время как у больных без СД уровень ТГ был в пределах нормы - 1,49 ммоль/л (р= 0,007).

Большинство пациентов СД (78%), перенесших ИМ, находились в состояние суб- и декомпенсации углеводного обмена. Средний уровень гликированного гемоглобина был равен 7,93 ± 1,43 %. Средний уровень глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды в стационаре и при поступлении на реабилитацию не отличался и был натощак - 7,81± 1,99 ммоль/л, через 2 часа - 9,13 ± 3,07ммоль/л, а при поступлении в санаторий -7,4 ± 2,17 ммоль/л и 8,47 ± 2,6 ммоль/л (р=0,85;р=0Д8) . У пациентов без СД средний уровень глюкозы крови натощак составил 4,99 ± 0,42 ммоль/л.

Средняя концентрация СРВ у всех пациентов через 3 недели после ИМ составила 3,57 ± 1,75 мг/л. Показатели СРБ у больных, перенесших ИМ, | свидетельствуют о высокой активности воспалительного процесса.

При сравнении концентраций СРБ в группе больных СД и без СД выявлено, что у больных СД уровень СРБ составил 4,15 ± 1,92 мг/л, без СД -2,69 ± 0,91 мг/л (р=0,044) (рис.3).

Очевидно, сопутствующий сахарный диабет может вносить дополнительный «вклад» в воспалительный компонент атеросклеротического процесса.

мг/л

4

О

3

2

Пациенты СД типа 2 Пациенты без СД

Рис. 3. Уровень СРБ у пациентов СД и без СД, перенесших ИМ.

При анализе эхокардиографических показателей в остром периоде ИМ нами выявлены некоторые отличия между группами. У больных СД оказалось значимое снижение фракции выброса до 50,36% против 54,31% у больных без СД (р=0,04), что указывает на более выраженное нарушение насосной функции миокарда в данной группе.

Характеристика группы больных СД типа 2

Среди пациентов СД, перенесших ИМ, 78% находились в состоянии суб- и декомпенсации. Средний уровень гликированного гемоглобина был равен 7,93 ± 1,43 %. Средний уровень глюкозы крови натощак и через 2 часа после еды при поступлении на реабилитацию не отличался от уровня в стационаре: натощак - 7,4 ± 2,17 ммоль/л, через 2 ч после еды - 8,47 ± 2,6 ммоль/л. У пациентов с компенсированным СД средний уровень НЬА)с был равен 6,1 ± 0,28%, при суб- и декомпенсированном - 7,4±0,26% и 9,16±1,05%, соответственно.

При распределении пациентов по степени компенсации СД типа 2 выявлено, что ИМ развивался у компенсированных больных в более позднем возрасте. Среди пациентов с компенсированным СД встретились только мужчины старшего возраста, имеющие одинаковую продолжительность СД в сравнении с некомпенсированными больными. Более 70% компенсированных больных имели отягощенную наследственность по СД и АГ. Развитие ИМ у мужчин с компенсированным СД, вероятно, обусловлено отягощенной наследственностью по СД, а также наличием у мужчин дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска - курения, которое встречалось у большинства мужчин.

Большинство пациентов имели ожирение I степени - ИМТ=31,76 ± 4,84 кг/м2, пациенты с компенсированным СД имели избыточную массу тела -ИМТ=29,62 ± 4,84 кг/м2, однако достоверно значимых различий между группами выявлено не было. У всех пациентов было выявлено абдоминальное ожирение, средний уровень ОТ/ОБ = 0,96+ 0,07.

Во всех группах достоверных корреляционных взаимосвязей между ИМТ, ОТ/ОБ и возрастом, длительностью СД не было выявлено. Однако,

длительность течения АГ имела положительную связь с отношением ОТ/ОБ у всей группы больных СД типа 2, что может отражать наличие инсулинрезистентности. Эта зависимость проявлялась у компенсированных больных с СД типа 2. В других группах корреляционных взаимосвязей между ИМТ, ОТ/ОБ и длительностью АГ не выявлено. Поскольку увеличение индекса ОТ/ОБ свидетельствует о нарастании ИР, можно предположить, что клинический эквивалент ИР коррелирует с развитием АГ и в первую очередь это подтверждается у компенсированных больных. Очевидно, в группу с некомпенсированным углеводным обменом в патогенез включаются дополнительные факторы.

