Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Безопасность применения нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов с хроническим болевым синдромом при остеоартрите в сочетании с кардиоваскулярной патологией

На правах рукописи УДК: (616.72+ 616.1)- 085

ШАРИНА НИНА ПАВЛОВНА

БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКИМ БОЛЕВЫМ СЩЩРОМОМ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ В СОЧЕТАНИИ С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология 14.00.19 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003488783

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Заслуженный деятель науки РФ, чл.-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Васильев Александр Юрьевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Изюмов Евгений Геннадьевич

доктор медицинских наук, Лубашев Яков Александрович

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится /Д_ 2009 г. Л часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01. при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473,г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Ж //

Автореферат разослан/« / (_2009_год.

Ученый секретарь диссертационного совета

профессор Ющук E.H.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Проблема лечения остеоартроза (ОА) приобрела большое значение, в связи с широкой его распространенностью и быстрым вследствие его развитием функциональных нарушений коленных и тазобедренных суставов (Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2004; Алексеева Л.И., 2007). По частоте инвалидизации ОА занимает второе место после кардиоваскулярных заболеваний (Алексеева Л.И., 1999). Ведущим клиническим проявлением ОА является хронический болевой синдром, определяемый у большинства больных. Так, в исследовании F. Cecchi, А. Mannoni et al. (2008) до 45% женщин и почти 49% мужчин в возрасте старше 65 лет отмечали боли в крупных суставах. Этим обусловлен приоритет адекватного обезболивания в фармакотерапии пациентов с ОА (OARSI, 2008) с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (уровень доказательности IA по рекомендациям OARSI, 2008). По данным I. Boutron (2008), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обеспечивают достаточный обезболивающий эффект у большинства больных с ОА. Однако применение препаратов из группы НПВП сопровождается целым рядом побочных эффектов, которые, в соответствии с Законом о лекарственных средствах (1998), относят к категории А; среди них отмечаются гастропатия, кардиотоксичность, повышение артериального давления и пр. (Верткин А.Л., Наумов A.B., 2009 г).

Неселективный ингибитор ЦОГ лорноксикам в ряде клинических исследований продемонстрировал высокую эффективность в сравнении с большинством других НПВП, а также в сравнении с центральными и наркотическими анальгетиками (Fuglerud, 1995). В ранее проведенных исследованиях (Верткин А.Л., Гирель О.И., 2005) также было продемонстрировано, что лорноксикам превосходит кеторолак, диклофенак

натрия и метамизол натрия по степени анальгетической активности в условиях оказания неотложной помощи на догоспитальном этапе.

Поскольку ОА преимущественно выявляется у пациентов пожилого возраста, многими исследователями подчеркивается частое его сочетание с кардиоваскулярной патологией (и. Тшмшпеп а11, 2004 - 2007). Вероятно, наличие ишемических изменений у этих больных в органах и тканях усиливают токсические реакции НПВП, связанные с блокадой синтеза простагландинов (Н. НиЬтапэ, ]. Р. Ваккег, Н. Атоей, 2008).

Таким образом, вопросы безопасности применения лорноксикама у пациентов с сочетанием ОА и кардиоваскулярной патологии представляют несомненный клинический интерес, что и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность лорноксикама при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

Задачи исследования

1. Изучить сравнительную эффективность лорноксикама и диклофенака натрия в купировании болевого синдрома и функциональной недостаточности при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярной патологией

2. Оценить частоту поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта при длительном применении НПВП у данной категории больных.

3. Уточнить влияние лорноксикама и диклофенака натрия на основные параметры функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных остеоартрозом в сочетании с кардиоваскулярной патологией.

4. Показать значение магнитно-резонансной томографии для определения состояния хрящевой ткани коленного сустава при длительном приеме лорноксикама и диклофенака натрия в режиме « по потребности».

