Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Биологическая активность амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и природных аминокислот
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Аникина, Лада Владимировна :: 2003 :: Томск
Введение.
Глава 1. Обзор литературы. Модификация химической структуры соединений природными аминокислотами как путь повышения избирательности действия и снижения токсичности лекарственных препаратов.
1.1. Биологическая активность природных аминокислот.
1.2. Биологическая активность амидов противовоспалительных препаратов и природных аминокислот.
Глава 2. Характеристика объектов и методов исследования.
2.1. Характеристика объектов.
2.2. Методы исследования.
Глава 3. Противовоспалительная активность и острая токсичность амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и некоторых природных аминокислот в сравнении с исходными лекарегвенными препаратами.
Глава 4. Изучение некоторых механизмов действия наиболее активных соединений.
4.1. Анальгетическая активность соединений.
4.2. Изучение динамики противовоспалительного действия соединений.
4.3. Определение ЕД50 соединения АШ-2 на каррагениновой модели воспаления и на модели «уксусных корчей».
4.4. Противовоспалительная активность соединения АШ-2 в гистаминовом и серотониновом тестах.
4.5. Жаропонижающие свойства соединения А11Ч-2 на модели пирогеналовой лихорадки.
4.6. Гастротоксичность соединения АПМ-2 при энтеральном и парентеральном способах введения.
4.7. Антипролиферативные свойства соединения А1Ы-2 на модели ватной гранулемы».
Глава 5. Иммуномодулирующие свойства наиболее активного соединения АГЫ-2 на модели системного иммунного ответа на тимусзависимый антиген в сравнении с исходным препаратом - индометацином.
5.1. Влияние соединений на реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
5.2. Влияние соединений на антителообразование в селезенке и на титр антител периферической крови в реакции активной геммаглютинации.
5.3. Влияние соединений на фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови.
Обсуждение результатов.
Выводы.:.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Аникина, Лада Владимировна, автореферат
Актуальность проблемы.
Проблема создания новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) является весьма актуальной, поскольку применяемые в настоящее время в медицинской практике ингибиторы циклооксигеназы обладают рядом негативных побочных эффектов, среди которых наиболее серьезными являются гастротоксичность, угнетение кроветворения, гепато- и нефротоксичность (Андросова С.О., И.М.Кутырина И.М., 1983; Оборин А.Н., Чаплик В.В., 1986; Дроговоз С.М. с соавт., 1989; Грицюк А.И. с соавт., 1990; Свиницкий A.A., 1990; Schmitz G., 1994; De Vos M., 1995; Evans J.M.M. et al., 1995; Johnson A.G. et al., 1995; Kim H.L., Kovacs M.J., 1995; Myllykangas-Luosujärvi R. et al., 1995; Trechot P. et al., 1996). В основном это связано с неизбирательностью действия НПВС на циклооксигеназы 1 и 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Последние исследования в этой области показали, что ЦОГ-1, которую в большой степени блокируют известные НПВС, является конститутивным ферментом. Она осуществляет такие необходимые для нормальной работы органов процессы, как продукция вазодилятаторных простагландинов в слизистой оболочке желудка (Cohn S.M. et al., 1997), в почке, подвергающейся повышенной нагрузке (Vane J.R., Botting R.M., 1994), продукция тромбоксанов в тромбоцитах (Vane J.R. et al., 1998) и др. Истинной мишенью для НПВС является индуцируемая изоформа ЦОГ-2, чей ген быстро активируется в ответ на сигналы, ассоциированные с воспалением, и такие цитокины как интерлейкин-lß, интерлейкин-2 и фактор некроза опухолей-a (Bakhle Y.S., Botting R.M., 1996). Наиболее перспективным путем создания новых НПВС является избирательное ингибирование ЦОГ-2 (Hawker G., 1997). Поэтому разработка научных подходов к созданию НПВС, не обладающих побочными эффектами селективных ингибиторов ЦОГ-1, является весьма актуальной.
В последнее время получила распространение химическая модификация известных лекарственных препаратов природными аминокислотами. Этим в ряде случаев достигается избирательность действия, увеличение биологического эффекта и снижение токсичности исходных соединений.
Модификация химической структуры нестероидных противовоспалительных средств природными аминокислотами по данным литературы уже проводится рядом зарубежных коллективов. Известны конъюгаты ибупрофена-лизина (Chen X. et al., 1986), индометацина-фенилаланина (Poyet P. et al., 1998), индометацина-глицина (Singh P. et al., 1990) и др. Было установлено, что некоторые конъюгаты природных аминокислот с НПВС не уступают по противовоспалительной активности исходным противовоспалительным препаратам, но в десятки раз менее токсичны и не обладают гастротоксичностью. Отсутствие гастротоксичности можно было бы связать с избирательным ингибированием ЦОГ-2. Однако, Poyet P. et al. (1998) для индометацин-фенилаланина доказали, что он также как и индометацин избирательно блокирует ЦОГ-1 и не действует на ЦОГ-2, но в отличие от индометацина в моноцитах человека блокирует индукцию синтеза интерлейкина-1 (3, который, как известно, является активатором гена ЦОГ-2. Таким образом, добиться противовоспалительного действия с минимальными побочными эффектами можно как путем избирательного блокирования ЦОГ-2, так и путем блокирования активаторов гена ЦОГ-2.
