Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Бронхолегочная патология у больных язвенным колитом и болезнью Крона



На правах рукописи

МИХАЙЛОВА ЗЫФА ФЯСХЕТДИНОВНА

Бронхолсгочная патология у больных язвенным колитом и болезнью Крона

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

4857103

1 3 ОКТ 2011

Москва 2011 г.

4857103

Работа выполнена а Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор ЛБ. Лазебник)

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ

Асфольд Иванович Парфенов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Станиславович Белевский

Доктор медицинских наук, профессор Игорь Львович Халиф

Доктор медицинских наук, профессор Александр Никитович Казюлин

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Диссертационного совета Д 850.002.01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г. Москвы по адресу: 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.

Защита состоится «_

^Йу гон г. в &

[. на заседании

Автореферат разослан « сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (Ж) и болезнь Крона (БК), являются одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии [Е.А. Белоусова, 2002; И.Л. Халиф, И.Д. Лоранская, 2004]. Частые и разнообразные системные осложнения, сопутствующие ВЗК, создают многогранную клиническую картину, затрудняют диагностику и ухудшают прогноз заболевания [А.И. Парфенов, 2009].

Среди внекишечпых проявлений Ж и БК наиболее известны поражения суставов, кожи, глаз, печени и желчевыводящих путей [Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина, 2007 и др.]. Значительно меньше исследована бронхолегочная система [I. Storch и др., 2003], хотя первые сообщения о бронхолегочной патологии (БЛП) при ВЗК появились более 30 лет назад [S.C. Kraft и др., 1976].

Применение методов функционального исследования дыхательной системы показало, что респираторная патология у больных Ж и БК не является редкой. Среди наиболее распространенных нарушений легочной функции упоминаются снижение диффузионной способности легких (ДЛ) [Herrlinger KP и др., 2002; Marvisi М. и др., 2007], рестриктивные и обструктивпые нарушения легочной вентиляции [Marvisi М., Fornasari G., 2001; Marvisi М., 2004]. Однако судить об особенностях выявляемой патологии сложно из-за противоречивости публикуемых сведений о частоте и характере БЛП.

При анализе описанных в литературе случаев развития тяжелых стенозов дыхательных путей у больных ВЗК [Plalaki М. и др., 2006; Bhat М., Dawson D., 2007] становится очевидной необходимость исследования распространенности бронхиальной обструкции, ее диагностики и лечения в более ранний период. Одним из путей решеиия этой проблемы может быть выявление генетической предрасположенности больных ВЗК к бропхиальной обструкции и уточнение роли медикаментозной коррекции выявленных нарушений.

Известно, что БЛП может быть связана с ВЗК не только определенными патогенетическими механизмами [M.R. Charfi и др., 2000; М. Tagle и др., 2003; В. Ceyhan, 2006], но и быть следствием лекарственно-обусловленных повреждений [G. Haralambou и др., 2001; R.A. Foster и др., 2003; М.В. Casey и др., 2003; Т. Brechmann и др., 2007; A.N. Ananthakrishnan и др., 2007]. В связи с этим требуется классификация бронхолегочных осложнений, алгоритм их диагностики и лечения.

В настоящее время неотъемлемой частью стратегии лечения Ж и БК стало использование ангицитокиновой [С. Fiocchi, 2006] и клеточной [Л.Б. Лазебник и др., 2010; О.В. Князев, 2010; Л.Б.Лазебник, 2011] терапии. Однако пет сведений об их влиянии на состояние бронхолегочной системы и их эффективности в лечении БЛП у больных ВЗК. Внедрение в клиническую практику лечения больных ВЗК ингибиторов фактора некроза опухоли (а-ФНО) диктует необходимость оценки

3

частоты развития инфекционных осложнений на фоне их применения н выявления возможных факторов риска возникновения бронхолегочных осложнений (БЛО).

Цель исследования Установить особенности бронхолегочной патологии у больных Ж и БК и влияние на нее патогенетической терапии ВЗК.

Задачи исследования

1. Определить частоту жалоб и объективных данных, характерных для поражения бронхолегочной системы у больных ЯК и БК.

2. Определить частоту и выраженность нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) у больных Ж и БК. Сопоставить результаты исследования ФВД с данными рентгенологического исследования и МСКТ легких, установить наиболее характерный вариант БЛП при ВЗК.

3. Выявить возможную связь бронхиальпой обструкции (БО) с дефицитом а-1-антитрипсина и наследственную предрасположенность к БО у больных ВЗК.

4. Установить влияние табакокурения на ФВД у больных Ж и БК.

5. Выявить частоту нарушений легочной функции у больных с различной длительностью Ж и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника.

6. Определить тендерные и возрастные различия нарушений ФВД у больных ВЗК.

7. Показать на экспериментальной модели язвенного колита возможность поражения легких при ВЗК

8. Установить влияние различных методов лечения ВЗК на состояние ФВД оценить роль медикаментозной коррекции выявленных нарушений легочной функции.

9. Оценить частоту развития бронхолегочных осложнений (БЛО) у больных ВЗК, получающих инфликсимаб, установить возможные факторы риска БЛО.

10. Предложить классификацию к алгоритм диагностики бронхолегочной патологии у больных Ж и БК.

Научная новизна

Впервые дана сравнительная характеристика частоты, типов и выраженности нарушений легочной функции у больных Ж и БК. Установлено, что характерной особенностью для больных ВЗК является вовлечение в патологический процесс нижних дыхательных путей с формированием обструкции мелких бронхов, не проявляющейся клинически у большинства больных. Выявленные обструктивные нарушения вентиляции ассоциированы со структурными изменениями дистальных бронхов по данным МСКТ, соответствующими хроническому бронхиту.

Впервые установлена частота нарушений легочной функции у больных с различной длительностью Ж и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника. Показано, что наибольший риск нарушений легочной

4

функции имеют длительно (10 и более лет) болеющие лица и больные с хронически непрерывным характером течения болезни, с распространенным поражением кишечника.

Впервые определены гендерные особенности нарушений ФВД у больных Ж: у лиц женского пола частота нарушений легочной функции в 1,5 раза превышала таковую у лиц мужского пола, при этом нарушения имели более выражешшй характер.

Впервые обнаружена генетическая предрасположенность у больных ВЗК к бронхиальной обструкции. Установлено, что высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью НЬА ПС>В1*02, Б0>В1*03 и 1ЖВ1Ч5.

Практическая значимость

Предложенное в клиническую практику исследование ФВД позволяет существенно улучшить качество диагностики БЛП у больных ЯК и БК на доклиническом этапе.

Установлена целесообразность назначения бронхолитической терапии для повышения функциональной эффективности базисного лечения и предупреждения прогрессирования вентиляционных нарушений у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией.

Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК, получающих лечение препаратами с иммуносупрессивным действием, позволяет прогнозировать возможное развитие бронхолегочных осложнений.

Предложенная классификация БЛП учитывает различные механизмы легочных поражений при ВЗК, способствует дифференцированному подходу к тактике ведения больных ЯК и БК, имеющих респираторную патологию.

Разработанный алгоритм диагностики и лечения облегчает диагностический поиск, ориентирует врача на выявление БЛП у больных ВЗК на ранних стадиях и способствует своевременному лечению выявленных нарушений.

Основные положения, выносимые яа защиту

1. Характерной особенностью БЛП у больных ВЗК является вовлечете в патологический процесс нижних дыхательных путей с развитием обструкции мелких бронхов и склонностью к формированию бронхоэктазов, не проявляющейся клинически длительное время.

2. Высокий риск развития БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью НЬА 0(}В1*02, БС2В1*03 и ВШ31*15 и не связан с дефицитом альфа-1-антитрипсина.

3. Факторами, повышающими риск нарушений легочной функции при ВЗК, являются анамнез болезни от 10 лет и более, женский пол, распространенный характер поражения кишечника, среднстяжелое и тяжелое течение заболевания.

4. Базисная терапия ВЗК приводит к улучшению легочной функции, что подтверждает патогенетическую связь между БЛП и ВЗК. Улучшение

5

вентиляционной функции легких под влиянием бронхолитических средств обосновывает их применение у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией. 5. Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК служит дополнительным фактором риска развития бронхолегочных осложнений при длительной терапии ИНФ, что диктует необходимость целенаправленного наблюдения за данными больными.

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 33 работы, из них 19 статей - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 6 работ - в материалах зарубежных конференций.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу отдела патологии кишечника Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии факультета последипломного образования Московского медико-стоматологического университета г. Москвы, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования доложены на X, XI съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва 2010, 2011 г.г.), на XIV и XV международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009 и 2010 г.г.), на школе для врачей «Воспалительные заболевания кишечника в XXI веке», 3-м международном образовательном курсе «Стратегия и тактика при воспалительных заболеваниях кишечника» (Москва, МОНИКИ, 23 сентября 2010 г.), на IV Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), на 6-м Центральном Европейском Конгрессе гастроэнтерологов, 24-26 июня 2010, Прага (Чехия), на 18-м Конгрессе UEGW - United European Gastroenterology Week в Барселоне (Испания, 23 - 27 октября 2010 г.), на 6-м Конгрессе ЕССО- European Crons and Colitis Organisation в Дублине (Ирландия, 24 - 26 февраля 2011 г.), на Конгрессе DDW - Digestive Disease Week в, Чикаго (Иллинойс, США, .7-10 мая, 2011 г.), на XIV Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге » 23-26 мая 2011 года.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 25 декабря 2010 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 233 страницах, иллюстрирована 49 таблицами, 42 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 368 литературных источников, из них 62 на русском языке и 306 на английском языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты исследования 220 больных ВЗК, находившихся на лечении в отделении патологии кишечника ЦНИИ гастроэнтерологии с 2008 по 2011 г.г., с установленным диагнозом Ж (164 больных) и БК (56 больных). Отбор больных проводился на основе общеклинического обследования с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных и лабораторно-ипструментальных методов исследования. При этом особое внимание уделяли состоянию бронхолегочной системы, перенесенным и сопутствующим заболеваниям органов дыхания, статусу курения.

Клиническая характеристика больных

В исследование включены больные мужского и женского пола, страдавшие Ж или БК, подтвержденными с помощью колоноскопии, рентгенологического исследования тонкой и толстой кишки, гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки кишечника в разные периоды активности заболевания.

Критериями исключения из исследования служили: 1) хронические неспецифические заболевания легких (хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, бронхоэктатическая болезнь) до развития ВЗК; 2) опухоли бронхолегочной системы; 3) оперативные вмешательства па легких с резекцией легочной ткани; 4) острая и хроническая сердечная недостаточность, 5) больные, получавшие бета-адреноблокаторы в период настоящего обследования.

Возраст больных Ж находился в диапазоне 18-73 лет (средний возраст 42,6 ±13,8), большинство - 88(53,7%) составляли женщины; возраст больных БК - в диапазоне 18-72 лет (средний возраст 38,7±12,3), большинство - 29(51,7%) составляли мужчины (таблица 1). Продолжительность заболевания Ж составила от впервые выявленного до 37 лет, БК - от первой атаки до 36 лет.

Таблица 1

Распределение больных ВЗК по возрасту и полу (п=220)_■

Возрастной диапазон Болезнь Крона (п = 56) Язвенный колит (п= 164)

мужчины женщины мужчины женщины

абс. доля, % абс. доля, % абс. доля, % абс. доля, %

18-29 лет 12 21,4 9 16,1 24 14,6 17 10,4

30-39 лет 7 12,5 5. 9,0 14 8,5 12 7,3

40-49 лет 6 10,7 5 9,0 11 6,7 29 17,7

50-59 4 7,1 4 7,1 13 7,9 13 7,9

60 лет и старше - - 4 7,1 14 8,5 17 10,4

всего 29 51,7 27 48,3 76 46,3 88 53,7

С целью уточнения влияния факторов внешней среды на ФВД обследовано 60 условно здоровых добровольцев в возрасте 18-73 лет, сопоставимых с больными ВЗК по возрасту, полу и статусу курения (контрольная группа).

С целью сравнения состояния бронхолегочной системы у больных с функциональными нарушениями кишечника и ВЗК обследовано 40 больных с синдромом раздраженного кишечника в возрасте 18-52 лет (группа сравнения), сопоставимых по возрасту, полу и статусу курения с больными ВЗК соответствующего возрастного диапазона (18-52 лет).

Длительность Ж у большинства больных (59,7%) составила менее 10 лет, и у 17,1% - Ю лет и более. У 23,2% больных заболевания было выявлено впервые (таблица 2).

Таблица 2

Распределение больных язвенным колитом в зависимости от длительности

заболевания

Длительность заболевания п %

Впервые выявлено 38 23,2

До 10 лет 98 59,7

10 лет и более 28 17,1

Всего 164 100

Согласно данным эндоскопического исследования, у преобладающего (38,3%) числа больных Ж была поражена вся толстая кишка. Левостороннее поражение выявлено у 32,7% больных, дистальное (проктосигмоидит) - у 29,0% больных (таблица 3).

