Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Биоритмы, продолжительность жизни и злокачественные новообразования у человека на Севере

На правахрукописи

Борисенков Михаил Федорович

БИОРИТМЫ, ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ У ЧЕЛОВЕКА НА СЕВЕРЕ

14.01.12- онкология 03.03.01 - физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

з О ДВГ LmL

Сыктывкар 2012

005046784

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук (г. Сыктывкар)

Научный член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,

консультант: профессор

Анисимов Владимир Николаевич

Официальные Барчук Алексей Степанович доктор медицинских оппоненты: наук, профессор

НИИ онкологии им. H.H. Петрова Минздравсоцразвития России, руководитель отделения торакальной онкологии

Семиглазов Владислав Владимирович доктор медицинских наук, профессор

Санкт-Петербургский государственный медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, заведующий кафедрой онкологии

Пастухов Юрий Федотович академик РАЕН, доктор биологических наук

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, заведующий лабораторией сравнительной термофизиологии

Ведущая Российский онкологический научный центр им. H.H.

организация: Блохина Российской академии медицинских наук

Защита состоится « ÖZ» ( ° 2012 г. в «_» часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.052.01 при ФГБУ «НИИ онкологии им.

H.H. Петрова Минздравсоцразвития России»

(197758, Санкт-Петербург, Песочный, ул. Ленинградская, д. 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова Минздравсоцразвития России»

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета, ■ .....* „ _

доктор медицинских наук Бахидзе Елена Вилльевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин инвалидности и смертности человека (Zusman, 2010) и, соответственно, сокращения продолжительности жизни. Не существует универсальной причины возникновения злокачественных новообразований. Имеются данные о том, что риск рака отдельных локализаций передается по наследству, однако в большинстве случаев причиной возникновения рака являются факторы окружающей среды и образа жизни (Doll, Peto, 1981). Причины рака молочной железы у женщин изучены наиболее подробно (Семиглазов и др., 2001; 2012; Захаров и др., 2011). Выделяют три основные группы факторов, повышающих риск возникновения рака молочной железы (Захаров и др., 2011; Семиглазов и др., 2012): факторы, отражающие состояние репродуктивной функции (возраст наступления менархе, детородная функция, нарушение репродуктивной функции и т.д.), генетические факторы (мутации гена BRCA1/2 и др.) и предшествующие сопутствующие заболевания (нарушение обмена веществ, эндокринные заболевания, патология печени, гипотиреоз и т.д.). Определенный вклад в заболеваемость раком молочной железы вносят также такие факторы, как вирусная инфекция (MTV), радиоактивное облучение, употребление пищи и воды с примесями канцерогенов, гормонозаместительная терапия, чрезмерное употребление алкоголя и жиров (Семиглазов и др., 2001).

В настоящее время получены данные о некоторых других внешних факторах, представляющих канцерогенную опасность для человека. Одним из таких факторов является воздействие свега в ночное время («световое загрязнение»), В экспериментах на лабораторных животных показано, что при их содержании при постоянном освещении наблюдается повышение риска развития спонтанного (Лазарев и др., 1976; Хаецкий, 1965; Johle, 1964; Anisimov, 1987; Anisimov et al., 2004; Анисимов, 2003; 2008; Виноградова и др., 2007; 2007а; 2008) и индуцированного химическими канцерогенами (Батурин, 2003; Анисимов, 2003; 2008) рака молочной железы. Содержание лабораторных животных при постоянном освещении приводит к сокращению продолжительности их жизни (Vinogradova et al., 2009). Риск развития гормонзависимых опухолей (рак молочной железы, рак предстательной железы) повышен среди лиц, работающих в ночные смены (Davis et al., 2001; Schernhammer et al., 2001; 2003; Bartsch et al., 2009; Stevens, 2009), совершающих частые трансмеридианные перелеты (Pukkala et al., 2002; 2003) и имеющих привычку спать при свете (Davis et al., 2001; Kloog et al., 2008; 2011). Международное агентство по изучению рака отнесло сменную работу к группе 2В (возможно канцерогенное действие на человека) (Straif et al., 2007; IARC Monographs, 2010).

Экспериментальные и эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что сменный режим труда, возможно, является частным случаем более общей причины повышения риска рака репродуктивных органов. Согласно «мелатониновой гипотезе» (Stevens, 1987; Stevens et al., 1997) свет в ночное время подавляет продукцию мелатонина, что вызывает повышение продукции эстрогенов и пролактина. Половые гормоны усиливают пролиферацию стволовых эпителиальных клеток молочной железы, что повышает риск злокачественной трансформации клеток. Отмечено снижение негативного действия постоянного освещения на риск рака и продолжительность жизни животных при введении им мелатонина и эпиталона в ночное время (Anisimov et al., 2006; Анисимов, Виноградова, 2006; Bartsch, Bartsch, 2006; Виноградова и др., 2007; 2007а; 2008), что убедительно доказывает ведущую роль нарушения функции циркадианной системы в повышении риска рака. На жителей больших городов в ночное время оказывает воздействие искусственное освещение большой интенсивности. В проведенных недавно эпидемиологических исследованиях отмечена прямая зависимость между интенсивностью искусственного освещения на улице, зарегистрированной со спутника Земли, и риском развития рака молочной железы (Kloog et al., 2009; 2010). Бытовые приборы, линии электропередач и промышленные электроустановки являются источником электромагнитных излучений (ЭМИ) промышленной частоты (50-60 Гц). ЭМИ промышленной частоты отнесено рабочей группой Международной ассоциации по исследованию рака к группе 2В (потенциально канцерогенно для человека) (IARC Monographs, 2002). Предложен возможный механизм канцерогенного действия ЭМИ. Согласно «мелатониновой гипотезе» (Stevens, 1987; Stevens et al., 1997) ЭМИ промышленной частоты подавляет функцию эпифиза и таким образом повышает риск развития рака. В ряде работ хронобиологов (Бреус и др., 2002; Бреус, Рапопорт, 2003; Бланк, Бланк, 2010) показано, что возмущения геомагнитного поля Земли также способны влиять на биоритмы организма человека. Особенно чувствительны к возмущениям геомагнитного поля Земли больные люди. Показано, что эффективность лучевой и химиотерапии онкологических больных в значительной степени зависит от геомагнитного фона в момент проведения лечения (Бланк, Бланк, 2010).

Недавно предложена гипотеза «циркадианной деструкции» (Stevens, 2005), обобщающая более широкий круг внешних факторов, повышающих риск гормонзависимых опухолей. Согласно этой гипотезе внешние факторы, вызывающие хроническое нарушение функции циркадианной системы, повышают риск развития гормонзависимых опухолей. В последнее время показано, что не только свет в ночное время, но и другие экспериментальные модели циркадианной деструкции повышают риск рака у лабораторных животных: хронический джетлаг (Filipski et al., 2004),

повреждение гипоталамуса (Filipski et al., 2002), выключение часовых генов (Fu et al., 2002; Chen et al., 2005; Zhu et al., 2005), подавление передачи сигнала по волокнам симпатической нервной системы от центральных часов к периферическим органам (Lee et al., 2010).

Эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что длительное проживание в условиях Севера является фактором риска ускоренного старения и развития онкологических заболеваний (Батурин, 2003; Анисимов и др., 2003; Анисимов, 2008; Анисимов, Виноградова, 2006; Oh et al., 2010). В настоящее время получен обширный объем информации о негативном действии на организм человека таких климатических факторов Севера, как сезонные изменения температурного режима, атмосферного давления, геомагнитной активности (Казначеев, 1980; 1980а; Сороко, 1984; Хаснулин, 1989; 1998; Ткачев и др., 1992; Агаджанян и др., 1997; Агаджанян, Ермакова, 1997; Кривощеков и др., 1998; Кривощеков, Охотников, 2000; Бойко, 2005; Евдокимов и др., 2007; Солонин и др., 2010). В экологической физиологии сложилось представление о том, что факторы Севера вызывают неспецифическую стресс-реакцию, а при длительном действии - истощение адаптивных резервов организма, эндокринные расстройства по типу гипер- или гипоадаптоза, что является причиной ускоренного старения организма и повышения риска хронических заболеваний.

Световой режим высоких широт также оказывает негативное действие на организм человека. Выявлены изменения функции эндокринной и вегетативной нервной систем в условиях полярного дня и полярной ночи, провоцирующие синдром полярного напряжения, характерными признаками которого являются десиихроноз и нарушение функции сна (Казначеев, 1980; Хаснулин, 1998). Среди жителей высоких широт распространены нарушения сна (Husby, Lingjaerde, 1990; Nilssen et al., 1997; Pallesen et al., 2001; Ohayon, Partinen, 2002), повышена частота выявления сезонных аффективных расстройств (Rosen et al., 1990; Booker et al., 1991; Booker, Hellekson, 1992; Saarijarvi et al., 1999). Влияние факторов Севера на функцию циркадианной системы человека изучено недостаточно. Было показано, что признаки десинхроноза наблюдаются у вахтовых рабочих не только при перелетах в направлении «запад-восток», но и «юг-север» (Кривощеков и др., 1998; Кривощеков, Охотников, 2000), что послужило основанием предположить, что основной причиной десинхроноза является состояние стресса. При этом не учитывается то обстоятельство, что световой режим окружающей среды оказывает специфическое действие на функцию циркадианной системы человека, являясь важнейшим ее внешним синхронизатором (Биологические ритмы, 1984). В отдельных работах зарубежных авторов отмечены некоторые признаки нарушения функции циркадианной системы при

кратковременном пребывании в условиях Крайнего Севера (Arendt, 1995; Reinberget al., 1984).

В то же время отсутствуют сведения об особенностях функционирования циркадианной системы человека, длительное время проживающего в условиях естественного светового режима высоких широт. Одной из причин этого является недостаточное количество простых неинвазивных и, в то же время, информативных методов оценки состояния циркадианной системы человека и влияния на нее факторов окружающей среды. Используемый в хронобиологии для этих целей анализ суточного ритма содержания мелатонина в биологических жидкостях является весьма дорогостоящим методом, что затрудняет его широкое применение. Не существует единого мнения о причинах повышенного риска развития рака у жителей высоких широт. Некоторые авторы высказывают мнение, что повышенная продукция мелатонина во время полярной ночи может оказывать противораковое действие на жителей высоких широт (Erren, Piekarski, 1999). Другие считают, что дефицит витамина Д, вызванный недостатком ультрафиолетового излучения (Grant, 2002; Mohr et al., 2008), или дефицит витамина Д и мелатонина в определенные сезоны года (Oh et al.. 2010) повышают риск развития рака у северян. Существует целый ряд внешних факторов, действие которых на продолжительность жизни и риск развития рака не находит адекватного объяснения в рамках традиционного подхода к изучению человека на Севере. Такие социальные факторы, как суточный и недельный режим активности и отдыха, расхождение между социальными и солнечными часами в результате введения поясного времени в сочетании с суточным и сезонным ритмами освещенности окружающей среды создают особую временную среду, исследовать влияние которой на организм человека необходимо с иных позиций.

Учитывая все вышесказанное, представляется целесообразным исследовать действие климатических и социальных факторов Севера на организм человека с позиций хронофизиологии.

Цель работы: исследовать влияние климатических и социальных факторов на состояние циркадианной системы, заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований и продолжительность жизни человека на Севере.

Задачи исследования:

1) оценить влияние климатических и социальных факторов Севера на заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований;

2) изучить влияние широты и сезона года на опухолевый процесс в молочной железе у женщин на Севере;

3) изучить влияние климатогеографических факторов на ожидаемую продолжительность жизни человека;

4) исследовать биоритмы человека на Севере;

5) изучить влияние климатических и социальных факторов Севера на частоту выявления признаков сезонной депрессии.

Научная новизна. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований повышена среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент отмечен как в масштабах всей планеты, так и в масштабах Европейской части России. В противоположность этому более высокая ожидаемая продолжительность жизни при рождении отмечена у жителей южных регионов Европейской части России.