Научная новизна

Впервые использована методика назначения лорноксикама в стартовой максимальной терапевтической суточной дозировке и установлено, что препарат при длительном применении в режиме «по потребности» у пациентов с сочетанием остеоартроза и кардиоваскулярной патологией, приводит к снижению функциональной недостаточности коленных суставов почти в три раза. Показано, что данная терапия позволила сократить длительность и количество рецидивов хронического болевого синдрома у этой категории больных.

В ходе исследования продемонстрирована кардиобезопасность лорноксикама на основании отсутствия значимой динамики артериального давления и сократимости миокарда в процессе длительного применения в режиме «по потребности».

Впервые показано значение магнитно-резонансной томографии и обзорной рентгенографии коленных суставов в 2-х проекциях в динамической оценке состояния хрящевой ткани у пациентов старших возрастных групп, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. При этом установлено, что при длительном применении лорноксикама не наблюдалось дополнительных дегенеративных изменений хряща в коленном суставе.

Практическая значимость работы

Назначение лорноксикама пациентам с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией приводит к значительному снижению

интенсивности болевого синдрома как после первого назначения, так и при длительном его применении.

Длительно применение лорноксикама в режиме «по потребности» у пациентов с сочетанием остеоартроза и кардиоваскулярной патологии не сопровождается побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

В исследовании доказано, что при применении диклофенака натрия отмечается больше случаев НПВП-гастропатий, преимущественно диспепсии и эрозвного поражения слизистой желудка, чем при назначении лорноксикама. Показано, что при назначении в течение 12 месяцев диклофенака натрия в режиме «по потребности» у пациентов отмечается некоторый прирост толщины миокарда левого желудочка. Это, очевидно, является следствием повышения артериального давления на фоне приема данного препарата. Также в этой группе пациентов отмечено достоверно большее число случаев отеков и пастозности нижних конечностей в сравнении с группой, которой был назначен лорноксикам.

Проведение МРТ коленного сустава позволяет не только диагностировать состояние хрящевой ткани сустава, но и проводить в ее отношении клинический мониторинг эффективности НПВП.

Личное участие автора

Автором самостоятельно проведен набор и осмотр пациентов, контроль выполнения всех регламентированных клинических и лабораторных обследований, а также заполнение опросника WOMAC, статистическая обработка диссертационного материала и обобщение полученных результатов. Личное участие автора в работе составляет 100%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В отличие от диклофенака натрия длительное применение лорноксикама в режиме «по потребности» у пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией является не только эффективным, но и безопасным как в отношении влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, так и измененную хрящевую ткань коленного сустава.

2. Магнитно-резонансная томография является эффективным методом динамического наблюдения за состоянием хряща в период лечения больных с остеоартрозом коленных суставов.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности поликлинических и стационарных отделений городских клинических больниц №50 и №81 Департамента здравоохранения Москвы, НУЗ «Клиническая отделенческая больница» станции Минеральные Воды ОАО «РЖД», а также в учебно-методической работе со студентами на кафедрах клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и лучевой диагностики МГМСУ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), областной конференции Курского регионального общества терапевтов (Курск, 2009), XI конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), международном конгрессе "World institute of pain" (Нью-Йорк, 2009) и на межкафедральной клинической конференции кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и лучевой диагностики МГМСУ 28 сентября 2009 (протокол № 12/67).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов кандидатских диссертаций и одна монография.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 96 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 26 рисунками. Библиография включает 56 отечественных и 108 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 87 пациентов, из которых в соответствии с критериями включения и исключения было рандомизировано конвертным методом 60 человек, разделенных на две группы по 30 пациентов в каждой в зависимости от назначенной фармакотерапии. Пациенты I группы применяли лорноксикам, II — диклофенак натрия. При включении пациентов в исследование в качестве инициальной терапии в I группе был назначен лорноксикам в дозе 32 мг в сутки; во II - диклофенак натрия в дозе 100 мг в сутки. Далее, в зависимости от субъективной оценки интенсивности болевого синдрома пациентом, дозы препаратов титровались - уменьшались или увеличивались. Прием препаратов продолжался до полного купирования болевого синдрома. При рецидивировании болевого синдрома на протяжении 12 месяцев схема фармакотерапии повторялась. Средние дозы препаратов в I и II группах составили: лорноксикам 22,3 ±10,6 мг, диклофенак натрия 124,6 ± 12,3 мг в сутки.