В рамках совместной работы вузо-академической лаборатории биологически активных веществ Естественнонаучного института при Пермском госуниверситете и Института технической химии УрО РАН (г.Пермь) и лаборатории химии аминокислот Института органического синтеза УрО РАН (г.Екатеринбург) были синтезированы амиды таких известных НПВС, как индометацин, напроксен и ибупрофен и некоторых природных оптически чистых (8)-аминокислот. Представляется весьма перспективным изучение их противовоспалительной активности с целью найти закономерности действия синтезированных соединений и в перспективе разработать новые подходы к созданию безопасных лекарств.
Цель и задачи исследования
Цель: изучить изменение биологической активности, токсичности и механизма действия амидов индометацина, напроксена, ибупрофена с некоторыми природными аминокислотами по сравнению с исходными препаратами.
Задачи исследования:
1) изучить изменение противовоспалительной и анальгетической активности и острой токсичности известных нестероидных противовоспалительных препаратов - индометацина, напроксена, ибупрофена - при ковалентном присоединении к ним некоторых природных оптически чистых (8)-аминокислот;
2) исследовать наиболее активные соединения углубленно на других моделях воспаления;
3) исследовать гастротоксичность, влияние на кроветворение и гепатотоксичность наиболее активного соединения и на основании этого оценить степень его воздействия на ЦОГ-1;
4) оценить влияние наиболее активного соединения на показатели гуморального и клеточноопосредованного иммунного ответа, фагоцитарную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов периферической крови на модели системного иммунного ответа к тимусзависимому антигену.
Научная новизна.
Впервые исследована противовоспалительная и аналитическая активность и острая токсичность новых амидов индометацина, напроксена, ибупрофена с некоторыми природными оптически чистыми (8)-аминокислотами, а именно: амидов индометацина с (8)-метионином, (Б)-фенилаланином, (8)-глутаматом, (8)-гистидином, (8)-серином; амидов напроксена с (8)-метионином, (8)-лизином, (8)-фенилаланином, (8)-гистидином, (8)-лейцином; амидов ибупрофена с (8)-метионином, (8)-фенилаланином и (8)-гистидином. У 10 соединений установлена противовоспалительная активность, не уступающая активности исходных НПВС. Показано, что исследованные амиды в 4-10 раз менее токсичны, чем исходные НПВС. Установлено изменение некоторых свойств метилового эфира амида индометацина и (8)-метионина по сравнению с индометацином. Впервые изучена иммуномодулирующая активность метилового эфира амида индометацина и (8)-метионина на модели системного иммунного ответа к тимусзависимому антигену.
Практическая ценность работы
Метиловый эфир амида индометацина и (8)-метионина, проявляющий сильное противовоспалительное и анальгетическое действие и обладающий низкой токсичностью, гастротоксичностью и иммунотоксичностью, может быть рекомендован для дальнейшего изучения в качестве нового противовоспалительного препарата.
Положения, выносимые на защиту
1. Амиды индометацина, напроксена, ибупрофена и некоторых природных оптически чистых (8)-аминокислот обладают противовоспалительной активностью.
2. Амиды менее токсичны по сравнению с исходными препаратами.
3. Метиловый эфир амида индометацина и (8)-метионина проявляет сильное противовоспалительное и анальгетическое действие, обладает низкой токсичностью и гастротоксичностыо и может быть рекомендован для дальнейшего изучения с целью введения в медицинскую практику.
Мы выражаем огромную признательность сотрудникам лаборатории химии аминокислот Института органического синтеза УрО РАН старшему научному сотруднику кандидату химических наук Г.Л.Левит и аспиранту А.М.Дёмину за качественный и своевременный синтез соединений -объектов исследования, старшему научному сотруднику лаборатории экологической иммунологии Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН кандидату медицинских наук Ю.И.Шилову за консультации по методам иммунологического анализа, инженеру лаборатории новых лекарственных препаратов Института технической химии УрО РАН Ю.Б.Вихареву за содействие в выполнении наиболее трудоемких фармакологических и иммунологических опытов и директору Института технической химии УрО РАН, члену-корреспонденту РАН А.Г.Толстикову за активную помощь в завершении диссертационной работы и представлении ее к защите.
Заключение диссертационного исследования на тему "Биологическая активность амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и природных аминокислот"
ВЫВОДЫ
1. Исследована противовоспалительная, анальгетическая активность и острая токсичность 15 амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и некоторых природных оптически чистых (8)-аминокислот, в том числе впервые синтезированных метиловых эфиров амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и (8)-гистидина, а также метилового эфира индометацина и (8)-серина. Установлена противовоспалительная активность у 10 соединений, анальгетическая активность у 9 соединений, низкая токсичность у всех соединений.
2. Метиловые эфиры амидов индометацина, напроксена, ибупрофена и (8)-гистидина, метиловые эфиры амидов индометацина и ибупрофена и (8)-фенилаланина, метиловый эфир амида индометацина и (8)-метионина обладают противовоспалительной активностью, равной противовоспалительной активности исходных противовоспалительных препаратов, и в 4-10 раз менее токсичны.