При изучении фонового липидного спектра у больных СД типа 2, на котором развился ИМ, обращают на себя внимания некоторые особенности. Выявлено, что у пациентов с некомпенсированным СД тип дислипидемии-ПБ был более неблагоприятный. У компенсированных больных липидный спектр характеризвался незначительным превышением уровня ОХС.

Средний уровень ОХС при компенсированном СД был значительно ниже

- 4,24 ± 0,4 ммоль/л, при субкомпенсированном СД - 6,15 ± 2,12 ммоль/л (р=0,04), при декомпенсированном СД - 5,77±1,24 ммоль/л (р=0,001).

Уровень ХС ЛПНП - 2,66 ± 0,95 ммоль/л, 4,91 ± 2,38 ммоль/л (р=0,04), 4,17±1,33 ммоль/л (р=0,03), соответственно. Уровни ТГ также были выше у некомпенсированных больных - 2,55±1,33 ммоль/л по сравнению с компенсированными - 1,76±0,27 ммоль/л (р=0,04). Средний уровень ХС ЛПВП был снижен во всех группах больных СД - при компенсированном СД

- 1,06±0,12 ммоль/л, при субкомпенсированном СД - 0,83±0,22 ммоль/л, декомпенсированном СД - 1,07±0,34 ммоль/л. Однако развитие ИМ имело место независимо от компенсации СД и типа гиперлипидемии, что говорит о наличии других факторов, способствующих развитию ИМ у больных СД типа 2.

Найдены положительные корреляционные отношения в группе СД между уровнем НЬА^ и исходным уровнем ОХС, при котором развился ИМ (1=0,48, р=0,01).

При анализе липидного спектра у каждого больного СД выявлено, что несмотря на удовлетворительные средние значения липидов компенсированных пациентов, у половины обнаружена гипертриглицеридемия и низкие значения ХС ЛПВП (рис. 4). В группе пациентов с некомпенсированным СД у большинства пациентов выявлялись измененными все липопротеиды.

□ ГиперХС о ГиперЛПНП □ ГипоЛПВП ЕЗ ГиперТГ

Рис. 4. Частота встречаемости высоких уровней липопротеидов у больных с компенсированным СД.

Средний уровень СРБ у больных СД, перенесших ИМ, был высокий -4,15± 1,92 мг/л. Уровень компенсации СД мало влиял на концентрацию СРБ. При НЬА,С< 7% уровень СРБ был 4,48±2,22 мг/л, при НЬА,С 7-8% - 3,22±1,51 мг/л, при НЬА1с > 8% - 4,65±2,07 мг/л.

После анализа клинических и метаболических характеристик у больных СД нами проводился корреляционный анализ взаимосвязей между активностью воспалительного процесса (СРБ) и ИМТ, ОТ/ОБ, липидным спектром, углеводным обменом. Статистических взаимосвязей у больных СД между СРБ и ИМТ, ОТ/ОБ нами выявлено не было.

Анализ корреляционных отношений между СРБ и показателями липидного спектра выявил положительную связь с ОХС (г=0,82;р=0,041) и с ХС ЛПНП(г=0,57; р=0,04) у пациентов СД 2 типа, что свидетельствует о взаимном влиянии системного воспаления и метаболизма липидов.

Был проанализирован уровень СРБ у больных СД, имевших положительную динамику липидного спектра и без нее (не достигшие целевого уровня) при выписке из санатория. 64% имели значительное снижение ОХС, ХС ЛПНП и характеризовались исходно более низким содержанием СРБ - 3,26±1,86 мг/л. Пациенты без улучшения липидного спектра имели значимо высокое содержание СРБ - 4,95±1,95 мг/л (р=0,02) (рис. 5)

Рис. 5. Уровень СРБ у больных СД типа 2, перенесших ИМ, с различной динамикой показателей липидного спектра, на этапе реабилитации.

Таким образом, высокие уровни СРБ выявлены у всех больных вне зависимости от компенсации СД типа 2. У больных СД типа 2 увеличение СРБ ассоциировалось с повышенными уровнями ОХС, ХС ЛПНП. Больные СД типа 2, с более высоким уровнем СРБ не имели положительной динамики в липидном спектре на фоне лечения гиполипидемическими препаратами. Достижение оптимальных значений липидов возможно при более низком уровне СРБ.

Динамика метаболических показателей и С-реактивного белка на этапе реабилитацтии.

