Автореферат и диссертация по медицине (14.01.15) на тему:Биоэлектрическая активность головного мозга и свободнорадикальное окисление у больных паркинсонизмом среднего и пожилого возраста

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

МОЗ УКРАЇНИ

’ На правах рукопису

- 6 МАЙ 1997

КАРАБАНЬ Микола Володимирович

БІОЕЛЕКТРИЧНА АКТИВНІСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗКУ ТА ВІЛЬНОРАДИКАЛЬНЕ ОКИСЛЕННЯ У ХВОРИХ НА ПАРКІНСОНІЗМ СЕРЕДНЬОГО І ПОХИЛОГО ВІКУ

14.01.15—нервові хвороби

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КИЇВ —1997

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті геронтології АМН України

Науковий керівник:

доктор медичних наук ПОЛЮХОВ Олександр Михайлович

Науковий консультант:

Офіційні опоненти:

Провідна організація:

заслужений діяч науки України, професор МАНЬКОВСЬКИЙ Микита Борисович

академік Академії наук вищої школи України, лауреат Державної премії України, доктор медичних наук, професор ЗОЗУЛЯ Іван Савович

доктор медичних наук, професор ЛИСЕНЮК Віктор Павлович

Український НДІ клінічної та експериментальної неврології і психіатрії МОЗ України, м. Харків

Захист відбудеться

спеціалізованої вченої ради Д 0\Л2.ЯІ2 при Київській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України: 254)12, Київ, вуя. Дорогожицька, 9.

іШ?....... 1997 року на засіданні

01.12.02 при Київській медичній академії

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Автореферат розісланий 7».....................199^- року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент

О. І. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. У сучасних уявленнях про сутність старіння важливе значення належить віковим змінам центральної нервової системи (ЦНС) (Маньковський М.Б., Мінц А.Я., 1972; Фролькіс В.В., 1981-1992; Finch С. е.а., 1981; Langston і. е..а., 1988). Вивчення зв'язку вікових і патологічних змін представляє значний інтерес стосовно проблеми взаємовідносин вікових змін ЦНС та паркінсонізму. Паркінсонізм у сучасний час розглядають як хронічно прогресуюче нейродегенеративне захворювання, де власне вікові зміни ЦНС е фундаментом для можливого розвитку патологічного процесу, який має у своїх основних проявах усі характерні ознаки старіння екстрапірамідної системи, але у більш вираженому, акцентованому вигляді (Finch С., 1978; Reppard R., Caine D., 1987; Jellinnger K., 1987). У зв'язку з цим патологічний процес при паркінсонізмі можна розглядати як екстремальний варіант нормальної тенденції старіння (Фролькіс В.В. та ін., 1988) і як клінічну “модель" прискореного старіння (Barbeau А., 1986; Jankovic J., 1992). Встановлено, що вміст дофаміну в стріатумі до 80-ти років зменшується на 50 %, а перші клінічні ознаки захворювання з'являються при втраті не менше 70 % дофаміну (Adolfsson R. е.а., 1979; Barbeau А., 1986). Це свідчить про високі адаптаційні можливості як нігростріатної системи, так і ЦНС у цілому. Аналіз матеріалів клінічних та експериментальних досліджень паркінсонізму виявляє наявність комплексу механізмів компенсації та відновлення нейрональних функцій, а також дозволяє оцінити можливості компенсаторно-відновлювальної терапії паркінсонізму, визначити засоби впливу на темп розвитку нейродегенеративного процесу і розробити методику адекватної патогенетичної терапії (Крижановський Г.М. та ін., 1995).

Одним з ключових механізмів у патогенезі паркінсонізму вважається активація процесу вільнорадикального окислення або так званий “оксидативний стрес’ (Cheng К. е.а., 1992; Merccocci Р. е.а., 1993; Olanow С. 1995). Продукти вільнорадикального окислення є одним із факторів пошкодження і смерті клітин (Крижановський Г.М. та ін., 1993; Mizuno Y. е.а.,

1994). Це свідчить про перспективність антиоксидантної та нейропротєкторної терапії у хворих на паркінсонізм з метою захисту нігростріатних дофамінергічних нейронів від прогресуючого дегенеративного процесу.

Адекватним методом відображення функціонального стану ЦНС є біоелектрична активність мозку (електроенцефалограма, ЕЄГ). За допомогою класичної ЕЕГ (візуальний аналіз) і автоматичного частотно-інтегративного аналізу біоритмів мозку були показані вікові особливості церебрального електрогенезу та викликаних потенціалів при старінні, церебральному атеросклерозі, паркінсонізмі та інших видах вікової патології (Маньковський М.Б. та ін., 1978-1990; Белоног Р.П., 1982; Бачинська Н.Ю., 1985). У сучасний час клінічна та дослідницька неврологія вимагають застосування більш точних і тонких характеристик структури біоритмів мозку для діагностики функціонального стану ЦНС у нормі та при патології, а також для оцінки динаміки електрогенезу мозку під впливом медикаментозних засобів, що коректують його функцію. Можна вважати, що застосування з такою метою методу ЕЕГ-картування мозку (ЕЕГКМ) буде інформативним. Клінічному застосуванню ЕЕГКМ присвячені лише окремі роботи і огляди (Duffy F., 1985; Harner R., 1986; Gevins A. e.a., 1987). Поряд з тим, що до теперішнього часу в літературі досить повно предсталені роботи, присвячені патогенезу, клініці та терапії паркінсонізму (Крижановський Г.М. та ін., 1988-1995; Stern M., Koller

A., 1992; Mizuno Y. e.a. 1994; Jankovic J., 1992, 1995), зовсім невисвітленою є проблема можливого впливу процесів вільнорадикального окислення на функціональний стан головного мозку та перспектив медикаментозної корекції порушених функцій за допомогою препаратів нейропротекторного рівня впливу.