3. В отличие от индометацина метиловый эфир амида индометацина и (8) -метионина в 11 раз менее гастротоксичен, не оказывает антипролиферативного действия, не обладает гепатотоксичностью и токсическим действием на форменные элементы крови и компоненты иммунной системы.
4. Экспериментально обоснована целесообразность дальнейшего доклинического изучения метилового эфира амида индометацина и (8) -метионина как противовоспалительного препарата в силу изменения им некоторых свойств индометацина и возможности ингибирования циклооксигеназы-2.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Аникина, Лада Владимировна
1. Алекперов М.А. Применение глютаминовой кислоты при тиреотоксикозе //Азерб. мед. ж. - 1968.- №7.-С.40-43.
2. Алекперов У.К. Антимутагенез: Теоретические и практические аспекты. -Москва, 1984.
3. Александрова Г.М., Рожкова В.Н., Борисова Л.Н. Сравнительная характеристика иммунотропной активности натрия диклофенака, индометацина и натрия салицилата //Фармакол. и токсикол. 1981. -№4. - С.450-453.
4. Андросова С.О., Кутырина И.М. Побочные действия нестероидных противовоспалительных препаратов на функцию почек //Ревматология. -1983. -№2. С.57-61.
5. Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., В.А.Сафин и др. Противовоспалительная и анальгетическая активность М-(3,3-диметил-3,4 -дигидроизохинолил-1)-аминокислот//Хим.-фарм.журнал. -2002. -36(2). С. 19-23.
6. Базарный В.В., Осипенко A.B. Аспарагиновая кислота регулятор гемостаза? //Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1992. - 114(9). - С.293-294.
7. Балтина Л.А. Трансформации глицирризиновой кислоты. Поиск новых физиологически активных соединений: Автореф.дис.доктора хим.наук. -Уфа, 1995.
8. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л.: Медицинская литература, 1963.
9. Белокрылов Г.А. Иммуностимулирующее свойство аспарагиновой кислоты. //Бюл. эксперим. биол. и мед. 1986. — JNo8. -С.213-215.
10. Бондарев А.И., Башкатов С.А., Давыдова В.А. и др. Противовоспалительная и анальгезирующая активность комплексов антифлогистиков с глицирризиновой кислотой //Фармакол. и токсикол. -1991.- 54(5). -С.47-50.
11. Бракш Т.А. Усиление сократительной функции миокарда под влиянием некоторых аминокислот // Кардиология. 1968. - 8(12). - С.82-85.
12. Венгеровский А.И., Батурина И.О., Саратиков A.C. Гепатозащитное действие простагландинов // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. -60(5).- С.11-13.
13. Воронцов В.В. Влияние цистеина на функцию почек //Деп. в ВИНИТИ 22.05.85, №3532-85.
14. Горчакова H.A. Фармакология глутаминовой кислоты и ее соединений // Фармакол. и токсикол. (Киев). 1990. - №25. - С.10-17.
15. Грицюк А.И., Ангелуца П.А., Викторов А.П. Осложнения терапии нестероидными противовоспалительными средствами //Советская медицина.- 1990.- №10.- С.39-43.
16. Данилова Е.И., Графова В.Н., Кукушкин M.J1., Зинкевич В.А. Эффекты L-аргинина при хронических болевых синдромах //Эксперим. и клин, фармакол.- 1999.- 62(4).- С.11-13.
17. Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. Роль блокатора и стимулятора рецепторов NMDA кетамина и глицина в развитии нейропатического болевого синдрома //Эксперим. и клин фармакол . -1997,- 60(4).- С.10-13.
18. Деньгина Н.Д. Влияние а-аланина на активность анальгетиков у крыс интактных и с хроническим очагом болевого раздражения //В сб. Фармакол. центр, холинолитиков и др. нейротропн. средств, Ленинград. 1969.- С.237-239.
19. Диванян Н.М., Казарян С.А., Галстян JI.X., и др. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты производных а-аминокислот // Хим.-фарм. журнал. - 1978. -№9. - С. 45-48.
20. Дроговоз С.М., Яковлева Л.В., Зупанец И.А. О гепатотропных свойствах нестероидных противовоспалительных средств //Фармакол. и токсикол. -1989.- №6.- С.76-79.
21. Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Антиоксиданты как средства защиты генетического аппарата //Хим.-фарм. журнал. 1990. - №2. - С.92-100.
22. Ежов И.С. Влияние Ь-лизина на активность антибиотика гордецина //Прикл. биохимия и микробиол. 1969.- 5(4).- С.514-516.
23. Зигль Э. Реакция гемагглютинации //Иммунологические методы. Под ред.Х.Фримеля. М.:Мир.- 1979.- С.108-112.
24. Казарян С.А., Григорян Н.П., Айрапетян С.Н., Мнджоян О.Л. Производные природных аминокислот в роли радиопротекторов // Хим.-фарм. журнал. 1995.- №7.- С. 11-15.
25. Кертис Д.Р. Аминокислотные нейромедиаторы //Фармакол. и токсикол. -1989.- 52(6).- С.4-18.
26. Клебанов Б.М. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на обмен гистамина при асептическом воспалении //Фармакол. и токсикол. Киев. 1979.- №14,- С.68-71.
27. Клебанов Б.М. Действие нестероидных противовоспалительных веществ на медиаторы воспаления //Фармакол. и токсикол. 1979. - №1. - С.43-47.