Критерии включения: возраст от 40 до 70 лет; наличие

подтвержденной кардиоваскулярной патологии: ишемической болезни

сердца (ИБС), артериальной гипертонии (АГ) или их сочетания; хронический

болевой синдром не менее 40 баллов по ВАШ; хроническая боль вследствие

8

деформирующего остеоартроза коленного сустава; длительность болевого синдрома не менее 2 лет, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: острая коронарная патология, острые нарушения ритма сердца, гипертонический криз на момент включения в исследование; оперативные пособия на коленных суставах в анамнезе; наличие симптомов тяжелой энцефалопатии различного генеза; необходимость внутрисуставного введения гормонов; лечение кортикостероидами, гиалуроновой кислотой в течение последнего месяца; тяжелые заболевания печени, почек; тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность; гематологические нарушения: снижение гемоглобина ниже 100 г/л; сахарный диабет типа 1; обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 12 месяцев; аллергическая реакция на нестероидные противовоспалительные средства.

Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ) (табл.1). Структура соматической патологии в группах была также схожа: по одной трети пациентов составили больные с ИБС с приступами стенокардии напряжения II - III ФК, постинфарктным кардиосклерозом и мерцательной аритмией. У всех включенных в исследование больных имелась АГ.

Сахарный диабет типа 2 был выявлен у 3 (10%) пациентов в I группе и у 4 (13,3%) - во II. Примерно в таком же соотношении диагностирована и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). В каждой группе было по два пациента с инсультом в анамнезе и доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ).

Таблица 1.Клиническая характеристика пациентов.

Группы Характеристика I группа II группа

п=60 30 30

Средний возраст, годы 63,2±3,4 62,4 ±4,8*

Пол Мужчины 4 5

Женщины 26 (86,7%) 25 (83,3%)*

ИМТ (кг/м2) 31,4±2,3 30,8±3,6*

Стенокардия напряжения (II-III ФК.) и АГ 10(33,3%) 10(33,3%)*

Постинфарктный кардиосклероз и АГ 10 (33,3%) 10 (33,3%)*

Мерцательная аритмия и АГ 10 (33,3%) 10 (33,3%)*

Последствия перенесенного ишемического инсульта 2 (6,7%) 2 (6,7%)*

Спектр фоновых и сопутствующих заболеваний

Сахарный диабет типа 2 3 (10%) 4(13,3%)*

ХОБЛ 4 (13,3%) 3 (10%)*

дгпж 2 (6,7%) 2 (6,7%)*

* р>0,05 между I и II группами

Оценка эффективности терапии осуществлялась на основании динамики интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности суставов. Использовалась стандартизованная шкала \VOMAC (Международный стандартизованный опросник при остеоартрозе). Также фиксировалась длительность болевого синдрома в периоды рецидивирования. В случае отсутствия рецидива болевого синдрома в

контрольных точках исследования, какими являлись 1, 6, 9 и 12 месяцы лечения, во время которых осуществлялись визиты пациентов, проводилась оценка интенсивности боли по шкале '\¥ОМАС. При этом принимались значения из оценки боли во время последнего рецидива, предшествующего каждой контрольной точке. Группы были сопоставимы и по исходным значениям интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности, оцененной по шкале \VOMAC (рис. 1).