Таблица 3

Распределение больных язвенным колитом в зависимости от протяженности поражения толстой кишки и особенностей течения

Характеристика больных Абсолютное число Доля, %

Протяжешюсть поражения кишечника (п=162)*

Дистальньш колит (проктосигмоидит) 47 29,0

Левосторонний колит 53 32,7

Тотальный колит 62 38,3

Течение заболевания (п=164).

впервые выявленное (первая атака) 38 23,2

хроническое рецидивирующее 101 61,6

хроническое непрерывное 25 15,2

Тяжесть атаки (п=164)

Легкая 55 33,5

Среднетяжелая 79 48,2

Тяжелая 18 11,0

ремиссия 12 7,3

*т данной группы исключены 2 больных, перенесших субтотальную (1) и гемиколэктомшо (1)

Диагноз ЯК установлен впервые у 23,2% больных, у остальных отмечалось хроническое рецидивирующее (61,6%) или непрерывное (15,2%) течение болезни.

Степень тяжести течения язвенного колита оценивалась по критериям, предложенным Truelove & Witts (1955), дополненным проф. М.Х.Левитаном и проф. Е.А.Белоусовой. В соответствии с данными критериями, легкая атака отмечена у 33,5% больных, среднетяжелая - у 48,0% больных, тяжелая - у 11,0% больных. Остальные 7,3% больных поступили в стационар в стадии ремиссии для контрольного исследования.

Таким образом, основную часть составили больные с длительностью ЯК до 10 лет, с тотальным и левосторонним поражением кишки, поступившие в стационар с рецидивом средней степени тяжести.

Помимо больных язвенным колитом, было обследовано 56 больных, страдавших БК, составившие 25,4% от общего числа больных ВЗК. У большинства (57,1%) длительность заболевания - до 10 лет, у 28,6% - 10 лет и более. У 14,3% больных отмечалась первая атака БК (таблица 4).

Таблица 4

Распределение больных болезнью Крона в зависимости от длительности

заболевания

Длительность заболевания п %

Впервые выявлено 8 14,3

До 10 лет 32 57,1

10 лет и более 16 28,6

Всего 56 100

Среди обследованных больных колит Крона и илеоколит Крона отмечали с равной частотой - у 35,4% больных, болезнь Крона тонкой кишки - у 29,2% больных (таблица 5).

Таблица 5

Распределение больных болезнью Крона в зависимости от распространенности

поражения, тяжести атаки и особенностей течения

Характеристика больных п | %

Локализация процесса (п=48)*

Толстая кишка 17 35,4

Илеоцекальная область 17 35,4

Подвздошная кишка 14 29,2

Тяжесть атаки (п=56)

Легкая 12 21,4

Среднетяжелая 30 53,6

Тяжелая 6 10,7

Клиническая ремиссия 8 14,3

Течение заболевания (п=56)

Первая атака 6 10,7

Хроническое рецидивирующее 35 62,5

Хроническое непрерывное 15 26,8

*- из данной группы исключены 8 больных с гемиколэктомией

Тяжесть атаки болезни Кропа вычисляли в баллах с применением индекса Беста (CDAI) и полученную сумму баллов интерпретировали следующим образом: 150-220 баллов - легкая атака, 220-450 - умеренная (средней тяжести), более 450 баллов - тяжелая, менее 150 баллов - клиническая ремиссия.

Согласно приведенным данным, среднетяжелая атака отмечалась более чем у половины (53,6%) больных с БК, легкая - у 21,4%, тяжелая - у 10,7% больных. Клиническая ремиссия отмечена у 14,3% больных.

Первая атака БК наблюдалась у 10,7% больных, хроническое рецидивирующее и непрерывное течение - у 62,5% и 26,8% больных соответственно.

Таким образом, основную часть составили больные с длительностью заболевания до 10 лет, с колитом и илеоколитом Крона, хроническим рецидивирующим течением, поступившие в стационар с рецидивом средней тяжести.

Для изучения влияния различных методов лечения ВЗК на легочную функцию повторно обследованы в конце стационарного курса лечения, при контрольных визитах 82 больных. Анализировали влияние различных схем лечения: стандартной терапии (CT) препаратами 5 АСК/ГКС, инфликсимабом (ИНФ) и мезенхимальными стволовыми клетками (МСК).

При оценке эффективности проведенного лечения рассматривали следующие градации: нормализацию легочной функции - если исходно сниженные спирометрические параметры достигали должных величин; улучшение - если отмечался прирост функциональных параметров, выходящий за пределы их повторяемости, но не достигающий границ нормы; отсутствием динамики считали изменения величин спирометрических показателей в пределах их повторяемости.

Методы исследования

Клиническое состояние больных оценивали по специально разработанной карте, включающей жалобы, данные анамнеза с учетом перенесенных, сопутствующих заболеваний и их предшествующей терапии, профессиональной деятельности, статуса курения, внекишечных проявлений язвенного колита и болезни Крона и результаты объективного обследования.

Для оценки активности язвенного колита использовали индекс D. Rachmilevitz (1989).

Всем больным проводили эндоскопическое исследование на видеосистеме фирмы Фуджинон EVE W-88A и/или ректороманоскошпо (РРС) с оценкой активности воспаления по шкале D. Rachmilevitz (1989). Учитывался максимальный балл, соответствующий степени воспаления прямой и/или сигмовидной кишки.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (ОГК) выполняли стандартным методом.

Мультиспиральную компьютерную томографию (MC KT) легких выполняли по показаниям на 4-спиральном компьютерном томографе Aquilion («Toshiba», Япония), с толщиной первичного среза 0,5 мм, на базе городской поликлиники №210 (главный врач - к.м.н. Карагодина Ю.Я.).

ФВД исследовали по стандартной методике с помощью пневмотахометра «Этон-1» (Россия) методом регистрации спирографической кривой и петли поток-объем форсированного выдоха с компьютерным расчетом показателей. Интерпретацию полученных результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями проф. В.Б.Нефедова и соавт. (2001), разработанными для аппаратов серии «Этон». Анализировали следующие спирографические показатели: ЖЕЛ - жизненную емкость легких, ФЖЕЛ - форсированную

11

жизненную емкость легких, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за первую секунду, отношение ОФВ1/ФЖЕЛ% и скоростные показатели (СП) кривой форсированного выдоха: ПОС - пиковую объемную скорость, МОС25, МОС50, МОС75- максимальные объемные скорости при выдохе 25%, 50% и 75% ФЖЕЛ соответственно и СОС25-75 - среднюю объемную скорость при выдохе 25 - 75% ФЖЕЛ. Все функциональные параметры оценивались в % должных величин (д.в.), учитывающих пол, возраст, рост и вес обследуемого. Нижней границей нормы для ЖЕЛ и ФЖЕЛ считали 80% д.в., ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ 70% д.в., для всех СП -60% д.в. В оригинальном варианте снижение ЖЕЛ и ФЖЕЛ в пределах 60-79% д.в. считали умеренным, 59-40% д.в. - значительным, ниже 40% д.в. - резким; снижение СП от 60% до 40% д.в. оценивалось как умеренное нарушение, от 39% до 20% д.в. - значительное и ниже 20% д.в. - резкое снижение. Изолированное снижение ЖЕЛ (ЖЕЛ < 80% д,в.) при отсутствии снижения ОФВ1/ФЖЕЛ и всех скоростных показателей оценивали как диагностический призпак рестриктивных (ограничительных) нарушений вентиляции, снижение ОФВ1/ФЖЕЛ% и скоростных показателей форсированного выдоха (ПОС, МОС75, МОС50, МОС 25 и СОС25-75) - как доказательство наличия бронхиальной обструкции.

Уровень нарушения бронхиальной проходимости определяли по снижению скоростных показателей кривой форсированного выдоха. Снижение ОФВ1 (ОФВ1< 80% д.в.), ОФВ1/ФЖЕЛ% (ОФВ 1/ФЖЕЛ% < 70% д.в.), ПОС и МОС25 (ПОС И .МОС25 < 60% д.в.) при нормальных величинах остальных показателей свидетельствовало о нарушении бронхиальной проходимости в верхних дыхательных путях, трахее, крупных бронхах. Снижение МОС50, МОС 75 (МОС50 и МОС 75 < 60% д.в.) при нормальных величинах остальных показателей отражало нарушение проходимости мелких, периферически расположенных, бронхов. Одновременное снижение ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, МОС25, МОС50, МОС75 и МОС25-75 свидетельствовало о более распространенном, генерализованном характере бронхиальной обструкции. Для оценки общего состояния бронхиальной проходимости - индекса состояния (ИС) и ее изменений при проведении бронхолитической пробы и в процессе динамического наблюдения применялся алгоритм классификации больных по общему состоянию аппарата внешнего дыхания на базе линейных дискриминантных функций, при этом значения ИС как интегрального показателя привязаны к нарушениям бронхиальной проходимости (БП) следующим образом: чем выше ИС, тем ниже бронхиальная проходимость. Бронхолитическая проба проводилась с симпатомиметическим бронходилататором фенотеролом в дозе 400 мкг в форме дозированного ингалятора [К Ре1^ппо и др., 2005].

Для коррекции обструктивных нарушений вентиляции к основному лечению ВЗК присоединяли бронхолитическую терапию путем небулизации комбинированного препарата Беродуал-Н в виде раствора для ингаляций, содержащего в 1 мл 0,5 мг фенотерола гидробромида и 0,261 мг ипратропия бромида. Учитывая преимущественно умеренно выраженный характер

12

бронхообструкции, ингаляции осуществляли 1 раз в день с помощью небулайзера «PortaNeh» (США). На 1 ингаляцию, проводившуюся в течение 6-7 минут, брали 1мл препарата, разбавленного 3 мл физиологического раствора. При наличии малопродуктивного кашля в ингаляцию добавляли 2 мл (15 мг) амброксола (лазолвана) в качестве муколитического средства для улучшения отхождения мокроты и санации дыхательных путей. Курс БЛТ составил 10-15 дней.

Содержание а-1-антитрипсина определяли в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа на ИФА-анализаторе с помощью стандартного набора реактивов «Immundiagnostik» (Германия).

HLA-типирование проводили путем исследования ДНК свежих или замороженных образцов крови больных ВЗК. Выделение ДНК проводилось методом сепарации на магнитных частицах с использованием сертифицированных коммерческих наборов BioSprint 15 DNA Blood kit фирмы Qiagen (США). Гснотипирование - методом ПЦР с помощью аллель-специфических праймеров гельдокументирующей системы «ДиДжиДок» (США). Проведено генотипирование классических HLA - генов класса I: А*, В*, Cw* и класса II: DRB1* и DQB1*. Исследование выполнено на базе ГУЗ «Банк стволовых клеток Департамента здравоохранения г. Мосиьг» (директор - д.м.н. Яковлева М.В.).

Для подтверждения возможности поражения легких при ВЗК была использована экспериментальная модель язвенного колита [XL Jiang, HF Cui, 2000] на 45 белых крысах линии Вистар обоего пола, весом 180-220 гр. Экспериментальный раздел состоял из 2-х серий исследований. В первой серии (20 животных) для воспроизведения экспериментального повреждения слизистой оболочки нисходящего отдела толстой кишки под серозную оболочку толстой кишки вводили 0,2 мл 4% раствора уксусной кислоты, во второй (20 животных) -помимо уксусной кислоты, на 2 мм ниже вводили 0,1 мл гомогената слизистой оболочки толстой кишки больного язвенным колитом. Контрольной группе (5 животных) под серозную оболочку кишки вводили 0,2 мл физиологического раствора. Аутопсию животных проводили через 48, 72 часа, 5 и 10 суток. После вскрытия брюшной стенки осуществляли ревизию органов брюшной полости, после торакотомии - ревизию органов грудной полости.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы «STATISTICA 6.0». Для определения значимости различий между средними величинами применяли t-критерий Стьюдента и парный критерий Сгьюдента. Различия считали значимыми при уровне вероятности р<0,05. При оценке данных, не отвечающих нормальному распределению, использовали непараметрические методы: корреляционный анализ с применением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г), для анализа качественных признаков - критерий %2.

Результаты собственных исследований В ходе исследования нами установлено, что при поступлении в стационар респираторные жалобы предъявляли 5(2,3%) из 220 больных с ВЗК (3 - на сухой

13

кашель и 2 - на одышку при умеренной физической нагрузке, ОФН). Однако при целенаправленном расспросе респираторные жалобы выявлены у 35,0% (77 больных), т.е. достоверно (р<0,005) чаще (табл.6). Респираторные симптомы у больных СРК и контрольной группы здоровых лиц выявлялись значительно реже, при этом признаков затрудненного дыхания и отхождепия мокроты в контрольной группе и группе сравнения не отмечалось вовсе (таблица 6).