Впервые установлена зависимость заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, а также ожидаемой продолжительности жизни при рождении от положения региона проживания в часовом поясе. Среди населения, проживающего вблизи западной границы третьего часового пояса, отмечена более высокая частота выявления опухолей молочной железы, головного и спинного мозга и повышенная смертность от злокачественных новообразований молочной железы, тела матки, предстательной железы, головного и спинного мозга. И напротив, ожидаемая продолжительность жизни при рождении повышена у населения, проживающего вблизи восточной границы часового пояса. С ростом размера часового пояса увеличивается западно-восточный градиент продолжительности жизни.

Предложена концепция хроногеронтологии, согласно которой возрастные изменения фазы ритма сна-бодрствования (хронотипа) отражают работу онтогенетических часов. Впервые выявлена зависимость хронотипа от широты места проживания. Лица, проживающие в более высоких широтах, относятся к более позднему хронотипу.

Впервые показано, что жители Заполярья, родившиеся в полярный день и в полярную ночь, относятся к более позднему хронотипу, чем их сверстники, проживающие в более южных широтах и родившиеся в другие сезоны года.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы при работе по оптимизации социальной среды с целью снижения риска десинхронозов и сохранения здоровья населения. В частности, результаты исследования показывают необходимость введения на территории России часовых поясов стандартного размера, оптимизировать график работы учебных заведений с учетом психофизиологических особенностей учеников старших классов общеобразовательных школ и студентов ВУЗов, информировать население о необходимости заниматься профилактикой десинхронозов для сохранения здоровья.

Внедрение результатов. Методика оценки гормональной чувствительности опухолей молочной железы по содержанию в ткани опухоли рецепторов половых гормонов была внедрена в практику работы Коми республиканского онкологического диспансера. На основе

собственных данных о влиянии биологических, климатических и социальных факторов на ритм сна-бодрствования, самочувствие и успеваемость школьников, а также литературных данных о способах профилактики социального джетлага, предложены и внедрены в учебную практику рекомендации по повышению адаптации детей и подростков к учебному процессу.

Положения, выносимые на защиту.

1. Риск развития злокачественных опухолей отдельных локализаций повышен среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент отмечен как в масштабах всей планеты, так и в масштабах Европейской части России. Смертность от злокачественных новообразований в целом и от опухолей отдельных локализаций в частности также повышена среди жителей Европейского севера России. В противоположность этому более высокая ожидаемая продолжительность жизни при рождении отмечена у жителей южных регионов Европейской части России.

2. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований, а также ожидаемая продолжительность жизни при рождении зависят от положения региона проживания в часовом поясе и размера часового пояса. Среди населения, проживающего вблизи западной границы часового пояса, отмечена более высокая частота выявления опухолей и повышенная смертность от злокачественных новообразований отдельных локализаций. И напротив, ожидаемая продолжительность жизни при рождении повышена у населения, проживающего вблизи восточной границы часового пояса. Градиент запад-восток продолжительности жизни увеличивается с ростом размера часового пояса.

3. Среди жителей высоких широт, а также вблизи западной границы часового пояса повышена частота выявления лиц с поздним хронотипом. Задержка фазы ритма сна-бодрствования у жителей Севера обусловлена, во-первых, тем, что световой режим высоких широт является слабым синхронизатором циркадианной системы, а во-вторых, расхождением между солнечными и социальными часами на значительной части часового пояса.

4. Смещение ритма сна-бодрствования в сторону позднего хронотипа снижает способность человека адаптироваться к социальным ритмам. Это выражается в более частом выявлении признаки сезонной депрессии у детей и подростков с поздним хронотипом. Частота выявления признаков сезонной депрессии повышена среди жителей более высоких широт.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены в виде докладов и тезисов на Международной конференции «Город в Заполярье и окружающая среда» (Воркута, 1994); 1-й Международной конференции «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 2000); 1-м Российском симпозиуме «Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере»

(Сыктывкар, 2001); 25-м Международном семинаре «Physics of Auroral Phenomena» (Апатиты, 2002); Международном симпозиуме «Light, Endocrine Systems and Cancer - Facts and Research Perspectives» (Cologne, 2002); 11-м съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003); Всероссийской конференции «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004); Научной сессии Северо-Западного Отделения РАМН, Симпозиуме «Световой режим. Старение и рак» (Кондопога, 2005); Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2009, 2011); Региональной научно-практической конференции Северо-западного федерального округа «Проблемы геронтологии и гериатрии» (Сыктывкар, 2006, 2008, 2010); Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); Н-м Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008); Региональной научно-практической конференции Северо-Западного федерального округа «Геронтология: от кардиологии к социально-экономическим аспектам» (Сыктывкар, 2009, 2011); VII-m Международном междисциплинарном конгрессе «Neuroscience for medicine and psychology» (Sudak, Ukraine, 2011).

Публикация результатов исследований. Основные положения диссертации опубликованы в 20 статьях в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Объем диссертации 317 страниц, включая 40 рисунков, 54 таблицы, 9 приложений. Библиографический список состоит из 637 источников, 555 из которых иностранные.

Работа выполнена в Институте физиологии Коми НЦ УрО РАН. Часть результатов получена в рамках плановой темы НИР Отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии № ГР 02.2.00 950624.

Материалы и методы

Программа исследований одобрена Комитетом по Биоэтике Института физиологии Коми НЦ УрО РАН. Добровольцы, принявшие участие в эксперименте с применением фармакологических препаратов, подписали информированное согласие.

Заболеваемость, смертность от рака и ожидаемая продолжительность жизни при рождении. В мире. Проводили анализ влияния широты расположения страны на риск развития злокачественных новообразований и ожидаемой продолжительности жизни при рождении

(ОПЖ) населения 35 стран. Анализируемые страны были распределены с севера на юг и разделены на 3 группы: «северную» (1-я группа), «экваториальную» (2-я группа) и «южную» (3-я группа). В группу 1 вошли 13 стран, расположенных севернее 50° северной широты (79°-50°с.ш.): Норвегия, Финляндия, Исландия, Канада (северные регионы), Польша, Россия (Санкт-Петербург), Ирландия, Германия, Швеция, Дания, Канада (южные регионы), Великобритания, Нидерланды. В группу 2 включены 18 стран, расположенных ближе к экватору - южнее 40° северной широты и севернее 20° южной широты (40°с.ш. - 20°ю.ш.): Япония, Китай, Испания, Израиль, США (южные штаты), Гонконг, Кувейт, Мали, Таиланд, Индия, Коста-Рика, Пуэрто-Рико, Филиппины, Сингапур, Колумбия, Эквадор, Перу, Бразилия (северные регионы). В 3-ю группу вошли 4 страны, расположенные южнее 20° южной широты (20°-50°ю.ш.): Бразилия (южные регионы), Австралия, Новая Зеландия, Австралия (о. Тасмания). Расстояние от экватора (РОЭ), на котором находятся три группы стран, вычисляли как широты середин трех выделенных зон Земли. Сведения об ОПЖ и валовом внутреннем продукте в долларах США (ВВПДН) и потреблении электроэнергии (кВт/час) на душу населения (ПЭДН) взяты на вебсайте: http://www.nationmaster.com. Для анализа использовали стандартизованные по возрасту показатели заболеваемости (на 100000 населения в год) раком следующих локализаций: рак молочной железы (РМЖ), рак тела матки (РТМ), рак шейки матки (РШМ), рак яичников (РЯ), рак ободочной кишки у мужчин и женщин (РОКм и РОКж), рак желудка (РЖм и РЖж), рак печени (РПм и РПж), рак легких (РЛм и РЛж) и рак предстательной железы (РПЖ) за 1985, 1992, 2002 и 2007 годы, взятые из публикаций Международного агентства по изучению рака (МАИР) (IARC Sei. Publ., 1990; 1992; 1997; 2003; 2007). Данные вносились в таблицы, рассчитывался средний показатель для отдельных групп стран.

В Европейской части России и Китае. Исследовали влияние географических координат (широты и положения региона в часовом поясе), уровня экономического развития региона на заболеваемость, смертность от рака и ОПЖ населения Европейской части России и ОПЖ в Китае. При анализе заболеваемости и смертности женского населения Европейской части России от рака репродуктивных органов в модель включали четвертый фактор, рождаемость. Данные о стандартизированном по возрасту (на 100000 населения) риске развития и смертности от злокачественных новообразований всех локализаций (С00-97) у мужского и женского населения 59 регионов Европейской части России за 2008 год были взяты из работы (Чиссов и др., 2010). Средние значения ОПЖ, валового регионального продукта (ВРП) в 59 регионах Европейской части России за 11-летний период с 1998 по 2008 гг. взяты из официальных сборников Федеральной службы по статистике Российской федерации (Галицкий и др., 2001; 2002; Колесников и др., 2003; Ульянов и др., 2004;

2006; 2007а; 20076; Кевеш и др., 2008; 2009). Данные об ОПЖ и ВРП для 31 региона Китая за 2000 год взяты из работы (Congdon, 2007). Коэффициенты рождаемости (число родившихся на 1000 женщин в промилле) в 59 регионах Европейской части России за 2008 год взяты из сайта Росстата (http://www.gks.ru). Широты расположения регионов (в градусах северной широты) и их положение в часовом поясе, т.е. расстояние от столицы региона до среднего меридиана (РСМ, в градусах восточной долготы) использовали в качестве географических координат места, где проживают исследуемые группы населения. Широту и долготу столиц регионов определяли с помощью: www.satsig.net/maps/lat-long-finder.htm.

Гормональная чувствительность опухоли молочной железы. Исследование проведено в 1993-95 гг. Ткани опухоли молочной железы (п=71) были получены в Коми республиканском онкологическом диспансере. Клиническая характеристика больных, ткани которых использованы в анализе, получена в Коми республиканском раковом регистре. Средний возраст больных составил 51,5±1,5 (22-78) лет. Концентрацию рецепторов эстрадиола и прогестерона определяли радиолигандным методом. Концентрацию рецепторов выражали в фемтомолях специфически связавшихся радиоактивно-меченных гормонов с одним миллиграммом цитозольного белка (фМ/мг белка).

Пятилетняя выживаемость больных раком молочной железы. В исследованиях использованы данные архива Коми республиканского онкологического диспансера за период с 1985 по 1996 гг. Проанализировано 1180 случаев гистологически подтвержденного рака молочной железы, что составило 80 % от общего числа прооперированных за этот период больных с диагнозом рак молочной железы I, II и III стадии. Во всех случаях учитывали возраст пациенток, регион проживания, дату постановки диагноза, расположение опухоли на левой или правой молочной железе, стадию опухолевого роста и характер лечения. Об отдаленных результатах лечения судили по показателю пятилетней выживаемости, который вычисляли как долю больных в анализируемой группе, выраженную в процентах, проживших пять и более лет с момента постановки диагноза.

Хронотип и продолжительность сна. Исследование провели с сентября по май 2009-2011 гг. Анкетирование проводили анонимно и добровольно среди жителей 9 населенных пунктов (3 города и 6 сел), расположенных в Республике Коми и в г. Апатиты Мурманской области. Для оценки хронотипа и продолжительности сна использован Мюнхенский тест (MCTQ) (Roenneberg et al., 2003). В качестве количественной меры хронотипа в данном случае используется время (в часах) наступления середины фазы сна в выходные дни с поправкой на долг сна, накопленный в течение рабочей/учебной недели. Всего проанализированы анкеты у 2862 респондентов в возрасте от 10 до 97 лет

(1646 лиц женского и 1216 лиц мужского пола). Сезонные аффективные расстройства (САР). Признаки САР и Суб-САР (ССАР) оценивали с помощью теста для оценки сезонного профиля (SPAQ) (Rosenthal et al., 1984). Опрос проведен среди учеников 5-11 классов средней школы в возрасте 11-17 лет. Всего в опросе участвовало 1250 человек 648 девочек и 602 мальчика.

