Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Биоимпедансометрия и антропометрия в комплексной оценке нутритивного статуса у детей с онкологическими и неонкологическими заболеваниями в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток

На правах рукописи

\\1 ' О

ВАШУРЛ Андрей Юрьевич

Биоимпедансометрия и антропометрия в комплексной оценке нутритивного статуса у детей с онкологическими и неонкологическими заболеваниями в раннем периоде после трансплантации гемопоэтических

стволовых клеток

14.01.08-педиатрия

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ 1 1 ПАР 2015

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2015 год

005560344

005560344

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России

Научные руководители: доктор медицинских наук доктор медицинских наук

Цейтлин Григорий Янкелевич Балашов Дмитрий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ, профессор кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. H.H. Пирогова Минздрава России Мухина Юлия Григорьевна

доктор медицинских наук, профессор, начальник гематологического центра ФГКУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика H.H. Бурденко» Рукавицын Олег Анатольевич

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр здоровья

диссертационного совета Д 208.050.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГСП-7 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации www.fnkc.ru

Автореферат разослан « ^ £ 2015г.

детей»

Защита диссертации состоится

2015г. в JJz часов на заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) широко применяется для печения солидных опухолей, гемобластозов и аутоиммунных заболеваний (Румянцев, Масчан с соавт., 2003; Скворцова с соавт., 2009). Осложнения со стороны ЖКТ после ТГСК связаны с целым комплексом компрометирующих факторов, таких как химиотерапия, лучевая терапия, интестннальные инфекции на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, аллоиммунное поражение тканей, ассоциированное с острой и хронической РТПХ и т.д. (Скворцова с соавт., 2009). Связанное с данными проблемами тяжелое поражение слизистых ЖКТ приводит к развитию синдрома вторичной малъабсорбции и нутритивной недостаточности (Muscaritoli et al, 2002).

Нарушение поступления нутриентов через кишечник — не единственный механизм ухудшения состояния питания пациентов. В ряде исследований, посвященных оценке метаболического статуса детей после ТГСК, было показано, что ухудшение состояния питания связано также с нарушением метаболизма нутриентов (Muscaritoli et al., 2002) и с повреждением функции печени (Guiot et al., 1987; McDonald et al., 1987). Таким образом, в посттрансплантационном периоде у детей отмечается нарушение нутритивного статуса, что делает необходимым проведение его мониторинга. Причем важно не только констатировать изменение массы тела ребенка, но и знать, за счет каких тканей происходит это изменение. Такой мониторинг является необходимым условием организации адекватной нутритивной поддержки этих пациентов.

Адекватная оценка состояния питания детей после ТГСК представляет известные трудности. Проводимая терапия приводит к выраженным метаболическим нарушениям. Индикатором этих нарушений является тканевый дисбаланс, который может выражаться, например, в увеличении абсолютного и относительного количества жировой ткани и снижении безжировой массы тела, в основном за счет уменьшения массы скелетных мышц (Kushner, 1992).

Необходимость мониторинга нутритивного статуса ребенка является аргументом для исследования возможностей дополнительных неинвазивных диагностических методов изучения тканевого состава тела. Кроме того, с учетом имеющихся данных о влиянии нарушений нутритивного статуса и изменений состава тела на тяжесть состояния пациентов, целесообразность определения специфических прогностических маркеров также является обоснованной и актуальной. Таким методом является биоимпедансныи анализ (БИА), основанный на измерении импеданса тела с использованием специального оборудования. По формулам, реализованным в программном обеспечении прибора.

автоматически рассчитывается ряд показателей, характеризующих тканевый состав тела: жировая масса тела (ЖМ), тощая (безжировая) масса тела (ТМ), скелетно-мышечная масса (СММ). До настоящего времени БИА не нашел широкого применения в клинической практике, в том числе в детской онкологии.

Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным изучение особенностей мониторинга и комплексной оценки нутритивного статуса детей в посттрансплантационном периоде с использованием биоимпедансного анализа тканевого состава тела и антропометрии.

Цель исследования

Научное обоснование и внедрение в практику комбинированного применения биоимпедансометрии и антропометрии для комплексной оценки нутритивного статуса и тканевого состава тела у детей в период подготовки к ТГСК и в раннем постгрансплантационном периоде.

Задачи исследования

1. Изучить возможности и особенности использования биоимпедансометрии у детей перед и после ТГСК.

2. Исследовать нутритивный статус детей и характер его изменений в раннем периоде после ТГСК.

3. Изучить динамику изменений тканевого состава тела детей в раннем периоде после ТГСК.

4. Оценить прогностическое значение показателей БИА и антропометрии в отношении риска развития тяжелых осложнений и дисфункции гемопоэза у детей в раннем периоде после ТГСК

5. Исследовать энергопотребность покоя у детей в раннем посттрансплантационном периоде.

Научная новизна

Впервые получены данные об ухудшении нутритивного статуса после ТГСК на фоне тканевого дисбаланса - значительное снижение скелетной мышечной массы и соматического пула белка при относительной стабильности жировой компоненты тела. Впервые определена прогностическая значимость показателей БИА - фазового угла и активной клеточной массы, а также антропометрического показателя - окружности мышц плеча (ОМП) в отношении риска развития тяжелых осложнений и дисфункции гемопоэза после ТГСК; вычислены прогностически значимые уровни этих показателей. Впервые

показана прогностическая ценность уровня ОМП до ТГСК для прогнозирования уровня бессобытийной выживаемости пациентов после ТГСК.

Впервые показана тесная положительная корреляционная связь между показателями БИЛ и антропометрии, соответственно, между иСММ и ОМП (г=0,82) и между иЖМ и КЖСТ (1-0,86).

Практическая значимость

1. Обоснована необходимость определения нутритивного статуса детей перед кондиционированием и в раннем периоде после ТГСК.

2. Обоснована целесообразность применения БИА в комплексной оценке нутритивного статуса.

3. Определены пороговые значения показателей БИА - фазового угла и АКМ/ТМ - до кондиционирования (<4 град для ФУ и <0,45 для АКМ/ТМ), ниже которых существенно возрастает риск развития тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата в раннем периоде после ТГСК.

4. Определены пороговые значения антропометрических показателей - ОМП и роста - до кондиционирования (< 10 перцентиля для ОМП и < 15 перцентиля для роста), ниже которых существенно возрастает риск развития тяжелых осложнений в раннем периоде после ТГСК.

5. Обоснована целесообразность применения показателей БИА и ОМП для прогноза развития тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата в раннем периоде после ТГСК.

6. Обоснована важность оценки ОМП до ТГСК для прогнозирования уровня бессобытийной выживаемости пациентов и трансплантационной токсичности после ТГСК

7. Обосновано включение оценки антропометрического показателя ОМП и биоимпедансных показателей ФУ и АКМ/ТМ в стандарт обследования детей перед ТГСК.

8. Обоснована необходимость использования метода непрямой калориметрии для оценки энергопотребности покоя у детей во время проведения ПХТ и после ТГСК. Использование расчетных формул при определении суточной потребности в энергии и основных нутриентах может привести к гипералнментации из-за существенного снижения энергопотребления у значительного большинства этих пациентов.

9. Получены данные о негативном влиянии терапии глюкокортикоидамн (ГК) перед кондиционированием, а также в раннем посттрансплантационном периоде на показатели нутритивного статуса и тканевого состава тела. В частности, ГК значительно снижают ФУ, АКМ, ОМП, ведут к задержке роста, то есть негативно влияют на показатели нутритивного статуса, увеличивая риск развития тяжелых осложнении и гипофункции трансплантата.