Таблица б

Частота респираторных жалоб в сравниваемых группах_

Жалобы Больные ВЗК Больные СРК Здоровые

(п=220) (п=40) (п=60)

Жалобы: 77 (35,0%) 2(5,0%)* 5(8,3%)*

Одышка 45(20,45%) 0 3(5,0%)*

Кашель 43(19,5%) 2(5,0%)* 2(3,3%)*

Отхождение мокроты 19(8,6%) 0 0

Затрудненное дыхание 8(3,6%) 0 0

* р<0,05 в сравнении с больными ВЗК

Все обследованные, предъявлявшие жалобы на кашель, ингибиторов АПФ не получали. Следует отметить, что у 5 больных ВЗК одышка могла быть частично связана с анемией.

Физикальное обследование больных ВЗК выявило отклонение от нормы у 19 (8,6%) обследованных больных: у 3,6% отмечался перкуторный звук с коробочным оттенком, при аускультации легких у 3,2% больных выслушивалось жесткое дыхание, у 1,8% больных - единичные сухие хрипы (таблица 7).

Таблица 7

Результаты физикапьного обследования больных ВЗК (п=220)_

Физикальные признаки п %

«Коробочный» оттенок 8 3,6

Жесткое дыхание 7 3,2

Сухие хрипы (единичные) 4 1,8

Всего: 19 8,6

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки (ОГК) у больных ВЗК не было обнаружено каких-либо специфических изменений, свойственных ВЗК. Эмфизема, усиление легочного рисунка, признаки пневмосклероза и хронического бронхита (деформация легочного рисунка в хвостовой части корней легких) выявлены у 12,3% больных (таблица 8).

Рентгенологические изменения легких у больных ВЗК (п=220)

Рентгенологические признаки частота

Эмфизема 4 (1,8%)

Пневмосклероз 10 (4,6%)

Усиление легочного рисунка 2 (0,9%)

Признаки эмфиземы и пневмосклероза 5 (2,3%)

Признаки хронического бронхита 6 (2,7%)

Всего 27 (12,3%)

Таким образом, больные ВЗК респираторные жалобы предъявляют крайне редко (2,3%), однако при целенаправленном расспросе их частота значимо (р<0,005) возрастает, достигая 35%. Данную разницу мы, во-первых, объясняем тем, что больные ВЗК обычно сосредоточены на выраженной кишечной симптоматике и могут не придавать значения респираторным симптомам, если они их не особенно беспокоят. Во-вторых, данные больные ограничивают себя в физических нагрузках и одышку могут не ощущать. В-третьих, курящие больные считают кашель обычным явлением и не фиксируют на нем внимание врача. Физикальные признаки бронхолегочной патологии мы выявили у 8,6% больных. Рентгенологические признаки БЛП установлены у 12,3% больных.

Результаты исследования ФВД. Частота вентиляционных нарушений у больных ВЗК (44,1%) достоверно и значительно превышала таковую у больных СРК (7,5%) и в контрольной группе здоровых лиц (8,3%) (р<0,001) (рис. 1).

ВЗК СРК Контроль

Рис. 1. Частота нарушений ФВД в сравниваемых группах * р<0,001

Данная разница подтверждалась достоверным различием средних величин функциональных параметров, которые у больных ВЗК оказались значительно ниже, чем у больных с СРК и в контрольной группе (таблица 9).

Средние величины (М±а) параметров ФВД е сравниваемых группах

Параметры ФВД 1 группа больные ВЗК (п=220) 2 группа больные СРК (п=40) 3 группа здоровые (п=60)

ЖЕЛ (% д.в.) 91,5±12,1 95,6±8,7* (4,1) 97,4±8,6** (5,9)

ОФВ1 (% д.в.) 90,4±13,3 98,5±9,4** (8,1) 95,0±14,7* (4,6)

ОФВ1/ ФЖЕЛ (% д.в.) 94,4±7,9 104,8±7,4** (10,4) 101,5±8,3** (7,1)

ПОС (% д.в.) 87,5±14,2 92,4±11,1* (4,9) 93,6±12,6** (6,1)

МОС25 (% д.в.) 88,5±17,1 97,1±13,1* (8,6) 96,3±16,1* (7,8)

МОС50 (% д.в.) 79,4±21,0 94,3±17,4** (14,9) 90,0±17,7**(10,6)

МОС75 (% д.в.) 68,6±24,6 87,1±20,6** (18,5) 83,7±17,8** (15,1)

СОС25-75 (% д.в.) 81,7±22,5 99,7±17,8** (18,0) 93,2±17,4** (11,5)

ИС (баллы) 3,0±1,1 2,16±0,44**(0,84) 2,26±0,51**(0,74)

*р<0,05, **р<0,001 - в сравнении с 1 группой, в скобках указана разность средних

величин

Особенно ощутимой (р<0,001) оказалась разница между величинами МОС50, МОС75 и СОС25-75, отражающими скорость потока в дистальных бронхах, и ИС - интегрального показателя общей бронхиальной проходимости. В то же время, статистически значимых различий между параметрами ФВД во 2 и 3 группах не обнаружено, т.е. состояние легочной функции у больных с СРК практически не отличалось от такового у здоровых лиц

Нарушения ФВД у больных ВЗК в подавляющем большинстве случаев проявлялись обструкцией мелких бронхов (37,3%), значительно реже отмечалась генерализованная обструкция (3,6%), еще реже - изолированные рестриктивные нарушения вентиляции (3,2%). Нарушения ФВД у больных с СРК и в контрольной группе здоровых лиц проявлялись обструкцией мелких бропхов (7,5% и 8,3% соответственно).

Таким образом, нарушения ФВД выявлялись у 44,1% больных ВЗК, что статистически значимо (р<0,001) превышало частоту нарушений легочной функции у больных СРК и у здоровых лиц. При этом более половины (51,5%) обследованных больных ВЗК с нарушением ФВД не имели респираторных симптомов, у большинства (79,4%) больных отсутствовали рентгенологические признаки БЛП, что свидетельствует о низкой информативности клинико-рентгенологических данных для диагностики нарушений легочной функции у больных ВЗК.

Результаты МСКТ ОГК Для исключения табакокурения как возможной причины изменений в легких, выявляемых с помощью КТ, анализу подверглись результаты МСКТ у некурящих больных ВЗК (п=42) (таблица 10).

Изменения на МСКТ легких у больных ВЗК

Признаки БЛП Частота

Утолщение и/или уплотнение стенки бронхов 32(76,2%)

Усиление и деформация легочного рисунка 22 (52,4%)

Признаки бронхиолита 11(26,2%)

Плевропульмональные уплотнения, плевральные наслоения 11(26,2%)

Бронхоэктазы (БЭ) 4 (9,5%)

КТ-картина в большинстве наблюдений имела типичные признаки деформирующего поражения нижних дыхательных путей (НДП) - хронического бронхита - в виде утолщения, уплотнения и деформации стенки бронхов (у 76,2% больных), расширения бронхов со склонностью к формированию БЭ (у 9,5% больных). Такие рентгенологические признаки бронхиолита, как центрилобулярные очажки, центрилобулярная эмфизема, феномен «мозаичной пневматизации», выявлены у 26,2% больных и сочетались с признаками хронического бронхита. Интерстициальные изменения в виде усиления и деформации легочного рисунка отмечены у 52,4% больных, плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения - у 26,2% больных. Однотипность выявленных изменений НДП, исключение такого важного фактора риска развития патологии респираторпого тракта, как табакокурение, дает возможность предполагать связь указанных структурных изменений дыхательных путей с ВЗК.

Следует отметить, что почти.половина (43,7%) больных с КТ-признаками хронического бронхита имела возрастной диапазон 18-35 лет (средний возраст 29,7±7,6 лет) и респираторных симптомов не отмечала. Бронхоэктатическая трансформация НДП у 2 из 4 больных была выявлена в процессе динамического наблюдения за больными, на фоне длительного малопродуктивного кашля.

Таким образом, у больных ВЗК при МСКТ легких чаще всего выявляются признаки хронического бронхита со склонностью к формированию БЭ, реже -интерстициальные изменения, плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения.

Сравнительный анализ нарушений ФВД у больных ЯК и БК. Учитывая противоречивость имеющихся данных о частоте и типах нарушений легочной функции у больных с различными формами ВЗК, нами проведен сравнительный анализ выявленных нарушений при Ж и БК.

Оказалось, что частота нарушений ФВД в этих группах практически одинакова и составляет 43,9% (72 больных) и 44,6% (25 больных) соответственно (рХ),05).

Чаще всего при Ж и БК отмечались обструктавные нарушения вентиляции - у 79,2% (п=57) и у 76,0% (п=19) больных соответственно, значительно реже

17

отмечались смешанные (обструктивно-рестриктивиые) нарушения - у 13,9% (п=10) и у 16,0% (п=4) больных соответственно, еще реже - изолированные рестриктивные нарушения - у 6,9% (п=5) и у 8.0% (п=2) больных соответственно (рис. 2). Разница в частоте различных типов вентиляционных расстройств у больных Ж и БК не имела статистической достоверности (р>0,05).

ЯК БК

(Ш Обстуктивный □ Рестриктивный ЕО Смешанный

Рис. 2. Типы нарушений легочной вентиляции у больных ЯК и БК

У большинства больных Ж (74,5%) БО была умеренно выраженной, реже (25,4%) выявлялась значительная БО. У больных БК умеренные обструктивные нарушения вентиляции также преобладали над значительно выраженными - 65,2% против 34,8% соответственно (таблица 11).

Таблица И

Степень выраженности различных нарушений легочной функции у больных ВЗК

Типы нарушений Ж БК

Обструкция*: умеренная значительная п=67 (100,0%) 50 (74,6%) 17 (25,4%) п=23 (100,0%) 15(65,2%) 8 (34,8%)

Рестрикция *: умеренная значительная п=15 (100,0%) 13 (86,7%) 2 (12,5%) п=6 (100,0%) 4 (66,7%) 2 (33,3%)

♦учитывались изолированные и смешанные нарушения

Рестриктивные нарушения у больных ВЗК претерпевали аналогичные изменения: у 86,7% больных Ж снижение ЖЕЛ было умеренно выраженным, у 13,3% больных - значительно выраженным. При БК умеренные рестриктивные нарушения вентиляции также преобладали над значительно выраженными - у 66,7% против 33,3% больных СОО'ГВСТСТЬСННО.

Следует отметить, что выраженная БО может обусловить снижение ЖЕЛ в результате экспираторного закрытия бронхов при выдохе вследствие снижения эластических свойств мембранозной стенки бронхов [В.Б Нефедов и др., 2001].

Учитывая, что снижение ЖЕЛ у абсолютного большинства (у 8 из 10 больных ЯК и у всех 4 больных БК) со смешанным типом вентиляционных расстройств было незначительным при более выраженной БО, с определенной долей вероятности можно предположить, что снижение ЖЕЛ у данных больных в большей степени обусловлено БО. В любом случае, наличие смешанных расстройств вентиляции свидетельствует о более выраженных нарушениях легочной функции, что подтверждается анализом средпих величин изучаемых параметров.

Таблица 12

Средние величины параметров при различных типах нарушений ФВДу больных ЯК

иБК

Параметры ФВД (%Д.в.) Обструктивный тип (1) Рсстриктивный тип (2) Смешанный тип (3)

ЯК (п=56) БК (п=19) ЯК (п=5) БК (п=2) ЯК (п=11) БК (п=4)

ЖЕЛ 91,1±9,1 91,0±4,8 69,3±7,1 76,8±2,0 71,4±6,5 60,4± 15,3

ОФВ1 84,5±9,9 83,7±6,8 75,3±3,6 81,5±4,0 67,8±6,3* 53,5±13,4**

ОФВ1/ ФЖЕЛ 88,6±5,8 87,4±5,1 103,3±10,7 105,0±2,0 88,6±7,0 89,2±7,8

пос 83,5±11,1 81,7±7,9 79,4±5,3 80,0±3,0 75,1±9,5* 55,2±17,4**

МОС25 80,9±13,8 82,1±11,5 90,1±12,0 87,0±4,0 70,8± 11,3* 53,1±18,6**

МОС50 65,0±15,3 65,4±13,2 88,8±12,8 82,0±1,0 55,0±10,9* 42,7±1б,4**

МОС75 47,6±7,9 46,2±9,6 90,4±14,0 79,5±3,5 36,9±9,5* 34,0±13,7**

СОС25-75 63,2±11,8 64,9±12,0 95,2±10,5 89,0±1,0 53,9±14,3* 49,5±15,1**

*р<0,05 разница между 1 и 3 группами при ЯК, **р<0,05 - при БК

Согласно данным таблицы 12, у больных ЯК и БК средние величины всех скоростных показателей форсированного выдоха при смешашшх нарушениях легочной вентиляции достоверно (р<0,05) превосходили таковые при обструктивном типе нарушений.

У абсолютного большинства больных ЯК (94,0%) и БК (82,6%) с изолированной БО и с обструктивно-рестриктивными нарушениями отмечалась дистальная обструкция, в то время как более распространенная генерализованная обструкция выявлялась значительно реже - у 6,0% и 17,4% больных соответственно, без статистически значимой разницы для ЯК и БК (таблица 13).