Мета роботи: вивчити стан електрогенезу головного мозку і процесу вільнорадикального окислення у хворих на паркінсонізм середнього та похилого віку; визначити роль окремих нейропротекторів у комплексній терапії захворювання.

з

1. Встановити особливості просторового розподілення біоритмів головного мозку при старінні та паркінсонізмі методом ЕЕГ-топографічного картування.

2. Вивчити стан процесу переписного окислення ліпідів (ПОЛ) і активності антиоксидантної системи (АОС) у хворих на паркінсонізм.

3. Виявити кореляційні взаємовідносини між показниками електрогенезу мозку, станом вільнорадикального окислення та клінічною симптоматикою паркінсонізму.

4. Визначити ефективність нікотинаміддинуклеотиду (НАОН) і Парлоделу в комплексній терапії хворих на паркінсонізм.

Основні положення, шо виносяться на захист.

1. Найбільш характерною зміною фонової ЕЕГ при паркінсонізмі слід вважати високий рівень тета-ритму. До значимих зрушень в електрогенезі мозку відноситься підвищення потужності коливань альфа-діапазону в передньо-центральних ЕЕГ-відведеннях.

2. Вираженість тета- і альфа-ритмів в передньо-центральних відділах мозку залежить від ступеню вираженості клінічних симптомів захворювання та його тривалості.

3. При старінні та паркінсонізмі відбувається істотна активація процесу вільнорадикального окислення і послаблення функції антиоксидантних систем.

4. Позитивні результати курсового лікування хворих на паркінсонізм препаратами МАОН і Парлодел дозволяють констатувати їх антиоксидантну та нейропротекторну активність, а також рекомендувати ці препарати для курсового застосування на фоні базової терапії захворювання.

- Вперше у вітчизняній клінічній нейрофізіології вивчені особливості функціонального стану головного мозку у хворих на паркінсонізм методом ЕЕГ-топографічного картування.

- Вперше встановлено, що у хворих на паркінсонізм відбувається значне збільшення потужності альфа-ритму у передньо-центральних відділах мозку на фоні високого рівня тета-активності, зменшення частоти і потужності альфа-ритму у задніх відділах мозку.

- Вперше показаний позитивний кореляційний зв'язок між вираженістю тета-хвиль і альфа-ритму у передньо-центральних відділах мозку зі ступенем важкості клінічних проявів паркінсонізму та тривалістю протікання захворювання.

- Вперше встановлений високий ступінь кореляційних взаємовідносин між показниками стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), рівнем електрогенезу мозку та клінічними проявами рухової активності (за Міжнародною шкалою иРОйЗ), яка відображує стадійність та тривалість захворювання у хворих на паркінсонізм. Вираженість змін функціональної активності головного мозку визначається рівнем змін у системі ПОЛ-антиоксидантна активність.

- Вперше проведена комплексна клініко-нейрофізіологічна та клініко-біохімічна оцінка ефективності препаратів ЫАОН і Парлодел, встановлено їх нейропротекторну дію, дані рекомендації для курсового лікування цими препаратами на фоні базової антипаркінсонічної терапії.

Практична значимість дослідження.

Результати проведених досліджень можуть знайти застосування у функціональній діагностиці паркінсонізму у хворих старшого віку. Отримані в роботі дані про динаміку просторового розподілення біоритмів головного мозку, стан процесів ПОЛ-АОС рекомендовано використовувати в якості діагностичних критеріїв визначення клініко-нейрофізіологічних і клініко-

біохімічних особливостей паркінсонізму, рекомендовано застосування одержаних у роботі показників для оцінки ефективності антипаркінсонічних і нейропротекторних препаратів. Встановлена у даній роботі антиоксидантна та нейропротекторна активність NADH і Парлоделу дають можливість рекомендувати ці препарати у комплексній терапії хворих на паркінсонізм. Результати роботи впроваджені і використовуються у відділенні екстрапірамідних захворювань нервової системи Інституту геронтології АМН України, неврологічному відділенні госпіталю для інвалідів Великої Вітчизняної війни, лабораторії функціональної діагностики захворювань нервової системи Інституту радіаційної медицини АМН України. Основні положення роботи використовуються при проведенні лекцій та семінарів на кафедрі геронтології Київської медичної академії післядипломної освіти.

Апробація роботи. Основні результати досліджень доповідались на засіданнях Вченої ради відділу клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України, на Міжнародній конференції “Актуальні питання неврології" (м. Одеса, 1995), конференції “Застосування геропротекторів у профілактиці прискореного старіння” (м. Одеса, 1996), на IY Міжнародному конгресі 'Movement Disorders" (Vienn, 1996), на III Європейському конгресі з клінічної нейрофармакології (Rome, 1996).

Робота апробована на засіданні Вченої ради сектору клінічної геронтології та геріатрії Інституту геронтології АМН України.

Публікація результатів дослідження. За матеріалами дисертації опублікована монографія, 2 наукові статті, 4 тезисні роботи, які повністю відображують зміст проведених наукових досліджень.

Структура та об'єм дисертації. Дисертація викладена на 171 сторінці машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури, що містить 90 вітчизняних і 122 іноземних джерел. Робота ілюстрована 24 таблицями і 15 рисунками.