28. Клебанов Б.М. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на образование и метаболизм грануляционно-фиброзной ткани в очаге воспаления //Фармакол. и токсикол. 1981. - №5. - С.616-618.
29. Клебанов Б.М. Фармакологическая регуляция воспаления: современные проблемы и перспективы развития //Эксперим. и клин, фармакология. -1992.- 55(4).- С.4-8.
30. Клебанов Б.М., Рябуха Т.К., Молочинская Р.И. Действие нестероидных противовоспалительных средств на содержание и обмен серотонина приэкспериментальном воспалении //Фармакол. и токсикол. Киев. 1978. -№13.- С.64-67.
31. Климнюк Е.В. Функциональное состояние печени и перекисное окисление липидов при поражении ее индометацином // Фармакол. и токсикол.- 1989.- 52(2).- С.81-82.
32. Ковалев Г.В., Сажин В.А., Сказкина Т.Г., Яницкая A.B. Экспериментальное изучение психотропных эффектов аспарагиновой кислоты в возрастном аспекте //Фармакол. и токсикол. 1990. - 53(1). -С.22-25.
33. Краснов В.П., Левит Г.Л., Сафин В.А. и др. Синтез амидов нестероидных противовоспалительных препаратов с потенциально низкой ульцерогенностью //5-й Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 21-25 апр., 1998: Тез. докл. Москва.- 1998.- С.579.
34. Куликов К.И., Музя Г.И. Липидные производные простагландинов и нестероидных противовоспалительных средств /УХим.-фарм. журнал. -1997.- №4.- С. 13-18.
35. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник. /Под ред. В.В.Меньшикова. Москва. Медицина. - 1987.
36. Левит Г.Л., Королева М.А., Краснов В.П. Синтез 2-арилпропионамидов // Ж. Орг. X. 1998.-34(2).- С.378-382.
37. Ли П., Старрок Р.Д., Греннан Д.М. К оценке эффективности противоревматических препаратов //Терапевтический архив. 1975. -№11.- С.89-102.
38. Либина В.В., Чайка Л.А., Кошелева Л.П. и др. Анальгетическое действие и фармакокинетика лизина ацетилсалицилата при внутримышечном введении//Фармакол. и токсикол. 1988.- №5.- С.78-81.
39. Малюгин Э.Ф., Хохлов А.П., Терентьева В.Б., Гогиберидзе Г.В. Гепатозащитное действие дикарбоновых кислот и их амидов //Фармакол. и токсикол.- 1974.- 37(6).- С.703-704.
40. Мачула А.И., Наумова В.И., Башнин Ю.И. и др. Системный анализ влияния пирацетама, глицина и И-ацетилглицинамида на длительное обучение//Эксперим. и клин, фармакол. 1993.- 56(4).- С.55-57.
41. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. (Издание официальное). Фармакологический комитет МЗ СССР, 1982.
42. Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Влияние современных противовоспалительных средств на репаративную стадию воспаления //Фармакол. и токсикол. 1984. - №1. - С.84-88.
43. Оборин А.Н., Чаплик В.В. Поражение почек, вызванное приемом ибупрофена//Врачебн. дело. 1986.- №1.- С.89-91.
44. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. Волгоград, 1997.
45. Покровская А.И., Куваева З.И., Лопатин Д.В. Антацидные препараты, содержащие глицин//Хим.-фарм. журнал. 2001.- 11(35).- С.49-50.
46. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки //Фармакол. и токсикол.- 1978.- №4.- С.497-502.
47. Раевский К.С., Георгиев В. Медиаторные аминокислоты. Москва: Медицина. - 1986.
48. Ротермих И.О. Наш многолетний опыт лечения Индоцидом //Сборник докладов Симпозиума, посвященного оценке лечебного действия индометацина. Москва. - 1969. - С.3-8.
49. Савельев А.И., Черняк В.И., Заславский M.JL, Привалова Н.В. Опыт применения индометацина при ревматоидном артрите //Сборник докладов Симпозиума, посвященного оценке лечебного действия индометацина. Москва.- 1969.- С.60-64.
50. Салямон JI.C. Лекарственная регуляция воспалительного процесса. -Ленинград: Медгиз. 1958.- С.11-13.
51. Самсонова М.Л. Испытание триптофана в тестах для оценки антидепрессантов //Фармакол. и токсикол. 1972. - №2. - С.142-145.
52. Саратиков A.C., Прищеп Т.П. Современная концепция антифлогистического действия нестероидных противовоспалительных средств//Фармакол. и токсикол. 1982.- №2.- С.133-138.
53. Свиницкий A.A. Воздействие нестероидных противовоспалительных средств на желудок//Клинич. медицина. 1990.- №9.- С. 18-22.
54. Сергеев В.А., Левковец B.C. Защитные свойства некоторых моноаминов и аминокислот при индометациновом повреждении желудка крыс //Фармакол. и токсикол. 1991. - 54(3). - С.37-39.
55. Сигидин Я.А., Борисова A.M., Мутин С.С., Орлов-Морозов A.B. Опыт лечения Индометацином больных ревматизмом //Сборник докладов Симпозиума, посвященного оценке лечебного действия индометацина. -Москва.- 1969.- С.36-38.