юоо

500

балды. \\ОМЛ<

шI группа

0 4...............................................................................................штмтяп......................... .................................41 группа

Интенсивность боли Степень функциональной недостаточности

Рис. 1. Исходная характеристика интенсивности боли и степени

функциональной недостаточности в группах (баллы, \VOMAK)

Так, интенсивность болевого синдрома в I группе составила 354,7±96,3 балла, во II - 348,3±84,5 (р>0,05); а степень функциональной недостаточности суставов - 857,6±74,3 и 839,3±67,8 (р>0,05) соответственно.

Оценка безопасности в отношении гастроэнтерологических побочных эффектов осуществлялась по динамике симптомов диспепсии и результатам ЭГДС с определением количества пациентов с язвенным или эрозивным поражением слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение года.

Оценка диспепсии проводилась по следующим симптомам: боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете. Динамика оценивалась врачом на основании описания пациентом симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов: 0 баллов - симптома нет; 1 балл - симптом слабый; 2 балла - симптом средней силы; 3 балла - симптом выражен. К анализу принимались значения

11

симптомов диспепсии в конце, предшествующего контрольной точке, последнего эпизода рецидивирования боли.

Оценка безопасности в отношении побочных эффектов на сердечнососудистую систему осуществлялась по динамике клинических характеристик (степень выраженности отеков на ногах и изменение веса), а также артериального давления (АД), Эхо-КГ характеристик, изменений или появлений новых эпизодов ишемии и/или нарушений ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ.

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью прибора ТМ - 2421 (AND, Япония) по стандартной методике с измерением АД в дневное и ночное время с интервалом 15 и 30 минут, соответственно. Определялись средние значения САД, ДАД и НАД (за сутки, дневные и ночные часы); индексы времени (ИВ) САД и ДАД - процент измерений АД, превышающий пороговое значение - 140/90 мм рт. ст. днем и 120/80 мм рт. ст. ночью (за сутки, дневные и ночные часы); вариабельность (В) САД и ДАД (за сутки, дневные и ночные часы); степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; величина утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД - по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч. Анализировались данные, включающие в себя не менее 86% эффективных измерений.

Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось с использованием программно-аппаратного комплекса Schiller Microvit МТ 100 (Швейцария). Исследование осуществлялось по стандартной методике с непрерывной записью трех отведений в течение 24 часов.

ЭхоКГ осуществлялось на ультразвуковой диагностической системе «ACUSON Sequoia 512» (США).

По исходным результатам суточного мониторирования АД группы

были сопоставимы. Так, в I группе среднее значение САД и ДАД составило

12

134,7±3,2 мм.рт.ст. и 82,3±2,7 мм.рт.ст, во II группе - 132,4±4,1 мм.рт.ст. и 81,7±3,3 мм.рт.ст., соответственно (р>0,05). Антигипертензивная терапия в группах также, в целом, была одинаковой (табл. 2).

Таблица 2. Гипотензивная терапия в группах

Препараты I группа II группа

п=30 п=30

Эналаприл (10-20 мг) 21 (70%) 19(63,3%)

Бисопролол (5-10 мг) 11(36,7) 13 (43,3%)

Индапамид (1,25 - 2,5 мг) 12(40%) 14 (46,7%)

Метопролол (50 - 100 мг) 7 (23,3%) 6 (20%)

Гипотиазид (25 - 50 мг) 14 (46,7%) 9 (30%)

Комбинированная терапия 30(100%) 30(100%)

Всем пациентам проводилось рентгенологическое исследование коленного сустава в прямых и боковых проекциях на аппаратах РДК 50/6 и РДЦ/4 «Абрис». Фокусное расстояние составляло 1,0 м при следующих технических условиях: прямая проекция - напряжение 55 кВ, сила тока 150 мА, экспозиция 0,10 с. Всего выполнено 60 рентгенограмм коленного сустава.