10. Тесная положительная корреляционная связь между показателями БИА и антропометрии, соответственно, между иСММ и ОМП (г=0,82) и между иЖМ и КЖСТ (г=0,86) позволяет говорить о взаимозаменяемости этих методов и имеет важное практическое значение при обследовании детей моложе пяти лет, для которых не разработаны нормы биоимпедансных показателей, а также когда имеются клинические ограничения для использования БИА.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования используются в практической работе врачей-диетологов нашего Центра для скрининга и мониторинга нутритивного статуса и расчета нутритивной поддержки пациентов, на этапе химиотерапии, а также перед и после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

По теме диссертации опубликовано 8 научных статей, в том числе 4 — в рецензируемых ВАК журналах. Материалы диссертации доложены на российских и международных конгрессах и симпозиумах в течение 2010-201*1п'.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 12 отечественных и 159 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 35 рисунками и 37 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нутритивная недостаточность и тканевый дисбаланс, имеющие место до кондиционирования и/или развивающиеся у детей в раннем периоде после ТГСК создают высокий риск тяжелых осложнений и дисфункции гемопоэза, что в конечном итоге негативно влияет на выживаемость таких пациентов.

2. Биоимпедансный анализ тканевого состава тела и антропометрия, используемые до кондиционирования, позволяют прогнозировать развитие тяжелых осложнений и дисфункцию гемопоэза в раннем посттрансплантационном периоде.

3. Скрининг и коррекция нутритивного статуса должны быть включены как обязательный компонент в комплексную подготовку детей к ТГСК.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Пациенты и методы исследования

Исследование проведено с августа 2009 года по август 2012 года на базе Российской

детской клинической больницы МЗ РФ и ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ.

Клиническая характеристика пациентов

В анализ включены 121 пациент с онкологическими и мсоикологичсскими

заболеваниями (Табл. I) в возрасте от 6 месяцев до 17 лет (медиана 6 лет) после аллогенной

(102) и аутологичной (19) трансплантации; мальчиков-71 (59%), девочек - 50 (41%).

Таблица 1. Распределение обследованных пациентов соответственно диагнозу основного заболевания

Диагноз Количество пациентов

Абс. %%

Онкологические

Острый лимфобластный лейкоз 15 12,4

Острый миелобластный лейкоз 32 26,4

Бифенотипический лейкоз 1 0,8

Ювенильный миеломоноцитарний лейкоз 5 4,1

Хронический миелолейкоз 3 2,5

Лнмфома Ходжкина 3 2,5

Неходжкинская лимфома 2 1,7

Миелодиспластический синдром 3 2,5

Нейробластома 10 8,3

Саркома Юинга 1 0,8

Всего 75 62,0

Неонко.югнческне

Приобретенная анластическая анемия 17 14,0

Анемия Даймонда-Блекфана 1 0,8

Анемия Фанкони 9 7,4

Гемофагоцитарный лимфогнетиоцитоз 3 2,5

Синдром Вискотта-Олдрнча 3 2,5

Синдром Чедиака-Хигаши 1 0,8

ТКИН 4 3,3

Гипер-1р\1 синдром 2 1,7

Хроническая гранулематозная болезнь 1 0,8

Х-ЛПС 1 0,8

Остеопетроз 1 0,8

(мукополисахаридоз) синдром Гурлера 1 0,8

Л ей коли строф и я 1 0,8

Рассеянный склероз 1 0,8

Всего 46 38,0

ИТОГО 121 100

В соответствие с разработанным алгоритмом, первое комплексное обследование пациентов проводилось перед началом кондиционирования (подготовительной XT перед ТГСК), затем выполнялся посттрансплантацнонный мониторинг на сроках 10-25, 45-60 и 90110 дни после ТГСК. Методы исследования

Антропометрия (соматометрия). Массу тела (МТ) измеряли на медицинских весах с точностью до 100 г, рост (длину) тела определяли ростомером или гибкой лентой с точностью до 0,5 см. Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли по формуле: ИМТ = МТ (кг) / Рост2 (м2).

Кожно-жировая складка над трицепсом нерабочей руки (КЖСТ) измерялась с помощью калипера AF-FT 03 с электронным индикатором. КЖСТ служит пока!ателем состояния жировых депо, определение ее в динамике позволяет оценивать изменения жировой компоненты тела. Окружность плеча (ОП) измерялась на уровне середины плеча нерабочей руки гибкой сантиметровой лентой со специальным устройством, позволяющим оказывать при измерении одинаковое давление на мягкие ткани. Окружность мышц плеча (ОМП) - отражает состояние соматического пула белка - вычисляли по формуле: ОМП(мм) =ОП (мм)-3,14 КЖСТ (мм).

Показатели сравнивались с возрастным стандартом для детей по перцентильным таблицам: ИМТ (Cole et al., 2007); КЖСТ и ОМП (Frisancho et al., 1981). Для детей до 5 лет перцентили ИМТ, роста, КЖСТ и ОМП высчитывались с помощью программы WHO Antro/ Anthropometric Calculator на основе тех же нормативов ВОЗ. Нормы роста, КЖСТ и ОМП различаются в зависимости от возраста и пола, и, чтобы унифицировать эти антропометрические параметры, в статистический анализ вошли не сами показатели, а их перцентили. Сформированы три группы по перцентилю ИМТ: норма (15 - 84), ниже нормы (менее 15 перцентиля), выше нормы (более 84 перцентиля).

Соответственно перцентилю роста сформированы 2 подгруппы: низкие значения роста (менее 15 перцентиля), нормальные и высокие значения (15 перцентиль и выше). Рост как антропометрический показатель использовался в статистическом анализе только для пациентов возрастом до 5 лет.

По значению перцентиля ОМП пациенты делились на 2 подгруппы: ОМП ниже нормы (<10 перцентиля), нормальные значения (' 10 перцентиля). По значению перцентиля КЖСТ выделены 3 группы пациентов: низкие значения (ниже 15 перцентиля), нормальные значения (от 15 до 84 перцентиля включительно), значения выше нормы (более 84 перцентиля).

Биоимпедансный анализ тканевого состава тела (БИЛ) осуществляли с помощью прибора АВС-01 ("Медасс", Москва). Метод основан на измерении электрической проводимости биологических тканей. Обследование проволили по стандартной схеме при частоте зондирующего тока 50 кГц, в положении пациентов лежа на спине с наложением адгезивных одноразовых измерительных электродов в области правых лучезапястного и голеностопного суставов. На основании полученных значений вычисляли: индекс жировой массы (иЖМ) = ЖМ (кг)/Рост2 (м)2; индекс скелетно-мышечной массы (иСММ) = СММ (кг)/Рост2 (м)2; нндекс активной клеточной массы (иАКМ) = АКМ (кг) / Рост (м); и соотношение АКМ/ТМ, которое показывает долю активно метаболизирующих клеток в тощей массе тела.

Специальная компьютерная программа, реализованная в приборе, позволяет получить ряд показателей тканевого состава тела: абсолютное и относительное содержание жировой массы (ЖМ) и скелетно-мышечной массы (СММ), количество активной клеточной массы (АКМ) и др. Особый интерес в ряду этих показателей представляют фазовый угол (ФУ) и АКМ.

ФУ определяется как арктангенс отношения реактивного и активного сопротивлений тканей тела, измеренных на частоте 50 кГц и характеризует состояние клеточных мембран (Baumgartner et al., 1988; Николаев с соавт., 2009; Bosy-Westphal et al., 2006).

АКМ - это совокупность клеток организма, потребляющих основную часть кислорода и энергии, выделяющих большую часть углекислого газа, т.е. активно участвующих в обмене веществ (Forbes et al., 1987; Николаев с соавт., 2009).