Наше исследование было начато в 2005 году, тогда все пациенты в качестве липидкорригирующей терапии получали ловастатин в дозе 20 мг в сутки. В ходе наблюдения нами проводилась промежуточная оценка гиполипидемической терапии после окончания этапа реабилитации. На фоне лечения ловастатином наблюдалось улучшение липидного спектра, однако не были достигнуты целевые значения. С учетом полученных промежуточных результатов были внесены изменения в программу гиполипидемической терапии. Предпочтительным стало назначение аторвастатина («липтонорм») в дозе 10 мг в сутки вместо ловастатина. Адекватный подбор гиполипидемичекой терапии позволил достичь целевых уровней атерогенных липопротеидов у большинства наших пациентов (рис.6)

ммоль/^

5 4 3 2 1 О

0.Э2102

5,35

3,68

,38

2,1

1,01,01 1 ,56

ОХС

ХС ЛПНП

ХС лпвп

тг

ОХС

□ До лечения ловастатином а После лечения

ХС ХС тг ЛПНП лпвп

3 До лечения аторвастатином а После лечения

Рис. 6. Динамика липидного спектра на фоне лечеиия различными препаратами.

Исходно различалась степень нарушений липидного спектра у больных диабетом. Более выраженные изменения выявлялись у некомпенсированных больных (рис. 7)

охс хс хс тг лпнп лпвп

В НЬА1с <7% H НЬА1с >8%

Рис. 7. Уровни липопротеидов в зависимости от степени компенсации

Нами выявлен дифференцированный ответ на применение статинов у пациентов с различным уровнем компенсации углеводного обмена и в зависимости от исходной степени нарушения основных липидных фракций. При более высоких значениях определялось большее улучшение липидного спектра (рис. 8).

Некомпенсированные больные

м м оль/л 7

5 4 3 2 1 О

охс хс хс тг лпнп лпвп

И До лечения в После лечения

Компенсированные больные

о

ОХС хс хс тг лпнп лпвп

Рис. 8. Динамика липидного спектра у компенсированных и некомпенсированных больных.

У пациентов с СД типа 2 средний уровень НЬА,С составил 7,93±1,43 % (от 5,8 до 12,3), уровень гликемии натощак при поступлении на санаторный этап - 7,4±2,17 ммоль/л, постпрандиальной гликемии - 8,47±2,6 ммоль/л.

У большинства наших пациентов - 28 человек (78%) инфаркт развился на фоне декомпенсированного СД типа 2 и НЬА,С составил > 7%. Все пациенты имели избыточный вес или ожирение, что косвенно доказывало наличие инсулинрезистентности, но однако находились на монотерапии препаратами СМ, что, безусловно, способствовало увеличению гиперинсулинемии. Анализируя предшествующую инфаркту сахароснижающую терапию пациентов СД типа 2, выявлено, что 19 человек (68%) из пациентов с некомпенсированным СД находились на лечении 1 препаратом из группы СМ (глибенкламид, гликлазид MB), 4 человека (14%)

на монотерапии метформином, комбинированную терапию СМ+М получали 2 пациента (7%), 3 человека находились на диетотерапии (8%). В зависимости от исходной терапии пациенты были разделены на 2 группы. Учитывая, что метформин может снижать степень инсулинрезистентности, нами выделены пациенты, получавшие либо только препараты СМ или монотерапию М и/или сочетание СМ+М.

В 1 группу вошли 23 человека (63,8%), которые получали препараты СМ: глибенкламид в среднесуточной дозе 7-10 мг или гликлазид МВ в дозе 60 мг.

2 группа оказалась сформированной из пациентов, в лечение которых входил М в виде монотерапии 5 человек (13,8%) и комбинацию СМ и М получали 5 человек (13,8%). Среднесуточная доза М составила 500-850 мг.

Мы проанализировали уровни СРБ у больных СД типа 2, перенесших ИМ, на различных схемах сахароснижающей терапии. Выявлено, что на фоне лечения различными группами препаратов уровень СРБ был одинаково повышен. При лечении препаратами СМ уровень СРБ был равен 4,27±1,48 мг/л, при лечении СМ +М и М - 4,2 ±2,21 мг/л (р=0,71). При анализе липидного спектра и НЬА]С у больных СД типа 2 на различных схемах сахароснижающей терапии выявлено, что пациенты находились в состоянии декомпенсации не зависимо от схемы сахароснижающей терапии. При лечении препаратами М+СМ уровни НЬА1С значимо не отличались от больных второй группы и были равны 8,02 ±1,75 %, и 7,59 ±0,92 %, соответственно. Содержание липидов было одинаково высоким в обеих группах.