Оценка безопасности в отношении действия препаратов на состояние хрящевой ткани проводилась по результатам МРТ коленного сустава, выполненного на аппарате «Ренекс» с напряженностью магнитного поля 0,3 Тл открытого типа на старте исследования и в конце 3, 9 месяцев исследования в Т1 и Т2 режимах сканирования. Плоскости сканирования фронтальная и сагиттальная, толщина срезов 3,0 - 5,0 мм, расстояние между

срезами - 1,0 мм. В начале, коленный сустав исследовался в сагитальной проекции режиме Т2-ВИ, затем фронтальной проекции Т2-ВИ, сагитальный Т1-ВИ, сагитальный GET2 и последнее исследование GESTIR.

Измерение высоты суставного хряща проводилось в 6 точках: в области передней и задней поверхности головки бедренной кости, а также в точке наибольшего соприкосновения бедренной и большеберцовой костей коленного сустава. При этом измерялась высота суставного хряща бедренной кости и суммарная толщина хряща бедренной и большеберцовой костей. Исследование проводилось в двух срезах с медиальной и латеральной сторон, площадь суставного хряща высчитывали с медиальной стороны. Всего выполнено 180 магнитно - резонансных томограмм.

Статистическая обработка результатов осуществлялась в программах «Microsoft Exel 2003» и «Statistica 6.0». База данных создана в «Microsoft Exel 2003». Проводился расчет ошибки средней арифметической ошибки. Достоверность отличий в различных группах определяли по t- критерию. Статистическая значимость считалась достоверной при р > 0,05.

Полученные результаты

Оценка интенсивности болевого синдрома в контрольных точках продемонстрировала большие значения у пациентов II группы во всех контрольных точках исследования (рис. 2). Следует отметить, что у пациентов I группы, использовавших лорноксикам, наблюдали снижение интенсивности болевого синдрома от эпизода к эпизоду рецидивирования боли, чего не отмечалось у пациентов II группы.

Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Рис. 2. Динамика интенсивности болевого синдрома в группах (* р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения)

Также выявлены значительные и достоверные отличия в балле функциональной недостаточности в группах (рис. 3). Так, в I группе степень функциональной недостаточности через 6 месяцев была оценена в среднем на 423,8±27,3 балла, тогда как во II - на 629,2±41,7 баллов; а к концу года применения, соответственно, 273,5±32,7 и 437,1±29,2 балла.

Рис. 3. Динамика степени функциональной недостаточности в группах (* р<0,05 - между группами на аналогичных этапах наблюдения)

К концу первого месяца наблюдения, длительность рецидива составила 13,2±2,7 дней в I группе, 16,4±2,8 дней во II группе (рис. 4). К 12 месяцу данные показатели составили 6,3±2,7 и 10,9±3,4 дня соответственно.

Рис. 4. Длительность рецидивов в группах (* р<0,05)

Таким образом, у пациентов I группы констатировано большее нивелирование болевого синдрома и степени функциональной недостаточности в сравнение со II группой. При применении лорноксикама отмечено достоверное снижение длительности рецидивов боли.

Как видно из табл. 4, выраженность симптомов диспепсии была значительно ниже у пациентов I группы.

Таблица 4. Интенсивность диспепсических симптомов за период наблюдения

Основные симптомы диспепсии 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Боль в животе I гр. 2 1,7 1,4 0,7

II гр. 2,2 2,7 2,6 1,6

Вздутие живота I гр. 0 0 0 0

II гр. 0 0 0 0

Расстройство стула I гр. 0 1,5 0 0,23

II гр. 0 1,7 2 1,7

Изжога I гр. 1,8 2,5 1,4 0,43

II гр. 1,6 2,8 2,9 1,32

Потребность в диете 1гр. 2 2 2,3 1,5

II гр. 1,8 2,2 2,8 2,4

К концу 12 месяца наблюдения у пациентов I группы выраженность диспепсии была практически в два раза ниже (рис.5).

Рис. 5. Средний суммарный балл выраженности диспепсии в группах (* р<0,05 - между группами на аналогичных этапах наблюдения)

В течение периода наблюдения у 4 (13,3%) пациентов I группы понадобилось выполнение ЭГДС, во II группе - у 9 (30%).