Таблица 13

Уровень бронхиальной обструкции у больных ЯК и БК

Локализация БО Больные ЯК Больные с БК

Дистальная 63 (94,0%) 19(82,6%)

Генерализованная 4 (6,0%) 4 (17,4%)

Всего: 67 (100%) 23 (100%)

Сопоставление результатов исследования ФВД и МСКТ ОГК у некурящих больных ВЗК позволило установить, что наличие БО ассоциировалось со структурными изменениями НДП по данным МСКТ легких: у больных с БО (п=24) по сравнению с больными без БО (п=18) достоверно (р<0,05) чаще обнаруживались КТ-признаки хронического бронхита - у 87,5% (п=21) против 50,0% (п=9) больных соответственно. Важно отметить, что из 18 больных с нормальной ФВД лишь у 4(27,8%) отсутствовали КТ-изменения в легких, у остальных 14 (72,2%) больных отмечались усиление и деформация легочного рисунка и КТ-признаки бронхита, что свидетельствует о большей чувствительности МСКТ для выявления БЛП.

Таким образом, чаще всего у больных ВЗК отмечалось нарушение проходимости дистальных бронхов, которое выразилось снижением СОС25-75, МОС50 и еще в большей степени - МОС75 на фоне нормального или незначительно сниженного показателя ОФВ1/ФЖЕЛ. Данный тип функциональных нарушений считается характерным для так называемой «болезни мелких бронхов» [Д. Ре1^ппо и др., 2005]. Полученные данные свидетельствуют, что характерной особенностью БЛП при ВЗК является вовлечение в патологический процесс дистального отдела дыхательных путей - мелких бронхов и бронхиол с формированием умеренно выраженной дистальной обструкции, которая ассоциировалась со структурными изменениями нижних дыхательных путей (по данным МСКТ), реже отмечаются рестриктивно-обструктивные и изолированные рестриктивные нарушения. Отмечена ассоциация БО с КТ-признаками хронического бронхита и бронхиолита (р<0,05).

Анализ сывороточного альфа-1-аититрипсина у больных ВЗК. Известно, что развитию БО может способствовать дефицит альфа-1 -антитрипсина. Мы провели пилотпое исследование сывороточного ААТ у 20 некурящих больных ВЗК: у 10 больных без БО и у 10 больных с БО, сопоставимых по возрасту и активности заболевания. Установлено (таблица 14), что средние величины сывороточного ААТ в группе больных с БО даже несколько превышали таковые в группе больных без БО, однако данная разница оказалась статистически недостоверной. Следовательно, БО у больных ВЗК не связана с дефищпом ААТ.

Таблица 14

Содержание сывороточного АЛ Ту больных ВЗК с БО и без БО (М± т)

Показатели Норма Больные с БО Больные без БО | р

ААТ (г/л) 90-180 192,2 ±25,4 183,4 ±17,5 >0,05

Особенности генетического полиморфизма больных ВЗК с бронхиальной обструкцией. Доказано, что гены НЬА-системы определяют не только предрасположенность к развитию ВЗК, характеру течения болезни, но и к наличию внекишечных проявлений [Н.гоиаН и др., 2002]. С целью изучения генетической предрасположенности к формированию БО у больных ВЗК с учетом

20

иммуногенетических характеристик проведено генотипироваше всех HLA-локусов I класса - А*, В*, Cw* и II класса - DRB1* и DQB1* у 39 больных ВЗК: у 18 больных с БО (11 - с ЯК и 7 - с БК, 10 женщин и 8 мужчин, средний возраст 42,5±3,4 года) и у 21 больного без БО (11 - с ЯК и 10 - с БК, 10 женщин и 11 мужчин, средний возраст 31,7±2,1 года).

При сравнении частот генотипов HLA-локусов I класса и II класса между двумя группами статистически значимые ассоциации с БО выявлены только для аллелей П класса. При анализе специфичности DQB1* статистически значимые ассоциации с БО обнаружены для специфичностей HLA - DQB1*02 и HLA -DQB1*03, а при анализе специфичности DRB1* статистически значимая ассоциация с БО была обнаружена для специфичности HLA - DRB1*15 (таблица 15).

Таблица 15

Частота встречаемости аллелей II класса у больных ВЗК с БО и без БО

HLA- специфичности Группа больных ВЗК с БО, % (п=3б) Группа больных ВЗК без БО, % (п=42) х2 Р

DQB1*02 22,2 4,8 3,84 <0,05

DQB1*03 22,2 2,4 5,66 <0,05

DRB1*15 25,0 2,4 9,55 <0,05

Для аллелей с положительной ассоциацией в группе больных с БО отмечены высокие значения относительного риска (ОР) и отношения шансов (0111) (таблица 16).

Таблица 16

Риск развития БОу больных ВЗК

HLA- ОР 95% ДИ ОШ х2 Р Точный критерий

специфичности Фишера

DRB1*15 10,5 1,40-78,95 13,67 9,55 0,02 0,0005

DQB1*02 4,67 1,06-20,59 5,71 3,84 <0,05 0,03

DQB1*03 9,33 1,22-71,11 11,71 5,66 0,02 0,01

Прогностическое значение данного полиморфизма заключается в ассоциации высокого риска развития БО у больных ВЗК с носительством генотипов HLA DQB1*02, DQB1*03 и DRB1*15.

Связь нарушений ФВД с табакокурением. Учитывая негативное влияние табакокурения на легочную функцию [А.Г. Чучалин, 1998; A.C. Белевский, 2003], мы проанализировали частоту нарушений ФВД у курящих и некурящих больных ЯК и БК (рис. 3).

3 Некурящие В Курящие

Рис. 3. Частота нарушений ФВД у курящих и некурящих больных ЯК и БК

Отмечена тенденция к большей частоте нарушений легочной функции в группе курящих больных Ж по сравнению с некурящими: 50,7% (п=37) против 38,5% (п=35). Напротив, при болезни Крона нарушения ФВД у некурящих больных (52,0%, п=13) отмечались даже несколько чаще, чем у курящих (38,7%, п=12), однако данная разница в обеих группах оказалась статистически незначимой (р=0,2).

Среди экс-курильщиков с Ж были больные, у которых первые симптомы болезни появились после прекращения курения. Учитывая существующее мнение, что курение предотвращает развитие Ж, а протективный эффект табакокурения у прекративших курить пациентов сохраняется в течение 3 лет [R.S. Sandler и др., 1992], определенный интерес представлял анализ временного интервала между отказом от курения и первыми проявлениями Ж. Оказалось, что у 39,3% (n=l 1) экс-курилыдиков Ж развился именно в течение первых 3 лет (таблица 17), что противоречит данным о защитном эффекте табакокурения.

Таблица I7

Временной интервал между прекращением табакокурения и дебютом ЯК

Временной интервал Количество больных

Меньше 1 года 3

От 1 года до 3 лет 8

Свыше 3 лет 17

Всего 28

Таким образом, нами не установлено статистически значимой связи нарушений ФВД с табакокурением у больных Ж и БК и не подтвержден возможный защитный эффект табакокурения в отношении развития Ж.

Взаимосвязь нарушений ФВД с длительностью заболевания ЯК и БК. Нами установлено, что частота нарушений легочной функции у больных Ж и БК

возрастает по мере увеличения длительности заболевания (рисунок 4). У больных ЯК с длительным (>10 лет) анамнезом (п=28) частота нарушений ФВД более чем в 2 раза превышала таковую при длительности заболевания до 10 лет (п=98) и у впервые выявленных больных (п=38) (89,3% против 31,6% и 42,1% соответственно, р<0,005).

Первичная атака До 10 лет 10 лет и более

□ ЯК ИБК

*р<0,05

Рис. 4. Частота нарушений ФВД у больных ЯК и БК с различной длительностью заболевания.

Аналогично при БК частота вентиляционных расстройств у длительно (>10 лет) болеющих (п=16) в 2 - 3 раза превышала таковую у больных с анамнезом менее 10 лет (п=32) и впервые выявленных больных (п=8) (81,25%, 31,25% и 25,0% соответственно р<0,05). При этом статистически значимых различий между больными ЯК и БК отмечено не было.

Таким образом, наибольшая частота нарушений ФВД отмечается у больных с длительным (10 и более лет) анамнезом Ж и БК. Нарушение легочной функции у больных с впервые выявленным ЯК, не получавших специфического лечения и особенно некурящих, указывает на связь данных нарушений с воспалительным процессом в кишечнике.

Взаимосвязь нарушений ФВД с клиническими особенностями течения ВЗК. У больных ЯК большая частота нарушений легочной функции отмечалась при левостороннем (50,9%) и тотальном (51,6%) колите по сравнению с дистальным колитом (25,5%) (р<0,02 ) (рис. 5).

60 50 40 30 20 10 0

Рис. 5. Частота нарушений ФВД у больных Ж с различной протяженностью воспалительного процесса *р<0,05

При БК с сочетанкьш поражением подвздошной и толстой кишки легочные функциональные нарушения отмечались чаще (64,7%, п=11), чем при изолированном поражении тонкой (21,4%, п=3) и толстой (35,3%, п=6) кишки, однако данная разница оказалась статистически значимой только для

терминального илеита (р<0,05) (рис. 6). %

70 60 50 40 30 20 10 0

Терминальный Илеоколит Колит

илеит

Рис. 6. Частота нарушений ФВД у больных БК с различной локализацией воспалительного процесса. *р<0,05

Таким образом, частота нарушений ФВД у больных Ж с левосторонним и тотальным поражением толстой кишки примерно в 2 раза превышает таковую при дистальном колите. При БК наибольшая частота вентиляционных расстройств

X * ■к

у ; Ш&М а ъ 1 'Ш 1 1

У 11ШЙ г

Дистальный Левосторонний Тотальный

выявлена у больных с одновремешшм поражением тонкой и толстой кишки, наименьшая - при терминальном илеите.

Взаимосвязь частоты нарушений ФВД с тяжестью течения Ж и БК отражена на рис. 7, из которого следует, что по мере усилеиия тяжести атаки Ж отмечается нарастание частоты вентиляционных расстройств: от 29,0% (п=16) при легкой степени до 49,4% (п=39) при средней степени тяжести (р=0,03) и до 72,2%

(п=13) у больных с тяжелым течением (р=0,002). %

.50

0

Легкое Средней тяжести Тяжелое

И Ж ■ БК

Рис. 7. Частота нарушений ФВД у больных с различной тяжестью течения Ж и БК *р<0,05

При БК нарушения легочной функции отмечались у больных со среднетяжелым (70,0%, п=21) и тяжелым (66,6%, п=4) течением болезни (р>0,05), при легком течении и ремиссии БК изменений ФВД не выявлено.

Взаимосвязь нарушений легочной функции с тяжестью атаки подтверждалась наличием корреляции между ИС, индексом клинической активности Рахмилевича (г = 0,5) и индексом Беста (г= 0,5) (рис. 8).

А Б

Рис. 8. Корреляция между ИС, индексами клинической активности Рахмилевича (А) и Беста (Б).

Таким образом, частота нарушений ФВД у больных ЯК увеличивается по мере нарастания степени тяжести болезни (р<0,05). При БК среднетяжелого и тяжелого течения нарушения вентиляционной функции легких отмечались примерно у 2/3 больных, при легком течении заболевания нарушения ФВД не выявлены.

Гендерные особенности нарушений легочной функции. При сопоставлении результатов исследований ФВД у больных ВЗК мужского и женского пола (рис. 9), сопоставимых по возрасту и длительности заболевания, установлено, что при ЯК нарушения легочной функции у женщин (52,3%, п=46) отмечаются 1,5 раза чаще, чем у мужчин (34,2%, п=26) (р=0,03). При БК выявлена аналогичная тенденция - среди лиц женского пола нарушения легочной функции отмечались чаще, чем среди лиц мужского пола - у 48,1% (п=13) и 41,4% (п=14) соответственно (р=0,8).

■ Мужчины 0 Женщины

Рис. 9. Частота нарушений ФВД у больных Ж и БК разного пола *р<0,05

Данная разница может быть обусловлена большим риском развития бронхиальной гиперреактивности у женщин в связи с циклическими изменениями со стороны респираторного тракта и ролью гормонального фона женщин в развитии предрасположенности к заболеваниям системы органов дыхания [С.И. Овчаренко и В.А. Капустина, 2009].

Возрастные особенности нарушений ФВД. У больных Ж выявлено преобладание частоты нарушений ФВД у пожилых (60 лет и старше, п=31) больных по сравнению с больными моложе 60 лет (п=133) - 61,3% против 39,8%. Однако данная разница была обусловлена большей долей больных с длительным (10 и более лет) анамнезом болезни в старшей возрастной группе по сравнению с

26

больными моложе 60 лет (45,2% против 15,8%, р<0,001). Группа пожилых больных с БК оказалась нерепрезептативной (п=4).