Декларація особистого внеску дисертанта у розробку наукових результатів, що виносяться на захист. Робота виконана автором самостійно. Особисто розроблено програму та методологію досліджень, самостійно проведено обчислення, аналіз та інтерпретацію отриманого матеріалу, сформульовані положення та висновки роботи.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Клініко-нейрофізіологічні та клініко-біохімічні досліження проведені у 90 хворих хворобою Паркінсона (ідіопатичний паркінсонізм) середнього та похилого віку зі стадією вираженості захворюання 1.5-3.0 за Міжнародною шкалою United Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS (Hoehn M., Yahr M., 1987), що відповідає ступеню 1Б-ІІБ за класифікацією М.Б.Маньковського та ін. (1982). Переваги оцінки неврологічної симптоматики в обстежених хворих на паркінсонізм за допомогою шкали UPDRS полягають у комплексному вимірюванні в балах (від 0 до 4) різних показників, які характеризують моторні порушення. Серед них оцінка постави, ходи і швидкості руху в різний час доби, а також залежність моторних порушень від наявності або відсутності медикаментозних ускладнень при багаторічному прийомі протипаркінсонічних препаратів.

Контрольну групу склали 72 практично здорові людини, з яких 47 були обстежені за програмою ЕЕҐ-картування мозку; у 25-ти визначались окремі показники активності процесу вільнорадикального окислення.

ЕЕГ-топографічне картування проводили за допомогою універсальної комп'ютерної системи "МБ-Нейрокартограф" (МБН, Москва, 1994). Спектральний аналіз ЕЕГ проводили у відведеннях: лобові (F3-F4), центральні (С3-С4), скроневі (Т3-Т4), тім'яні (Р3-Р4) і потиличні (0,-0г). При обстеженні кожного пацієнта в комп'ютер вводили 2-4 відрізки ЕЕГ тривалістю 60 с при рівні вмісту артефактів не більше 10 % запису. За допомогою Фур'є-аналізу визначали параметри хвиль у наступних діапазонах частот (Гц): дельта (0-4),

тета, (4,1-6,0), тета2 (6,1-8,0), альфа (8,1-13,0) і бета (13,1-20,0). При наступному аналізі розрізняли тета- і альфа-хвилі передньо-центральних відведень (FC) і задніх, тім'яно-потиличних (РО) відведень. Спектр потужності ЕЕГ-ритмів представляли як потужність кожного ритму, пропорційну квадрату його амплітуди (мкВ2). При порівнянні потужності ритмів використовували їх максимальне значення (МП) незалежно від відведення, в якому воно було зареєстроване. Порівняння частот альфа-хвиль проводили за їх значеннями, що відповідали вершині спектру (пікова частота) у відведенні з максимальною потужністю.

Стан ПОЛ у ЗО хворих на паркінсонізм і 25 практично здорових людей оцінювали електрохемілюмінісцентним методом за рівнем у сироватці крові продуктів, які реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою (малоновий диальдегід, МДА, нм/мл). Активність основних антиоксидантних ферментів - каталази (КАТ, мОд/мг) і супероксиддисмутази (СОД, мОд/мг) визначали на спектрофотометрі “Beckman”. При оцінці співвідношення процесу ПОЛ-АОС визначали коефіцієнт, так званий антиоксидантний фактор, АОФ (Чеварі С. та ін., 1991), який відображує кількісні зміни в антиоксидантному стані крові: АОФ =КАТ * СОД/МДА, у. од.

Статистичну обробку результатів проводили методами варіаційної статистики з застосуванням t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз здійснювали за допомогою програми EXCEL.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ ТА ІХ ОБГОВОРЕННЯ Просторовий розподіл біоритмів головного мозку при старінні та паркінсонізмі за даними ЕЕГ-топографічного картування

Встановлено, що при старінні відбувається зменшення потужності окципітального альфа-ритму з 244+52,3 до 178+49,6 мкВ2 (р<0,001) при відсутності достовірних змін потужності та частотних характеристик інших основних ритмів ЕЕГ. У групі хворих на хворобу Паркінсона (ХП) відзначалось (р<0,05) збільшення потужності тета,- і особливо тета2-ритму; зростання

потужності альфа-ритму у передньо-центральних відділах обох півкуль на фоні відносного, у порівнянні з контролем (Кі і К2), зниження потужності альфа-активності в задніх відділах мозку.

Топографія обох тета-ритмів (Т, і Т2) у всіх групах обстежених була досить різноманітною. Тим не менше, перевага вираженості максимальної потужності (МП) тета-хвиль обох діапазонів в одному з півкулевих відведень не була різко вираженою, проте частіше МП спостерігалась у передніх (РС) відведеннях. Слід відзначити тенденцію до зниження високих значень потужності тета-коливань у хворих більш похилого віку. Спостерігалась пряма залежність між вираженістю захворювання та МП тета-активності, що у більшій мірі стосувалось Т2-діапазону. Значне зростання потужності тета-хвиль спостерігалось у хворих з більшою тривалістю захворювання (р<0,05).

Встановлено, що при старінні спостерігається тенденція до зниження частоти альфа-ритму, особливо в задніх (РО) відділах, тобто в зоні, де він топографічно повинен бути найбільш представлений. Ще більше зниження частоти альфа-ритму спостерігається у хворих ХП у порівнянні з контролем (К, і К2), причому не відзначено чіткої різниці між частотою у передніх і задніх відділах мозку. Відносне зниження частоти альфа-ритму відбувається у хворих ХП похилого віку в порівнянні з хворими середнього віку. Не відзначено достовірного зв'язку між показником частоти альфа-активності та клінічними даними про тривалість захворювання і ступінь вираженості неврологічної симптоматики.