Для унифицированного расчета и корректного сравнения показателей у разных пациентов на основании полученных значений биоимпедансных показателей вычисляли ряд индексов: индекс жировой массы (иЖМ) = ЖМ (кг)/Тост2 (м)2, индекс скелетно-мышечной массы (иСММ) = СММ (кг)/Рост2 (м)% индекс активной клеточной массы (иАКМ) = АКМ (кг)/ Рост (м) и соотношение АКМ/ТМ, которое показывает долю активно метаболизирующих клеток в тощей массе тела.

Биоимпедансный анализ проводился детям 5 лет и старше, что связано с отсутствием биоэлектрических норм для детей моложе 5 лет. Пациентам младше 5 лет проводилась только антропометрия. При сильных повреждениях кожи в месте прикрепления электродов (например, при кожной РТПХ) произвести измерение не представлялось возможным, в связи с нарушением их адгезии. Также прибор не регистрировал показатели при экстремально низком весе тела (сильное истощение) и обезвоживании. В таких случаях производилась только антропометрия. В некоторых случаях, когда пациент не мог полностью расслабиться или двигался в момент снятия показателей (пациенты 5-7 лет), измерение повторялось на

следующий день. Если же и в этот раз оно не удавалось, ограничивались только антропометрическими показателями у пациента на данном этапе исследования.

Энергопотребность покоя (ЭПП) измеряли методом непрямой калориметрии (НКМ) метаболографом Express ССМ (Medgraphics, USA). НКМ является методом выбора -позволяет оперативно измерять ЭПП у конкретного пациента и осуществлять мониторинг. Пациент проходил исследование утром натощак, полусидя. На лицо пациента надевалась полумаска. Перед каждым исследованием проводилась калибровка газами. Исследование проводилось в течение 15 минут. Средняя ЭПП рассчитывается прибором. Энергия основного обмена (ЭОО), как известно, равна 90% ЭПП. Полученное значение ЭОО сравнивалось с таковым, рассчитанным по формуле ВОЗ (WHO, 1985).

Статистическая обработка полученных данных

1. Критерий Уилкоксона для зависимых групп.

2. Точный критерий Фишера и (в анализе таблиц сопряженности)

3. Непараметрический коэффициент корреляции Стьюдента.

4. U-критерий Манна-Уитни для двух независимых выборок.

5. Метод Каплана-Майера для анализа выживаемости после ТГСК

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка показателей состояния питания и тканевого состава тела детей в динамике после ТГСК.

В этот анализ вошли те пациенты, которым проведена антропометрия (п=53) и БИА (п=22) до кондиционирования и на 10-25, 45-60,90-110 дни после ТГСК. Рис. I Индекс массы тела (ИМТ) у детей в различные сроки после ТГСК

Примечания. ДК - показатель ИМТ до кондиционирования; значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величин ИМТ на данном этапе и до кондиционирования; значение р между столбиками указывает на достоверность разницы величин ИМТ на данном и предшествующем этапах наблюдения.

На рис. 1 видно, что ИМТ достоверно снижается на 10-25 и 45-60 дни по сравнению со значением до кондиционирования. Статистическая обработка не выявила существенной разницы между значениями ИМТ на 2 и 3 этапах. В то же время, между 3 и 4 этапами ИМТ подтверждена достоверность разницы (р<0,05). Таким образом, ИМТ у наших пациентов достоверно увеличился в течение 3 месяца посттрансплантационного периода, но не на столько, чтобы достоверно отличаться от показателей ИМТ до кондиционирования.

Анализ динамики перцентильных значений ИМТ показал, что количество пациентов с нормальным нугритивным статусом снижается с 47,2% на начальном этапе до 28,3% на 4 этапе (90 - ПО дни) наблюдения. Так же отмечено увеличение числа детей с исходным ожирением с 11,3% (до начала кондиционирования) до 22,6% (к концу 3 месяца после ТГСК). Наоборот, количество детей с пониженным питанием и тяжелой нутритивной недостаточностью увеличилось с 28,3% до кондиционирования до 41.5% на 45-60 день, а затем несколько снизилось до 39,6% к 90-110 дню.

Для детальной оценки нутритивного статуса проанализировано, за счет каких тканей произошли указанные изменения. Анализ показал, что величина ОМП существенно снижается к 10-25 дням относительно исходного и остается на этом уровне на последующих этапах наблюдения, поскольку дополнительная оценка не выявила существенной разницы между значениями ОМП на 2, 3 и 4 этапах (р>0,05).

Рис. 2 Окружность мыши плеча (ОМП) у детей в различные сроки после ТГСК

8

с

3

Примечания. ДК - показатель ОМП до кондиционирования: значение р нал столбиками указывает на достоверность разницы величин ОМП на данном этапе и до кондиционирования: значение р между столбиками указывает на достоверность разницы величин ОМП на данном и предшествующем этапах наблюдения.

На рис. 3 показана динамика индекса скелетно-мышечной массы (иСММ) у детей в различные сроки после трансплантации. Анализ показал достоверное снижение иСММ на 10-25 дни после ТГСК, который оставался существенно ниже исходного весь период наблюдения.

Рис. 3 Индекс скелетно-мышечной массы (иСММ) у детей в различные сроки после ТГСК

Примечания. ДК - показатель иСММ до кондиционирования; значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величин иСММ на данном этапе и до кондиционирования.

Была определена высокая степень корреляции (методом Спирмана) между соматометрическим (ОМП) и биоимпедансным (иСММ) показателями состояния скелетно-мышечной ткани: г = 0,82.

Оценка состояния жировой ткани у детей после ТГСК соматометрическим методом показала достоверное снижение КЖСТ на 10-25 дни после трансплантации, но, в отличие от динамики ОМП и иСММ, на следующих этапах наблюдения значение этого показателя увеличилось и не отличалось от исходного до окончания наблюдения (рис. 4). Практически аналогичная динамика изменения количества жировой ткани после ТГСК получена при применении биоимпедансного анализа (рис. 5). Видно, что значение иЖМ на всех этапах обследования существенно не отличалось от исходного.

Рнс. 4 Кожно-жировая складка над трицепсом (КЖСТ) у детей в различные сроки после ТГСК

8 »

-1 - меди»«

□ 25%-75% I*

Примечания. ДК — показатель КЖСТ до кондиционирования; значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величин КЖСТ на данном этапе и до кондиционирования: значение р между столбиками указывает на достоверность разницы величин КЖСТ на данном и предшествующем этапах наблюдения.

Рис. 5 Индекс жировой массы (иЖМ) у детей в различные сроки после ТГСК

Примечания ДК - показатель иЖМ до кондиционирования; значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величин иЖМ на данном этапе и до кондиционирования.

Здесь так же обнаружена высокая степень корреляции (методом Спирмана) между соматометрическим (ЮКСТ) и биоимпедансным (иЖМ) показателями, характеризующими состояние жировой ткани: г = 0,86 .

Результаты мониторинга тканевого состава тела с использованием обоих методов (БИА и антропометрии) показывают, что у обследованных детей в раннем пост-трансплантационном периоде развивается дисбаланс компонентного состава тела с относительным преобладанием жирового компонента. Ухудшение состояния питания (снижение ИМТ) происходит в основном за счет уменьшения скелетно-мышечной ткани, то есть редукции соматического пула белка.

На рис. 6 представлена динамика индекса активной клеточной массы (иАКМ), на рис. 7 - динамика величины фазового угла (ФУ) у детей в различные сроки после трансплантации. Статистический анализ этих данных показал, что и иАКМ, и ФУ уменьшаются на каждом этапе и остаются достоверно ниже исходного значения на всех этапах наблюдения.