Статистическая обработка данных. Для статистической обработки результатов использовали пакет программ STATISTICA 6.0. Для анализа количественных признаков использовали критерий Стьюдента, регрессионный, корреляционный анализ, для анализа качественных признаков - критерий Колмогорова-Смирнова, критерий х2> однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса. Для оценки влияния факторов на заболеваемость, смертность от злокачественных новообразований и продолжительность жизни проводили пошаговый множественный регрессионный анализ, используя широту, РОЭ, РСМ, ЛВРП, ЛВВП, ПЭДН и рождаемость в качестве независимых переменных (предикторов), а показатели заболеваемости, смертности от рака и ОПЖ в качестве зависимых переменных. Строили трехмерные графики зависимости заболеваемости, смертности и ОПЖ от географических координат места проживания. Поверхность сглаживали с помощью сплайн-процедуры. Для оценки влияния стадии опухолевого роста, локализации опухоли и месяца постановки диагноза на показатель пятилетней выживаемости использовали многофакторный дисперсионного анализа для качественных признаков по алгоритму Н.А.Плохинского (1961). Для оценки влияние изучаемых факторов на хронотип и продолжительность сна использовали факторный ковариационный анализ, а частоту выявления признаков ССАР+САР оценивали с помощью однофакторного дисперсионного анализа для качественных признаков Краскела-Уоллиса.

Результаты и их обсуждение

1. Заболеваемость и смертность от рака. В мире. Отмечено неравномерное в пространстве и во времени распределение заболеваемости раком у населения 35 стран. Прослеживаются следующие общие закономерности: (а) в приэкваториальных странах более распространенными являются опухоли, ассоциированные с инфекционными заболеваниями (РШМ, РЖ и РП); (б) в высоких широтах преобладают гормонозависимые опухоли (РМЖ, РТМ, РЯ, РОК) а также опухоли, связанные с курением (PJI); (в) с 1985 по 2007 годы наблюдалось неуклонное увеличение риска гормонозависимых опухолей, а частота выявления опухолей, ассоциированных с инфекционными заболеваниями, снижалась (Рис. 1; Табл.1).

Таблица 1

Результаты множественного линейного регрессионного анализа связи

заболеваемости раком отдельных локализаций с географическими _координатами места проживания ___

Рак Год Предикт в / Р Я2 Лй2

ор

РМЖ 1992 РОЭ 0,40 2,20 0,04 0,39 0,39

РТМ 1985 РОЭ 0,16 5,83 0,000002 0,52 0,52

1992 РОЭ 0,09 2,96 0,006 0,52 0,52

2002 РОЭ 0,14 4,33 0,0002 0,39 0,39

2007 РОЭ 0,13 5,95 0,000001 0,52 0,52.

РШМ 1985 РОЭ -0,38 -4,25 0,0002 0,35 0,35

2002 РОЭ -0,27 -4,22 0,0002 0,38 0,38

РЯ 1985 РОЭ 0,12 5,83 0,000002 0,52 0,52

1992 РОЭ 0,07 2,92 0,007 0,48 0,48

2002 РОЭ 0,10 3,99 0,0005 0,36 0,36

2007 РОЭ 0,06 2,99 0,005 0,20 0,20

РЖж 1992 РОЭ -0,11 -2,03 0,05 0,09 0,09

РПж 1992 РОЭ -0,06 -2,64 0,01 0,16 0,16

2002 РОЭ -0,07 -2,44 0,02 0,(5 0,15

2007 РОЭ -0,06 -2,83 0,01 0,18 0,18

РПм 2007 РОЭ -0,14 -2,12 0,04 0,10 0,10

РОКм 1985 РОЭ 0,16 2,37 0,02 0,52 0,07

РЛж 2002 РОЭ 0,29 2,47 0,02 0,15 0,15

РЛм 1985 РОЭ 0,84 3,10 0,004 0,24 0,24

1992 РОЭ 0,44 2,87 0,007 0,19 0,19

2002 РОЭ 0,79 3,78 0,001 0,22 0,22

2007 РОЭ 0,35 2,39 0,02 0,38 0,10

Примечание: В каждую модель были включены все три предиктора, однако в таблице представлены результаты только по РОЭ для которых получены достоверные ¿-коэффициенты уравнений регрессии (Р=0,05). Я2 - общий коэффициент детерминации уравнения регрессии (общая дисперсия, которую объясняет модель при пошаговом включении в нее предикторов). ЛЯ2 - частный коэффициент детерминации (доля дисперсии, которую объясняет отдельный предиктор в модели).

В целом, регрессионный анализ показал, что все три фактора являются предикторами риска рака той или иной локализации, однако в большинстве случаев отмечена связь заболеваемости раком с РОЭ и ЛВВП. В 1985 г. оба этих фактора вносили примерно одинаковый вклад в дисперсию частоты рака. Частота выявления рака репродуктивных органов у женщин в 1985 г. достоверно зависела от географических координат

места их проживания, а опухолей пищеварительных органов - от уровня экономического развития страны. За рассматриваемый период наблюдается снижение вклада РОЭ в риск развития отдельных видов опухолей. При этом доля дисперсии риска рака, связанная с ЛВВП, в 80-х и 2000-х гг. оставалась стабильно высокой, что, в конечном итоге, привело к тому, что уровень экономического развития стран в 2000-х гг. стал основным предиктором риска развития рака пищеварительных и репродуктивных органов населения исследованных стран (Рис. 1; Табл. 1).

(а)

(6)

< V'

хч ->. Siv

»

(в)

У

Рисунок 1. Зависимость частоты выявления РМЖ (A), PLUM (Б), РОКж (В), РЖж (Г), от года и расстояния от экватора в градусах широты.

(г)

(6)

(Г)

Рисунок 2. Зависимость стандартизированного по возрасту показателя заболеваемости (а) и смертности (б)

населения 59 регионов Европейской части России

злокачественными новообразованиями всех локализаций (С00-97), а также ожидаемой продолжительности жизни при рождении в Европейской части России (в) и в Китае (г) от широты и

положения региона в часовом поясе.

В Европейской части России. Минимальные значения заболеваемости раком наблюдаются в юго-восточной области третьего часового пояса (Рис. 2а). Множественный регрессионный анализ зависимости заболеваемости от географических координат места проживания показал, что широта расположения региона является предиктором заболеваемости злокачественными новообразованиями 11 локализаций. Этот предиктор объясняет 46 и 45% вариабельности заболеваемости злокачественными новообразованиями желудка и почек, соответственно. В большинстве случаев (в 7 из 11) с ростом широты места проживания увеличивается частота выявления опухолей (Табл. 2).

Частота выявления злокачественных новообразований кожи, напротив, выше в южных регионах. Положение региона в часовом поясе (т.е. расстояние от среднего меридиана) является предиктором заболеваемости злокачественными новообразованиями двух локализаций: молочной железы и мозга. Более высокая заболеваемость в обоих случаях наблюдается в регионах, расположенных у западной границы часового пояса (Табл. 2).

Географические координаты места проживания оказывают более сильное влияние на смертность от злокачественных новообразований, чем на заболеваемость (Табл. 2). Об этом свидетельствует более широкий спектр локализаций опухолей, на которые эти факторы оказывают достоверное влияние и более высокие значения частных коэффициентов детерминации (ЛЯ2).

Широта места проживания оказывает наиболее сильное влияние на смертность от рака пищеварительных и выделительных органов. Смертность от всех видов злокачественных новообразований (С00-97). Во всех этих случаях смертность повышена среди жителей высоких широт. Смертность от злокачественных новообразований кожи выше в южных регионах Европейской части России. Положение региона в часовом поясе оказывает достоверное влияние на смертность от злокачественных новообразований молочной и предстательной желез, матки, мозга и кишечника. В четырех первых случаях смертность повышена среди населения, проживающего вблизи западной границы часового пояса (Табл. 2). Минимальные показатели смертности наблюдаются на юго-востоке Европейской части России (Рис. 26).

2. Сезонные изменения гормональной чувствительности и пятилетней выживаемости больных раком молочной железы. Гормональную чувствительность опухолей оценивали по содержанию рецепторов половых гормонов в ткани опухоли у больных, прооперированных в разные сезоны года. Обнаружена сезонная динамика концентрации рецепторов половых гормонов в ткани опухоли молочной железы с максимальным уровнем рецепторов эстрадиола (Е11) в марте-мае, а рецепторов прогестерона (РЯ) - в сентябре-ноябре (Рис. 3).

болезни,

Таблица 2

Заболеваемость и смертность от рака у жителей Европейской части России в зависимости от географических координат региона проживания

Локализация Заболеваемость Желудок Почки Пищевод Меланома кожи Поджелудочная железа Иммунопролиферативные множественная миелома Острый миелоидный лейкоз Смертность Все причины смерти Все локализации Желудок

Прямая кишка и анус Толстая кишка Пищевод Почки

Предстательная железа Меланома кожи Множественная миелома Неходжкинская лимфома Поджелудочная железа Мочевой пузырь Гортань

Вульва, влагалище, плацента Заболеваемость Молочная железа Головной и спинной мозг Смертность Молочная железа Головной и спинной мозг / > Тело матки

- — Предстательная железа Примечание: Стрелками указано направление, в котором

ЛИ"

0,46 0,45 0,20 0,18 0,15 0,15

0,10

0,44 0,37 0,50 0,44 0,42 0,30 0,30 0,28 0,24 0,24 0,22 0,20 0,13 0,07 0,07

0,08 0,08

0,13 0,06 0,05 0,05

происходит

увеличение заболеваемости и смертности. ЛЯ' - частный коэффициент детерминации, указывающий на силу влияния фактора.

D BR

Зина

Рисунок 3. Сезонные изменения содержания рецепторов эстрадиола (ЕЯ) и прогестерона (РЯ) в тканях опухолей молочной железы у жительниц Республики Коми.

Отмеченная выше

зависимость гормональной чувствительности опухолей молочной железы от сезона года, а также тот факт, что рецепторный статус опухоли коррелирует с прогнозом выживаемости больных (Баег а а1., 1983; Бй-ше ег а1., 2000) позволяют предположить, что прогноз выживаемости

больных зависит от сезона года, когда был поставлен диагноз. Нами проведена проверка этого

предположения (Рис. 4). В результате проведенного исследований был обнаружен полугодовой ритм показателя пятилетней выживаемости наихудшим прогнозом при

у больных раком молочной железы с постановке диагноза весной и осенью (Рис. 4). Причем по нашим данным полугодовой ритм показателя пятилетней выживаемости более выражен у больных, проживающих на севере Республики Коми (Рис. 4Б). Дисперсионный анализ показал, что при постановке диагноза больным в декабре-феврале и в июне-августе вероятность того, что они проживут пять и более лет, достоверно выше (F,.U8o=6,14; Р<0,05; if 0,02), чем при выявлении заболевания весной и осенью.

Обращает на себя внимание то, что максимумы на графике годового ритма показателя пятилетней выживаемости у жителей севера РК в точности совпадают с периодами, когда на графике сезонной динамики показателя геомагнитной активности наблюдаются спады (Рис. 4А). В более южных районах Республики Коми сезонный ритм показателя либо слабо выражен (центр РК, Рис. 4В), либо вовсе отсутствует (юг РК, Рис. 4Г).

Ухудшение прогноза пятилетней выживаемости больных раком молочной железы при постановке им диагноза весной и осенью находит объяснение в рамках мелатониновой гипотезы (Stevens et al., 1992), согласно которой воздействие на человека любых внешних факторов, в том числе электромагнитных излучений, подавляющих продукцию мелатонина, может повышать риск развития гормонзависимых опухолей. По данным И.Е. Оранского (1988) частота магнитных бурь на Крайнем Севере наиболее высока в марте-апреле и в августе-сентябре.