Високодостовірні зміни при старінні та паркінсонізмі виявлені по показнику потужності альфа-ритму. Так, у групі хворих ХП потужність альфа-ритму в передньо-центральних відділах (РС) була достовірно вища, ніж у контрольній групі людей похилого віку <р<0,001). Відмінності по потужності альфа-ритму в передніх відділах мозку у хворих середнього та похилого віку не були достовірно значимими, але були виражені більше, ніж у різних за віком групах. Виявляється тенденція до зростання потужності альфа-ритму у

фронтально-центральних відділах у хворих з більш вираженим ступенем порушень моторної функції та при більш тривалому протіканні захворювання.

Встановлена висока кореляція (г=-0,78) між показником потужності альфа-ритму у передніх (FC) та задніх (РО) відділах мозку у хворих ХП, що значно відрізняється від неї в контрольній групі. У групі хворих ХП у 78 % спостережень представлені ЄЕГ з максимальною потужністю альфа-ритму більшою 50 мкВ2 (у контролі - в 22 % випадків).

Одержані дані дають змогу припускати, що феномен збільшення потужності альфа-ритму у передньо-центральних відділах мозку при ХП є високоінформативним для досліджуваної нозології і його необхідно враховувати при аналізі функціонального стану головного мозку у цієї категорії хворих. У літературі цей факт раніше не був описаний.

Значно змінюється у фронтальних відділах і співвідношення потужності швидких ритмів (бета,) до потужності альфа-ритму. Можна вважати, що відзначена особливість опосередковано відображує ступінь змін функціональної активності нейронів хвостатого ядра у відповідь на порушення кіркових глутаматних впливів, яке спостерігається при паркінсонізмі (Clark G. е.а., 1992; Upton S., Rosenberg P., 1994) і може розглядатися як захисний ЕЄГ-феномен. Тут необхідно привести також експериментальні дані

В.В.Фролькіса, Х.К.Мурадяна (1988) та Ю.Є.Рушкевича (1989), які показали порушення функціональної взаємодії різних ядер нігростріатної системи старих тварин з ознаками вікової екстрапірамідної недостатності.

В обстежених хворих ХП середнього та похилого віку не спостерігається достовірних відмінностей по показнику потужності альфа- і тета-ритмів. Це може свідчити про більший вплив на електрогенез мозку ступеню вираженості клінічних симптомів хвороби та адаптаційних механізмів у ході розвитку нігростріатної патології, а не віку її початку. Таке припущення підтверджується і тим, що потужність тета-ритму у хворих ХП не залежить від тривалості хвороби, а потужність альфа-активності в передньо-центральних відділах мозку значно вища у хворих, які хворіють більше 2-х років (р<0,05).

Великий інформаційний масив показників, отриманий у результаті клініко-ЕЕГ-обстеження хворих ХП і пацієнтів контрольної групи, дав можливість провести достовірний статистичний і кореляційний аналіз. Виявлена позитивна кореляція (г=0,42) між потужністю альфа-ритму < РС) та тривалістю лікування у хворих, які отримували препарати, що містять леводопу; між потужністю альфа-ритму в передніх і задніх відділах мозку та потужністю тета2-активності (г=0,61 та г=0,49). У свою чергу, потужність тета-активності має зворотню залежність (г=-0,55) від показників частотного спектру тета- і альфа-хвиль.

Деякі особливості взаємовідносин основних ЕЕГ-ритмів одержані і в контрольній групі. Це, головним чином, стосується показників частоти і потужності альфа- і тета-ритмів та їх співвідношення. До значимих даних, отриманих у наших дослідженнях, слід віднести підвищення потужності коливань альфа- та тета-діапазонів у передньо-центральних відділах мозку, а також можливість впливу на ці показники ступеню вираженості захворювання, тривалості хвороби та терміну прийому протипаркінсонічних препаратів. Такі зміни ЕЕГ можна пояснити послабленням дофамінергічного контролю за діяльністю неостріатуму і викликаним цим посиленням синхронізуючого впливу підвищеної активності нейронів хвостатого ядра на біоелектричні потенціали кори мозку (Атаджанов М.А. 1989; Крижановський Г.М. та ін., 1992). Порушення просторової організації альфа-ритму та перевага його МП у передніх відділах мозку, можливо, відображають і порушення гіпокампально-кортикальних взаємовідносин (Оніані Т.Н., 1980; Шарова Є.В. та ін., 1992; Болдирєва Г.Н., 1995).

Альфа-активність у задніх відділах мозку (РО), на відміну від альфа-ритму в РС, проявляла тенденцію до зниження потужності. Така особливість була наявною тільки у хворих ХП з початковою стадією захворювання, у той час як при посиленні ступеню хвороби спостерігалось зростання потужності альфа-ритму в РО. Можна припустити, що рівень потужності альфа-ритму в РО-відведенні у значній мірі визначається співвідношенням синхронізуючих і

десинхронізуючих впливів на коркові процеси з боку стовбурових механізмів. Відомо, що ХП виникає внаслідок нейродегенеративних змін в дофамінергічних (ДА) нейронах стовбурово-підкоркового рівня, зрушень в моноамінергічних нейронах блакитної плями на рівні стовбура мозку (Вейн А.М. та ін., 1981; Mizuno Y. е.а., 1994). Можна припустити, що зниження потужності потиличного альфа-ритму відображує зміни нейромедіаторних взаємовідносин у системі норадреналін-дофамін та дефіцитом моноамінергічних проекцій у неокортексі (Отеллін В.А., Арушанян Е.Б., 1989; Магіє е.а., 1995).