Результаты эксперимента. В ходе эксперимента установлено, что, в отличие от контрольных животных, повреждения слизистой оболочки толстой кишки у крыс при индуцированном колите сочетаются с воспалительной реакцией в легких. Макроскопически через 2-3 и 5-10 суток от начала эксперимента отмечена гиперемия легочной ткани, местами с кровоизлияниями. Гистологически в стенке бронха и перибронхиально выявлена воспалительная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, сегментоядерными нейтрофилами. Отмечено утолщение межальвеолярных перегородок, инфильтрирование их лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами, сегментоядерными нейтрофилами, эозинофилами (рис. 10).

Рис. 10. Ткань легкого крысы с индуцированным колитом (окраска гематоксилином и эозином. Увеличение X 120).

При этом значительные повреждения слизистой оболочки толстой кишки сопровождались более выраженными воспалительными изменениями в легких.

Таким образом, с помощью проведенного эксперимента на интактных животных нам удалось доказать патогенетическую связь воспалительных изменений легких и кишечника при индуцированном колите.

Динамика показателей ФВДу больных ВЗК на фоне стандартной терапии (СТ) препаратами 5-АСК или 5-АСК/ГКС. Данную группу составили 30 больных (23 с Ж и 7 с БК) в возрасте 20-73 лет (средний возраст 49,1±12,9 лет) с длительностью заболевания от впервые выявленного до 42 лет (средняя продолжительность - 12,2 ± 11,2 лет), разделенных на 2 подгруппы: 1-я - 12 больных с БО без респираторных симптомов, получавших СТ, 2-я - 18 больных с БО и респираторными симптомами, получавшие СТ и бронхолитическую терапию (БЛТ). Стандартная терапия включала: 1) препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК): месалазин в дозе 2 гр. в сутки или сульфасалазин по 1 гр. 4 раза в сутки 2) преднизолон по 30 мг 1 раз в сутки (в микроклизмах).

ст

СТ+БЛТ

О 20 40 60 80 %

ЕЗ Положительная динамика В Без динамики

Рис. 10. Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне СТ с БЛТ и без БЛТ

*р<0,05

Среди больных, получавших только СТ, к концу стационарного курса лечения БО сохранялась у 75,0% (п=9), положительная динамика наблюдалась у 25,0% (п=3) с полным (п=2) или частичным (п=1) улучшением бронхиальной проходимости (рис.10).

Из 18 больных с нарушениями ФВД, в схему лечения которых была добавлена бронхолитическая (п=10) или бронхо/муколитическая (в случае малопродуктивного кашля, п=8) терапия, положительная функциональная динамика отмечалась у 66,7% (п=12), при этом нормализация легочной функции отмечалась у 27,8% (п=5), частичное улучшение - у 38,9% (п=7). Отсутствие статистически значимых позитивных сдвигов в показателях легочной функции на фоне ингаляционной терапии имело место у 33,3% (п=6). При этом прослеживалась четкая взаимосвязь динамики ФВД с длительностью ВЗК: у 5 из этих 6 больных анамнез болезни превышал 10 лет (пределы колебаний 11-42 года), и лишь у 1 больной он составил 6 лет.

Положительное влияние бронхолитической терапии на легочную функцию проявилось достоверным ростом параметров ФВД, при этом наибольший прирост демонстрировали показатели, отражающие проходимость мелких бронхов -МОС75, МОС50 и СОС25-75 (на 26,8% д.в., 19,4% д.в. и 18,4 % д.в. соответственно). Меньший прирост отмечался у МОС75 (11,6% д.в.) и особенно ПОС (4,4%д.в.), характеризующих проходимость крупных бронхов. Менее динамичными оказались ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, средние величины которых возросли на7,1% д.в. и 8,3% д.в. Наименьший прирост отмечался у ЖЕЛ - 2,4% д.в. (рис. 11).

_

-—

% д.в.

I ДоБЛТ —□— ПослеБЛт!

Рис.11. Динамика показателей ФВД на фоне СТ до и после БЛТ

Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне клеточной терапии. Доказано, что МСК обладают иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектом, мигрируя в область воспаления по хемотаксическому градиенту, выделяют вещества, ингибирующие продукцию провоспалительных цитокинов, подавляют пролиферацию Т-клеток (О.В. Князев, 2010). Несомненный интерес представляет влияние клеточной терапии ВЗК на функциональное состояние легких, которое было изучено в процессе динамического наблюдения за 26 больными (21 - Ж и 5 - БК) в возрасте 21-56 лет (средний возраст 33,3±10,4 года) с длительностью заболевания от впервые выявленного (6 больных) до 9 лет (средняя продолжительность 4,4±2,2 года), получавших комплексную терапию с применением МСК. Период наблюдения составил 2-30 месяцев после трансфузии МСК (средняя продолжительность 10,6±6,6). Точкой отсчета служило исследование до проведения трансплантации МСК, конечной точкой - последнее исследование. Все больные имели гормонозависимое среднетяжелое течение заболевания. Из 26 больных 14 не имели нарушений ФВД, у 11 больных отмечалась БО, у 1 больной - рестрикция (изолированное снижение ЖЕЛ).

Таблица 18

Динамика ФВД у больных ВЗК на фоне трансплантации МСК

ФВД Число больных Динамика легочной функции

отсутствует улучшение нормализация

нормальная 14 14(100%) - -

нарушенная 12 6 (50,0%) 3 (25,0%) 3 (25,0%)

У больных с нормальной функцией легких на фоне трансплантации МСК статистически значимых изменений показателей ФВД не отмечалось. У 6 (5 - с БО, 1 - с рестрикцией) из 12 больных с нарушениями ФВД функциональная динамика отсутствовала, при этом у 2 из них трансплантация аллогенных МСК оказалась неэффективной и в плане лечения язвенного колита. У остальных 6 больных с БО отмечалась положительная динамика в виде полного восстановления бронхиальной проходимости у 3 больных или частичного ее улучшения у остальных 3 больных, что подтверждалось достоверным приростом средних величин показателей ФВД (рис.12).

До МСК -О- После МСК

Рис.12. Динамика показателей ФВД у больных ВЗК с БО на фоне лечения МСК

На фоне трансплантации МСК наибольший прирост демонстрировали спирографические показатели, отражающие проходимость дистальных бронхов -МОС75 и СОС25-75 - в среднем на 13,0% д.в. и 11,3% соответственно, остальные показатели возрастали в среднем на 4,0-7,0% д.в. Улучшение общей бронхиальной проходимости подтверждалось динамикой ИС, среднее значение которого снизилось от исходных 4,36±0,9 баллов до 3,42+0,7 баллов после трансплантации МСК (р=0,02).

Положительное влияние аллогенных МСК на легочную функцию может быть объяснено системным разнонаправленным регулирующим эффектом на воспалительный процесс, так как МСК могут направленно двигаться в область воспаления и подавлять воспалительный процесс, одновременно стимулируя регенерацию ткани, что было доказано исследованиями сотрудников ЦНИИГ. Полученные нами данные подтверждают системный противовоспалительный эффект у больных ВЗК после трансплантации МСК [Л.Б. Лазебник и соавт., 2010, 2011; О.В.Князев, 2010].

Динамика показателей ФВД у больных ВЗК иа фоне антицитокиновой терапии. Группу больных, лечившихся инфликсимабом по поводу тяжелого гормонорезистентного и гормонозависимого непрерывного течения ВЗК, составили 26 человек (Ж - 16 и БК - 10) в возрасте 18-65 лет (средний возраст 40,5±15,2 года) с длительностью заболевания от 1 года до 35 лет (средняя продолжительность 10,2±7,5 лет). При исходном исследовании нарушения легочной функции были выявлены у 16 больных: у 2 больных отмечались изолированные рестриктивные нарушения, у 4 - смешанные, у 10 - изолированная БО. У остальных 10 больных (2 группа) нарушения ФВД не выявлялись. Длительность наблюдения составила от 1,5 до 32 месяцев (средняя продолжительность - 14,1±8,5). Инфликсимаб назначался в дозе 5 мг/кг веса больного по протоколу 0-2-6 с последующей поддерживающей терапией с интервалом 8 недель, у 10 больных - в комбинации с азатиоприном в дозе 2 мг/кг.

Таблица 19

Динамика ФВД у больных ВЗК на фойе лечения инфликсимабом

ФВД Число больных Динамика легочной функции

отсутствует улучшение нормализация

нормальная 10 10 (100%) - -

нарушенная 16 6(37,5%) 1 (6,25%) 9 (56,25%)

У больных с нормальной функцией легких на фоне антицитокиновой терапии достоверных изменений показателей ФВД не отмечено. У 6 больных с нарушениями ФВД статистически значимого улучшения легочной функции также не выявлено. У остальных 10 больных отмечалась положительная функциональная динамика в виде полной нормализации ФВД у 9 из них (у 2 больных с рестриктивными нарушениями, у 1 — со смешанными, у остальных 9-е изолированной БО) и частичным улучшением бронхиальной проходимости у одного больного. Это подтверждалось достоверным приростом средних величин показателей ФВД (рис.13).

%д.в.

-«- До ИНФ -о- После ИНФ

Рис. 13. Динамика показателей ФВ Д у больных ВЗК на фоне лечения ИНФ

Наибольший прирост демонстрировали показатели, отражающие проходимость дистальных бронхов - МОС50, МОС75 и СОС25-75 - в среднем на 16,9% д.в., 16,2% д.в. и 14,3% соответственно, ЖЕЛ возросла в среднем на 11,9% д.в., остальные показатели - на 7,4 - 9,5% д.в. Улучшение бронхиальной проходимости в целом подтверждалось достоверным снижением ИС от 4,0±1,1 балла до 2,9+0,9 балла (р=0,02). Положительная динамика легочной функции в процессе лечения инфликсимабом отмечалась на фоне достижения клинической ремиссии Ж и БК у данных больных.

Присоединение БЛТ 10 больным с БО, получавших биологическую терапию инфликсимабом и МСК, привело к положительной динамике легочной функции у 8 из них: у 5 больных - к улучшению и у 3 больных - к восстановлению нормальной бронхиальной проходимости, у 2 больных со смешанными нарушениями легочной вентиляции отмечалось отсутствие функциональной динамики.

Нормализация легочной функции у больных ВЗК на фоне специфической противовоспалительной терапии свидетельствует об ассоциированном с ВЗК характере выявляемой легочпой функциональной. В то же время, нормализация ФВД после присоединения БЛТ больным с клинической ремиссией и отсутствием положительной функциональной динамики на фоне базисного лечения ВЗК, особенно препаратами 5-АСК, не позволяет полностью исключить лекарственно-обусловленного компонента БО у данных больных и обосновывает назначение бронхолитических препаратов.

Таким образом, полное или частичное восстановление легочной функции наблюдалось у 1/4 больных, получавших стандартную терапию ВЗК препаратами 5-АСК и 5-АСК/ПСС, у V* больных, получавших терапию МСК и у 62,5% больных, получавших инфликсимаб. Включение в стандартную терапию бронхолитических или бронхо/муколитических лекарственных средств способствовало улучшению показателей ФВД(р<0,05).

Бронхолегочные осложнения антицитокиноеой терапии инфликсимабом.

Известно, что применение блокаторов ФНО, к которым относится инфликсимаб, связано с повышенным риском развития различных инфекционных осложнений. Наиболее частыми являются инфекции бронхолегочной и мочевыделителыюй систем, а также прогрессировать латентной туберкулезной инфекции. Наибольшее значение имеют тяжелые инфекции, связанные с риском для жизни больного и требующие назначения антимикробной терапии или госпитализации [Е.Л. Насонов и др., 2006].

В отделении патологии кишечника ЦНИИГ лечение инфликсимабом получали 48 больных ВЗК (21 с БК, 27 с ЯК) в возрасте 18-76 лет (средний возраст 39,5±14,7 лет) по поводу тяжелого гормонозависимого и гормонорезистентного течения заболевания. Продолжительность лечения составила от нескольких недель до 30 месяцев (средняя продолжительность 11,8±8,1мес.). ИНФ назначался по общепринятой схеме 0-2-6 недель и далее систематически каждые 8 недель в дозе 5 мг/кг веса больного.

Таблица 20

БЛО у больных ВЗК, принимающих ИНФ_

БЛО Число случаев

Пневмония 3(6,2%)

Плеврит 1(2,1%)

Абсцесс легкого 1(2,1%)

Острый бронхит 6 (12,5%)

Всего 11 (22,9%)

Нами отмечено 11 (22,9%) случаев развития инфекционных бронхолегочных осложнений, из них 5 (10,4%) - тяжелых (по отношению к инфликсимабу): 3 случая пневмонии (1- грибковая, возбудитель Candida alb., 1 -бактериальная, возбудитель Klebsiella pn., 1 - интерстициальная двусторонняя пневмония), один случай правостороннего экссудативного плеврита, один случай абсцесса правого легкого (таблица 20). С помощью иммуноферментного анализа у больного с плевритом и у больной с абсцессом легкого была обнаружена Mycoplasma pn. Развившиеся инфекционные осложнения потребовали отмены инфликсимаба и проведения соответствующей противогрибковой и антибактериальной терапии. У остальных 6 больных отмечались признаки бронхита с явлениями субфебрилитета и малопродуктивного кашля, развившиеся

через 6-8 месяцев от начала лечения, что также потребовало отмены инфликсимаба на время лечения бронхита.