ммСГи . '-'Ч

I П Ш IV V VI VII УТЛ IX X XI XII М*сяа

Рисунок 4. Сезонные изменения индекса геомагнитной активности Кр (А) и показателя пятилетней выживаемости больных раком молочной ж-елезы у женщин, проживающих в северном (64,5° -68"с.ш., Б), центральном (62,5° -64,49°с:ш., В) и южном (59°-62,49°с.ш. Г) регионах Республике Коми, величина показателя в декабре-феврале и июне-августе достоверно выше (Р<(),001), чем в марте-мае и сентябре-ноябре.

3. Зависимость ожидаемой продолжительности жизни при рождении от географических координат места проживания.

В Европейской части России. Отмечена значительная

вариабельность показателя ОПЖ у жителей 59 регионов Европейской части России. 48 и 45% вариабельности ОПЖ женщин и мужчин объясняется фактором широта. С ростом широты показатель ОПЖ снижается. Положение региона в часовом поясе объясняет соответственно 4 и 3% вариабельности показателя

ОПЖ. ОПЖ жителей регионов Европейской части России, расположенных вблизи западной границы часового пояса ниже, чем в регионах, расположенных вблизи его восточной границы. Фактор ЛВРП объясняет 3% вариабельности показателя ОПЖ мужского населения

Европейской части России. ОПЖ женщин не зависит от уровня экономического развития

регионов (Табл. 3).

В Китае. 62 и 61% вариабельности показателя ОПЖ женского и мужского населения 31 региона Китая объясняется показателем «валовой

региональный продукт на душу населения». Фактор «расстояние от среднего меридиана» объясняет 15 и 18% вариабельности показателя ОПЖ у женщин и мужчин, соответственно.

Как и в Европейской части России, в Китае показатель ОПЖ выше у жителей регионов, расположенных вблизи восточной границы часового пояса. Не отмечено зависимости показателя ОПЖ жителей Китая от широты расположения региона (Табл. 3; Рис. 2г).

Таблица 3

Множественный регрессионный анализ влияния географических координат

и уровня экономического развития региона на ожидаемую продолжительность жизни при рождении в Европейской части России и

Китае _

Предиктор ь t R2 AR2

Европейская часть России

ОПЖж 72,92±1,70 ШР -0,22 -6,63 0,48 0,48

РСМ 0,07" 2,55 0,52 0,04

ОПЖм 59,89±2,90 ШР -0,38"" -6,46 0,45 0,45

РСМ 0,11" 2,45 0,47 0,03

ЛВРП 1,26* 2,02 0,51 0,03

Китай

ОПЖж 73,15±3,46 ЛВРП 3,49"" 5,53 0,62 0,62

РСМ 0,18*" 4,44 0,76 0,15

ОПЖм 69,51±2,97 ЛВРП 2,82**" 5,42 0,61 0,61

РСМ 0,17"** 4,98 0,79 0,18

Мир1

ОПЖж 77,40±1,64 лввп 4,81**" 9,99 0,77 0,77

РОЭ -0,06* -2,13 0,81 0,02

ОПЖм 71,72±1,92 лввп 4,70"'* 9,36 0,74 0,74

РОЭ -0,08* -2,40 0,78 0,04

Примечание: В каждую модель были включены все три предиктора, однако в таблице представлены результаты по тем из них, для которых получены достоверные ¿-коэффициенты уравнений регрессии (Р=0,05). A'E4P=59; Afe™*=31; А'м„п=--35; t-критерий Стьюдента; Р<0,05; *><0,01; "><0,001; "** Р<0,0000001; х±<х - среднее ± стандартное отклонение; ОПЖ -ожидаемая продолжительность жизни при рождении у женщин (ОПЖж) й мужчин (ОПЖм); И1Р - широта, град, с.ш.; РСМ - расстояние от среднего меридиана, град, в.д.; РОЭ - расстояние от экватора, град.; ЛВРП -/«(валовой региональный продукт на душу населения). 1 - в анализе использованы данные по 35 странам, перечисленным в разделе Материалы и методы. Остальные обозначения как в табл. 1.

В мире. 77 и 74 % вариабельности показателя ОПЖ женского и мужского населения 35 стран объясняет уровень экономического развития. С ростом ВВП увеличивается ОПЖ. 2 и 4 % вариабельности ОПЖ у женщин и мужчин обусловлены широтой места проживания. Между РОЭ и ОПЖ наблюдается обратная зависимость (Табл. 3). Широта расположения

региона проживания достоверно влияет на ОПЖ как городских, так и сельских жителей Европейской части России (тест Краскала-Уоллиса; город: #4.59=28,32; Р<0,00001; село: Я„.59=33,33; Р<0,00001).

Отмечены несколько более высокие значения критерия Н для сельских жителей, по сравнению с городскими, что свидетельствует о более сильном влиянии этого фактора на сельских жителей. Положение региона в часовом поясе по-разному влияет на ОПЖ городского и сельского населения. Отмечено достоверное влияние этого фактора на ОПЖ населения, проживающего в городах, и отсутствие достоверной зависимости ОПЖ сельского населения от положения региона в часовом поясе (тест Краскала-Уоллиса; город: //4.59=1 1,87; Р<0,02; село: Н4 59=7,94; />=0,10).

Широта места проживания является лучшим предиктором ОПЖ, заболеваемости и смертности от рака у населения Европейской части России, но не ОПЖ у населения Китая. Очевидно, что широтный градиент исследуемых параметров определяется главным образом климатическими факторами. Об этом свидетельствует отсутствие зависимости ОПЖ от широты места проживания в Китае (Табл. 3). Основная часть территории Китая расположена в зоне с субтропическим и умеренным климатом. Дня этих широт характерны относительно комфортный температурный режим, а также отсутствие сильных сезонных изменений продолжительности светового дня. Значительная часть территории России расположена в высоких широтах с суровым климатом.

Насколько нам известно, мы впервые показали, что положение региона в часовом поясе является предиктором ОПЖ, заболеваемости и смертности от рака. Заболеваемость и смертность от рака выше, а средняя продолжительность жизни ниже в регионах Европейской части Российской Федерации, расположенных вблизи западной границы часового пояса, по сравнению с восточной его границей. Аналогичная зависимость ОПЖ от положения региона в часовом поясе наблюдается в Китае. По нашим данным, в Китае положение региона проживания в часовом поясе было в несколько раз более сильным предиктором ОПЖ населения, чем в Европейской части России (Табл. 3). Мы считаем, что эти различия объясняются разницей в размере часового пояса. Существование градиента восток-запад показателя ОПЖ, заболеваемости и смертности от рака скорее всего вызвано десинхронизацией циркадианной системы, которая, в данном случае обусловлена действием социальных факторов. В пользу этого предположения говорит тот факт, что положение региона в часовом поясе оказывает достоверное влияние только на городских жителей Европейской части России. Давление социальной среды на человека в большей степени проявляется в городе, чем на селе.

Наши данные по широтному градиенту ОПЖ, заболеваемости и смертности от рака различных локализаций и сезонной динамике

опухолевого процесса на Севере (Табл. 1-3; Рис. 1-4) находятся в согласии с гипотезой циркадианной деструкции (Stevens, 2005), которая постулирует, что свет ночью приводит к десинхронизации циркадной системы и, таким образом, повышает риск развития онкологических заболеваний. Для проверки этой гипотезы мы изучили влияние климатических и социальных факторов Севера на состояние циркадианной системы человека.

4. Хронотип и продолжительность сна. Поскольку продолжительность сна и хронотип являются двумя тесно взаимосвязанными показателями, находящимися под контролем единой регуляторной системы (Dijk, Czeisler, 1995), целесообразным представляется рассмотрение их во взаимосвязи. Для оценки этих показателей мы использовали тест MCTQ, поскольку этот тест дает количественную оценку показателей (Roenneberg et al., 2003), что немаловажно для целей нашего исследования.

Отмечены достоверные возрастные изменения хронотипа (Рис. 5). С 10- до 20-летнего возраста происходит неуклонное смещение ритма сна-бодрствования в сторону позднего хронотипа, а после 20-летнего возраста наблюдается обратный процесс - ускорение фазы ритма сна-бодрствования, не прекращающееся вплоть до 90-летнего возраста. По данным ковариационного анализа, возраст оказывает сильное влияние на хронотип (F4;2822=265,65; Р<0,000001; if 0,28). Наблюдаются значительные возрастные изменения продолжительности сна. Дети и пожилые жители Европейского севера России спят больше молодых людей. По данным дисперсионного анализа возраст оказывает сильное влияние на продолжительность сна (/42822= 126,81; /'<0,000001; 5). Лица,

проживающие в более высоких широтах, в среднем относятся к более позднему хронотипу (Рис. 6а) и меньше спят (Рис. 66). Отмечена умеренная

зависимость хронотипа от широты места проживания у жителей высоких широт (/г7;2822=31,64; /'<0,000001;

1 * if"0,07). На хронотип сельских

жителей широта оказывает более сильное влияние (F4.2i58=22,84; /"<0,000001; ?/2"0,18).Широта оказывает слабое влияние на Рисунок 5. Распределение хронотипов продолжительность сна

по возрастам у жителей Европейского (Fy 2822=6,71 ; Р <0,000001; севера России. 7/0,02).

Ни

I

I

11

40 50 60 Возраст, лет

5.4

5.5 -

(а) Несколько более сильное влияние этот показатель оказывает на продолжительность сна сельских жителей (^4;2158=2,79; Р<0,03; г/'0,03).

Возрастные изменения хронотипа, обусловленные

изменением чувствительности

(б) циркадианной системы к световым сигналам, предъявляемым утром и вечером, находят логичное объяснение в рамках двухосцилляторной модели центральных часов (Pittendrigh, Оаап, 1976). СагекасЬп и соавт.

(в) (1993, 1997, 2004) выдвинули гипотезу о том, что задержки фазы сна обусловлена процессом полового созревания. Задержка фазы сна во время полового созревания отмечена не только у человека, но и у некоторых видов животных (Hagenauer еЧ а)., 2009) и, по-видимому, является общим для всех млекопитающих явлением.

Выяснив, что проживание в высоких широтах Земли сопряжено с задержкой фазы ритма сна-бодрствования, мы

Шири. грдд. с.ш

Рисунок 6. Влияние широты места проживания на хронотип (а), продолжительность сна (б) и частоту выявления сезонных аффективных расстройств (в) у 1118-летних жителей Европейского севера России.

попытались определить те внешние факторы, которые вызывают эти изменения.Из литературы по хронобиологии известно, что фотопериод является основным внешним синхронизатором циркадианной системы в целом (Биологические ритмы, 1984) и ритма сна-бодрствования человека-в частности (КоеппеЬе^ ег а1., 2007а). Поэтому в первую очередь мы проанализировали зависимость хронотипа и продолжительности сна от параметров фотопериода (Табл. 4).

В целом, результаты анализа совпали с данными литературы: время восхода Солнца является внешним фактором, оказывающим наибольшее влияние на хронотип. В то же время обнаружены и отличия. Между параметрами ритма сна-бодрствования жителей высоких широт и параметрами светового режима на Севере наблюдается нелинейная связь. Такой характер связи, по-видимому, обусловлен тем обстоятельством, что в

высоких широтах Земли световой режим подвержен значительным изменениям в течение года.

Таблица 4

Коэффициенты детерминации (R2) нелинейного регрессионного анализа

_зависимости хронотипа от фотопериода__

Параметр ритма сна- Продолжительность Заход Восхода

бодрствования_дня, час_Солнца, час Солнца, час

Хронотип 0,08 0,10 0,19

Продолжительность сна 0,09 0,11 0,20

Примечание: Аппроксимацию экспериментальных данных проводили с помощью полинома третьей степени; N= 2328.