Рис. 6 Индекс активной клеточной массы (иАКМ) у детей в различные сроки после трансплантации

з

3

025% ГО*

I"

Примечания. ДК - показатель иАКМ до кондиционирования; значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величин и АКМ на данном этапе и до кондиционирования.

Рис. 7 Фазовый угол (ФУ) у детей в различные сроки после ТГСК

□ 25%-75% X UltfWWC

Примечания. ДК - показатель ФУ до кондиционирования; значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величин ФУ на данном этапе и до кондиционирования.

Известно, что величина фазового угла положительно коррелирует с содержанием в организме метаболически активной клеточной массы [Николаев с соавт., 2009], поэтому низкие значения (фазового угла можно рассматривать как индикатор нарушения состояния питания (Selberg et al., 2002; Urbain et al., 2013).

Также, проводилась оценка динамики показателей нутритивного статуса за период кондиционирования. За это время ИМТ обследованных пациентов успел снизиться значительно (р<0,01), причем потеря веса обусловлена снижением именно скелетно-мышечной массы и соматического пула белка, которое выражается в отрицательной динамике показателей СММ (р<0,05) и ОМП (р<0,001) за этот период. Соответственно этому, за период кондиционирования достоверно снижаются показатели АКМ/ТМ (р<0,01) и ФУ (р<0,001 ).

Оценка прогностического значения показателей БИА и антропометрии в отношении риска развития тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата у детей в раннем периоде после ТГСК

Для этой задачи, все пациенты, обследованные до кондиционирования, разделены по признаку наличия или отсутствия тяжелых осложнений в раннем посттрансплантационном периоде на 2 подгруппы: «есть тяжелые осложнения» и «нет тяжелых осложнений» (подробнее - см. далее). Также, соответственно характеристике функции кроветворения (функции трансплантата), обследованные пациенты разделены на 2 подгруппы - «есть гипофункция» и «нет гипофункции».

Непосредственно перед началом кондиционирования обследован 101 пациент из общей группы, из них БИА произведен 50 пациентам, и всем пациентам была проведена антропометрия. Мальчиков в исследовании было 59 (58 %), девочек - 42 (42 %).

С учетом особенностей метода терапии и клинических проблем после ТГСК был определен пул тяжелых, в том числе жизнеугрожающих, осложнений, характерных для данной когорты пациентов:

1. стероидный диабет:

2. эрозивный или язвенный гастродуоденит/энтероколит с геморрагическим синдромом;

3. длительно персистирующий (более 30 дней) или волнообразно рецидивирующий (в течение 2 и более месяцев) гастродуоденит/энтероколит, не сопровождающийся кровотечением;

4. панкреатит, подтвержденный показателями панкреатической амилазы и липазы в биохимическом анализе крови, длительностью более 30 дней, или деструктивный панкреатит (панкреонекроз);

5. мукозит II степени и выше, длительностью более 14 дней;

6. веноокклюзнонная болезнь;

7. токсическая нефропатия длительностью более 30 дней;

8. геморрагический цистит длительностью более 14 дней;

9. токсикодермия с длительностью клинических проявлений более 30 дней;

10. энцефалопатия токсического либо инфекционного генеза;

11. тяжелая токсическая полинейропатия;

12. септический шок

13. острая почечная недостаточность;

14. сердечно-сосудистая недостаточность степени 11а и выше;

15. дыхательная недостаточность степени Па и выше;

Если у пациента в период наблюдения отмечалось хотя бы одно из вышеперечисленных осложнений, его относили к подгруппе «есть тяжелые осложнения»; если не было ни одного из указанных осложнений, он относился к подгруппе «нет тяжелых осложнений».

Показатель «гипофункция трансплантата» оценивался при условии регистрации у пациента признаков приживления трансплантата. «Гипофункция трансплантата» определялась в соответствии с произвольно выбранными критериями: I) уровень Пранулоцнтов в периферической крови после приживления трансплантата ниже 1,0 х 103/мкл 14 дней подряд и более; 2) уровень гранулоцитов в периферической крови после приживления трансплантата ниже 1.0 х 103/мкл длительностью менее 14 дней подряд, но выявляемый повторно и суммарно продолжающийся более 30 дней в течение первых 100 дней после ТГСК. Анализ причин дисфункции гемопоэза не проводился, так как это не являлось задачей данного исследования.

Предварительные расчеты (с помощью и-критерия Манна-Уитни) показали наличие прогностической значимости только у 2 показателей БИЛ - ФУ и АКМ/ТМ и 1 соматометрического показателя - ОМП

На рис. 8 видно, что распределение значений ФУ в подгруппе без тяжелых осложнений после ТГСК достоверно отличается от такового в подгруппе с тяжелыми осложнениями после ТГСК (р < 0,05). Кроме того, в 1 -й подгруппе медиана ФУ равна 5,2°, т. е. находится практически на нижней границе нормы, которая составляет 5,4°; медиана ФУ во 2-й подгруппе существенно меньше - 4,0°.

Рис. 8. Распределение значений ФУ до кондиционирования в подгруппе пациентов с тяжелыми осложнениями после ТГСК и в подгруппе без тяжелых осложнений после ТГСК.

Примечания. «Нет» — не было тяжелых осложнений в раннем постгрансплантационном периоде (до + 100-го дня); «есть» - были тяжелые осложнения в раннем посттрансплантационном периоде. Уровень р оценивался с помощью критерия Манна-Уитни

В практическом плане необходимо определить дихотомическую точку - значение ФУ, которое «делит» обследуемых пациентов на 2 подгруппы: с благоприятным прогнозом - низким риском тяжелых осложнений и с неблагоприятным прогнозом - высоким риском тяжелых осложнений. Предварительная оценка показала, что точка дихотомического деления численно равна 4° (табл. 3).

Из данных табл. 3 видно, что у пациентов с низкими значениями ФУ (< 4°), измеренного до кондиционирования, отмечалась достоверно более высокая частота развития тяжелых осложнений. У пациентов с ФУ > 4° только в половине случаев отмечены тяжелые осложнения в раннем периоде после ТГСК.

Таблица 3. Частота развития тяжелых осложнений у детей в раннем посттрансплантационном периоде (до + 100 дня) в зависимости от величины фазового угла (ФУ) до кондиционирования

Фазовый угол (град.) Тяжелые осложнения Есть Нет п (%) п (%) Всего п(%)

<4 19(100) 0 19(100)

>4 16(51,6) ; 15 (48,4) 31(100)

р-уровень: точный критерий Фишера < 0,001

Далее мы проанализировали возможное прогностическое значение ФУ в отношении риска гипофункции трансплантата в раннем периоде после ТГСК. Для анализа отобраны 38 пациентов; 12 пациентов из 50 не вошли в анализ: 10 была проведена ауто-ТГСК, 1 пациент погиб до установления приживления трансплантата и еще у I больного отмечалось первичное неприживление трансплантата. Пациенты разделены на 2 подгруппы: «есть гипофункция» - 16 детей и «нет гипофункции» -22 ребенка.

Анализ показал, что у абсолютного большинства пациентов (73,3 %), имевших до кондиционирования низкие значения ФУ (< 4°), дисфункция гемопоэза определялась значительно чаще, чем у детей с исходно более высокими (> 4") значениями этого показателя (табл. 4).

Таблица 4. Частота гипофункции трансплантата у детей в раннем лосггрансплантационном периоде (до +100 дня) в зависимости от величины фазового угла (ФУ) до кондиционирования

Фазовый Гипофункция трансплантата

угол Нет

(град.) п (%) п (%)

<4 11 (73.3) 4 (26,7)__ 18 (78,3)

>4 5(21,7) :

Всего п (%)

15(100)

р-уровень: у2 (Пирсона) < 0,0]; у2 (максимального правдоподобия) < 0,0]; точный критерий Фишера < 0,0]

Таким образом, представленные данные позволяют сделать вывод о том, что ФУ является прогностически значимым фактором в отношении риска развития тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата в раннем посттрансплантационном периоде.