56. Степанюк Г.И., Столярчук A.A. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на кровоснабжение и кислородный режим миокарда // Фармакол. и токсикол. 1985. - №2. - С.54-57.
57. Степанюк Г.И., Столярчук A.A. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на сердечно-сосудистую систему // Фармакол. и токсикол. 1987.- №5.- С.89-92.
58. Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов //Хим.-фарм. журнал. 1985.- №1.- С. 33-39.
59. Танимура Д., Саданобу К., Нисимура Й., Хасэгава X. Влияние АТФ, цитруллина и аспарагиновой кислоты на сперму бесплодных мужчин. //Хинекина кие. 1969. - 14(6). - С.357-362 (РЖ 1969 4.54.542).
60. Тарасюк И.В., Курбат P.M., Мацюк Я.Р. и др. Экспериментальная оценка влияния лейцина на гуморальный иммунный ответ //Весщ АН Беларусь Сер. xiM. н. 1997. - №2. - С.67-70, 132.
61. Толстикова Т.Г. Поиск потенциально полезных для медицины препаратов среди органических соединений новых структурных типов: Автореф.дис.доктора биол.наук. Санкт-Петербург, 1996.
62. Удинцев H.A., Иванов В.В. Антиоксидантное действие глутаминовой кислоты //Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1984. - №4. - С.60-62.
63. Утешев Д.Б., Сергеев A.B., Утешев Б.С. Апоптоз: фармакологическое аспекты//Эксперим. и клин, фармакология. 1998.- 61(4).- С.57-65.
64. Фаермарк И.Ф., Шварц Г.Я., Гризик С.И., Граник В.Г. Синтез и биологическая активность производных цистеина и тиазолидин-4-карбоновой кислоты//Хим.-фарм. журнал. 1990.- №4.- С.35-38.
65. Фогт В.-Е., Хакельбайль К., Ландманн Г. Исследование анальгетического эффекта D-фенилаланина //Фармакол. и токсикол. 1986. - №5. - С.53.
66. Хаджай Я.И., Чайка J1.A., Кошелева Л.П. и др. Антиагрегационное действие и фармакокинетика ацетилсалицилата лизина //Фармакол. и токсикол.- 1986.- №4.- С.58-61.
67. Чермных Н.С. Современные представления о механизмах действия глюкокортикоидов на лимфоидную ткань //Фармакол. и токсикол. -1980.- №1.- С.109-115.
68. Шапкина А.В. Регенерация поджелудочной железы при введении некоторых аминокислот //Тр. Ленингр.сан.-гигиен.мед.ин-та. 1976. -112.- С.53-58.
69. Шевелева Г.А., Филимонов В.Г., Урошлева Л.А. и др. Корригирующие свойства глицина при алкогольной интоксикации в плодный период беременности//Эксперим. и клин, фармакол. 1996.- 59(1).- С.27-29.
70. Шилов Ю.И., Кеворков Н.Н., Бахметьев Б.А. и др. Методы оценки состояния иммунной системы в клинической практике. -Екатеринбург: Изд-во Уральского отд. РАН. 1998.- 180 с.
71. Яковлева Л.В., Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Павлий А.И. Взаимосвязь антиальтеративного и антипролиферативного эффектов индометацина, вольтарена, пироксикама и D-глюкозамина //Фармакол. и токсикол. -1988.- №3.- С.70-72.
72. Adams S.S., McCullough K.F., Nickolson J.S. The Pharmacological properties of ibuprofen an anti-inflammatory, analgetic and antipyretic agent //Arch. int. Pharmacodyn. Ther. 1969.- 179.- P.l 15-124.
73. Amide derivatives of p-isobutylphenylpropionic acid and the corresponding pharmaceutical compositions. //Belg. BE 889699 A1 19811116.
74. Ariens E.J. Chirality in bioactive agents and its pitfalls //Trends Pharmacol. Sci.- 1986.- 7(5).- P.200-205.
75. Aron E., Delbarre В., Jankowski J.-M. Easpirine soluble et injectable (acetylsalicylate de lysine) //Arch, franc, malad. appar. dig. 1970. - 59(9). - P.573-588.
76. Bark S. Amino acid concentration in plasma after gastro-intestinal, intraportal and intravenous administration of crystalline amino acids. Preliminary report //Acta chir. scand. 1976. - 142(4). - P.279-284.
77. Barkhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenase-2 and its regulation in inflammation //Mediat. Inflamm. 1996.- 5.- P.305-323.
78. Beaton J.M., Smythies J.R., Bridgers W.F. et al. A study of the behavioral disruption of mice induced by L-methionine and related compounds //Psychopharmacologia.- 1973.- 36(2).- P.101-108.
79. Belagali S.L., Himaja M. Synthesis and evaluation of anti-inflammatory activity of 2-(4-isobutylphenyl)propionyl derivatives of amino acids and peptides //Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1999. - 38B(4) . - P.505-507.
80. Biere H., Ahrens H., Rufer C. et al. Indolylacetyl amino acid derivatives. //Ger. Offen. DE 2413125 19751009.
81. Böger R.H., Bode-Böger S.M. The clinical pharmacology of L-arginine //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001.- 41.- P.79-99.