В литературе высказывалась точка зрения, что световой режим в перинатальный период может повлиять на циркадианную систему по механизму импринтинга (Natale et al., 2002; Mongrain et al., 2006; Natale, Di Milia, 2011). В экспериментах на лабораторных животных удалось наблюдать фотоимпринтинг периода эндогенного циркадианного ритма (Ciarleglio et al., 2011). Мы провели анализ зависимости продолжительности сна и хронотипа у 11-!8-летних жителей Севера от месяца рождения и параметров фотопериода при рождении. Не отмечено зависимости продолжительности сна (FUtW16=\,\l-, Р—0,30) и хронотипа (^п;107б=1,46; Р=0,13) от месяца рождения. Перинатальный фотопериод не оказывает достоверного влияния на продолжительность сна детей и подростков (F]2;io76=l>24; Р 0,25). В то же время отмечено достоверное влияние этого фактора на хронотип (F]2-Ю76~2,44; /•'<0,004; ?/2~0,03; Рис. 7). Дети, родившиеся на Крайнем Севере в полярный день (время восхода Солнца: 00:00 час) и в полярную ночь (время восхода Солнца: 12:00 час), относятся достоверно (Р<0,04-0,00003) к более позднему хронотипу, чем их сверстники, родившиеся в остальные периоды года и в других климатических зонах (Рис. 7).

Время восхода Солнца при рождении, час

Рисунок 7. Зависимость хронотипа у 11-18-летних детей и подростков от времени восхода Солнца при рождении. Обведены кружками достоверно отличающиеся. значения (Р<0,05).

Анализируя влияние социальных факторов на ритм сна-бодрствования жителей высоких широт, мы отметили достоверное влияние типа населенного пункта (город/село) на хронотип и продолжительность сна жителей Европейского севера России. У городских жителей наблюдается задержка фазы сна на 36 мин (/7|;2822= 12,82; /><0,0003; ^ 0,01; Табл. 5), по сравнению с сельскими жителями. Сельские жители спят на 27 мин больше, чем городские (/м ¿822=32,60; /><0,000001; г/2'0,01; Табл. 5).

Таблица 5

Зависимость хронотипа и продолжительности сна (х±тл) у жителей Европейского севера России от социальных факторов

Фактор Градации N Продолжительность Хронотип,

фактора сна, час час

Положение в часовом поясе'

Тип населенного пункта

Запад Восток Город Село

343 758 2180 642

7,44±0,07 7,48±0,04 7,73±0,02 8,18±0,04*

5,84±0,08 4,56±0,05 4,64±0,03* 4,04±0,05

Примечание: ' - сравнивались показатели у 11-23-летних школьников и студентов; х± тх — среднее ± ошибка среднего; —различия достоверны.

Положение региона в часовом поясе не оказывает влияния на продолжительность сна детей и подростков (^|;П01=0,32; Р=0,57), но сильно влияет на хронотип (^1;1101=215,77; Р<0,00001; ^"0,16). У детей и подростков, проживающих вблизи западной границы третьего часового пояса, отмечена задержка фазы ритма сна-бодрствования на 78 мин (Табл. 5). Влияние недельного графика работы/учебы и отдыха на ритм сна-бодрствования жителей Севера зависит от хронотипа (Рис. 8). У представителей раннего хронотипа фаза ритма сна-бодрствования в рабочие дни не отличается от аналогичного показателя в выходные дни. Тогда как у представителей позднего хронотипа наблюдаются существенные различия фазы ритма сна-бодрствования в рабочие и выходные дни. Эти изменения фазы ритма сна-бодрствования в течение календарной недели в научной литературе получили название «социальный джетлаг» (\Vittmann е1 а1., 2006).

Отмечена сильная зависимость продолжительности сна от дня недели. Во всей обследованной группе лиц в возрасте от 10 до 97 лет средняя продолжительность сна в рабочие/учебные дни составила 7,39±0,03 час, а в выходные дни 7,63±0,03 час. Разница в продолжительности сна в выходные и будние дни составила 18 мин. Однако если рассмотреть этот показатель в различных возрастных группах, то вырисовывается совершенно иная картина. Дети и подростки в возрасте

10-20 лет в выходные дни спят примерно на два часа больше, чем в учебные дни (9,16±0,04 против 7,26±0,03 час, соответственно). У 21-60-летних лиц разница в продолжительности сна составила 1 час 23 мин (8,43±0,08 против 7,04±0,07 час, соответственно). В возрастной группе 6197 лет разница в продолжительности сна в выходные и будние дни отсутствует (8,79±0,10 против 8,85±0,10 час, соответственно). Становится очевидным, что эти различия в основном обусловлены недельным графиком учебы/труда. Наиболее сильное влияние недельный график учебы оказывает на продолжительность сна 10-20-летних детей и подростков, что, по-видимому, вызвано хроническим недосыпанием школьников и студентов в учебные дни.

е

Рисунок 8. Влияние социальной недели на фазу ритма сна-бодрствования жителей

Европейского севера России. 1 — рабочий день; 2 — выходной день.

О 2 4 6 8 10 12 14

Хронотип

5. Социальный джетлаг и сезонная депрессия. Социальный джетлаг является причиной ухудшения самочувствия и здоровья человека. В частности, с этой формой десинхроноза может быть связано обострение различных заболеваний в начале календарной недели (вшэка & а1., 2005; Вашей, ГЭоЬвоп, 2005;), а также более частое выявление сезонных аффективных расстройств у лиц с поздним хронотипом. Мы проанализировали хронотип и продолжительность сна у лиц с признаками САР (Табл. 6). Отмечено достоверное смещение в сторону позднего хронотипа у детей и подростков с признаками САР, тогда как по продолжительности сна лица с признаками САР не отличаются от их сверстников без признаков САР (Табл. 6).

Таблица 6

Зависимость частоты выявления признаков САР от хронотипа и _продолжительности сна 11-18-летних школьников _

Параметр

Группа лиц Среднее | Ст. откл.

/

Не САР 7,99 1,51

САР 7,66 1,06 1,70 Н.д.

Не САР 4,20 1,58

САР 4,81 1,66 2,54 0,03

Продолжительность сна

Хронотип

Примечание: САР - сезонные аффективные расстройства; / -

критерий Стьюдента; Р — уровень значимости. 25

Принимая во внимание, что социальный джетлаг более характерен для лиц с поздним хронотипом (Рис. 8), а также то, что частота выявления лиц с поздним хронотипом увеличивается с ростом широты (Рис. 6а), можно предположить, что этот вид десинхроноза является причиной более частого выявления сезонных аффективных расстройств у детей и подростков, проживающих на Севере (Я8.,25о=24,17; Р<0,02; т/Ч),01; Рис. 6в).

Депрессия - заболевание, значительно снижающее качество жизни человека. Однако хроническая форма депрессии может привести к более серьезным последствиям. В настоящее время активно обсуждается возможная связь между хронической депрессией и риском злокачественных новообразований (Reiche et al., 2004). Имеют некоторые черты сходства между состоянием депрессии и опухолевым процессом на биохимическом и поведенческом уровнях. В обоих случаях зачастую наблюдается повышенная продукция провоспалительных цитокинов (ФНОа ИЛ-6) (О'Dono van et al., 2010; Slavich et al., 2010; Lin, Karin, 2007; Seruga et al., 2008), снижение продукции серотонина и мелатонина (Schröcksnadel et al., 2006; Bartsch et al., 1989, 2009; Bartsch, Bartsch, 2006). У онкологических больных (Mormont, Lévi, 1997; Mormont et al., 2000) и y больных депрессией (Wirz-Justice, 2006) наблюдается нарушение суточных ритмов поведения и физиологических функций. У онкологических больных часто наблюдаются признаки депрессии на поведенческом уровне (Guo et al.. 2006).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования показано, что риск развития злокачественных опухолей отдельных локализаций повышен среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент нами отмечен как в масштабах всей планеты (рак молочной железы, тела матки, яичников, ободочной кишки, легкого), так и в масштабах территории Европейской части России (рак желудка, почек, пищевода, меланомы кожи, поджелудочной железы, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза). Смертность от злокачественных новообразований в целом и от опухолей пищеварительных, выделительных органов, предстательной, поджелудочной желез, меланома кожи, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы гортани, вульвы, влагалища и плаценты, в частности по нашим данным также повышена среди жителей Европейского севера России. В противоположность этому более высокая ожидаемая продолжительность жизни при рождении нами отмечена у жителей южных регионов Европейской части России.

Нами впервые отмечена зависимость заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, а также

ожидаемой продолжительности жизни при рождении от положения региона проживания в часовом поясе. Среди населения, проживающего вблизи западной границы часового пояса иТС+3, отмечена более высокая частота выявления опухолей молочной железы, головного и спинного мозга и повышенная смертность от злокачественных новообразований молочной железы, тела матки, предстательной железы, головного и спинного мозга. И напротив, ожидаемая продолжительность жизни при рождении повышена у населения, проживающего вблизи восточной границы часового пояса иТС+3. Аналогичный градиент ожидаемой продолжительности жизни при рождении нами отмечен в часовом поясе иТС+8 на территории Китая. Причем положение региона в часовом поясе в Китае оказывает на продолжительность жизни в несколько раз более сильное влияние, чем в Европейской части России. Одной из причин этого с нашей точки зрения является то обстоятельство, что часовой пояс на территории Китая в два раза больше, чем в Европейской части России.

В проведенном исследовании показано, что климатические и социальные факторы Севера оказывают негативное влияние на функцию циркадианной системы. Отмечены существенные возрастные изменения фазы ритма сна-бодрствования (хронотипа). С 10-летнего возраста наблюдается закономерное смещение в сторону позднего хронотипа, достигающее максимальных значений в 20-летнем возрасте. В дальнейшем наблюдается постепенное смещение в сторону раннего хронотипа, не прекращающееся до 97-летнего возраста.

Возрастные изменения хронотипа являются вариантом физиологической нормы, однако, вступая в противоречие с требованиями социальной среды, становятся серьезной угрозой самочувствию и здоровью человека. Нами показано, что среди жителей высоких широт и вблизи западной границы часового пояса повышена частота выявления лиц с поздним хронотипом. Задержка фазы ритма сна бодрствования на Севере обусловлена тем обстоятельством, что световой режим в высоких широтах является слабым синхронизатором циркадианной системы, а вблизи западной границы часового пояса — расхождением между временем восхода Солнца и социальным временем. Лица с поздним хронотипом в большей степени подвержены «социальному джетлагу» — десинхронозу, проявляющемуся в нестабильности фазы ритма сна-бодрствования в течение календарной недели. У лиц с поздним хронотипом более часто выявляются признаки сезонной депрессии.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что характерное для жителей северных широт преждевременное старение, а также более частое и более раннее возникновение злокачественных новообразований объясняется повышенной предрасположенностью северян

к десинхронизации циркадианной системы под действием климатических и социальных факторов Севера.

ВЫВОДЫ

1. Риск развития злокачественных опухолей отдельных локализаций повышен среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент отмечен как в масштабах всей планеты (рак молочной железы, тела матки, яичников, ободочной кишки, легкого), так и в масштабах Европейской части России (рак желудка, почек, пищевода, меланомы кожи, поджелудочной железы, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза). Смертность от злокачественных новообразований в целом и от опухолей пищеварительных, выделительных органов, предстательной, поджелудочной желез, меланома кожи, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы гортани, вульвы, влагалища и плаценты, в частности также повышена среди жителей Европейского севера России. Широта места проживания объясняет от 20 до 52% вариабельности признака.

2. Среди жителей регионов, расположенных вблизи западной границы часового пояса, выше заболеваемость злокачественными новообразованиями молочной железы, головного и спинного мозга и смертность от рака молочной железы, тела матки, предстательной железы, головного и спинного мозга. С этим фактором связано от 5 до 15% вариабельности признаков.

3. Заболеваемость раком предстательной железы повышена среди мужского населения стран с наибольшим уровнем потребления электроэнергии на душу населения. Уровень потребления электроэнергии об обусловливает 18-46% вариабельности признака.