Представило интерес оценить возможное прогностическое значение АКМ в отношении риска тяжелых осложнений и дисфункции гемопоэза в раннем посттрансплантационном периоде. В качестве показателя, характеризующего количество АКМ в организме, выбрано отношение АКМ/ТМ.

Было вычислено, что распределение значений АКМ/ТМ в подгруппе без тяжелых осложнений после ТГСК достоверно отличается от такового в подгруппе с тяжелыми осложнениями после ТГСК, а именно: у пациентов с низкими значениями АКМ/ТМ осложнения имели место чаще (р < 0,05). Предварительная оценка показала, что точка дихотомического деления - значение АКМ/ТМ, которое <(делит» обследуемых пациентов на 2 подгруппы - с благоприятным и неблагоприятным прогнозом, численно равна 0,45 (табл. 5). Из данных табл. 5 видно, что у абсолютного большинства пациентов (87,5 %) с низкими значениями АКМ/ТМ (< 0,45) до кондиционирования отмечались тяжелые осложнения в раннем посттрансплантационном периоде, в то время как при высоких значениях этого показателя - АКМ/ТМ > 0,45 осложнения были у половины пациентов (р < 0,05). Следовательно, при относительно низком содержании АКМ перед кондиционированием у

детей существенно увеличивается риск развития тяжелых осложнении в раннем посттрансплантационном периоде.

Таблица 5. Частота развития тяжелых осложнений у детей в раннем посттрансплантаиионном периоде (до + 100 дня) в зависимости от величины АКМ/ТМ до кондиционирования

Тяжелые осложнения

АКМ/ТМ I---------,. -•.........г------- ------------; Всего

Есть Нет п (0/о) п (%) п (%}

<0,45 Г 21 (87.5) 3(12,5) [ 24(100) ' ......>0,45 Г 14 (53.8) : 12 (46.2) 26(100)

р-уроеень: точный критерий Фишера < 0.05

Также проведена оценка возможного прогностического значения показателя АКМ/ТМ

относительно риска гипофункции трансплантата у детей в раннем периоде после ТГСК

(табл. 6). Анализ показал, что у большинства пациентов (64,7 %) со значениями АКМ/ТМ <

0,45 отмечалась гипофункция трансплантата по гранулоцитарному ростку после ТГСК, тогда

как у абсолютного большинства в подгруппе пациентов с АКМ/ТМ > 0,45 гипофункции

трансплантата отмечено не было (р < 0,05).

Далее мы проанализировали прогностическое значение антропометрического

показателя - ОМП при оценке риска тяжелых осложнений после ТГСК.

Поскольку исследуемая группа детей гетерогенна по возрастному составу,

целесообразно индивидуальные значения ОМП выразить не в абсолютных величинах

(миллиметрах), а в перцентилях. К зоне низких значений относятся все значения ОМП ниже

10-го перцентиля; поэтому 10-й перцентиль принят в качестве точки дихотомического

деления при анализе прогностического значения ОМП в отношении риска развития тяжелых

осложнений после ТГСК (табл. 7).

Таблица 7. Частота развития тяжелых осложнений у детей в раннем посттрансплантаиионном периоде (до + 100 дня) в зависимости от величины ОМП до кондиционирования

Тяжелые осложнения

ОМП

(перцентиль) Есть Нет

п (%) п (%)

Всего п(%)

< 10 35 (81,4) : 8 (15,6) : 43 (100)

> 10 21 (36,2) I 37(63,8) | 58(100)

р-уроеень: у.2 (Пирсона) < 0.001: /2 (максимального правдоподобия) < 0,001; точный критерий Фишера

<0.001

Видно, что подгруппы пациентов, сформированные соответственно значению перцентнля ОМП, достоверно различаются по частоте тяжелых осложнений в раннем посттрансплантационном периоде. Так, у 2/3 (63,8%) пациентов, имевших до кондиционирования нормальный соматический пул белка (ОМП выше 10-го перцентиля), не было тяжелых осложнений после ТГСК, в то время, как в подгруппе пациентов с низким

значением этого показателя (ОМП < 10-го перцентиля) тяжелые осложнения после трансплантации отмечены в 81,4 % случаев (р < 0,001).

Нозологические формы заболеваний были дополнительно проанализированы в контексте тяжелых осложнений после ТГСК. В результате проведенного анализа корреляций между диагнозом и частотой развития тех или иных тяжелых осложнений не выявлено. Не верифицировано также соответствия между основным заболеванием и значениями ОМП.

Далее было проанализировано прогностическое значение еще одного антропометрического показателя - роста. Задержка роста может свидетельствовать о наличии у пациентов хронической белково-энергетнческой недостаточности (ХБЭН). Нижней границей нормы роста, согласно нормативам ВОЗ, считается значение 15 перцентиля. В данный анализ вошли пациенты возрастом до 5 лет. Эта возрастная группа была выбрана потому, что в этом возрастном периоде отмечается очень интенсивный рост и, следовательно, этот показатель очень чувствителен к влиянию ХЭБН. Количество обследованных пациентов данного возраста равнялось 43. По полученным нами данным, те пациенты, у которых при поступлении в отделение ТГСК выявлялась задержка роста (41,8% из обследованных), имели достоверно более высокий риск развития тяжелых осложнений в раннем посттрансплантационном периоде. У 17 (94,4 %) из 18 пациентов с задержкой роста в дальнейшем имелись тяжелые осложнения

Следовательно, наличие ХБЭН у ребенка при поступлении в отделение ТКМ является фактором риска в отношении развития тяжелых осложнений; задержка роста, как следствие и индикатор ХБЭН, имеет прогностическое значение относительно развития в раннем периоде после ТГСК у таких пациентов тяжелых осложнений. Расчеты не выявили влияния задержки роста на функцию гемопоэза.

Учитывая доказанное прогностическое значение отдельных показателей БИА и антропометрии в отношении риска развития тяжелых осложнений и, следовательно, тяжести клинического течения раннего посттрансплантационного периода, была проанализирована вероятность общей выживаемости данных пациентов. Для этого, у сформированных ранее подгрупп пациентов была рассчитана вероятность обшей выживаемости по методу Каплана-Майера. В итоге, две подгруппы пациентов со значениями ФУ < 4° и ФУ > 4° до кондиционирования не отличались достоверно друг от друга по уровню общей выживаемости. То же самое было выявлено и с подгруппами ЛКМП'М (< 0,45 и > 0,45). А вот подгруппы, сформированные по периентильным значениям ОМП (< 10 и > 10 перцентиля) до кондиционирования показали достоверно разную вероятность общей выживаемости (см. рисунок 9). Так, у пациентов со значениями ОМП > 10 перцентиля до кондиционирования, общая выживаемость к 60 месяцу после ТГСК была 79%, тогда как в

подгруппе с низкими значениями ОМП до кондиционирования она оказалась равной 49%, что существенно отличается от первой подгруппы (р-0.002).

Рисунок 9. Вероятность обшей выживаемости в зависимости от уровня ОМП перед началом кондиционирования (по методу Каплан-Майера) 100%

.