82. Boitze K.H., Brendler O., Jacobi H. et al. Chemical structure and antiinflammatory activity in the group of substituted indole-3-acetic acids //Arzneim.-Forsch. 1980.- 30(8A). - P.1314-1325.
83. Bovet D., Leathwood P., Mauron J. et al. The effects of diferent amino acid diets on a fast-induced performance decrement in mice //Psychopharmacologia.- 1971.- 22(1).- P.91-99.
84. Braquet P., Broquet C., Auvin S., Chabrier de Lassauniere P.E. Duale inhibitors of NO synthetase and cyclooxygenase, their preparation and pharmaceuticals containing them //Ger. Offen. DE 4244539 AI 19930708.
85. Brown J.H., Mackey H.K. Inhibition of heat-induced denaturation of serum proteins by mixtures of nonsteroidal anti-inflammatory agents and amino acids //Proc. Soc. Exptl Biol, and Med. 1968.- 128(1).- C.225-228.
86. Brune K., Hinz B. Zum abtuellen Stand der Zyclooxygenase-Forschung //Dtsch. Arztebl. 1998.- 95(7).- P.295-297.
87. Carney J. Acute tryptophan pretreatment protects against behavioral changes caused by cerebral ischemia//Neurosci. Lett. 1986.- 66(2).- P. 127-130.
88. Chen X., Gao Q., Wu Yu. et al. Preparation and pharmacological studies on ibuprofen lysine //Shaanxi Xinyiyao. 1986. - 15(8). - P.54-55.
89. Cohen S.M., Nichols A., Wyatt R., Pollin W. The administration of methionine to chronic schizophrenic patients: a review of ten studies //Biol. Psychiat. 1974. - 8(2) . - P.209-225.
90. Cohn R.M. Yudkoff M., Rothman R., Segal S. Isovaleric acidemia: use of glycine therapy in neonates //N. Engl. J. Med. 1978. - 299(18). - P.996-999.
91. Cohn S.M., Schloemann S., Tessner T. et al. Crypt stem cell survival in the mouse intestinal epitheium is regulated by prostaglandins synthesized through cyclooxygenase-1//J. Clin. Invest. 1997.- 99.- P.1367-1379.
92. Cox R., Martin J.T., Shinozuka H. Studies on acute methionine toxicity. II. Inhibition of ribonucleic acid synthesis guinea pig liver by methionine and ethionine//Lab. Invest. 1973.- 29(1).- P.54-59.
93. Crome P., Volans G.N., Vale J.A. et al. Oral methionine in the treatment of severe paracetamol (acetaminophen) overdose //Lancet. 1976. - 1990. -P.829-830.
94. Davis R.H., Fisher J.S., McGovan L. Local antiphlogistic activity of L-phenyl-alanine and L-tryptophane//J. Endocrinol. 1968.- 41(4).- C.603-604.
95. De Leval X., Henrotin Y., Labasse A. et al. Comparison of the effects of nimesulide and nimesulide-L-lysine on PGE2 production by COX-1 and COX2 and on chondrocyte metabolism in-vitro //Pharm. and Pharmacol. Commun. 2000. - 6(2). - P.83-87.
96. De Vos M. Effets secondaires des anti-inflammatoires non stéroïdiens sur l'intestine grêle//Acta endosc. 1995.- 25(2).- P.143-148.
97. Dushesne P.Y. Etude des lesions hypothalamiques provoquées par le glutamate de sodium//Bull. Assoc. anat. 1974.- 58(161).- P.291-294.
98. Evans J.M.M., McGregor E., McMahon A.D. et al. Non-steroidal antiinflammatory drugs and hospitalization for acute renal failure //Quart. J. Med. 1995.- 88(8).- P.551-557.
99. Fossel E.T. Topical delivery of L-arginine to cause tissue warming //Пат. США №08/936188,971709.
100. Green A.R. Aronson J.K., Curzon G., Woods H.F. Metabolism of an oral tryptophan load. I: efects of dose and pretreatment with tryptophan //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1980.- 10(6).- P.603-610.
101. Hawker G. Prescribing nonsteroidal antiinflammatory drugs what's new? //J. Rheumatol.- 1997.- 24(2).- P.243-245.
102. Heine W., Hartig W., Drescher U. Ergebnisse der klinischen und Stoffwechselchemischen Teestung der Aminosâurenlôsung Infesol //Dtsch. Gesundheitsw. 1981.- 36(11).- P.491-498.
103. Herschman H.R. Prostaglandin synthase 2 //Biochim.Biophys.Acta. 1996. -1299.- P.125-140.108.1zumi H., Oyama H., Hayakari M., Ozawa H. Irreversible inhibition of dopamines-hydroxylase by cysteine // Biochem. Pharmacol. 1976. - 25(4) . - P.488-489.
104. Jain P., Khanna N.K. Evaluation of anti-inflammatory and analgesic properties ofL-glutamine//AgentsandActions.- 1981.- 11(3).- P.243-249.
105. Jerne N.K., Nordin A.A. Plaque formation in agar by syngle antibody-producing cells // Science. 1963. - 140(3365). - P.405-408.
106. Jia Yu., Li T., Chu Ya., Yi M. Pharmacological action of ibuprofen-L-lysine injection //Huaxi Yaoxue Zazhi. 1995. - 10(4) . - P.205-209.