4. У больных раком молочной железы, проживающих на Крайнем Севере, отмечен полугодовой ритм гормональной чувствительности опухолей и пятилетней выживаемости с максимальным содержания рецепторов половых гормонов в опухолевой ткани весной и осенью и наихудшим прогнозом пятилетней выживаемости при постановке диагноза весной и осенью.

5. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении выше у жителей регионов, расположенных в более южных широтах и вблизи восточной границы часового пояса. Чем больше размер часового пояса, тем более выражен западно-восточный градиент продолжительности жизни.

6. На Севере и вблизи западной границы часового пояса отмечена повышенная частота выявления лиц с поздним хронотипом. Жители Заполярья, родившиеся в полярный день и в полярную ночь, также чаще относятся к позднему хронотипу.

7. Люди с поздним хронотипом более подвержены десинхронозу, у них чаще выявляются признаки сезонной депрессии. Высказано предположение, что социальный джетлаг является основной причиной ускоренного старения и повышения риска ассоциированных с возрастом заболеваний у жителей Севера.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного исследования указывают на необходимость введения на территории России часовых поясов стандартной ширины, равной 15 град. в.д.

2. Необходимо оптимизировать режим работы учебных заведений, государственных учреждений и предприятий с учетом хронофизиологических особенностей населения различных возрастных групп.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Факторы, влияющие на содержание рецепторов овариальных гормонов в опухолях молочной железы у женщин II Онтогенез. 1999. Т.ЗО. С. 130-133.

2. Борисенков М.Ф. Влияние времени года на отдаленные результаты лечения рака молочной железы у женщин // 1-я Межд. конф. «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 1-3 февраля 2000 г.): Тез. докл. М. 2000. С. 39-40.

3. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Связь хроноструктуры опухолевого процесса в молочной железе у женщин со временем выявления опухоли и её латерализацией // Физиол. человека. 2001. Т.27. С.138-141.

4. Bazhenov S.M., Borisenkov M.F., Cornelissen G., Halberg F. Half-yearly (circasemiannual) auroral aspects of breast cancer growth // 25th Apatity Seminar "Physics of Auroral Phenomena" (26 February - 1 March 2002). Apatity. 2002. P.97-98.

5. Борисенков М.Ф. Корреляционные взаимоотношения меяеду рецепторами половых гормонов в нормальной и опухолевой тканях-мишенях // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. Т.88. С.894-899.

6. Borisenkov M.F. Non-linear negative correlation between sex hormone receptors in breast cancer tissues in spring and fall // International symposium "Light, Endocrine Systems and Cancer - Facts and Research Perspectives" (Cologne, May 2-3, 2002). Germany. 2002.

7. Borisenkov M.F. Non-linear negative correlation between sex hormone receptors in breast cancer tissues in spring and fall // Neuroendocrinol. Lett. 2002. Vol.23. P.98-99.

8. Борисенков М.Ф. Хронобиология опухолевого роста // Вопр. онкол. 2003. Т.49. С.20-27.

9. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Влияние условий Крайнего Севера на показатель пятилетней выживаемости больных раком молочной железы // Мед. акад. журн. 2005. №3. С.9-11.

10. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Сезонная динамика опухолевого процесса в молочной железе у жительниц Крайнего Севера // Вопр. онкол. 2005. Т.51. С.708-711.

11. Борисенков М.Ф., Люсева Е.М., Ерунова JI.A., Поздеева Н.В. Мелатонин - синхронизатор центральных и периферических циркадианных часов: проверка гипотезы // Вопр. онкол. 2006. Т.52. С.44-45 (Тез. докл. 2-й Росс. конф. «Фундаментальная онкология -Петровские чтения» (СПб, 14 апреля 2006 г.)).

12. Борисенков М.Ф., Ерунова Л.А., Люсева Е.М., Поздеева Н.В. Суточная динамика общей антиоксидантной активности слюны человека // Физиол. человека. 2007. Т.ЗЗ. С. 137-138.

13. Борисенков М.Ф. Влияние естественного освещения в период «белых ночей» и мелатонина на суточную динамику общей антиоксидантной активности слюны человека // Успехи геронтол. 2007. Т.20. С.76-81.

14. Борнсенков М.Ф. Влияние состояния магнитного поля Земли на суточную динамику общей антиоксидантной активности слюны человека на Севере // Успехи геронтол. 2007. Т.20. С.56-60.

15. Борисенков М.Ф. Взаимодействие в системе «опухоль-хозяин-среда»: Роль фотопериода // Всеросс. конф. «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (СПб, 24-25 апреля 2008 г.): Тез. докл. СПб: ГО РАН. 2008. С.8-9.

16. Борисенков М.Ф. Сезонные изменения суточного ритма общей антиоксидантной активности слюны человека // Физиол. человека. 2008. Т.34. С.132-134.

17. Борисенков М.Ф. Профилактика десинхронозов как один из способов профилактики возрастных патологий у северян // Вестн. Росс. воен.-мед. акад. 2008. Т.23. С.480 (Тез. докл. II Санкт-Петербургского межд. экол. форума «Окружающая среда и здоровье человека» (СПб, 1-4 июля 2008)).

18. Борисенков М.Ф., Перминова Е.В., Косова АЛ. Влияние светового и электромагнитного излучений Солнца на суточный ритм общей антиоксидантной активности слюны человека на Севере // Успехи геронтол. 2008. Т.21. С.474-476.

19. Борисенков М.Ф. Хронотип человека на Севере // Физиол. человека. 2010. Т.36. С.117-122.

20. Borisenkov M.F., Perminova E.V., Kosova A.L. Chronotype, sleep length, and school achievement of 11- to 23-year-old students in northern European Russia // Chronobiol. Int. 2010. Vol.27. P.1259-1270.

21. Борисенков М.Ф. Влияние географических координат места проживания на ожидаемую продолжительность жизни при рождении, заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований у жителей Европейской части Российской Федерации // Вопр. онкол. 2011. Т.57. Прил.2. С. 13-14. (Тез. докл. 7-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2011» (Санкт-Петербург, 22 апреля 2011 г.)).

22. Borisenkov M.F. Latitude of residence and position in time zone are predictors of cancer incidence, cancer mortality, and life expectancy at birth // Chronobiol. Int. 2011. Vol.28. P.155-162.

23. Борисенков М.Ф., Анисимов B.H. Риск развития рака у женщин: Возможная связь с географической широтой и некоторыми экономическими и социальными факторами // Вопр. онкол. 2011. Т.57. С.343-354.

24. Borisenkov M.F. Chronotype and seasonal affective disorders of 11-to-17-year-old children and adolescence in the North // Materials of VII Int. interdisciplinary congress: "Neuroscience for medicine and psychology" (Sudak, Crimea, Ukraine, June 3-13, 2011). 2011. P.101-102.

25. Borisenkov M.F. In reply to the letter by Erren // Chronobiol. Int. 2011. Vol.28. P.473.

26. Borisenkov M.F. The pattern of entrainment of the human sleep-wake rhythm by the natural photoperiod in the North // Chronobiol. Int. 2011. Vol.28. P.921-929.

27. Borisenkov M.F., Kosova A.L., Kasyanova O.N. Impact of perinatal photoperiod on the chronotype of 11 to 18-year-olds in the northern European Russia // Chronobiol. Int. 2012. Vol.29. P.305-310.

28. Анисимов B.H., Борисенков М.Ф. Климатогеографические и экономические детерминанты ожидаемой продолжительности жизни и заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин // Вопр. онкол. 2012. Т.58. С.179-188.

Тираж 100

Заказ №20

Редакционно-издательский отдел Коми научного центра УрО РАН 167982, ГСП, г.Сыктывкар, ул. Первомайская, 48

Актуальность проблемы. Злокачественные новообразования являются одной из основных причин инвалидности и смертности человека (Zusman, 2010) и, соответственно, сокращения продолжительности жизни. Не существует универсальной причины возникновения злокачественных новообразований. Имеются данные о том, что риск рака отдельных локализаций передается по наследству, однако в большинстве случаев причиной возникновения рака являются факторы окружающей среды и образа жизни (Doll, Peto, 1981). Причины рака молочной железы у женщин изучены наиболее подробно (Семиглазов и др., 2001; 2012; Захаров и др., 2011). Выделяют три основные группы факторов, повышающих риск возникновения рака молочной железы (Захаров и др., 2011; Семиглазов и др., 2012): факторы, отражающие состояние репродуктивной функции (возраст наступления менархе, детородная функция, нарушение репродуктивной функции и т.д.), генетические факторы (мутации гена BRCA1/2 и др.) и предшествующие сопутствующие заболевания (нарушение обмена веществ, эндокринные заболевания, патология печени, гипотиреоз и т.д.). Определенный вклад в заболеваемость раком молочной железы вносят также такие факторы, как вирусная инфекция (MTV), радиоактивное облучение, употребление пищи и воды с примесями канцерогенов, гормонозаместительная терапия, чрезмерное употребление алкоголя и жиров (Семиглазов и др., 2001).

В настоящее время получены данные о некоторых других внешних факторах, представляющих канцерогенную опасность для человека. Одним из таких факторов является воздействие света в ночное время («световое загрязнение»). В экспериментах на лабораторных животных показано, что при их содержании при постоянном освещении наблюдается повышение риска развития спонтанного (Лазарев и др., 1976; Хаецкий, 1965; Johle, 1964; Ап-isimov, 1987; Anisimov et al., 2004; Анисимов, 2003; 2008; Виноградова и др., 2007; 2007а; 2008) и индуцированного химическими канцерогенами (Батурин, 2003; Анисимов, 2003; 2008) рака молочной железы. Содержание лабораторных животных при постоянном освещении приводит к сокращению продолжительности их жизни (Vinogradova et al., 2009). Риск развития гор-монзависимых опухолей (рак молочной железы, рак предстательной железы) повышен среди лиц, работающих в ночные смены (Davis et al., 2001; Schernhammer et al., 2001; 2003; Bartsch et al., 2009; Stevens, 2009), совершающих частые трансмеридианные перелеты (Pukkala et al., 2002; 2003) и имеющих привычку спать при свете (Davis et al., 2001; Kloog et al., 2008; 2011). Международное агентство по изучению рака отнесло сменную работу к группе 2В (возможно канцерогенное действие на человека) (Straif et al., 2007; IARC Monographs, 2010).

Экспериментальные и эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют о том, что сменный режим труда, возможно, является частным случаем более общей причины повышения риска рака репродуктивных органов. Согласно «мелатониновой гипотезе» (Stevens, 1987; Stevens et al., 1997) свет в ночное время подавляет продукцию мелатонина, что вызывает повышение продукции эстрогенов и пролактина. Половые гормоны усиливают пролиферацию стволовых эпителиальных клеток молочной железы, что повышает риск злокачественной трансформации клеток. Отмечено снижение негативного действия постоянного освещения на риск рака и продолжительность жизни животных при введении им мелатонина и эпиталона в ночное время (Anisimov et al., 2006; Анисимов, Виноградова, 2006; Bartsch, Bartsch, 2006; Виноградова и др., 2007; 2007а; 2008), что убедительно доказывает ведущую роль нарушения функции циркадианной системы в повышении риска рака. На жителей больших городов в ночное время оказывает воздействие искусственное освещение большой интенсивности. В проведенных недавно эпидемиологических исследованиях отмечена прямая зависимость между интенсивностью искусственного освещения на улице, зарегистрированной со спутника Земли, и риском развития рака молочной железы (Kloog et al., 2009; 2010). Бытовые приборы, линии электропередач и промышленные электроустановки являются источником электромагнитных излучений (ЭМИ) промышленной частоты (50-60 Гц). ЭМИ промышленной частоты отнесено рабочей группой Международной ассоциации по исследованию рака к группе 2В (потенциально канцерогенно для человека) (IARC Monographs, 2002). Предложен возможный механизм канцерогенного действия ЭМИ. Согласно «мелатониновой гипотезе» (Stevens, 1987; Stevens et al., 1997) ЭМИ промышленной частоты подавляет функцию эпифиза и таким образом повышает риск развития рака. В ряде работ хронобиологов (Бреус и др., 2002; Бреус, Рапопорт, 2003; Бланк, Бланк, 2010) показано, что возмущения геомагнитного поля Земли также способны влиять на биоритмы организма человека. Особенно чувствительны к возмущениям геомагнитного поля Земли больные люди. Показано, что эффективность лучевой и химиотерапии онкологических больных в значительной степени зависит от геомагнитного фона в момент проведения лечения (Бланк, Бланк, 2010).