В период реабилитации всем больным была предпринята попытка перевода на комбинированную терапию СМ+ М, с учетом противопоказаний. При выписке из кардиологического санатория в обеих группах на фоне комплексного лечения (диетотерапия, ЛФК, физиотерапия) наблюдалось снижение гликемии: тощаковая гликемия на фоне лечения с добавлением М была 6,53 ± 2,32 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 7,76 ± 2,85 ммоль/л, на фоне лечения СМ - 6,59±2,32 ммоль/л и 7,91 ± 1,38 ммоль/л, соответственно. Таким образом, большинство пациентов - 28 (78%) человек, поступающих на санаторный этап реабилитации после перенесенного ИМ, имеют некомпенсированный СД типа 2. Выявлена неадекватность назначаемой терапии больным с избыточным весом до возникновения ИМ, для которых патогенетически обоснованным препаратом является метформин. Пациенты не принимали препарат или доза препарата была не адекватной. Уровни СРБ у больных на различных схемах схароснижающей терапии при поступлении были одинаково высокими.

После раннего реабилитационного периода мы наблюдали пациентов в течение полугода. При изучении отдаленных результатов реабилитации больных СД 25% больных жалоб не предъявляли. Почти в 20%, когда требовалась госпитализация - нестабильная стенокардия и операция АКШ, мы расценили как ухудшение. У большинства наблюдалась стенокардия I ФК и II ФК, т.е. достаточно стабильное состояние.

Однако мы выявили значимые отличия течения ИБС у больных на различных схемах сахароснижающей терапии. В группе М+СМ отсутствовали жалобы у 31,8 %, по поводу нестабильной стенокардии госпитализировано 13,6% первой, 21,4% пациентов второй группы; операцию коронарного шунтирования перенесли 7,1% второй группы, в первой группе операций не было.

Мы сравнили показатели гликированного гемоглобина, липидного спектра у пациентов на монотерапии СМ и получавших лечение комбинацией М + СМ через 6 месяцев. В обеих группах выявлено улучшение углеводного обмена. Однако, у пациентов на фоне дополнительного добавления М 1500 мг улучшение гликированного гемоглобина было статистически значимо с 8,08±1,75 % до 6,68±0,91% (р=0,0005), снижение на 17,3%, при лечении СМ с 7,59±0,92 % до 7,12±1,0%, снижение на 6,1% (р=0,07).

Липидный спектр у больных на фоне продолжающейся гиполипидемической терапии и лечения М+СМ оставался в пределах целевых значений у 16 человек (84%), на фоне лечения СМ у 12 человек (70%). Не у всех пациентов СД типа 2 уровень липопротеидов достиг целевых значений. Оказалось, что в группе не достигших целевых значений липопротеидов исходный уровень СРБ был значительно выше (табл. 1).

Таблица 1.

Исходный уровень СРБ, мг/л СРБ через полгода, мг/л Р

Пациенты, не достигшие целевых уровней ЛП(п=27) 5,25±2,24 3,4±05 0,37

Р=0,17 Р=0,01

Пациенты, достигшие целевых уровней ЛП (п=8) 3,89±1,79 2,01±1,57 0,0007

р - достоверность различий в сравниваемых группах

В группе достигших целевых значений липопротеидов уровень СРБ снизился значительно (рис. 9).

Пациенты не достигшие целевыхзначенийЛП

3,89

'¡¡¡•Х'Х'Х'

Х;Х'Х'Х'1

шш

*" " "

...............

Пациенты с целевыми зрначениями ЛП

□ Уровень СРВ исходно □ Уровень СРВ через полгода

Рис. 9. Динамика СРБ в группах пациентов, достигших и не достигших целевых значений липопротеидов.

В динамике в обеих группах лечения выявлено снижение СРБ. Достоверно значимое снижение было в группе лечения М+СМ - с 4,2 ± 2,21 мг/л до 1,72±0,9 мг/л (таб.2), снижение на 59% (р=0,0009), во второй группе СРБ снизился до 2,89 ± 1,26 мг/л (р=0,34).