90% \ 79%+0,055 |С195% 68-89 )

80% 70% -60% ; '

50% ' —

40% Г 49%±0,078 (С195% 33-64 )

30% : 20% ■ 10% ;

0% ■ —- .............................. : ..........Ч- - --------

0 10 20 30 40 50

Количество месяцев после ТГСК

Примечание. Зеленым цветом выделены пациенты со значениями ОМП до кондиционирования выше 10 перцентиля; синим цветом - со значениями < 10 перцентилю

В практическом отношении представило интерес проанализировать также кривые бессобытийной выживаемости (ЕР8), а также смертность, ассоциированную с трансплантацией у данных подгрупп пациентов. Анализ показал, что кривые бессобытийной выживаемости у подгрупп пациентов с различными показателями ОМП до кондиционирования достоверно различаются (уровень р=0.001). Так, у пациентов с изначальным дефицитом соматического пула белка ЕИЭ оказалась на уровне 42%, тогда как у пациентов с нормальными значениями ОМП до кондиционирования - 76%.

Также, у пациентов с низкими изначальными значениями ОМП трансплантат-ассоциированная летальность была достоверно выше (37%), чем у пациентов с высокими значениями ОМП (14%). Это означает, что токсичность терапии, связанная с ТГСК, проявилась более тяжело у пациентов с изначальным дефицитом соматического пула белка. Далее, были проанализированы кривые выживаемости у сформированных подгрупп пациентов (с низкими и нормальными значениями ОМП до начала кондиционирования), но в двух нозологических группах - злокачественными и незлокачественными. Это было сделано для того, чтобы исключить случайное распределение, связанное с влиянием нозологии на ЕР5. Оказалось, что и группе больных злокачественными заболеваниями, и в г руппе больных доброкачественными заболеваниями - бессобытийная выживаемость пациентов была достоверно выше у тех, кто изначально имел нормальные значения ОМП (р<0,05).

Таким образом, прогностическая значимость показателя ОМП, отражающего состояние соматического пула белка в организме, оказалась достоверно высокой, что

подтверждает возможность использования его при комплексной оценке состояния пациента в качестве дополнительного маркера прогноза тяжести течения посттрансплантационного периода.

Влиянне специального лечения на показатели БИЛ и антропометрии

Поскольку вышеприведенный анализ показал прогностическую ценность некоторых показателей [¡ИД и соматометрии в отношении тяжелых осложнений и функции гемопоэза после ТГСК, представилось важным проанализировать влияние химиотерапии и терапии глюкокортикоидамн в анамнезе (в течение 6 мес. до начала кондиционирования) на эти показатели у детей при поступлении в отделение ТКМ. Для этого пациенты разделены на следующие подгруппы: «О» - не было ни ХТ, ни гормональной терапии; «ГК» - была терапия только глюкокортикоидамн; «ХТ» - была только химиотерапия; «ХТ+ГК» - сочетание ГК и ХТ.

Как показал статистический анализ (и-критерий Манна-Уитни), показатели ИМТ, иСММ и иЖМ практически не отличаются у пациентов в рассматриваемых подгруппах, т.е. предшествующее лечение в данных условиях практически не оказывало влияния на эти показатели. Показатель АКМ/ТМ (см. рис 10) в подгруппах пациентов, получивших в течение 6 месяцев до начала кондиционирования ГК (с или без ХТ), был существенно ниже такового в подгруппе пациентов, получивших только ХТ (р<0,05). В то же время, те, кто не получал никакой специфической терапии, имели показатель АКМ/ТМ существенно выше, чем во всех остальных подгруппах.

Рисунок 10. Влиянне специального лечения в анамнезе на показатели АКМ/ТМ перед кондиционированием

0.55 0.» 0.« 0.40 0.Э5 0.30 0.25 -

Л1

Т

X

□ 264-75* I м>*-ыа<е

Примечания. I.Достоверность определялась по критерию Манна-Уитни.

2.Значение р над столбиками указывает на достоверность разницы величины АКМ/ТМ в данной подгруппе и в подгруппе «0»; значения р между столбиками указывают на достоверность разницы величин АКМ/ТМ между соответствующими подгруппами.

Как видно из графика на рис. II, величина ФУ в подгруппе пациентов, получавших

перед поступлением в отделение ТГСК ХТ и/или ГК, достоверно ниже по сравнению с

пациентами, не получавшими такое лечение. Особенно низкие значения ФУ отмечены у тех

пациентов, которые получали до поступления ГК (медиана 4 град., причем более 75% значений были менее 4,1 град). Более того, подгруппа пациентов, получивших в течение 6 месяцев до поступления только ХТ (без ГК), также имела достоверно более высокие значения ФУ относительно тех подгрупп, кто получали ГК в этот период. Те пациенты, кто в указанный период анамнеза не получал ни ГК, ни ХТ, имели значения ФУ существенно более высокие, чем в других подгруппах (медиана 5,7град, минимальное значение 4,2град)

Рисунок 11. Влияние специального лечения в анамнезе на показатели ФУ перед кондиционированием

Примечания. I .Достоверность определялась по критерию Манна-Уитни.

2.3начение р над столбиками указывает на достоверность разницы величины ФУ в данной подгруппе и в подгруппе «О»; значения р между столбиками указывают на достоверность разницы величин ФУ между соответствующими подгруппами.

Таким образом, очевидно значительное негативное влияние ГК на такие показатели БИА, как ФУ и АКМ, т.е., на нутритивный статус пациентов и на количество активно метаболизирующих клеток организма.

Так как ранее получены данные о более значимом по сравнению с ХТ негативном влиянии ГК на нутритивный статус, интересно было исследовать влияние терапии ГК на значение ОМП у наших пациентов перед кондиционированием. Для этого показатели распределились среди четырех подгрупп пациентов (см. табл. 8): 1 - те, кому в указанный период не проводилось ни ХТ, ни ГК; 2 - те, кому проводилась только ХТ; 3 - те, кому проводилась ХТ совместно с ГК; 4 - те, кому проводилась только терапия ГК.

Таблица 8. Влияние специального лечения до кондиционирования на ОМП

№№ подгрупп

1

Специальное лечение в анамнезе

Не было, п (%) ".*Г.п(%)

3 ХТ . ГК. п (%)

4 т.пько ГК,п(%)

ОМП (перцентиль)

<10 Г >10

6(21,4) 22 (78,6) Г24 (75)"

Г 6 (26,1)

8(25)

[Всего

17 (73,9) 12(66,7) [ 6(33,3) "......58

43

Всего

28(100) 32 (100) 23(100) 18(100) 1оГ *

р-уровень: (Пирсона) < 0,001; у2 (максимального правдоподобия) < 0,001

В таблице 8 видно, что большинство пациентов, перенесших в течение 6 месяцев до начала кондиционирования терапию глюкокортикоидами (с - или без ХТ), имели низкий показатель ОМП, что свидетельствует о дефиците соматического пула белка. Распределение показателей подгрупп ХТ+ГК и только ГК в корне отличается не только от подгруппы, у кого не было ни ХТ, ни ГК в указанный период, но и от подгруппы, где была только ХТ.

Таким образом, показано значительное негативное влияние предшествующего лечения с применением ГК на такие показатели БИА, как АКМ и ФУ, и антропометрический показатель — ОМП, что можно интерпретировать как снижение количества активно метаболизирующих тканей в организме и ухудшение нутритивного статуса.

Представил интерес анализ возможного влияния применения ГК до кондиционирования на риск развития тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата в раннем посттрансплантационном периоде.

Мы увидели по данным анализа, что прием ГК в течение 6 месяцев перед кондиционированием у обследованных нами пациентов негативно сказался на возникновении тяжелых осложнений в посттрансплантационном периоде (в подгруппах, получавших ГК, вероятность развития тяжелых осложнений была достоверно выше, р < 0,001). Следовательно, ГК негативно влияют на количество активной клеточной массы и на соматический пул белка, т.е. ухудшают нутритивный статус пациента, что повышает риск развития тяжелых осложнений после ТГСК.