Недавно предложена гипотеза «циркадианной деструкции» (Stevens, 2005), обобщающая более широкий круг внешних факторов, повышающих риск гормонзависимых опухолей. Согласно этой гипотезе внешние факторы, вызывающие хроническое нарушение функции циркадианной системы, повышают риск развития гормонзависимых опухолей. В последнее время показано, что не только свет в ночное время, но и другие экспериментальные модели циркадианной деструкции повышают риск рака у лабораторных животных: хронический джетлаг (Filipski et al., 2004), повреждение гипоталамуса (Filipski et al., 2002), выключение часовых генов (Fu et al., 2002; Chen et al., 2005; Zhu et al., 2005), подавление передачи сигнала по волокнам симпатической нервной системы от центральных часов к периферическим органам (Lee et al., 2010).

Эпидемиологические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что длительное проживание в условиях Севера является фактором риска ускоренного старения и развития онкологических заболеваний (Батурин, 2003; Анисимов и др., 2003; Анисимов, 2008; Анисимов, Виноградова, 2006; Oh et al., 2010). В настоящее время получен обширный объем информации о негативном действии на организм человека таких климатических факторов Севера, как сезонные изменения температурного режима, атмосферного давления, геомагнитной активности (Казначеев, 1980; 1980а; Сороко, 1984; Хаснулин, 1989; 1998; Ткачев и др., 1992; Агаджанян и др., 1997; Агаджанян, Ермакова, 1997; Кривощеков и др., 1998; Кривощеков, Охотников, 2000; Бойко, 2005; Евдокимов и др., 2007; Солонин и др., 2010). В экологической физиологии сложилось представление о том, что факторы Севера вызывают неспецифическую стресс-реакцию, а при длительном действии -истощение адаптивных резервов организма, эндокринные расстройства по типу гипер- или гипоадаптоза, что является причиной ускоренного старения организма и повышения риска хронических заболеваний.

Световой режим высоких широт также оказывает негативное действие на организм человека. Выявлены изменения функции эндокринной и вегетативной нервной систем в условиях полярного дня и полярной ночи, провоцирующие синдром полярного напряжения, характерными признаками которого являются десинхроноз и нарушение функции сна (Казначеев, 1980; Хаснулин, 1998). Среди жителей высоких широт распространены нарушения сна (Husby, Lingjaerde, 1990; Nilssen et al., 1997; Pallesen et al., 2001; Ohayon, Partinen, 2002), повышена частота выявления сезонных аффективных расстройств (Rosen et al., 1990; Booker et al., 1991; Booker, Hellekson, 1992; Saarijärvi et al., 1999). Влияние факторов Севера на функцию циркадианной системы человека изучено недостаточно. Было показано, что признаки де-синхроноза наблюдаются у вахтовых рабочих не только при перелетах в направлении «запад-восток», но и «юг-север» (Кривощеков и др., 1998; Кривощеков, Охотников, 2000), что послужило основанием предположить, что основной причиной десинхроноза является состояние стресса. При этом не учитывается то обстоятельство, что световой режим окружающей среды оказывает специфическое действие на функцию циркадианной системы человека, являясь важнейшим ее внешним синхронизатором (Биологические ритмы,

1984). В отдельных работах зарубежных авторов отмечены некоторые признаки нарушения функции циркадианной системы при кратковременном пребывании в условиях Крайнего Севера (Arendt, 1995; Reinberg et al., 1984).

В то же время отсутствуют сведения об особенностях функционирования циркадианной системы человека, длительное время проживающего в условиях естественного светового режима высоких широт. Одной из причин этого является недостаточное количество простых неинвазивных и, в то же время, информативных методов оценки состояния циркадианной системы человека и влияния на нее факторов окружающей среды. Используемый в хронобиологии для этих целей анализ суточного ритма содержания мелато-нина в биологических жидкостях является весьма дорогостоящим методом, что затрудняет его широкое применение. Не существует единого мнения о причинах повышенного риска развития рака у жителей высоких широт. Некоторые авторы высказывают мнение, что повышенная продукция мелатони-на во время полярной ночи может оказывать противораковое действие на жителей высоких широт (Erren, Piekarski, 1999). Другие считают, что дефицит витамина Д, вызванный недостатком ультрафиолетового излучения (Grant, 2002; Mohr et al., 2008), или дефицит витамина Д и мелатонина в определенные сезоны года (Oh et al., 2010) повышают риск развития рака у северян. Существует целый ряд внешних факторов, действие которых на продолжительность жизни и риск развития рака не находит адекватного объяснения в рамках традиционного подхода к изучению человека на Севере. Такие социальные факторы, как суточный и недельный режим активности и отдыха, расхождение между социальными и солнечными часами в результате введения поясного времени в сочетании с суточным и сезонным ритмами освещенности окружающей среды создают особую временную среду, исследовать влияние которой на организм человека необходимо с иных позиций.

Учитывая все вышесказанное, представляется целесообразным исследовать действие климатических и социальных факторов Севера на организм человека с позиций хронофизиологии.

Цель работы: исследовать влияние климатических и социальных факторов на состояние циркадианной системы, заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований и продолжительность жизни человека на Севере.

Задачи исследования:

1) оценить влияние климатических и социальных факторов Севера на заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований;

2) изучить влияние широты и сезона года на опухолевый процесс в молочной железе у женщин на Севере;

3) изучить влияние климатогеографических факторов на ожидаемую продолжительность жизни человека;

4) исследовать биоритмы человека на Севере;

5) изучить влияние климатических и социальных факторов Севера на частоту выявления признаков сезонной депрессии.

Научная новизна. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований повышена среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент отмечен как в масштабах всей планеты, так и в масштабах Европейской части России. В противоположность этому более высокая ожидаемая продолжительность жизни при рождении отмечена у жителей южных регионов Европейской части России.

Впервые установлена зависимость заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, а также ожидаемой продолжительности жизни при рождении от положения региона проживания в часовом поясе. Среди населения, проживающего вблизи западной границы третьего часового пояса, отмечена более высокая частота выявления опухолей молочной железы, головного и спинного мозга и повышенная смертность от злокачественных новообразований молочной железы, тела матки, предстательной железы, головного и спинного мозга. И напротив, ожидаемая продолжительность жизни при рождении повышена у населения, проживающего вблизи восточной границы часового пояса. С ростом размера часового пояса увеличивается западно-восточный градиент продолжительности жизни.

Предложена концепция хроногеронтологии, согласно которой возрастные изменения фазы ритма сна-бодрствования (хронотипа) отражают работу онтогенетических часов. Впервые выявлена зависимость хронотипа от широты места проживания. Лица, проживающие в более высоких широтах, относятся к более позднему хронотипу.

Впервые показано, что жители Заполярья, родившиеся в полярный день и в полярную ночь, относятся к более позднему хронотипу, чем их сверстники, проживающие в более южных широтах и родившиеся в другие сезоны года.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы при работе по оптимизации социальной среды с целью снижения риска десинхронозов и сохранения здоровья населения. В частности, результаты исследования показывают необходимость введения на территории России часовых поясов стандартного размера, оптимизировать график работы учебных заведений с учетом психофизиологических особенностей учеников старших классов общеобразовательных школ и студентов ВУЗов, информировать население о необходимости заниматься профилактикой десинхронозов для сохранения здоровья.

Внедрение результатов. Методика оценки гормональной чувствительности опухолей молочной железы по содержанию в ткани опухоли рецепторов половых гормонов была внедрена в практику работы Коми республиканского онкологического диспансера. На основе собственных данных о влиянии биологических, климатических и социальных факторов на ритм сна-бодрствования, самочувствие и успеваемость школьников, а также литературных данных о способах профилактики социального джетлага, предложены и внедрены в учебную практику рекомендации по повышению адаптации детей и подростков к учебному процессу.

Положения, выносимые на защиту.

1. Риск развития злокачественных опухолей отдельных локализаций повышен среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент отмечен как в масштабах всей планеты, так и в масштабах Европейской части России. Смертность от злокачественных новообразований в целом и от опухолей отдельных локализаций в частности также повышена среди жителей Европейского севера России. В противоположность этому более высокая ожидаемая продолжительность жизни при рождении отмечена у жителей южных регионов Европейской части России.

2. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований, а также ожидаемая продолжительность жизни при рождении зависят от положения региона проживания в часовом поясе и размера часового пояса. Среди населения, проживающего вблизи западной границы часового пояса, отмечена более высокая частота выявления опухолей и повышенная смертность от злокачественных новообразований отдельных локализаций. И напротив, ожидаемая продолжительность жизни при рождении повышена у населения, проживающего вблизи восточной границы часового пояса. Градиент запад-восток продолжительности жизни увеличивается с ростом размера часового пояса.

3. Среди жителей высоких широт, а также вблизи западной границы часового пояса повышена частота выявления лиц с поздним хронотипом. Задержка фазы ритма сна-бодрствования у жителей Севера обусловлена, во-первых, тем, что световой режим высоких широт является слабым синхронизатором циркадианной системы, а во-вторых, расхождением между солнечными и социальными часами на значительной части часового пояса.

4. Смещение ритма сна-бодрствования в сторону позднего хронотипа снижает способность человека адаптироваться к социальным ритмам. Это выражается в более частом выявлении признаки сезонной депрессии у детей и подростков с поздним хронотипом. Частота выявления признаков сезонной депрессии повышена среди жителей более высоких широт.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены в виде докладов и тезисов на Международной конференции «Город в Заполярье и окружающая среда» (Воркута, 1994); 1-й Международной конференции «Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 2000); 1-м Российском симпозиуме «Актуальные проблемы экологической физиологии человека на Севере» (Сыктывкар, 2001); 25-м Международном семинаре «Physics of Auroral Phenomena» (Апатиты, 2002); Международном симпозиуме «Light, Endocrine Systems and Cancer - Facts and Research Perspectives» (Cologne, 2002); И-м съезде геронтологов и гериатров России (Москва, 2003); Всероссийской конференции «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2004); Научной сессии Северо-Западного Отделения РАМН, Симпозиуме «Световой режим. Старение и рак» (Кондопога, 2005); Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2009, 2011); Региональной научно-практической конференции Северо-западного федерального округа «Проблемы геронтологии и гериатрии» (Сыктывкар, 2006, 2008, 2010); Всероссийской конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); П-м Санкт-Петербургском международном экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2008); Региональной научно-практической конференции СевероЗападного федерального округа «Геронтология: от кардиологии к социально-экономическим аспектам» (Сыктывкар, 2009, 2011); VII-м Международном междисциплинарном конгрессе «Neuroscience for medicine and psychology» (Sudak, Ukraine, 2011).

Публикация результатов исследований. Основные положения диссертации опубликованы в 19 статьях и 1 статья принята в печать в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсужде

ВЫВОДЫ

1. Риск развития злокачественных опухолей отдельных локализаций повышен среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент отмечен как в масштабах всей планеты (рак молочной железы, тела матки, яичников, ободочной кишки, легкого), так и в масштабах Европейской части России (рак желудка, почек, пищевода, меланомы кожи, поджелудочной железы, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза). Смертность от злокачественных новообразований в целом и от опухолей пищеварительных, выделительных органов, предстательной, поджелудочной желез, меланома кожи, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы гортани, вульвы, влагалища и плаценты, в частности также повышена среди жителей Европейского севера России. Широта места проживания объясняет от 20 до 52% вариабельности признака.