Вважається встановленим, що паркінсонізм є віково-залежним захворюванням (Фролькіс В.В., 1988; Маньковський М.Б., Карабань І.М., 1990; Rinne, 1987). Проведене у наших дослідженнях порівняння залежності параметрів ЄЕГ від віку обстежених показало, що вплив вікового фактору на потужність тета-ритму, альфа-активності в FC- та РО-відведеннях, а також на частоту альфа-активності у передньо-центральних та потиличних відведеннях у хворих ХП проявляється сильніше, ніж у контрольній групі. Це підтверджує положення про те, що ХП можна розглядати як клінічну модель прискореного старіння ЦНС (Фролькіс В.В., 1992; Jankovic J., 1995). Функціональний зв'язок між паркінсонізмом і старінням підтверджується і нашими даними про зниження потужності основних ЕЕГ-ритмів при збільшенні віку хворих. Протилежний вплив на потужність тета- і альфа-хвиль (FC) здійснював ступінь вираженості клінічних симптомів захворювання, що є прямим відображенням інформативності методу ЕЕГ-картування для оцінки функціонального стану головного мозку.

У виникненні представлених змін функціонального стану головного мозку визначну роль відіграють порушення нейромедіаторного обміну, детерміновані структурними та метаболічними змінами у нігростріатних дофамінергічних нейронах. Це приводить до наступного накопичення токсичних продуктів життєдіяльності клітини, зокрема до посилення процесів

вільнорадикаяьного окислення, яке має ключове значення у механізмі загибелі ДА-нейронів.

Стан процесу перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та активності антиоксидантної системи (АОС) у хворих на паркінсонізм

Метою цього розділу досліджень стало встановлення можливості впливу порушень у системі ПОЛ-АОС на клінічну симптоматику захворювання.

У хворих ХП у порівнянні з контрольною групою достовірно (р<0,05) збільшується вміст малонового диальдегіду (МДА) і складає 3,98±0,29 нмоль/мл (у контролі - 3,65+0,11 нмоль/мл). На цьому фоні відбувається високодостовірне зниження показників, які відображують активність антиоксидантної системи. Так, активність каталази (КАТ) зменшується з 1820±60,1 мОд/мг у практично здорових людей до 1144,98±72,44 мОд/мг у хворих ХП. Різко знижується (до 2,33±0,18 мОд/мг) у порівнянні з контрольною групою активність супероксиддисмутази (СОД). Зміни показників ПОЛ-АОС, природньо, впливають на показник антиоксидантного фактору (АОФ), який у хворих ХП зменшується в 3 рази по відношенню до такого у контролі (р<0,001).

Одержані результати свідчать про виразні зміни у системі ПОЛ-АОС в обстежених- хворих. Показники ПОЛ-АОС у наших дослідженнях були співставлені с такими клінічними даними, як вік хворих, тривалість хвороби та тривалість лікування, сумарний моторний бал. На фоні високих значень коефіцієнтів рангової кореляції між клінічними показниками (сумарний моторний бал) з тривалістю хвороби (г=0,58) та тривалістю лікування (г=0,49), а також стадії хвороби з цими ж даними (г=0,62 та г=0,53, відповідно), відзначається значно менша залежність клінічних симптомів ХП від рівня процесу ПОЛ-АОС. Так, АОФ корелює з тривалістю захворювання (г=0,31) та рівнем МДА (г=-0,51), Активність КАТ залежить від тривалості лікування (г=-

0,20) і значень АОФ (г=0,43). Більш тісна залежність знайдена між концентрацією СОД, показниками активності системи ПОЛ-АОС та клінічними

даними. Зокрема, СОД більше пов'язана з концентрацією МДА (г=-0,31) і АОФ (г=0,74), ніж з тривалістю захворювання (г=0,30) та сумарним балом, який характеризує стан рухової активності хворих (г=0,26).

У хворих ХП середнього віку, які не отримували антипаркінсонічні препарати (первинно виявлений паркінсонізм), спостерігаються порушення регуляції процесу ПОЛ, які проявляються у вигляді некомпенсованої активації даного процесу. Призначення базової антипаркінсонічної терапії таким хворим приводить не тільки до нормалізації показників ПОЛ, але й навіть до зниження його величини у порівнянні зі здоровими людьми (контроль). Можливо, що останнє пов'язане з антиоксидантною активністю протипаркінсонічних препаратів.

Регуляція процесу ПОЛ ще у більшому ступені порушена у хворих ХП похилого віку. Це поєднується з відсутністю нормалізуючої дії базових протипаркінсонічних препаратів на показники ПОЛ. Слід вважати, що некомпенсована активація процесу ПОЛ-АОС у дофамінергічних нейронах хворих похилого віку здатна включатися в комплексний механізм факторів, що викликають дегенеративний процес у нігростріатній системі (Крижановський Г.М. та ін., 1993, 1995).

Слід вважати, що вираженість змін електрогенезу мозку і посилення процесу вільнорадикального окислення при паркінсонізмі у значній мірі знаходять своє відображення у клінічних особливостях протікання захворювання.

Так, достатній ступінь кореляції відзначається між МДА, стадією захворювання (г=-0,46) та сумарним моторним балом, який відображує стан рухової активності хворого (г=-0,49). Від'ємний знак цієї кореляції при фонових значеннях МДА >3,30 нм/мл дає підстави вважати, що високі показники МДА спостерігаються при менш виражених стадіях захворювання, коли хворі ХП ще не отримують базову антипаркінсонічну терапію препаратами замісного рівня корекції (леводопа/карбідопа або леводопа/бензеразид). Тісна кореляційна залежність прослідковується між

станом процесу ПОЛ (при значеннях МДА >3,30 нм/мл), потужністю Т,- і Т2-ритмів (г=0,60 та г=0,44, відповідно) і частотою окципітального альфа-ритму (г=0,48).