Как показал статистический анализ, специальное лечение в течение 6 месяцев перед кондиционированием не оказало подтвержденного влияния на дисфункцию гемопоэза в раннем посттрансплантационном периоде (р > 0,05).

Обобщая полученные данные, можно заключить, что к началу кондиционирования перед ТГСК почти половина из обследованных пациентов имела нутритивную недостаточность, выраженную в разной степени: ИМТ менее 15 перцентиля, дефицит соматического пула белка, низкий фазовый угол, низкий уровень активной клеточной массы. Было определено негативное влияние стероидной терапии, которую дети получали в течение 6 месяцев перед кондиционированием.

Среди различных исследуемых нами антропометрических (ОМП, рост) и биоимпедансных (ФУ, АКМ/ТМ) показателей именно низкие значения оказались прогностически значимыми в отношении риска развития тяжелых осложнений у наших пациентов в раннем периоде после ТГСК. ФУ и АКМ/ТМ являются факторами прогноза в отношении функции гемопоэза в раннем посттрансплантационном периоде. Низкие значения ОМП перед началом кондиционирования ассоциированы с достоверно более низкой выживаемостью пациентов после ТГСК.

Также обнаружена отрицательная динамика нутритивного статуса у наших пациентов в раннем посттрансплантационном периоде с тканевым дисбалансом, го данным БИА: снижение мышечной массы при относительно стабильной жировой массе тела; снижение ФУ и АКМ/ТМ. Наши наблюдения обосновывают необходимость включения коррекции нутритивного статуса в стандарт подготовки пациентов к ТГСК и при ведении пациентов в посттрансплантационном периоде.

Показана тесная положительная корреляция между антропометрическими (ОМП и КЖСТ) и биоимпедансными (иЖМ, иСММ) показателями. Это имеет важное практическое значение во всех случаях, когда БИА нельзя корректно выполнить или прибор недоступен. БИА позволяет диагностировать скрытое ожирение (ожирение нормального веса), когда ИМТ имеет нормальные значения, но содержание жировой ткани выше нормы.

Определение энергопотребности в покое

В ходе выполнения практической работы по оценке и коррекции нутритивного статуса, было обследовано 34 пациента в раннем периоде после ТГСК (различные сроки). 32 пациента было после аллогенной ТГСК, 2 - после аутологичной. Всего этим пациентам было произведено 97 измерений ЭПП методом НКМ. Мы сравнивали показатели основного обмена, полученные с помощью НКМ, и вычисленные с помощью стандартных формул ВОЗ. Оказалось, что показатели основного обмена, полученные методом НКМ и вычисленные по формуле, значительно отличаются у 2/3 пациентов (см. таб. 9). Таблица 9. Отношение измеренной энергии основного обмена (Еизм) к вычисленной (Евыч)

Соотношение Еизм/Евыч (%%) Количество измерений (%%) (п = 97)

90-110 33,0 %

> 110 4,1 %

<90* 62,9 %

Примечание.* в 25% измерений это снижение носит выраженный характер - от 30 до 50%!

Как видно из таблицы, величина энергии основного обмена (ЭОО), измеренная методом НКМ, лишь в 4,1 % измерений превышала расчетную величину. В 33% случаев значения Еизм и Евыч практически не отличались; в 62,9% Еизм была ниже расчетной, в 25% измерений Еизм была значительно ниже Евыч - составляла 30-50% от расчетной.

Следовательно, у значительной части пациентов в раннем посттрансплантационном периоде применение формул для расчета энергетической потребности может привести к гипералиментации со всеми тяжелыми последствиями.

выводы

1. За период кондиционирования и в раннем периоде после ТГСК отмечается отрицательная динамика нутритивного статуса (уменьшение ИМТ, АКМ и ФУ) и тканевый дисбаланс с относительным преобладанием жирового компонента, уменьшением скелетно-мышечной ткани и соматического пула белка (снижение ОМП).

2. Определение ИМТ не учитывает тканевый состав тела, поэтому для адекватной оценки нутритивного статуса и его динамики целесообразно применять этот показатель в комплексе с БИА.

3. При низких значениях показателей (ФУ< 4 град и АКМ/ТМ < 0,45, рост < 15 перцентиля и ОМП < 10 перцентиля), характеризующих нугритивный статус, измеренных до кондиционирования, существенно увеличен риск развития тяжелых осложнений раннего посттрансплантационного периода.

4. Низкие значения ОМП (< 10 перцентиля) у детей до начала кондиционирования ассоциированы с достоверно более низкой бессобытийной выживаемостью по сравнению с пациентами, имеющими высокие значения ОМП (> 10 перцентиля), соответственно, 42% и 76% (р<0,01), а так же с более высоким риском трансплантационной токсичности, соответственно, 37% и 14% (р<0,01).

5. При низких значениях показателей (ФУ<4 град и АКМ/ТМ<0,45), характеризующих нутритивный статус, измеренных до кондиционирования, существенно увеличен риск гипофукции трансплантата в раннем посттрансплантационном периоде.

6. Терапия ГК в течение 6 месяцев перед ТГСК и в раннем посттрансплантационном периоде существенно уменьшает значения ФУ, АКМ, СММ, ОМП, роста, т.е. негативно влияет на нутритивный статус детей, снижает соматический пул белка, вызывает хроническую белково-энергетическую недостаточность, повышая риск тяжелых осложнений в раннем периоде после ТГСК.

7. Коррекция нутритивного статуса должна быть включена в качестве обязательного компонента в комплексную подготовку детей к ТГСК, так как нугритивная недостаточность, имеющаяся до начала кондиционирования, повышает риск развития тяжелых осложнений в раннем посттрансплантационном периоде и существенно ухудшает прогноз для пациентов.

8. У 63% детей в раннем посттрансплантационном периоде существенно снижается энергопотребность покоя (до 50% от расчетной), что необходимо учитывать при расчете объема нутритивной поддержки во избежание гипералиментации.

9. В ходе проведения исследования обнаружены ограничения применения метода БИА у пациентов после ТГСК: экснкоз, кахексия, повреждение кожных покровов в местах установки электродов.

10. Показана тесная положительная корреляционная связь между показателями БИА и антропометрии, соответственно, между иСММ и ОМП (1=0,82) и между иЖМ и КЖСТ (|=0,86), что имеет важное практическое значение при обследовании детей моложе пяти лет, для которых не разработаны нормы биоимпедансных показателей, когда имеются клинические ограничения (см. вывод 9) и в других случаях, когда невозможно использовать БИА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Скрининг и коррекция нутритнвного статуса с возможным использованием парентерального и энтерального питания должны быть включены в программу подготовки пациентов к ТГСК.

2. Комплексная оценка и мониторинг нугритивного статуса, включающие антропометрию и биоимпедансометрию, должны осуществляться в период подготовки к ТГСК и в течение всего раннего постгрансплантационного периода, особенно - при выписке из отделения.

3. Антропометрия и НИЛ являются взаимозаменяемыми методами при оценке и мониторинге жировых депо организма и соматического пула белка, следовательно, в случаях, когда применить БИА (по техническим или клиническим причинам) не представляется возможным, можно осуществлять косвенный мониторинг тканевого состава тела посредством антропометрии (КЖСТ и ОМП)

4. Расчет показателя ОМП целесообразно включить в стандарт предтрансплантационного обследования пациента с учетом прогностической ценности данного антропометрического показателя.