2. Среди жителей регионов, расположенных вблизи западной границы часового пояса, выше заболеваемость злокачественными новообразованиями молочной железы, головного и спинного мозга и смертность от рака молочной железы, тела матки, предстательной железы, головного и спинного мозга. С этим фактором связано от 5 до 15% вариабельности признаков.

3. Заболеваемость раком предстательной железы повышена среди мужского населения стран с наибольшим уровнем потребления электроэнергии на душу населения. Уровень потребления электроэнергии об обусловливает 18-46% вариабельности признака.

4. У больных раком молочной железы, проживающих на Крайнем Севере, отмечен полугодовой ритм гормональной чувствительности опухолей и пятилетней выживаемости с максимальным содержания рецепторов половых гормонов в опухолевой ткани весной и осенью и наихудшим прогнозом пятилетней выживаемости при постановке диагноза весной и осенью.

5. Ожидаемая продолжительность жизни при рождении выше у жителей регионов, расположенных в более южных широтах и вблизи восточной границы часового пояса. Чем больше размер часового пояса, тем более выражен западно-восточный градиент продолжительности жизни.

6. На Севере и вблизи западной границы часового пояса отмечена повышенная частота выявления лиц с поздним хронотипом. Жители Заполярья, родившиеся в полярный день и в полярную ночь, также чаще относятся к позднему хронотипу.

7. Люди с поздним хронотипом более подвержены десинхронозу, у них чаще выявляются признаки сезонной депрессии. Высказано предположение, что социальный джетлаг является основной причиной ускоренного старения и повышения риска ассоциированных с возрастом заболеваний у жителей Севера.

РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты проведенного исследования указывают на необходимость введения на территории России часовых поясов стандартной ширины, равной 15 град. в.д.

2. Необходимо оптимизировать режим работы учебных заведений, государственных учреждений и предприятий с учетом хронофизиологических особенностей населения различных возрастных групп.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в рецензируемых журналах

1. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Факторы, влияющие на содержание рецепторов овариальных гормонов в опухолях молочной железы у женщин // Онтогенез. 1999. Т.ЗО. С. 130-133.

2. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Связь хроноструктуры опухолевого процесса в молочной железе у женщин со временем выявления опухоли и её латерализацией // Физиол. человека. 2001. Т.27. С. 138-141.

3. Борисенков М.Ф. Корреляционные взаимоотношения между рецепторами половых гормонов в нормальной и опухолевой тканях-мишенях // Росс, физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2002. Т.88. С.894-899.

4. Borisenkov M.F. Non-linear negative correlation between sex hormone receptors in breast cáncer tissues in spring and fall // Neuroendocrinol. Lett. 2002. Vol.23. P.98-99.

5. Борисенков М.Ф. Хронобиология опухолевого роста // Вопр. онкол. 2003. Т.49. С.20-27.

6. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Влияние условий Крайнего Севера на показатель пятилетней выживаемости больных раком молочной железы // Мед. акад. журн. 2005. №3. С.9-11.

7. Борисенков М.Ф., Баженов С.М. Сезонная динамика опухолевого процесса в молочной железе у жительниц Крайнего Севера // Вопр. онкол. 2005. Т.51. С.708-711.

8. Борисенков М.Ф., Ерунова JI.A., Люсева Е.М., Поздеева Н.В. Суточная динамика общей антиоксидантной активности слюны человека // Физиол. человека. 2007. Т.ЗЗ. С.137-138.

9. Борисенков М.Ф. Влияние естественного освещения в период «белых ночей» и мелатонина на суточную динамику общей антиоксидантной активности слюны человека // Успехи геронтол. 2007. Т.20. С.76-81.

10. Борисенков М.Ф. Влияние состояния магнитного поля Земли на суточную динамику общей антиоксидантной активности слюны человека на Севере // Успехи геронтол. 2007. Т.20. С.56-60.

11. Борисенков М.Ф. Сезонные изменения суточного ритма общей антиоксидантной активности слюны человека // Физиол. человека. 2008. Т.34. С.132-134.

12. Борисенков М.Ф., Перминова Е.В., Косова A.JT. Влияние светового и электромагнитного излучений Солнца на суточный ритм общей антиоксидантной активности слюны человека на Севере // Успехи геронтол. 2008. Т.21. С.474-476.

13. Борисенков М.Ф. Хронотип человека на Севере // Физиол. человека. 2010. Т.36. С.117-122.

14. Borisenkov M.F., Perminova E.V., Kosova A.L. Chronotype, sleep length, and school achievement of 11 to 23-year-old students in northern European Russia // Chronobiol. Int. 2010. Vol.27. P.1259-1270.

15. Borisenkov M.F. Latitude of residence and position in time zone are predictors of cancer incidence, cancer mortality, and life expectancy at birth // Chronobiol. Int. 2011. Vol.28. P. 155-162.

16. Борисенков М.Ф., Анисимов B.H. Риск развития рака у женщин: Возможная связь с географической широтой и некоторыми экономическими и социальными факторами // Вопр. онкол. 2011. Т.57. С.343-354.

17. Borisenkov M.F. In reply to the letter by Erren // Chronobiol. Int. 2011. Vol.28. P.473.

18. Borisenkov M.F. The pattern of entrainment of the human sleep-wake rhythm by the natural photoperiod in the North // Chronobiol. Int. 2011. Vol.28. P.921-929.

19. Borisenkov M.F., Kosova A.L., Kasyanova O.N. Impact of perinatal photoperiod on the chronotype of 11 to 18 year-olds in the northern European Russia// Chronobiol. Int. 2012. Vol.29. P.305-310.

20. Анисимов B.H., Борисенков М.Ф. Климатогеографические и экономические детерминанты ожидаемой продолжительности жизни и заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин // Вопр. онкол. 2012. Т.58. С.179-188.

Тезисы докладов

1. Борисенков М.Ф. Влияние времени года на отдаленные результаты лечения рака молочной железы у женщин // 1-я Межд. конф. «Хронострукту-ра и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 1-3 февраля 2000 г.): Тез. докл. М. 2000. С. 39-40.

2. Bazhenov S.M., Borisenkov M.F., Cornelissen G., Halberg F. Half-yearly (circasemiannual) auroral aspects of breast cancer growth // 25th Apatity Seminar «Physics of Auroral Phenomena» (26 February - 1 March 2002). Apatity. 2002. P.97-98.

3. Borisenkov M.F. Non-linear negative correlation between sex hormone receptors in breast cancer tissues in spring and fall // International symposium «Light, Endocrine Systems and Cancer - Facts and Research Perspectives» (Cologne, May 2-3, 2002). Germany. 2002.

4. Борисенков М.Ф., Люсева E.M., Ерунова Л.А., Поздеева Н.В. Мелатонин - синхронизатор центральных и периферических циркадианных часов: проверка гипотезы // Вопр. онкол. 2006. Т.52. С.44-45 (Тез. докл. 2-й Росс. конф. «Фундаментальная онкология - Петровские чтения» (СПб, 14 апреля 2006 г.)).

5. Борисенков М.Ф. Взаимодействие в системе «опухоль-хозяин-среда»: Роль фотопериода // Всеросс. конф. «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (СПб, 24-25 апреля 2008 г.): Тез. докл. СПб: ГО РАН. 2008. С.8-9.

6. Борисенков М.Ф. Профилактика десинхронозов как один из способов профилактики возрастных патологий у северян // Вестн. Росс, воен.-мед. акад. 2008. Т.23. С.480 (Тез. докл. II Санкт-Петербургского межд. экол. форума «Окружающая среда и здоровье человека» (СПб, 1-4 июля 2008)).

7. Борисенков М.Ф. Влияние географических координат места проживания на ожидаемую продолжительность жизни при рождении, заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований у жителей Европейской части Российской Федерации // Вопр. онкол. 2011. Т.57. Прил.2. С.

13-14. (Тез. докл. 7-й Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения-2011» (Санкт-Петербург, 22 апреля 2011 г.)).

8. Borisenkov M.F. Chronotype and seasonal affective disorders of 1 l-to-17-year-old children and adolescence in the North // Materials of VII Int. interdisciplinary congress: "Neuroscience for medicine and psychology" (Sudak, Crimea, Ukraine, June 3-13, 2011). 2011. P. 101-102.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате исследования показано, что риск развития злокачественных опухолей отдельных локализаций повышен среди жителей высоких широт Земли. Этот градиент нами отмечен как в масштабах всей планеты (рак молочной железы, тела матки, яичников, ободочной кишки, легкого), так и в масштабах территории Европейской части России (рак желудка, почек, пищевода, меланомы кожи, поджелудочной железы, множественной миеломы, острого миелоидного лейкоза). Смертность от злокачественных новообразований в целом и от опухолей пищеварительных, выделительных органов, предстательной, поджелудочной желез, меланома кожи, множественной миеломы, неходжкинской лимфомы гортани, вульвы, влагалища и плаценты, в частности по нашим данным также повышена среди жителей Европейского севера России. В противоположность этому более высокая ожидаемая продолжительность жизни при рождении нами отмечена у жителей южных регионов Европейской части России.

Нами впервые отмечена зависимость заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований, а также ожидаемой продолжительности жизни при рождении от положения региона проживания в часовом поясе. Среди населения, проживающего вблизи западной границы часового пояса 11ТС+3, отмечена более высокая частота выявления опухолей молочной железы, головного и спинного мозга и повышенная смертность от злокачественных новообразований молочной железы, тела матки, предстательной железы, головного и спинного мозга. И напротив, ожидаемая продолжительность жизни при рождении повышена у населения, проживающего вблизи восточной границы часового пояса 1ЛГС+3. Аналогичный градиент ожидаемой продолжительности жизни при рождении нами отмечен в часовом поясе 17ГС+8 на территории Китая. Причем положение региона в часовом поясе в Китае оказывает на продолжительность жизни в несколько раз более сильное влияние, чем в Европейской части России. Одной из причин этого с нашей точки зрения является то обстоятельство, что часовой пояс на территории Китая в два раза больше, чем в Европейской части России.

В проведенном исследовании показано, что климатические и социальные факторы Севера оказывают негативное влияние на функцию циркадианной системы. Отмечены существенные возрастные изменения фазы ритма сна-бодрствования (хронотипа). С 10-летнего возраста наблюдается закономерное смещение в сторону позднего хронотипа, достигающее максимальных значений в 20-летнем возрасте. В дальнейшем наблюдается постепенное смещение в сторону раннего хронотипа, не прекращающееся до 97-летнего возраста.

Возрастные изменения хронотипа являются вариантом физиологической нормы, однако, вступая в противоречие с требованиями социальной среды, становятся серьезной угрозой самочувствию и здоровью человека. Нами показано, что среди жителей высоких широт и вблизи западной границы часового пояса повышена частота выявления лиц с поздним хронотипом. Задержка фазы ритма сна бодрствования на Севере обусловлена тем обстоятельством, что световой режим в высоких широтах является слабым синхронизатором циркадианной системы, а вблизи западной границы часового пояса -расхождением между временем восхода Солнца и социальным временем. Лица с поздним хронотипом в большей степени подвержены «социальному джетлагу» - десинхронозу, проявляющемуся в нестабильности фазы ритма сна-бодрствования в течение календарной недели. У них снижена амплитуда суточных ритмов общей антиоксидантной активности слюны. У лиц с поздним хронотипом более часто выявляются признаки сезонной депрессии.

Таким образом, проведенные исследования показывают, что характерное для жителей северных широт преждевременное старение, а также более частое и более раннее возникновение злокачественных новообразований объясняется повышенной предрасположенностью северян к десинхронизации циркадианной системы под действием климатических и социальных факторов Севера.