пациенты с эрозими СО пациенты с язвами СО

Рис. 6. Количество пациентов (%) с эрозиями и язвами слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ за период наблюдения

(* р<0,05 - между группами пациентов с эрозиями слизистой оболочки)

За 12 месяцев наблюдения в I группе в 3 (10%) случаях обнаружены эрозии слизистой оболочки желудка, тогда как во II группе у 1 пациента была констатирована язва желудка; в I группе таких случаев не отмечалось.

Таким образом, при применении лорноксикама в режиме «по потребности», отмечается меньшая интенсивность симптомов диспепсии, достоверно меньшее число случаев эрозивно-язвенного поражения

слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в сравнении с пациентами, получающими диклофенак натрия.

Оценивая степень отечного синдрома, следует констатировать, что у пациентов, которые получали диклофенак натрия, в большем числе случаев отмечались отеки и пастозность нижних конечностей. В I группе к концу 12 месяца исследования лишь у одного пациента констатировали отеки ног, пастозность отмечена у 20% пациентов против 46,7% во II группе (табл. 5).

Таблица 5.Характеристика отечного синдрома в группах

Характеристика Группы Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Отеки ног I 0 2 (6,7%) 3 (10%) 2 (6,7%) 1 (3,3%)

II 0 6 (20%) И (36,7%) 9 (30%) 10 (33,3%)

Пастозность ног I 7 (23,3%) 9 (30%) 8 (26,7%) 9 (30%) 6 (20%)

II 6 (20%) 12 (40%) И (36,7%) 13 (43,3%) 14 (46,7%)

Исходные значения САД (134,7 мм.рт.ст. в I группе и 132,4 мм.рт.ст. во II группе) и ДАД (82,3 мм.рт.ст. в I группе и 81,7 мм.рт.ст. во II группе) в группах не имели достоверных отличий, к первому месяцу наблюдения мы также не нашли достоверных отличий. К 6 месяцу САД в I группе составило 133,6±5,7 мм.рт.ст., а ДАД - 79,2±4,2 мм.рт.ст., во II группе - 146,3±3,4 и 85,2±4,1 мм.рт.ст (р<0,05 в сравнении групп по САД). К 12 месяцу в I группе САД - 131,3±4,2, ДАД - 82,4±3,1; во II группе - 149,2±5,1 и 91,3±2,7 мм.рт.ст. соответственно (рис. 7).

200 150 100 50

0

мм. рт. ст.

. и _—*

——*

Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

-САД I группы "САД II группы -ДАДI группы -ДАДII группы -ПАДI группы ПАДII группы

Рис. 7. Динамика АД в группах (средние значения САД, ДАД и ПАД)(* [ р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения)

I

{ Таким образом, было констатировано отсутствие значимой динамики

■

I между исходным значением уровня артериального давления и через 12

| месяцев у пациентов I группы, тогда как у пациентов II группы мы отметили

I прирост САД на 16,8 мм.рт.ст, ДАД - на 9,6 мм.рт.ст. На Эхо - КГ выявлено

[ отсутствие значимой динамики практически всех показателей у пациентов I

| группы в течение 12 месяцев наблюдения (табл. 6), в то время как у

[

| пациентов II группы отмечался недостоверный прирост толщины миокарда

' задней стенки левого желудочка, с 11,7 до 12,9 (р>0,05).

Таблица 6. Динамика показателей Эхо-КГ в группах

Группы I группа II группа

Сроки Исходно 6 мес. 12 мес. Исходно 6 мес. 12 мес.