107. John M. The behavioral and neurophysiological effects of methionine and its metabolities //Ala J. Med. Sci. 1973. - 10(2) . - P.146-147.
108. Johnson A.G., Nguyen T.V., Day R.O. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis //Serv. etud. med. . 1995. -6(1).- P.143-144.
109. Kevorkov N.N., Shilov Yu.I., Shirshev S.V. Major reproduction hormones as regulators of cell-to-cell interactions in humoral immune response //Brain, Behavior, and Immunity. 1991.- 5.- P. 149-161.
110. Khanna N.K., Madan B.R. Anti-inflammatory activity of DL-valine //Indian. J.Exp. Biol.- 1978.- 16(7).- P.620-634.
111. Kim Ch.K., Ahn H.Yo. Drug-biomacromolecule interaction. I. Physicopharmaceutical characteristics of bovine serum albumin binding of ibuprofen-lysine //Arch. Prarmacol. Res. 1981. - 4(2). - P.99-107.
112. Kim H.L., Kovacs M.J. Diclofenac-associated thrombocytopenia and neutropenia//Ann. Pharmacother. 1995.- 29(7-8).- P.713-715.
113. Koster R., Anderson M., De Beer E.J. Acetic acid for analgetic screening //Fed. Proc. 1959.- 18(1).- P.4I2.
114. Kwapiszewski W., Krupinska J., Koziej P., Stephanus R. Synthesis and preliminary pharmacological testing of novel 2-(4-isobutylphenyl)propionic acid derivatives //Acta Pol. Pharm. 1985. - 42(6) . - P.545-549.
115. Laparra J., Blanquet P. Etude de la penetration du trophysan "L" dans le cerveau //Thérapeutique. 1971.- 47(5).- P.477-480.
116. Larsen C.S., Johansen M., Harboe E. et al. Sustained-release prodrugs comprising inflammation inhibitors linked to polysaccharides //Eur. Pat. Appl. EP 331471 A1 19890906.
117. Lemkey-johnston N., Butler V., Reynolds W.A. Brain damage in neonatal mice following monosodium glutamate administration: possible involvement of ypernatremia and hyperosmolality //Exp. Neurol. 1975. - 48(2) . -P.292-309.
118. Liew F.Y. Regulation of delayed type hypersensivity. 1. T suppressor cells for delayed type hypersensitivity to sheep erythrocytes in mice //Eur. J. Immunol. 1977.- 7.- P.714-718.
119. Luan L., Zhang Ju., Zhu J. Preparation of ibuprofen lysine and its injection //Zhongguo Yaoke Daxue Xuebao. 1994. - 25(2). - P.80-82.
120. Madan B.R., Bal M.S., Santani D.D., Shamsukha M.L. Effect of P-alanine and L-histidine on immune response //Japan. J. Pharmacol. 1969. - 19(1) . -C.180-182.
121. Marcellani G., Tamagnone G., Guerra G., Benelli A. Cysteine derivatives and medicines containing them //Eur. Pat. Appl. EP 35641 A2 19810916.
122. Mazur Ja., Krupinska Jo., Piotrowicz Ja. et al. Comparative studies on the toxicity of indomethacin and N-indomethacyloglycin //Przegl. Lek. 1983. -40(8). - P.635-637.
123. Merino G.E., Jetzer T., Doizaki W.M.D., Najarian J.S. Methionine-induced hepatic coma in dogs//Amer. L. Surg. 1975.- 130(1).- P.41-46.
124. Mihelich E.D., Schevitz R.W. Structure-based design of a new class of antiinflammatory drugs: Secretory phospholipase A2 inhibitors, SPI //Biochim. etbiophys. acta. Mol. and Cell Biol. Lipids. 1999. - 1441(2-3) . - P.223-228.
125. Milne M.D. Pharmacology of amino acids //Clin. Pharmacol, and Therap. -1968.- 9(4).- P.484-516.
126. Myllykangas-Luosujarvi R., Aho K., Isomaki H. Dealth atributed to antirheumatic medication in a nationwide series of 1666 patients with rheumatoid arthritis who have died //J. Rheumatol. 1995. - 22(12) . -P.2214-2217.
127. Nakamura J., Asai K., Nishida K., Sasaki H. A novel prodrug of salicylic acid, salicylic acidglycylglycine conjugate, utilizing the hydrolysis in rabbit intestinal microorganisms //J. Pharm. And Pharmacol. 1992. - 44(9) . -P.713-716.
128. Nishikawa T., Tsujimoto A. The positive inotropic and chronotropic action of some amino acids and their effects in mobilizing noradrenaline //Eur. J. Pharmacol.- 1976.- 37(2).- P.389-392.
129. HO.Oka K., Suwa N., Nishimori I. Influence of the excessive intake of monosodium L-glutamate on the growth and the livers of albino rats // Acta Med. Nagasak. 1974.- 18(1-4).- P.26-34.
130. Otto J.C., Smith W.L. Prostaglandin endoperoxide synthases-1 and -2 //J. Lipid Médiat. Cell. Signal. 1995.- 12.- P.139-156.146.0zawa Sh., Wakabayashi T. Indoleacetic acid amide derivative //Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 60152462 A2 19850810 Showa.