5. Имеются ограничения для проведения БИА по следующим причинам: существенная потеря жидкости, кахексия, повреждения кожных покровов (РТПХ, токсидермия, экхимозы) в местах крепления электродов

6. Не рекомендуется оценивать состояние питания пациента только на основании значения ИМТ, потому что это может привести к ошибке, т.к. при этом не учитывается тканевый дисбаланс - при нормальном значении ИМТ может иметь месго ожирение (ожирение нормального веса)

7. Если при поступлении в отделение ТГСК (еще до начала кондиционирования) у пациента имеются: значения ФУ < 4 град, АКМ/1М < 0,45 и/или значения перцентиля ОМП менее 10 и перцентиля роста менее 15 - у такого пациента крайне высока вероятность развития в раннем периоде после ТГСК тяжелых осложнений и гипофункции трансплантата. Этим пациентам необходима коррекция нугритивного статуса до начала кондиционирования.

8. В ходе исследования динамики показателей нугритивного статуса в течение раннего посттрансплантационного периода, а также исследования показателей, измеренных к концу этого периода, было выявлено, что у большинства пациентов на 2-3 месяце раннего постгрансплантационного периода нутригивный статус гораздо хуже, чем в первый месяц после ТГСК. Это означает, что пациенты после ТГСК требуют особого внимания не только на момент поступления, течения ранних осложнений (мукозита, острой РТПХ и т.д.), но и в поздний период посте ТГСК. Это особенно актуально, поскольку большинство пациентов уже на 2-3 месяце выписываются из отделения ТГСК в стационар одного дня

9. При расчете объема нутритивной поддержки необходимо по возможности измерять энерг ию основного обмена методом НКМ. Это позволит избежать гипералиментации. Если НКМ недоступна, необходимо быть крайне осторожным при назначении

нутритивной поддержки согласно расчетам по формулам. В половине случаев реальная потребность пациента может быть ниже расчетной.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Коновалова М.В., Вашура А.Ю., Третьяк A.B. Индекс массы тела и содержание жировой ткани у детей, излеченных от острого лимфобластного лейкоза. «Педиатрия», 2010, №6, с. 158-159

2. Коновалова М.В., Вашура А.Ю., Литвинов Д.В., Скоробогатова Е.В., Филиппова Н.Е., Бельмер С.В, Цейтлин Г.Я. Изучение энергетического обмена у детей с онкологическими заболеваниями. Медицинский вестник Юга России, 2010, №2, с.90-93

3. Tseytlin G.Ya., Khomyakova I.A., Nikolaev D.V., Konovalova M.V., Vashura A.Yu., Tretyak A.V., Godina E.Z., Rudnev S.G. Body composition and phase angle in Russian children in remission from acute lymphoblastic leukemia. J. Phys.: Conference Series, 2010.224:012116

4. Коновалова M.B., Вашура А.Ю., Година Е.З. и др. Особенности компонентного состава тела у детей и подростков с острым лимфобластным лейкозом в состоянии ремиссии//Педиатрия. 2011. Т.90, №4. С.31-36.

5. Вашура А.Ю., Коновалова М.В., Скоробогатова Е.В., Бельмер C.B., Цейтлин Г.Я. Нутритивный статус и тканевый состав тела у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. «Онкогематология», 2011, №4, с.33-38

6. Коновалова М.В., Анисимова A.B., Вашура А.Ю., Година Е.З., Николаев Д.В., Руднев С.Г., Старунова O.A., Хомякова И.А., Цейтлин Г.Я. Сравнительное биоимпедансное исследование состава тела детей с различными формами онкологических заболеваний в состоянии ремиссии. «Онкогематология», 2012, №2, с.41-47

7. Цейтлин Г.Я., Вашура А.Ю., Коновалова М.В., Балашов Д.Н., Масчан М.А., Бельмер C.B. Значение биоимпедансного анализа и антропометрии для прогнозирования осложнений у детей с онкологическими и неонкологнческимн заболеваниями после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. «Онкогематология», 2013, №3, с. 50- 56

8. Коновалова М.В., Руднев С.Г., Цейтлин Г.Я., Вашура А.Ю., Старунова O.A., Николаев Д.В. Исследование энерготрат покоя и состава тела у детей и подростков с онкологическими заболеваниями: непрямая калориметрия и биоимпедансный анализ. «Онкогематология», 2014, №1, с. 25 - 34

9. Вашура А.Ю., Коновалова М.В., Литвинов Д.В., Скоробогатова Е.В., Бельмер С.В, Цейтлин Г.Я. Тканевой состав тела и состояние питания детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по данным биоимпедансного анализа. Сборник тезисов. - XI Международ-ный конгресс «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 8-10 декабря 2010, с. 549

10. Коновалова М.В., Анисимова A.B., Вашура А.Ю. и др. Биоимпедансное исследование состава тела детей, излеченных от онкологических заболеваний // Материалы 6-й международной научной школы "Наука и ннновацни-2011" (18-24 июля 2011 г.). Йошкар-Ола: МарГУ, 2011, С.261-267

П.Цейтлин Г.Я., Коновалова MB., Вашура А.Ю., Скоробогатова Е.В., Литвинов Д.В. Особенности энергетического обмена у детей с онкологическими заболеваниями. «Онкогематология», 2011, №2, с 55-56

12. Цейтлин Г.Я., Румянцев А.Г., Вашура А.Ю., Коновалова М.В. Методологические и организационно-методические проблемы клинического питания в детской онкологии. «Детская онкология», 2012, №3, с.11-12

13. Цейтлин Г.Я., Румянцев А.Г., Вашура А.Ю., Коновалова М.В., Скоробогатова Е.В. Нутритивный статус и состояние основного обмена у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. «Детская онкология», 2012, №3, с.13-14

14. Цейтлин Г.Я., Руднев С.Г., Коновалова М.В., Вашура А.Ю., Старунова О.А., Николаев Д.В. Исследование энерготрат покоя у детей с онкологическими заболеваниями: непрямая калориметрия и биоимпедансный анализ. Сб. матер. Международного конгресса "Питание и здоровье" 13-15 декабря 2013 года, Москва, с. 25-27

15. Grigory Y. Tseitlin, Andrei Y. Vashura, Marina V. Konovalova, Dmitry N. Balashov, Mikhail A. Maschan. The role of bioimpedance analysis (BLA) and anthropometry in prognosis of complications after hematopoietic stem cells transplantation (HSCT) in children with cancer and autoimmune diseases. 46th Congress of the International Society of Paediatric Oncology. October, 22 - 25, 2014 Toronto, Canada, P-034

Список сокращений, употребленных в тексте

АКМ - активная клеточная масса

БИА - биоимпедансный анализ

ВОБ — веноокклюзионная болезнь печени

ГК - глюкокортикоиды

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЖМ - жировая масса

иАКМ - индекс активной клеточной массы

иЖМ - индекс жировой массы

иСММ - индекс скелетно-мышечной массы

КЖСТ - кожно-жировая складка над трицепсом

МТ - масса тела

НКМ - непрямая калориметрия

ОМП — окружность мышц плеча

ОО - основной обмен

ПХТ - полихимиотерапия

РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

СММ - скелетно-мышечная масса

ТАО - торакоабдоминальное облучение

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИН - тяжелый комбинированный иммунодефицит

ТКМ - трансплантация костного мозга

ТМ - тощая масса

ТОТ - тотальное облучение тела

ФУ — фазовый угол

ХБЭН - хроническая белково-энергетическая недостаточность

XT - химиотерапия

ЭПП — энергопотребность покоя

Заказное. Подписано в печать 02.02.2015. Формат 60x90/16 Бумага офсетная №2. Печать трафаретная Гарнитура «Тайме» Усл.печ.л. 1,0. Уч.-изд.л. 0,9 Тираж 100 экз. Заказ № 609

Отпечатано в ООО «Документ Сервис «ФДС» 119421, г. Москва, Ленинский проспект, д. 99 Тел.: +7 (495) 935-00-89