Вагомий зв'язок прослідковується між активністю СОД, показниками електрогенезу мозку та клінічними особливостями протікання паркінсонізму. Так, при всіх значеннях фонової СОД її рівень визначається тривалістю протікання захворювання в обстежених хворих ХП. Високий ступінь кореляційних взаємовідносин (г=0,41 і г=0,58) при високих і низьких значеннях СОД, відповідно, свідчить про вплив на рівень СОД базової антипаркінсонічної терапії препаратами леводопа. Рівень СОД, за нашими даними, прямо пов'язаний з сумарним моторним балом, який відображує ступінь рухової активності хворого (г=0,56 та г=0,41 при обох значеннях СОД, відповідно). Виразний кореляційний зв'язок встановлений між рівнем СОД і максимальною потужністю альфа-активності у передньо-центральних відведеннях (г=0,55) та у задніх відділах мозку (г=0,49). Ці дані дозволяють припускати, що рівень антиоксидантної активності повинен не тільки впливати на вираженість змін процесу ПОЛ у хворих ХП, але й модулювати, у певних межах, функціональні взаємовідносини між основними ритмами ЕЕГ.

Негативна кореляційна залежність виявлена у наших дослідженнях між активністю КАТ та клініко-ЕЕГ-параметрами. Ступінь цієї залежності від показників сумарного моторного балу (г=-0,63) і максимальної потужності альфа-ритму у передньо-центральних відведеннях (г=-0,47) досить високий. Слід вважати, що активність КАТ може бути низькою у хворих з клінічно вираженими руховими порушеннями і відображувати зв'язок рівня фронтального альфа-ритму з тривалістю захворювання. Досить ймовірний також і непрямий вплив активності КАТ на зональну топографію альфа-ритму.

Нейропротектори у комплексній терапії хворих на паркінсонізм

Різноспрямований характер кореляційних зв'язків між різними показниками функціонального стану мозку при паркінсонізмі відображує як

неоднозначний ступінь враження ДА-нейронів у нігростріатній системі, так і механізми, спрямовані на компенсацію і відновлення порушених функцій. Можна вважати, що корекція рухових порушень, які виявляються в обстежених хворих на паркінсонізм, може бути проведена за допомогою медикаментозних засобів, що впливають на різні рівні синтезу та метаболізму дофаміну і виконують роль нейролротекторів для ДА-нейронів стріатуму. Оскільки введення різноманітних нейропротекторів у комплексну терапію паркінсонізму може стати реальним засобом впливу на метаболізм ДА, у наших дослідженнях проведене вивчення ефективності препаратів ЫАОН і Парлодел на клінічно-функціональні показники у хворих ХП середнього та похилого віку.

Застосування ЫАРН, як додаткового препарату для лікування паркінсонізму, засноване на теоретично можливій його ролі як кофактора при перетворенні тирозину в ДОФА, який є, в свою чергу, попередником дофаміну.

У наших дослідженнях проаналізована можливість сприятливої дії препарату ІЧАОН на неврологічну симптоматику у хворих на паркінсонізм при прийманні всередину в якості додаткового лікульного засобу в порівнянні з плацебо за правилами подвійного сліпого вивчення.

Обстежено 60 хворих ХП у стадії 1.5-3.0 за шкалою иРОИБ віком 45-70 років. Препарат призначався всередину у вигляді капсули, яка містила 5 мг активної речовини, 1 раз на 2 дні у кількості 15 капсул на курс лікування на фоні базової терапії препаратами, що містять леводопа (синемет або мадопар).

Аналіз ефективності лікування ЫАОН (І група хворих) у порівнянні з плацебо (II група хворих) за даними клінічної симптоматики захворювання показав, що у хворих І групи відсутність ефекту мала місце у 43% спостережень, незначний ефект - у 27% випадків, значний ефект - у 30% спостережень. У II групі ці показники, відповідно, складають 60%, 23%, 17%.

На відміну від групи II, у групі І спостерігалось досить помітне зниження відношення тета-ритму до потужності альфа-ритму, що свідчить про наявність тенденції до зміни співвідношення ритмів тета- та альфа-діапазонів у бік переваги альфа-хвиль у хворих, які лікувалися препаратом ЫАОН. Це дозволяє припустити, що процес нормалізації електричної активності мозку в результаті лікування у групі І відображує посилення функції основної синхронізуючої системи стовбура мозку, яка має стосунок до генезу альфа-активності.

Результати клініко-ЕЄГ-дослідження ефективності препарату ЫАОН показали його сприятливий вплив на моторну активність і функціональний стан головного мозку у хворих на паркінсонізм, що дає підстави рекомендувати включення ИАРН у комплексну лікарську терапію захворювання.

Останніми роками вивичається можливість нейропротекторної дії агоністів дофаміну, зокрема Парлоделу та його аналогу бромкриптину. Вивчений нейропротекторний ефект Парлоделу у 21 хворого ХП на фоні комплексної терапії захворювання. Доза препарату складала 2,5 мг на добу на протязі ЗО днів, що, відповідно даним літератури, відповідає нейропротекторній активності Парлоделу (иапкоуіс .1, 1995).