131. M'.Persico F.J., Pritchard J.F., Fisher M.C. et al. Effect of tolmetin glycinamide, a prodrug of tolmetin sodium, on adjuvant arthritis in the rat //J. Pharmacol. Exp.Ther. 1988.- 247(3).- P.889-896.
132. Pieman J., Pieman A.K. Treatment of dermatitis causes by the sesquiterpene lactone helenin //Pharmazie. 1990. - 45(1). - P.57-59.
133. Poyet P., Doualla-Bell F., Levesque D. et al. Down-regulation of interleukin-1 .beta, production and PGE2 accumulation by an indomethacin-phenilalanine derivative in human monocytes //Life Sci. 1998. - 62(24). - P.2241-2247.
134. Raab W., Hohenegger M., Kaiser E. Nephrotoxic action of D-cerine determined by renal enzyme excretion in rats //Pharmacology. 1969. - 2(2) . - C.82-88.
135. Racusen L.C., Whelton A., Solez K. Effects of lysine and other amino acids on kidney structure and function in the rat //Amer. J. Pathol. 1985. - 120(3) . -P.436-444.
136. Saunders M.A., Belvisi M.G., Girino G. et al. Mechanisms of prostaglandin E2 release by intact cells expressin cyclooxygenase-2: Evidence for a "two-component" model //J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1999. - 288(3) . -P.l 101-1106.
137. Schainker B., Olney J.W. Glutamate-type hypothalamic-pituitary syndrome in mice treated with aspartate or cysteate in infancy //J. Neural. Transm. 1974. - 35(3).- P.207-215.
138. Schmitz G. In-vitro-Untersuchengen zur Hepatotoxizitat von Diclofenac: Diss. Dok. Naturwiss //Naturwiss. Fak. Friedrich-Alexander-Univ. Erlangen-Nurnberg.- 1994.- P.232.
139. Shalaby A.M., El-Eraky W. Studies on o-2,6-dichlorophenyl-l-amino.phenyl acetic acid. I. Synthesis, antiinflammatory, analgesic and ulcerogenic activities of some new amino acid conjugates //Farmaco. 1997. - 52(2). - P.83-87.
140. Shanbhag R., Crider A.M., Goknale R. et al. Ester and amide prodrugs of ibuprofen and naproxen: synthesis, anti-inflammatory activity, and gastrointestinal toxicity //J. Pharm. Sci. 1992.- 81(2).- P.149-154.
141. Shinozuka H., Estes L.W., Farber E. Studies on acute methionine toxicity. I. Nucleolar disaggregation in guinea pig hepatic cells with methionine or ethionine and its reversal with adenine // Amer. J. Pathol., 1971, 64(2), 241256.
142. Sims R.T., Slivka W., McMahon R. Pharmaceutical compositions containing (S)-ibuprofen-caffeine combinations //PCT Int. Appl. WO 9407471 Al 19940414.
143. Steinetz B., Giannina T., Butler M. The role of sulfhydryl groups in three models of inflammatory disease //J. Pharmacol, and Exp. Ther. 1973. -185(1).- P.139-149.
144. Stern P., Stern M. Die Wirkund des Glyzins auf chronischen Morphnismus // Experientia. 1974.- 30(12).- P. 1432.
145. Surborg K.H. Comparative metabolic studies on 14C.-labeled acemetacin and indomethacin in rats // Arzneim.-Forsch. 1980. - 30(8A). - P. 1384-1391.
146. Trechot P., Gillet P., Gay G. et al. Incidence of hepatitis induced by nonsteroidal anti-inflammatory drugs //Ann. Rheum. Diseases. 1996. - 55(12) . - P.936.
147. Trulson M.E., Ulissey M.J. Low doses of L-tryptophan are lethal in rats with adrenal insufficiency //Life Sei. 1987,- 41(3).- P.349-351.
148. Tularik researches find key inflammatory protein //Pharm. Bus. news. -1997.- 13(297)P.25.
149. Une nouvelle cible de l'aspirine //Med. ther. 1998.- 4(10).- P.758.
150. Van den Berg W.B. Arguments for interleukin 1 as a target in chronic arthritis //Ann. Rheum. Diseases. 2000.- 59(1).- P.81-84.
151. Vane J.R., Barkhle Y.S., Botting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1998.- 38.- P.97-120.
152. Vane J.R., Botting R.M. Biological properties of cyclooxygenase products // Lipid Mediators. London: Academic. 1994. - P.61-97.
153. Vertex starts inflammatory Phase I. //Pharm. Bus. news. 1999. - 16(338). -P.30.
154. Wass M., Evered D.F. Transport characteristics of the amino acid analogues, cycloserine and a-methyldopa, using rat small intestine in vitro //Life Sci. -1971.- Part 2,10(17).- P.1005-1013.
155. Whittker R.G., Bender V.J., Reilly W.G. Preparation of drugs conjugates incorporation amino acid spacers and Fatty acid ester residues //PST Int. Appl. WO 9504030 A1 19950209.
156. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs //Proc. Soc. Exp. Biol. (N.Y.) .- 1962.- 111(3).- P.544-547.
157. Zawoiski E.J. Effect of L-threonine on trypan blue-induced exencephaly //Toxicol, and Appl. Pharmacol. 1980.- 54(3).- P.489-492.