Анализ случаев тяжелых БЛО показал, что плеврит и двусторонняя интерстициальная пневмония, закончившаяся летальным исходом при явлениях нарастающей дыхательной недостаточности, развились последовательно, с интервалом в 6 месяцев (через 12 и 18 месяцев от начала лечения, после 7-й и 9-й инфузии ИНФ, в комбинации с приемом азатиоприна в дозе 150 мг/сутки), у одного и того же 34-летнего больного с 12-летним анамнезом БК толстой кишки, непрерывным тяжелым гормонорезистентным течением, с внекишечными проявлениями в виде спондилоартрита и увеита. Абсцесс легкого развился после 12-го введения ИНФ у 50-летней некурящей женщины с 35-летпим анамнезом БК тяжелого, хронически рецидивирующего течения, правосторонней гемиколэктомий в анамнезе (1975 г.), на фоне которых сформировался хронический обструктивный бронхит с выраженной БО. Следует отметить, что за два месяца до развития абсцесса легкого при МСКТ у нее были выявлены бронхоэктазы. Грибковая пневмония имела место у 53-летнего больного с 5-летним анамнезом ЯК, тяжелого непрерывного течения, с тотальным поражением толстой кишки, через 6 месяцев лечения ИНФ. Бактериальная пневмония развилась у 70-летней больной с 5-летним анамнезом ЯК, хронически рецидивирующим течением, после первого введения ИНФ.

Ретроспективный анализ результатов исследования ФВД у больных с БЛО показал, что у 8 (80,0%) больных до лечения ИНФ выявлялась БО, из них у всех 4 больных с тяжелыми БЛО и у 2 больных с бронхитом - необратимая БО. У оставшихся двух больных результатов ФВД на момент начала лечения ИНФ не было.

Установлена определенная связь БЛО с длительностью лечения ИНФ: у 9 (90,0%) больных осложнения развились через 6 и более месяцев терапии - чаще после 5-го - 6-го введения инфликсимаба, у 1 больной - после 1-го вливания.

Следует отметить, что 7 больных с БЛО, помимо ИНФ, получали азатиоприн в дозе 2 мг/кг. Развитие инфекционных легочных осложнений у данных больных обусловлено известным иммуносупрессивным действием данных препаратов [Е.Л.Насонов и соавт., 2006].

Таким образом, частота БЛО на фоне лечения ИНФ у наблюдавшихся нами больных составила 22,9%, из них тяжелых - 10,4%. Длительная (6 месяцев и более) терапия ИНФ в комбинации с азатиоприном, наличие необратимой бронхиальной обструкции служили факторами повышенного риска их развития.

Бронхолегочная патология у больных ВЗК может быть как внекшпечным проявлением основного заболевания, так и осложнением лекарственной терапии. Одним из наиболее проблемных вопросов является их дифференциальная диагностика, которая представляет определенную сложность, но крайне важна для выбора оптимальной врачебной тактики. С целью систематизации БЛП, на

основании собственных результатов и данных литературы, нами предложена следующая классификацию БЛП при ВЗК (таблица 21).

Таблица 21

Классификация БЛП

БЛП, ассоциированная с ВЗК Медикаментозио-обусловленная БЛП

противовоспалительные препараты (без ИНФ) ИНФ

С клиническими проявлениями и латентно протекающая

С нарушениями и без нарушений ФВД

Трахеобронхит, ларинготрахеит, бронхит, хронический гнойный бронхит, бронхиолит, бронхоэктазы, стеноз дыхательных путей, плеврит, плевропульмональные наслоения, очаговый фиброз, пневмопит, ОБОП*, некротические паренхиматозные узелки, свищи между ДП* * и отделами ЖКТ при БК Эозинофильный инфильтрат, ОБОП*, гиперсенситивный пневмонит, альвеолит, интерстициальный легочный фиброз, плеврит. Туберкулез, плеврит, абсцесс, гиперсенситивный ппевмонит, пневмонии, вызванные оппортунистической инфекцией или грибами, в том числе диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиомикоз и др.

Тактика ведения больных

а) базисная терапия ВЗК б) стероиды при необходимости в) при вторичной инфекции- антибактерильная терапия (АБТ) г) коррекция нарушений ФВД а) отмена препарата б) назначение стероидов при необходимости в) коррекция нарушений ФВД а) отмена препарата б) назначение АБТ в) противотуберкулезная терапия г) стероиды при необходимости д) коррекция нарушений ФВД

*ОБОП - облнгерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией; **ДП-дыхательные пути

Предложенная классификация учитывает причины развития БЛП у больных ВЗК, возможные нозологические формы, клинические, рентгенологические и функциональные признаки, верифицирующие

респираторную патологию, а также терапевтическую тактику.

На основании проведенных исследований нами разработан алгоритм диагностики БЛП и способы ее коррекции у больных ВЗК (рис. 14).

Рис.14. Алгоритм диагностики и лечения БЛП у больных ВЗК

В соответствии с предлагаемым алгоритмом, при выявлении у больного ВЗК бронхолегочной патологии, особенно при наличии на рентгенограммах ОГК

очаговых и ипфильтративных изменений и отсутствии ответа на антибактериальную терапию, необходимо провести дифференциальный диагноз между ВЗК-ассоциированной, лекарственно-обусловленной и другой легочной патологией. Дальнейшая терапевтическая тактика зависит от причины БЛП и включает лечебные мероприятия, изложенные в рабочей классификации БЛП у больных ВЗК.

С целью коррекции обструктивных нарушений вентиляции рекомендуется базисное лечение ВЗК дополнить бронхолитическими средствами независимо от наличия или отсутствия респираторных симптомов: ингаляциями раствора беродуала по 1-2 мл в Змл физиологического раствора на одну ингаляцию. При наличии малопродуктивного кашля целесообразно в ингаляцию добавить муколитик, курс лечения - 10-15 дней. Эффективность терапии контролируют с помощью исследования ФВД в конце курсового лечения, при повторных визитах к врачу или последующих госпитализациях в стационар.

Учитывая отмеченные нами сроки развития БЛО, в ЦНИИГ в практику ведения больных, получающих ИНФ и не имеющих бронхолегочных симптомов, 1 раз в б месяцев проводится рентгенологическое исследование ОГК, контроль ФВД обследование у фтизиатра с проведением Диаскинтеста и пробы Машу с целью исключения латентной туберкулезной инфекции и назначения при необходимости превентивного курса противотуберкулезной терапии. При появлении у больного признаков бронхолегочной патологии рентгенологическое исследование ОГК и контроль ФВД проводятся в день обращения, по показаниям выполняют МСКТ легких. Дальнейшая тактика ведения больных зависит от результатов исследования.

Выводы

1. Частота респираторных жалоб у обследованных больных ВЗК составила 2,3%, при целенаправленном их выявлении она возрастала до 32,9% (р<0,001). Клинические признаки бронхолегочной патологии по данным физикального обследования выявлены у 8,6% больных, рентгенологические - у 12,3% больных.

2. Нарушения ФВД выявляются у 44,1% больных ВЗК, что примерно в 5 раз (р<0,001) превышает частоту нарушений легочной функции у здоровых лиц и у больных СРК. Чаще всего при ВЗК отмечались обструктивные нарушения вентиляции (34,5%), значительно реже - смешанные (6,4%) и рестриктивные (3,2%) нарушения. Большинство больных ВЗК с нарушением ФВД не имели респираторных симптомов (51,5%) и рентгенологических (79,4%) признаков бронхолегочной патологии, что свидетельствует о низкой информативности клинико-рентгснологических данных для ее выявления у больных ВЗК.

3. По данным, мультиспиралыюй компьютерной томографии легких, наиболее распространенным вариантом бронхолегочной патологии у больных ВЗК является хронический бронхит (76,2%) со склонностью к развитию

37

бронхоэктазов (9,5%), характерной особенностью которого является вовлечение в патологический процесс мелких бронхов и формирование дистальной обструкции, подтвержденной результатами спирографии. Реже отмечены КТ-изменекия легочной ткани в виде усиления и деформации легочного рисунка (52,4%) й патология плевры - плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения (26,2%).

4. Установлена генетическая предрасположенность к бронхиальной обструкции у больных ВЗК, высокий риск развития которой ассоциирован со специфичностью НЬА 0<ЗВ1*02, Б(2В1*03 и ОЕВ1*15. Не выявлена связь бронхиальной обструкции с дефицитом сывороточного альфа-1-антитрипсина у больных ВЗК.

5. Не установлено статистически значимого влияния табакокурения на частоту нарушений ФВД у больных ВЗК и его протективного эффекта в отношении развития язвенного колита.

6. Частота нарушений легочной функции у больных язвенным колитом и болезнью Крона возрастает по мере увеличения длительности ВЗК: у больных с анамнезом от 10 лет и более (87,0% и 81,2% соответственно) она более чем в 2 раза превышала таковую при впервые выявленном заболевании (42,1% и 25,0% соответственно) и при анамнезе болезни менее 10 лет (31,6% и 31,2% соответственно) (р<0,03).

7. Частота нарушений ФВД у больных язвенным колитом увеличивается по мере нарастания тяжести болезни (р<0,05) и по мере увеличения протяженности поражения толстой кишки. При БК нарушения легочной функции отмечаются у большинства (до 70,0%) больных со среднетяжелым и тяжелым течением болезни; при одновременном поражении тонкой и толстой кишки нарушения ФВД в 2 - 3 раза превышают их частоту при изолированных поражениях подвздошной и толстой кишки (64,7% против 21,4% и 35,3% соответственно, р<0,05).

8. К группе повышенного риска развития нарушений легочной функции при язвенном колите относятся больные женского пола, у которых они выявлялись в 1,5 раза чаще, чем у мужчин (р<0,05). Не установлено связи нарушений ФВД с возрастом больных ВЗК: большая частота нарушений ФВД у пожилых больных обусловлена большей долей лиц с длительным (10 и более лет) анамнезом болезни в данной возрастной группе по сравнению с больными молодого и среднего возраста.

9. С помощью эксперимента подтверждено, что повреждения слизистой оболочки толстой кишки у интактных животных сочетаются с воспалительной реакцией в бронхах и легочной ткани, развивающейся спустя 2-10 суток после введения в кишку раствора уксусной кислоты и гомогената толстой кишки больного ВЗК.

10. Полное или частичное восстановление легочной функции наблюдалось у 1/4 больных, получавших стандартную терапию ВЗК препаратами 5-АСК и 5-

АСК/ГКС, у '/з больных, получавших терапию мезеихимальными стромальными клетками и у 62,5% больных, получавших инфликсимаб. Включение в стандартную терапию бронхолитических или бронхо/муколитических лекарственных средств способствовало улучшению показателей ФВД (р<0,05).

11. Частота бропхолегочпых осложнений на фоне лечения инфликсимабом составила 22,9%, из них тяжелых (пиевмония, плеврит, абсцесс легкого) -10,4%. Возможными факторами риска развития бронхолегочиых осложнений являются длительная (6 месяцев и более) терапия инфликсимабом в комбинации с азатиоприном, наличие необратимой бронхиальной обструкции.

Практические рекомендации

1. В программу обследования всех больных ЯК и БК целесообразно включить определение ФВД, независимо от наличия респираторных симптомов, с целью более раннего выявления нарушений легочной функции и своевременной коррекции проводимой терапии.

2. При выявлении у больных ВЗК нарушений ФВД с целью уточнения их природы и дальнейшей тактики ведения целесообразно проведение мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) легких.

3. Больным с бронхиальной обструкцией показано включение в схему лечения основного заболевания бронхолитических препаратов, при наличии малопродуктивного кашля рекомендовано присоединение муколитических средств.

4. Больные, получающие лечение инфликсимабом, нуждаются в систематическом наблюдении. Рентгенологическое исследование ОГК, контроль ФВД, обследование у фтизиатра необходимо осуществлять 1 раз в 6 месяцев при отсутствии бронхолегочиых симптомов, при наличии респираторных жалоб -рентгенография ОГК в день обращения, по показаниям - МСКТ легких. Развитие тяжелых бронхолегочиых осложнений диктует необходимость пересмотра проводимой терапии и решения вопроса о возможности применения альтернативных способов лечения.

5. Больным ВЗК с бронхолегочной патологией показано совместное наблюдение гастроэнтерологом и пульмонологом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Михайлова З.Ф., Кузнецов О.О. Системные проявления и современные методы лечения воспалительных заболеваний кишечника у пожилых. Клиническая геронтология. 2009. Т. 15. X» 8-9. С. 52-53.