Таблица 2

М+СМ Р СМ Р

исходно Через полгода Исходно Через полгода

СРБ, мг/л 4,2+2,21 1,72±0,9 0,0009 4,27±1,48 2,89+1,26 0,34

р - достоверность различии в сравниваемых группах На фоне терапии М+СМ уровень СРБ достиг значительно меньших значений, чем на фоне лечения СМ -1,72 мг/л и 2,89 мг/л, соответственно (р=0,01).

4.5 4

3.5 3

I " 2 1.5 1

0,5

1.72

Ж ш

Рис. 10. Динамика СРБ у больных СД типа 2 через полгода на различных схемах терапии.

Дополнительно для оценки инсулинорезистентности у больных на различных схемах терапии через полгода оценивался уровень С-пептида, ИРИ, глюкозы натощак, НОМА т. У пациентов на фоне лечения СМ наблюдался высокий уровень ИРИ - 171,85 пмоль/л, что говорит о гиперинсулинизме, в отличие от больных на СМ+М, уровень ИРИ которых был 107,9 пмоль/л (р= 0,04). Индекс НОМА III был выше в группе СМ -7,69, в отличие от больных находящихся на М - 4,32. Уровень глюкозы крови -натощак был ниже в первой группе - 6,12±0,84 ммоль/л, во второй -6,91±1,26 ммоль\л. Повышенный уровень глюкозы крови натощак, ИРИ и увеличение индекса НОМА Ш. у больных СД типа 2 во второй группе говорит о том, что на фоне лечения только препаратами СМ не происходит устранение ИР.

Положительная корреляция выявлена у всех пациентов СД типа 2 между СРБ и глюкозой крови натощак, а также между СРБ и НЪА1С(табл. 3).

Таблица 3

Показатель СМ+М см

Глюкоза натощак

СРБ, мг/л 1=0,7 р= 0,03 г=0,7 р= 0,02

Уровень ИРИ в обеих группах положительно коррелировал с индексами НОМА Ж, С- пептидом, НЬА]С

Мы проанализировали показатели ИР и компенсации СД в группе больных, липидный спектр которых не достиг целевых значений в процессе лечения через полгода. Выявлено, что диабет в этой группе был некомпенсированным и концентрация инсулина была значительно выше (табл. 4).

Таблица 4.

Сравнение показателей компенсации и ИР у больных, достигших и не

достигших целевых значений ЛП через полгода

Показатель Пациенты, не Пациенты с

достигшие целевыми Р

целевых значений значениями ЛП

ЛП через полгода через полгода

НЬА,С% 8,18±1,58 6,78±0,9 0,02

ИРИ, пмоль/л 172±72 99,62±36,91 0,04

НОМА т, ед 6,62±3,8 3,8±2,17 0,06

р - достоверность различий в сравниваемых группах

Уровень НЬА|С положительно коррелировал с ОХС в группе пациентов, не достигших целевых значений ЛП в процессе лечения. При анализе терапии в группе, не достигших целевых целевых уровней липидов, 7 человек из 8 получали монотерапию препаратами СМ.

При характеристике функционального состояния миокарда и показателей гемодинамики выявлено, что насосная функция миокарда у пациентов, получающих М+СМ, была больше, чем у больных, получающих СМ. В первой группе ФВ была 58,14±5,5%, во- второй 50,87 ±4,96 %(р=0,01), КДР в 1 группе - 4,64±0,52 см, во - второй 5,34±0,46 см (р=0,01), ЛП - 3,73 ±0,49 см и 4,31±0,35 см, соответственно.

Таким образом, 19,4 % больных СД типа 2, перенесших ИМ, первые полгода имеют нестабильность в течении ИБС. Пациенты, находящиеся на комбинированной терапии М+СМ, имеют более стабильное течение ИБС, чем получающие СМ.

На динамику снижения липопротеидов оказывает влияние активность системного воспаления, степень компенсации СД типа 2, выраженность инсулинорезистентности.

Активность воспаления (уровень СРБ) у больных СД типа 2 на фоне лечения М+СМ снижается в большей степени, чем при лечении СМ.

Улучшение функционального состояния миокарда и показателей гемодинамики более выражено при использовании комбинированной сахароснижающей терапии.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов СД в 2,5 раза чаще ИМ проявляется атипичным течением и более значимым снижением сократительной способности миокарда. Постинфарктный период у больных СД чаще осложняется нарушением ритма сердца и проводимости, а также стенокардией напряжения.