Встановлений сприятливий вплив курсової терапії Парлоделом на моторну активність хворих (шкали 3, 5, 7 та 8, які характеризують інтенсивність тремору у спокої, акінетичні прояви рухів у руках, швидкість ходіння та поставу). Високодостовірно знижується сумарний моторний бал з 23,5 у.од. до 19,0 у.од. (р<0,001), що клінічно відповідає зменшенню вираженості акінетико-ригідно-дрижального синдрому паркінсонізму і, отже, дозволяє оцінювати ефект курсового застосування Парлоделу як значне поліпшення. Констатоване значне поліпшення самопочуття хворих у 19 % спостережень, поліпшення - у 47,6 % випадків, відсутність змін у 38,1 % хворих. Серед пацієнтів, які лікувалися Парлоделом, не було випадків погіршення стану здоров'я або сторонніх явищ дії препарату.

Позитивна динаміка клінічних симптомів паркінсонізму в обстежених хворих підтверджується при дослідженні стану ПОЛ і активності АОС. Встановлено, що курсове лікування Парлоделом супроводжується достовірним збільшенням активності антиоксидантної системи за показниками СОД та ОАФ. Співставлення ефективності лікування Парлоделом за клінічними даними і показниками ПОЛ-АОС виявило співпадання позитивних результатів впливу препарату у 61,8 % спостережень. Встановлено, що показники ПОЛ-АОС пов'язані з показниками єлектрогенезу мозку. Так, виявлений кореляційний зв'язок СОД зі зрушеннями потужності Т2-ритму в групі хворих зі значеннями СОД >2,20 мОд/мг (г=0,46). Збільшення СОД, як можливе відображення нейропротекторної дії Парлоделу, залежало від тривалості хвороби (г=0,52), стадії захворювання (г=-0,35) з відповідною йому руховою активністю (г=0,39). Слабкий кореляційний зв'язок зрушень СОД визначався зі змінами показників потужності альфа-активності у передньо-центральних і задніх відділах мозку (г=-0,37 та г=-0,32, відповідно).

Більш жорсткі кореляційні зв'язки зареєстровані між зрушеннями АОФ, клінічними та ЕЕГ-показниками. Динаміка АОФ, як відображення взаємовідносин всередині системи ПОЛ-АОС, багато у чому залежить від зрушень МДА та СОД. Зв'язок змін ПОЛ-АОС зі станом електрогенезу мозку відзначається для потужності Т,-ритму (г=-0,47), максимальної потужності альфа-активності у задніх відділах мозку (г=-0,54) і потужності бета-ритму (г=0,49). Реєструється висока кореляція між динамікою ЕЕГ, індивідуальними коливаннями МДА і СОД та тривалістю захворювання (г=0,41 та г=0,58), а також зі стадією хвороби (г=-0,46). Високий ступінь зв'язку між зрушеннями показників електрогенезу мозку і значеннями АОФ свідчить про відображення процесу ПОЛ-АОС у картині біоелектричної активності головного мозку і в симптоматиці захворювання.

Таким чином, комплексне' вивчення ефективності препарату Парлодел за результатами клінічних, ЕЕГ-даних та активності процесу ПОЛ-АОС показало позитивний вплив Парлоделу на протікання паркінсонізму, що дає

підстави рекомендувати курсовий прийом препарату на фоні базової терапії

для профілактики прогредієнтності протікання захворювання.

ВИСНОВКИ

1. Зміни функціонального стану головного мозку у хворих на паркінсонізм і при старінні, за даними ЕЕГ-топографічного картування і показниками вільнорадикального окислення, якісно аналогічні, проте значно відрізняються за інтенсивністю. Це дає підстави констатувати їх однакову спрямованість і розглядати механізми розвитку паркінсонізму як такі, що зумовлюють прискорений темп старіння.

2. Для паркінсонізму характерне значне збільшення потужності альфа-ритму в передньо-центральних відділах головного мозку, що може бути пов'язане з перебудовою функціональних співвідношень між активністю нігростріатної системи і корковими відділами її представництва.

3. До значимих змін фонової ЕЕГ при паркінсонізмі слід відносити високий рівень тета-активності, зменшення потужності та частоти альфа-ритму у задніх відділах мозку.

4. Вираженість тета-хвиль і альфа-ритму в передньо-центральних відділах мозку має позитивний кореляційний зв'язок зі ступенем клінічних проявів паркінсонізму та тривалістю протікання захворювання.

5. При старінні та паркінсонізмі відбувається істотна активація процесу вільнорадикального окислення і зниження функції антиоксидантної системи.

6. Високий ступінь кореляційних взаємовідносин між показниками вільнорадикального окислення, активністю антиоксидантної системи, рівнем електрогенезу мозку і клінічними проявами рухової активності, яка відображує стадійність і тривалість захворювання у хворих на паркінсонізм,

свідчить про наявність виразних змін функціональної активності головного мозку, що визначаються станом процесу ПОЛ-АОС.

7. Ефективність впливу препарату ЫАОН на окремі показники функціонального стану головного мозку хворих на паркінсонізм при курсовому його призначенні у порівнянні з плацебо дає можливість рекомендувати ЫАОН для включення у комплексну лікарську терапію захворювання, як препарат з нейропротекторною дією.

8. Агоніст дофаміну Парлодел при курсовому застосуванні на фоні базової терапії паркінсонізму викликає позитивну динаміку клінічних проявів акінезії та ригідності, справляє модулюючий вплив на процеси ПОЛ-АОС, що дозволяє вважати доцільним застосування нейропротекторних доз препарату для профілактики прогредієнтності протікання захворювання.

9. Позитивні результати курсового лікування хворих на паркінсонізм препаратами І^АОН і Парлодел дозволяють констатувати їх антиоксидантну та нейропротекторну активність, а також рекомендувати їх застосування на фоні базової терапії захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки функціонального стану головного мозку у хворих на паркінсонізм та аналізу ефективності протипаркінсонічних препаратів рекомендується проводити неінвазивне дослідження церебрального електрогенезу за допомогою методу ЕЕГ-топографічного картування.