2. Михайлова З.Ф. Функция внешнего дыхания при воспалительных заболеваниях кишечника у пожилых больных в сравнении с более молодым контингентом. Клиническая геронтология. 2009. Т. 15. № 8-9. С. 53.

3. Михайлова З.Ф. Функция внешнего дыхания у больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2009, №5, с.13-16.

4. Конев Ю.В., Михайлова З.Ф. Особенности нарушений легочной функции у пожилых больных, воспалительными заболеваниями кишечника// Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Йошкар-Ола. 2009. С. 28-29.

5. Михайлова З.Ф. Бронхообструктивный синдром у пожилых больных: диагностика и дифференциальная диагностика//Клиническая геронтология.

2009. Т. 15. С. 65-69.

6. Михайлова З.Ф. Внекишечные поражения при хронических воспалительных заболеваниях кишечника у пожилых. Медицинские проблемы пожилых. Материалы межрегиональной научно-практической конференции. Йошкар-Ола. 2009. С. 42-43.

7. Михайлова З.Ф., Ручкина И.Н. Легочные функциональные тесты у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечмпсова. 2009, 2/1, с. 272.

8. Михайлова З.Ф., Лазебник Л.Б., Парфенов А.И. Бронхолегочные поражения при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Терапевтический архив, 2010, т. 82, №3,61-64.

9. Михайлова З.Ф., Ручкина И .Н. Тендерные особенности нарушений функции внешнего дыхания у больных воспалительными заболеваниями кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, ХаЗ, 11-14.

Ю.Конев Ю.В., Михайлова З.Ф., Парфенов А.П, Ручкина И.Н. Особенности функциональных легочных нарушений у пожилых больных язвенным колитом и болезнью Крона. Клинические и фундаментальные аспекты геронтологии. Сб. науч. тр. под ред. Г.П. Котелышнова и И.О. Захаровой. Самара. 2010,46-51.

11. Лазебник Л.Б., Фирсова Л.Д., Михайлова З.Ф., Сафонова О.В. Табакокурение и заболевания кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

2010, №3,23-26.

12. Михайлова З.Ф. Системная патология при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, №3, 95-99.

13. Лазебник Л.Б., Ю.В. Конев, З.Ф. Михайлова, Ефремов Л.И., Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Легочная функция у пожилых больных с воспалительными заболеваниями кишечника неизвестной этиологии. Клиническая геронтология. 2010, № 1-2,30-33.

14. Михайлова З.Ф., Ручкина И.Н. Нарушения функции внешнего дыхания у больных язвенным колитом. Сборник тезисов 12 Международного славянобалтийского научного форума. 2010.

15. Михайлова З.Ф., Лычкова А.Э., Князев О.В. Нервная регуляция бронхолегочной системы в норме и при воспалительных заболеваниях

40

кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010, №6, 61-66.

16. Михайлова З.Ф. Изменения функционального состояния бронхолегочной системы у пожилых больных язвенным колитом. //Клиническая геронтология. 2010. Т.16. № 9-10. С. 53.

17.Лазебник Л.Б., Коноплянников А.Г., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Князев О.В., Царегородцева Т.М., Хомерики С.Г., Щербаков П.Л., Рогозина В.А., Гудкова Р.Б., Михайлова З.Ф., Коноплянникова O.A. Применение аллогенных мезенхимальных етромальных клеток в лечении больных язвенным колитом: два года наблюдения //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2010. Kall. С. 3-15.

18. Михайлова З.Ф., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Рогозина В.А. Особенности нарушений функции внешнего дыхания у пожилых больных язвенным колитом //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010- №12, с. 60-63.

19. Михайлова З.Ф., Рогозина В.А. Функция внешнего дыхания у пожилых больных язвешшм колитом// Клиническая геронтология. - 2011- № 1-2, т. 17, с. 28-31.

20. Михайлова З.Ф., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Рогозина В.А. Состояние функции внешнего дыхания у больных с болезнью Крона //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011- №2, с. 82-83.

21.Лазебшпс Л.Б., Парфенов А.И., Кпязев О.В., Коноплянников А.Г., Ручкина И.Н., Сагынбаева В.Э., Яковлева М.В., Астрелина Т.А., Щербаков П.Л., Трубицина И.Е., Царегородцева Т.М., Гудкова Р.Б., Рогозина В.А., Чикунова Б.З., Хомерики С.Г., Михайлова З.Ф. Биологическая терапия воспалительных заболеваний кишечника. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2011. 2, с. 7-14.

22. Михайлова З.Ф., Левченко С.В., Карагодииа Ю.Я., Баринов В.В. Легочные поражения у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - Ха 3, с. 54-59.

23. Лазебник Л.Б., Князев О.В., Парфенов А.И., Коноплянников А.Г., Сагынбаева В.Э., Ручкина И.Н., Гудкова Р.Б., Хомерики С.Г., Чикунова Б.З., Михайлова З.Ф. , Щербаков ПЛ., Рогозина В.А. Биологическая терапия рефрактерных форм болезни Крона. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011.-№3, с. 42-53.

24.Парфенов А.И., Михайлова З.Ф., Князев О.В. Отчет об участии в Vl-м международном конгрессе по изучению болезни Крона и язвенного колита (ЕССО) в Дублине. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011,-№5, с. 104-105.

25. Лазебник Л.Б., Лычкова А.Э., Михайлова З.Ф. Изменения моторной функции кишки при ВЗК и патологии бронхолегочной системы. //XXXVII сессия ЦНИИГ. XI съезд НОГР «Патология органов пищеварения и ассоциированные с

41

ней заболевания. Проблемные вопросы и пути решения. Тезисы докладов. 1-2 марта2011г.-М. 2011. С. 184.

26.Лазебник Л.Б., Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Князев О.В., Сагынбаева В.Э., Щербаков ПЛ., Михайлова З.Ф., Конопляннихов А.Г. Иммунный статус у больных воспалительными заболеваниями кишечника. //Материалы 13-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2011». Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. №2-3.2011. С. 51-52.

27.Лазебник Л.Б., Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Князев О.В., Сагынбаева В.Э., Щербаков ПЛ., Михайлова З.Ф., Коноплянников А.Г. Полная элиминация цитомегаловируса после системной трансплантации мезенхималыплх стромальных клеток у больного язвенным колитом (клинический случай). Медицинская иммунология. 2011, т.13, №4-5, с.86. Материалы XIV Всероссийского форума с международным участием им. академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санк-Петербурге».

28.Трубицина И.Е., Михайлова З.Ф., Воробьева Н.Н., Карагодина Ю.Я., Баринов В.В., Парфенов А.И. Легкие как орган-мишень при воспалительных заболеваниях кишечника: клинико-экспериментальное исследование. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011. - №7, с. 41- 43.

29. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, Varvanina G. Functional pulmonary disease in patients witch ulcerative colitis// Abstracts of the 6th Central European Gastroenterology Meeting, 24-26 June 2010 - Praga- 2010. P. 38.

30.L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, Varvanina G. The bronchopulmonary complications of long treatment by infliximab in patients with inflammatory bowel disease// Abstracts of the 6Л Central European Gastroenterology Meeting, 24-26 June 2010 - Praga - 2010. P. 37.

31.L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, V. Drozdov. Functional pulmonary disease in patients witch ulcerative colitis: is there correlation between tobacco smoking, anamnesis of the disease and a-l-antitrypsin?// Abstracts of the 18th United European Gastroenterology Week, October 23 - 27, 2010 - Barcelona -2010. P. 288.

32. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, Varvanina G. The bronchopulmonary complications of long treatment by infliximab in patients with inflammatory bowel disease// Abstracts of the 18й1 United European Gastroenterology Week, October 23 - 27,2010 - Barcelona-2010. P. 288.

33. L. Lazebnik, A. Parfenov, Z. Mikhaylova, I. Ruchkina, V. Rogozina, J. Knyazev. Pulmonaiy function tests in patients with ulcerative colitis// Abstracts of the 6th Congress of ECCO, February 24-26, 2011 -Dublm-2011. P. 536.

34.L.B. Lazebnik, Z.F. Mikhailova, A.I. Parfenov, I.N. Ruchkina, V.A. Rogozina, S.G. Khomeriki. Pulmonary function disorders in inflammatory bowel disease. Abstracts of the 4th Congress of Digestive Disease Week, May 7-10,2011 - Chicago - 2011. P, 427.

Список сокращений

ААТ - альфа-1-антитрипсин

АСК - ацетилсалициловая кислота

БЛП - бропхолегочная патология

БК - болезнь Крона

БГР- бронхиальная гиперреактивпость

БЛТ - бронхолитическая терапия

БО - бронхиальная обструкция

ВЗК - воспалительные заболевания кишечника

ГКС - глюкокортикостероиды

ДП - дыхательные пути

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИНФ - инфликсимаб

НС - индекс состояния

КТ - компьютерная томография

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду

МОС25 - максимальная объемная скорость на уровне 25% ФЖЕЛ

МОС50 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 50%

ФЖЕЛ

МОС75 - максимальная объемная скорость выдоха на уровне 75% ФЖЕЛ

МСК - мезенхим альные стволовые клетки

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НДП - нижние дыхательные пути

ОГК - органы грудной клетки

ПСВ - пиковая скорость выдоха

СОС25-75 - средняя объемная скорость при выдохе 25 - 75% ФЖЕЛ

СП - скоростные показатели

СТ - стандартная терапия

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНОа - фактор некроза опухоли альфа

ЯК - язвенный колит

Подписано в печать:

19.08.2011

Заказ № 5892 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Хронические воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), являются одной из актуальных проблем* современной гастроэнтерологии [7,52]. Частые и разнообразные системные осложнения, сопутствующие ВЗК, создают многогранную клиническую картину, затрудняют диагностику и ухудшают прогноз заболевания [43].

Системные или внекишечные проявления ВЗК отмечаются, по данным разных авторов, в 20-60% случаев [3,11,16,22,]. Наиболее известными среди них являются поражения суставов, кожи, глаз, печени и желчевыводящих путей [13,16,22,51,127,174,241,242,254,237].Значительно меньше исследована бронхолегочная система [322], хотя первые сообщения о бронхолегочной патологии (БЛП) при ВЗК появились более 30 лет назад [194].

Между тем, пищеварительная и дыхательная- системы тесно связаны эмбриональным родством, т.к. формируются из одного зародышевого листка, и легкие являются производным первичной кишечной трубки [44]. Поэтому вполне логично предположить участие легких в системном» процессе при ВЗК. Несмотря на очевидность такого предположения, научные данные о частоте и характере БЛП при ВЗК относительно > малочисленны и> противоречивы.

Отдельные сообщения о вовлечении легких в патологический процессе при ВЗК появились примерно 30 лет назад. В этих публикациях приводились сведения о единичных случаях выявления легочной патологии у больных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК) в виде пневмонитов, эозинофильных инфильтратов и бронхоэктазов [141,169,187,194,333].

Позднее изучению легочных поражений при ВЗК посвящались и другие работы, однако до настоящего времени нет систематических исследований по этой проблеме в больших группах больных.

Несмотря на более чем тридцатилетнюю историю со дня первых сообщений о легочных осложнениях у больных ЯК и БК, вопрос до сих пор остается малоизученным. В известной степени это зависит от интереса исследователей к участию легких в патологическом процессе при ВЗК.

Одна из причин недостаточного внимания к данной проблеме со стороны специалистов-гастроэнтерологов может заключаться в том, что больные со столь тяжелой соматической патологией лечатся в» узкопрофильных стационарах и обычно сосредоточены на кишечных симптомах. Появление респираторных жалоб обычно не ассоциируется с основным заболеванием, что заставляет таких больных обращаться к, врачам-терапевтам или пульмонологам, ускользая из поля зрения гастроэнтерологов.

Другой причиной является низкая чувствительность обычного рентгенологического исследования органов грудной клетки (ОГК) к выявлению структурных изменений легких. Компьютерная, томография высокого разрешения (КТВР) как более чувствительный диагностический метод повышает эффективность диагностики респираторной патологии, но остается пока еще малодоступной для широкого использования.

Применение более доступных методов функционального исследования дыхательной системы показало; что респираторная патология не является столь редкой у больных ЯК и БК. Среди наиболее распространенных нарушений легочной функции упоминаются снижение диффузионной способности легких (ДЛ) [166,232,235], обструктивные и рестриктивные нарушения легочной вентиляции [166,133,233,234,319]. Однако судить об особенностях выявляемой патологии сложно из-за противоречивости публикуемых сведений о частоте и характере БЛП. Одни авторы считают БЛП при ВЗК достаточно редкой [133,319], другие - часто встречающейся [166].