2. В условиях компенсации СД инфаркт миокарда наблюдался только у мужчин в возрасте 60 лет, имеющих отягощенную наследственность по диабету и АГ.

3. Уровень СРБ (суперчувствительным методом) был значимо выше у больных СД типа 2 вне зависимости от компенсации.

4. На фоне лечения аторвастатином, а не ловастатином у больных СД типа 2 произошло достоверное снижение показателей атерогенных липидов. Динамика атерогенных липидов зависела от степени компенсации СД типа 2 и выраженности атерогенного потенциала. Достижение целевого уровня липопротеидов на фоне лечения аторвастатином наблюдалось у пациентов с более низким уровнем СРБ.

5. В отдаленном периоде ИМ в условиях компенсации СД типа 2 на фоне комбинированной сахароснижающей терапии с метформином реже возникала стенокардия и необходимость в госпитализации.

6. Комбинированная сахароснижающая терапия с метформином способствовала улучшению компенсации СД типа 2 после перенесенного ИМ, уменьшая инсулинрезистентность и воспаление (уровень СРБ).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ В комплексное обследование больных СД типа 2 после перенесенного ИМ на этапе реабилитации необходимо включать исследование СРБ для оценки риска развития повторных сердечно-сосудистых событий.

В контроле за эффективностью противовоспалительного и антиатерогенного действия сахароснижающих и гиполипидемических препаратов необходимо использовать СРБ у больных СД типа 2, перенесших ИМ.

Тактика ведения больных в подостром периоде и периоде восстановления ИМ должна предусматривать активную

гиполипидемическую терапию и адекватную сахароснижающую терапию. С учетом смешанного характера гиперлипидемии при сочетании СД типа 2 и ИМ с гиполипидемической целью целесообразно назначение аторвастатина. У больных СД типа 2 с избыточной массой тела обосновано назначение метформина.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рожина Е.Ю. Особенности течения инфаркта миокарда на санаторном тапе реабилитации/Е. Ю. Рожина, А.В.Туев, И.Н. Рямзина, E.H. Смирнова, Л.В. ГришинаШриложение к журналу кардиоваскулярная терапия и профилактика.- 2006. - №5. -С. 313-314.

2. Рожина Е.Ю. Оценка уровня С-реактивного белка и динамика липидов у больных сахарным диабетом 2 типа в постинфарктный период в зависимости от варианта гипогликемической терапии /Е.Ю. Рожина, E.H. Смирнова, И.Н. Рямзина// Материалы IV всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 2008, —с. 151-152.

3. Рожина Е.Ю. Метаболические показатели и С-реактивный протеин у больных сахарным диабетом типа 2 на этапе санаторной реабилитации /Е.Ю.Рожина, E.H. Смирнова, И.Н. Рямзина// Материалы научно-практической конференции северо- западного региона РФ «Эндокринная патология и сердечно- сосудистая система: проблемы, задачи, пути решения». — Санкт - Петербург, 2007. - с. 17.

4. Рожина Е.Ю. Оценка уровня С- реактивного белка и динамики липидного спектра у больных сахарным диабетом 2-го типа, перенесших инфаркт миокарда /Е.Ю.Рожина, E.H. Смирнова, И.Н. Рямзина // Пермский медицинский журнал,- 2008. - Т 25., №3. - с.15-17.

5. Рямзина И.Н. Изучение активности воспаления у больных сахарным диабетом и перенесших инфаркт миокарда на этапе санаторной реабилитации в Пермском крае/И.Н. Рямзина, A.B. Туев, E.H. Смирнова, Е.Ю.Рожина, В.Ю. Мишланов, Д.В. Сидоров // Материалы результатов научных исследований, полученных за 2006 год, аннатационные отчеты. -Перм. ун-т, 2007. - с. 167-171.

6. Смирнова E.H. Особенности течения инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом на санаторном этапе реабилитации/Е.Н. Смирнова, И. Н. Рямзина, А.В.Туев, Е.Ю.Рожина// Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию курорта «Усть-Качка» «Новые технологии в курортологии»,- «Усть-Качка», 2006.- С. 186-187.

Рожина Елизавета Юрьевна

С- РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК И КЛИНИКО- МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.00.06 - кардиология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 30.09.2009. Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1. Формат 60x90/16. Набор компьютерный. Заказ № 206/2009.

Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес: 614025, г. Пермь, ул. Героев Хасана, 105