2. У хворих на паркінсонізм відбувається активація процесу вільнорадикального окислення, що обгрунтовує доцільність застосування антиоксидантів у комплексній патогенетичній терапії захворювання.

3. Лікування хворих на паркінсонізм повинно передбачати курсові прийоми препаратів нейропротекторної дії (Парлодел, №АОН) для профілактики прогредієнтності протікання захворювання.

4. Застосування антиоксидантів і нейропротекторів у комплексній терапії у хворих на паркінсонізм не повинно супроводжуватися змінами дозувань базових протипаркінсонічних препаратів або їх відміною.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ПО ТЕМІ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Компенсаторные и восстановительные процессы при паркинсонизме. Киев. - 1995. Изд-во Ин-та геронтологии АМН Украины. - 186 с. (Соавт. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В.).

2. Изменение ЭЭГ-параметров, связанных с наличием заболевания паркинсонизмом и возрастом. //Журн. “Нейрофизиология”. - 1995, N 5-6. -Т.27. - С.394-402. (Соавт. Гаркавенко В.В., Капустина М.Т., Карабань И.Н.)

3. Диагностические аспекты и этапная терапия паркинсонизма. //Материалы симпозиума “Органические заболевания нервной системы, этапная терапия”. Одесса, 17-19 мая, 1995. - Т.1. - С. 29-30. (Соавт. Карабань И.Н.)

4. Нейротекторы в комплексной терапии больных паркинсонизмом. //Материалы научно-практич. конф. “Застосування геропротекторів для попередження прискореного старіння”. Одесса, 15-17 октября, 1996. - С. 118. (Соавт. Карабань И.Н., Кучеряну В.Г.)

5. Lipid peroxidation in patients with Parkinson's Disease. //Movement Disorders.

- 1996. - V. 11, suppl. 1. - P611. - Abstr. of the Fourth Intern. Congr. of “Movement Disorders”, Vienna, 17-21 June, 1996. (With: I.Karaban, V.Kucherjanu, M.Kapustina).

6. About changes of EEG parameters in patients with Parkinson's Disease. //Movement Disorders. - 1996. - V. 11, suppl. 1. - P262. - Abstr. of the Fourth Intern. Congr. of “Movement Disorders”, Vienna, 17-21 June, 1996. (With: V.Garkavenko, M.Kapustina, G.Musienko).

7. A neuroprotective effect of Parlodel in complex treatment of Parkinson's Disease. //Ill-rd European Congress of Clinical Neuropharmacology, Rome, 1517 October, 1996. In: Y. “Neurotransmission”. - 1996. - Suppl. 1. - P. P66.

(With: I.Karaban, N.Bachinskaya, V.Garkavenko).

Karaban N.V. Brain bioelectric activity and free radical oxidation in middle-aged and elderly parkinsonian patients.

Dissertation for a degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.15 "Nervous diseases". The Kyiv Medical Academy of Post-Graduate Education, Kyiv, 1997.

The clinico-neurophysiological and clinico-biochemical study involving 90 patients of middle and elderly ages with idiopathic type of Parkinson's disease (PD), 1.5-3.0 scores according to UPDRS scale, and their essentially healthy age-matched counterparts (72 subjects) has been carried out. The work aimed to elucidate the peculiarities of brain functional activity in PD patients by analyzing the EEG topographic mapping data, as well as to examine the process of free radical oxidation (lipid peroxidation, antioxidant enzymes activity). The PD patients displayed a considerably increased alpha-rhythm power in the anteriorcentral EEG leads, a high theta activity level, a decreased power and frequency of alpha rhythms in the posterior brain regions. The free radical oxidation process was significantly activated and the antioxicfative system functioning decreased. The brain electrogenesis examinations carried out in PD patients proved to have a diagnostic value since they threw light on the changes occurring in lipid peroxidation, catalase and superoxidismutase levels, and the clinical symptoms of movement disorders at this disease. New complex pathogenetic therapy schemes are proposed for the treatment of PD patients based on the drugs that possess the antioxidant and neuroprotective activity (NADH, parlodel).

Карабань H.B. Биоэлектрическая активность головного мозга и свободнорадикальное окисление у больных паркинсонизмом среднего и пожилого возраста.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. Киевская медицинская академия последипломного образования. Киев, 1997.

Проведено клинико-нейрофизиологическое и клинико-биохимическое обследование 90 больных идиопатическим паркинсонизмом (БП) среднего и пожилого возраста со степенью выраженности заболевания 1.5-3.0 по Международной шкале иРОИЭ и 72 практически здоровых людей соответствующего возраста. Изучены особенности функциональной активности головного мозга у больных БП по данным ЭЭГ-топографического картирования, а также состояние процесса свободнорадикального окисления (перекисйое окисление липидов, активность антиоксидантных ферментов). Для БП характерно значительное увеличение мощности альфа-ритма в передне-центральных ЭЭГ-отведениях, высокий уровень тета-активности, уменьшение мощности и частоты альфа-ритма в задних отделах мозга. Установлена существенная активация процесса свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы. Показана диагностическая значимость исследований электрогенеза мозга у больных паркинсонизмом в их связи с изменениями перекисного окисления липидов, уровня каталазы и супероксиддисмутазы и клиническими проявлениями двигательных нарушений при этом заболевании. Предложены и апробированы новые схемы комплексной патогенетической терапии паркинсонизма с включением препаратов, обладающих антиоксидантной и нейропротекторной активностью (ЫАОН, Парлодел).

Ключові слова: паркінсонізм, електроенцефалографія, вільнорадикальне

окислення, нейропротектори.