Фракция выброса (%) 60,9±2,3 61,4±2,1 61,2±1,9 61,3±3,1 62,4±2,8 54,8±3,9

Давление в легочной артерии 23,7±6,7 23,8±6,2 23,4±6,4 22,8±5,3 22,7±6,2 23,4±6,7

Толщина задней стенки ЛЖ, мм 12,1±1,6 12,2±1,8 12,2±1,8 11,7±2,1 12,2±1,8 12,9±2,2

При этом во II группе к концу 12 месяца наблюдения отмечено снижение фракции выброса с 61,3% до 54,8% .

При анализе Холтеровского мониторирования ЭКГ не отмечалось существенной разницы в показателях групп исходных и динамических наблюдениях.

Таким образом, у пациентов I группы, в течение 12 мес терапии не отмечено достоверного увеличения АД, в то время как во II группе констатирован прирост как САД так и ДАД. Также у пациентов I группы не отмечалось изменения толщины миокарда левого желудочка. У пациентов II группы достоверно чаще выявлены отеки и пастозность нижних конечностей во всех контрольных точках в сравнении с I группой.

MP-томографическая симптоматика деформирующего остеоартроза включала комплекс патологических изменений мягкотканных, фиброзных, хрящевых и костных структур суставов.

Оценка степени тяжести остеоартроза проводилась по клинико-

рентгенологической классификации Kellgren J.H., Lawrence J.S. (1957), со

следующими критериями: при второй стадии деформирующего остеоартроза

(умеренный остеоартроз), рентгенологические признаки включали снижение

высоты суставной щели у всех пациентов группы, выраженный

субхондральный склероз и наличие краевых костных разрастаний. На МР-

томограммах суставов у 43 больных на второй стадии ДОА определялась

неровность контура, истончение и единичные участки деструкции суставного

хряща, участки субхондрального фиброза, краевые костные разрастания,

дегенеративные изменения связок и фиброзно-хрящевых структур. На МР-

томограммах у 10 больных также выявлены признаки вторичного

экссудативного синовита. Третья стадия деформирующего остеоартроза

(тяжелый остеоартроз) характеризовался грубыми патологическими

изменениями всех суставных структур. На рентгенограммах у 15 больных

20

данной группы определялась значительное сужение суставной щели, вплоть до полного ее отсутствия, грубые краевые костные разрастания и выраженный субхондральный склероз суставных поверхностей. На МР-томограммах в 17 случаев наблюдения визуализировались протяженные участки дегенерации суставного хряща, вплоть до полного его отсутствия, грубая дегенерация связок и фиброзно-хрящевых структур, разрастания фиброзной ткани в полости сустава. МР-томография также позволила определить признаки вторичного экссудативного синовита в 10 случаях. Четвертая стадия деформирующего остеоартроза (исход остеоартроза) в наших наблюдениях не встречалась.

В ходе исследования выявлено, что толщина суставного хряща не выявила существенной динамики у пациентов I группы (рис. 8 - 10).

I группа II группа

Рис. 8. Динамика толщины хряща (в усл.ед.), на поверхности соприкосновения бедренной и болыпеберцовой костей в коленном суставе за период наблюдения в группах (по данным МРТ)

1 группа If группа

Рис. 9. Динамика толщины хряща (в усл.ед.), на задней поверхности бедренной кости в коленном суставе за период наблюдения в группах (по данным МРТ)

!группа

N группа

□ Исходно ЕЗ Змее. И 9 мес.

Рис.10. Динамика толщины хряща (в усл.ед.), на передней поверхности бедренной кости в коленном суставе за период наблюдения в группах

(по данным МРТ)

На всех диаграммах продемонстрировано, что во II группе наблюдалась отрицательная динамика толщины хрящевой ткани уже с 3 месяца наблюдения. Т.о., применение лорноксикама не приводило к дополнительной деструкции хрящевой ткани, в то время как у пациентов, которые принимали диклофенак натрия, констатирована дополнительная потеря хрящевой ткани сустава за 9 месяцев наблюдения. МРТ сустава позволяет оценить степень дополнительных деструктивных изменений хряща у пациентов с OA, принимающих НПВП.