При анализе описанных в литературе случаев развития тяжелых стенозов дыхательных путей у больных ВЗК [91,263] становится очевидной необходимость исследования распространенности бронхиальной обструкции, ее диагностики и лечения в ранний; период. Одним из путей решения этой проблемы может быть выявление генетической, предрасположенности больных ВЗК к бронхиальной обструкции и уточнение роли медикаментозной коррекции выявленных нарушений:

Несмотря1 на очевидную» актуальность- проблемы, до; сих: пор- не сложилось четкого представления о характере и причинах легочных поражений при ВЗК: Известно, что БЛП может быть. связана с ВЗК не только определенными патогенетическими механизмами [108,111,329], но и быть следствием лекарственно-обусловленных повреждений-[72,97,107,135,157]. В связи с этим; требуется классификация* бронхолегочных, осложнений, алгоритм: их диагностики и лечения:.

Анализ имеющихся данных не, дает четкого представления* о> связи выявляемых функциональных легочных нарушений с протяженностью воспалительного процесса в кишечнике, активностью; непродолжительностью заболевания, о тендерных различиях в, частоте и выраженности выявляемых вентиляционных расстройств. Изучение состояния функции внешнего дыхания (ФВД) у больных с различным клиническим, течением ВЗК даст возможность определить группу больных, наиболее подверженных, риску развития легочной дисфункции как раннего проявления БЛП, с помощью доступного и необременительного для больного метода исследования.

В настоящее время неотъемлемой частью стратегии лечения ЯК и БК стало: использование биологических методов - антицитокиновой [132,153,154,155,156,217] и клеточной [19,24,26,27,28,29,30,31] терапии, что способствовало серьезным успехам в терапии больных с тяжелыми ¿формами ВЗК. Однако нет сведений о влиянии указанных методов» на состояние бронхолегочной системы и их эффективности в лечении БЛП у больных ВЗК. Внедрение в клиническую практику лечения больных ВЗК ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО-а), обладающих потенциальной иммуносупрессией, диктует необходимость оценки частоты развития инфекционных осложнений на фоне их применения и выявления возможных факторов риска возникновения бронхолегочных осложнений (БЛО).

Все вышеизложенное определило актуальность выбранной темы диссертационного исследования.

Цель исследования

Установить особенности бронхолегочной патологии у больных ЯК и БК и влияние на нее патогенетической терапии ВЗК.

Задачи исследования

1. Определить частоту жалоб и объективных данных, характерных для поражения бронхолегочной системы у больных ЯК и БК.

2. Определить частоту и выраженность нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) у больных ЯК и БК. Сопоставить результаты исследования ФВД с данными рентгенологического исследования и МСКТ легких. Установить наиболее характерный вариант БЛП при ВЗК.

3. Выявить возможную связь бронхиальной обструкции (БО) с дефицитом а-1-антитрипсина и наследственную предрасположенность к БО у больных ВЗК.

4. Установить влияние табакокурения на ФВД у больных ЯК и БК.

5. Выявить частоту нарушений легочной функции у больных с различной длительностью ЯК и БК, степенью тяжести и протяженностью поражения кишечника.

6. Определить тендерные и возрастные различия нарушений ФВД у больных ВЗК.

7. Показать на экспериментальной модели язвенного колита возможность поражения легких при ВЗК.

8. Установить влияние различных методов лечения ВЗК на состояние ФВД, оценить роль медикаментозной коррекции- выявленных нарушений легочной функции.

9: Оценить частоту развития бронхолегочных осложнений (БЛО) у больных ВЗК, получающих инфликсимаб, установить возможные факторы риска БЛО:

10. Предложить классификацию' и алгоритм» диагностики: бронхолегочной патологии у больных- ЯК и БК.

Научная новизна

Впервые дана сравнительная' характеристика, частоты, типов и выраженности нарушений легочной; функции у больных ЯК и БК. Установлено, что характерной особенностью? для больных ВЗК является вовлечение в патологический процесс нижних, дыхательных путей с формированием обструкции мелких бронхов, не проявляющейся*клинически у большинства больных. Выявленные обструктивные нарушения вентиляции ассоциированы, со структурными изменениями: дистальных бронхов по данным МОКТ, соответствующимщхроническому бронхиту.

Впервые, установлена частота нарушений легочной функции?' у больных с различной? длительностью ЯК и БК, степенью' тяжести« ш протяженностью поражения« кишечника. Показано,что^ наибольший? риск нарушению легочной функции- имеют длительно » (10? и более лет); болеющие лица и больные с хронически непрерывным характером течения« болезни, с распространенным поражением кишечника.

Впервые определены тендерные особенности; нарушений» ФВД- у больных ЯК: у лиц женского пола частота нарушений легочной функции в 1,5 раза превышала таковую у лиц мужского пола, при этом нарушения имели более выраженный;характер:.

Впервые обнаружена генетическая предрасположенность у. больных ВЗК к бронхиальной обструкции. Установлено, что; высокий риск; развития

БО у больных ВЗК ассоциирован со специфичностью НЬА ОС>В1*02, ВдВ1*ОЗиОКВ1*15.

Практическая« значимость

Предложенное в клиническую практику исследование ФВД позволяет существенно-улучшить качество диагностики БЛП у больных ЯК и БК на доклиническом этапе.

Установлена целесообразность назначения бронхолитической терапии для« повышения функциональной эффективности базисного лечения и предупреждения прогрессирования вентиляционных нарушений у больных ВЗК с бронхиальной обструкцией.

Наличие необратимой бронхиальной обструкции у больных ВЗК, получающих лечение препаратами с иммуносупрессивным действием, позволяет прогнозировать возможное развитие бронхолегочных осложнений.

Предложенная-классификация БЛП учитывает различные'механизмы легочных поражений при ВЗК, способствует дифференцированному подходу к тактике ведения больных ЯК и БК, имеющих респираторную патологию.

Разработанный алгоритм диагностики и лечения облегчает диагностический поиск, ориентирует врача на выявление БЛП у больных ВЗК на ранних стадиях и способствует своевременному лечению выявленных нарушений.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую'работу отделения патологии кишечника Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы.

Основные положения и выводы исследования используются в материалах лекций на кафедре терапии, гериатрии и апитерапии факультета последипломного образования Московского медико-стоматологического университета, при проведении семинаров и научно-практических конференций для врачей г. Москвы и Российской Федерации.

Апробация работы

Материалы диссертационного исследования* доложены на X, XI съездах научного общества гастроэнтерологов s России (Москва 2010, 2011 г.г.), на XIV и XV международных научно-практических конференциях «Пожилой1 больной. Качество жизни» (Москва, 2009 и 2010 г.г.), на школе для врачей1 «Воспалительные заболевания кишечника в XXI' веке», 3-м международном образовательном курсе «Стратегия и тактика при-воспалительных заболеваниях кишечника» (Москва, МОНИКИ; 23 сентября 2010 г.), на IV Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2009 г.), на 6-м Центральном Европейском Конгрессе гастроэнтерологов, 24-26 июня 2010, Прага (Чехия), на 18-м Конгрессе UEGW-United European Gastroenterology Week-в Барселоне (Испания, 23 — 27 октября 2010 г.), на 6-м Конгрессе ЕССО - European Gron's and Colitis Organisation в Дублине (Ирландия, 24 - 26 февраля 2011 г.), на Конгрессе DDW- - Digestive Disease Week в Чикаго (Иллинойс, США, 7-10 мая 2011 г.).

Основные положения диссертации^ доложены и обсуждены на заседании* Ученого Совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии 25 декабря'2010 г.

Объем и структура диссертации

•Диссертация изложена на 233 страницах машинописного текста, иллюстрирована 49 таблицами, 42 рисунками. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, изложения материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 368 литературных источника, из них 62 на русском языке и 306 на английском языке.

ВЫВОДЫ

Частота респираторных жалоб у обследованных больных ВЗК составила 2,3%, при целенаправленном их выявлении она возрастала до 32,9% (р<0,001). Клинические признаки бронхолегочной патологии по данным физикального обследования, выявлены у 8,6% больных, рентгенологические - у 12,3% больных. .

Нарушения* ФВД выявляются* у 44,1% больных ВЗК, что примерно в 5 раз (р<0,001) превышает частоту нарушений легочной функции у здоровых лиц и у больных СРК. Большинство больных ВЗК с нарушением ФВД не имели респираторных симптомов (51,5%) и рентгенологических (79,4%) признаков БЛП, что свидетельствует о низкой информативности клинико-рентгенологических данных для диагностики вентиляционных нарушений у больных ВЗК. По данным мультиспиральной компьютерной томографии легких, наиболее распространенным вариантом бронхолегочной патологии у больных ВЗК является хронический- бронхит (76,2%) со склонностью к развитию бронхоэктазов (9,5%), характерной особенностью которого является вовлечение в патологический процесс мелких бронхов и формирование дистальной обструкции, подтвержденной результатами спирографии. Реже отмечены КТ-изменения легочной- ткани в виде усиления*и деформации легочного рисунка (52,4%) и патология плевры -плевропульмональные уплотнения и плевральные наслоения (26,2%). Установлена генетическая предрасположенность к бронхиальной обструкции у больных ВЗК, высокий риск развития которой ассоциирован со специфичностью НЪА БС>В1*02, БС>В1*03 и ОБУЗ 1*15. Не выявлена связь бронхиальной обструкции с дефицитом сывороточного альфа-1-антитрипсина у больных ВЗК. Не установлено статистически значимого влияния табакокурения на частоту нарушений ФВД у больных ВЗК и его протективного эффекта в отношении развития язвенного колита.

6. Частота нарушений легочной функции у больных язвенным колитом и болезнью Крона возрастает по мере увеличения длительности ВЗК: у больных с анамнезом от 10 лет и более (87,0% и 81,2% соответственно) она более чем в 2 раза превышала таковую при впервые выявленном-заболевании (42,1% и 25,0% соответственно) и при анамнезе болезни менее 10 лет (31,6% и 31,2% соответственно) (р<0,03).

7. Частота нарушений ФВД у больных язвенным колитом увеличивается« по мере нарастания тяжести болезни (р<0,05) и по мере увеличения протяженности поражения толстой кишки. При болезни Крона нарушения'легочной функции отмечаются у большинства (до 70,0%) больных со среднетяжелым и тяжелым течением болезни, при одновременном поражении тонкой и толстой кишки нарушения* ФВД в 2. — 3 раза превышают их частоту при изолированных поражениях подвздошной и толстой- кишки (64,7% против 2Г,4% и, 35,3% соответственно, р<0,05).

8. К группе повышенного риска развития нарушений легочной функции при язвенном колите относятся больные женского пола, у которых они выявлялись в 1,5 раза чаще, чем у мужчин (р<0,05). Не установлена связь нарушений ФВД с возрастом больных ВЗК: большая- частота нарушений ФВД у пожилых больных обусловлена большей долей лиц с длительным (10 и' более лет) анамнезом болезни в данной возрастной группе по сравнению с больными молодого и среднего возраста.

9. С помощью эксперимента подтверждено, что повреждения слизистой4 оболочки толстой кишки у интактных животных сочетаются с воспалительной реакцией в бронхах и легочной ткани, развивающейся спустя 2—10 суток после введения в кишку раствора уксусной кислоты и гомогената толстой кишки больного ВЗК.

10. Полное или частичное восстановление легочной функции наблюдалось у 1/4 больных, получавших стандартную терапию ВЗК препаратами 5-АСК и 5-АСК/ГКС, у Уг больных, получавших терапию мезенхимальными стромальными клетками и у 62,5% больных, получавших инфликсимаб. Включение в стандартную терапию бронхолитических или бронхо/муколитических лекарственных средств способствовало улучшению показателей ФВД (р<0,05). 11. Частота бронхолегочных осложнений на фоне лечения инфликсимабом составила 22,9%, из них тяжелых (пневмония, плеврит, абсцесс легкого) -10,4%. Возможными факторами риска развития бронхолегочных осложнений являются длительная (6 месяцев и более) терапия инфликсимабом в комбинации с азатиоприном, наличие необратимой бронхиальной обструкции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В программу обследования всех, больных ЯК и БК целесообразно, включить определение ФВД, независимо от наличия респираторных симптомов, с целью более раннего выявления нарушений легочной функции и своевременной коррекции проводимой терапии.

2. При, выявлении у больных ВЗК нарушений ФВД: с целью - уточнения их природы и дальнейшей тактики ведения целесообразно проведение МСКТ легких:

3. Больным с бронхиальной обструкцией показано включение в схему лечения основного заболевания бронхолитических препаратов, при наличии малопродуктивного кашля рекомендовано присоединение муколитических средств.

4. Больные, получающие лечение инфликсимабом, нуждаются: в систематическом наблюдении. Рентгенологическое исследование ОГК, контроль ФВД, обследование у фтизиатра необходимо осуществлять 1 раз в 6 месяцев при отсутствии бронхолегочных симптомов, при наличии респираторных жалоб - рентгенография ОГК в день обращения;, по показаниям МСКТ легких. Развитие тяжелых бронхолегочных осложнений: диктует необходимость. пересмотра проводимой терапии ^ и решения вопроса о возможности применения альтернативных способов лечения.

5. Больным ВЗК с бронхолегочной патологией показано совместное наблюдение гастроэнтерологом и пульмонологом.