Выводы

1. Применение лорноксикама сокращает число и длительность рецидивов хронического болевого синдрома при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в условиях режима терапии «по требованию». При этом обладая высокой клинической эффективностью, лорноксикам в большей степени нивелирует функциональную недостаточность коленных суставов по сравнению с диклофенаком натрия.

2. В отличие от диклофенака натрия применение лорноксикама сопровождается меньшей выраженностью диспепсии и в два раза реже вызывает НПВП - гастропатию.

3. Наблюдение за пациентами, принимавших лорноксикам в течение года, не выявило изменений артериального давления, тогда как в группе пациентов использующих диклофенак натрия отмечен достоверный прогипертензивный эффект, сопровождающийся приростом толщины задней стенки левого желудочка по данным экокардиграфического динамического исследования.

4. Магнитно-резонансная томография коленного сустава является методом выбора в динамической оценке состояния хряща при лечении остеоартроза НПВП. Использование данного метода позволило выявить уменьшение толщины хряща на всех анализируемых поверхностях коленного сустава при лечении диклофенаком и полное отсутствие влияния на хрящ терапии лорноксикамом.

Практические рекомендации

1. Оптимальным препаратом для купирования болевого синдрома у

пациентов с остеоартрозом в очетании с кардиоваскулярной патологией

является лорноксикам, сочетающий высокую эффективность и лучший

профиль безопасности в сравнении с диклофенаком натрия.

23

2. Магнитно-резонансную томографию коленных суставов следует проводить пациентам используемых нестероидную противовоспалительную терапию по поводу остеоартроза для динамической оценки состояния хряща.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Верткин A.JL, Максименко Е.В., Шамуилова М.М., Наумов A.B., Плескановская Н.В., Шарина Н.П., Эйвазов Р.К., Журавлева О.С. Остеоартроз в общемедицинской практике . Терапевт,.2008. №9.,стр. 10-30.

2. Наумов A.B., Верткин А.Л., Шамуилова М.М, Семенов П.А., Мендель О.И., Шарина Н.П. Стратифиация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике. Справочник поликлинического врача. - 2009. - № 5. - С. 38-45.

3. Верткин А.Л., Наумов A.B., Семенов П.А., Шарина Н.П., Шамуилова М.М. Оценка безопасности применения лорноксикама и диклофенака натрия в общемедицинской практике.Клиническая геронтология. - 2009. -№2.-С. 21-26.

4. Семенов П.А., Шамуилова М.М., Томкаева М.К., Коцелапова Э.Ю., Сугаипов, A.A., Отпущенко A.A., Ромзин A.B., Шарина Н.П. Тактика ведения пациентов с болью в нижней части спины на этапе скорой медицинской помощи. Неотложная терапия. - 2009. - №1-2 (34-35). - С. 9198.

5. Верткин А.Л., Васильев А.Ю., Зайратьянц О.В., Шамуилова М.М., Наумов A.B., Горулева Е.И., Иванов B.C., Мендель О.И., Моргунов Л.Ю., Семенов П.А., Н.П. Шарина Н.П. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ фактов и рекомендаций., 2009.-96 с.

Формат А5

Бумага офсетная №1-80 г/м2 Усл. Печ. л.0,87. Тираж 100 экз. Заказ N 94

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. Лицензия ИД№04993 от 04.06.2001 года Москва, 127473 Делегатская ул., д. 20, стр. 1

Проблема лечения остеоартроза (ОА) приобрела большое значение, в связи с широкой его распространенностью и быстрым вследствие его развитием функциональных нарушений коленных и тазобедренных суставов (Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2004; Алексеева Л.И., 2007). По частоте инвалидизации ОА занимает второе место после кардиоваскулярных заболеваний (Алексеева Л.И., 1999). Ведущим клиническим проявлением ОА является хронический болевой синдром, определяемый у большинства больных. Так, в исследовании F. Cecchi, А. Mannoni et al. (2008) до 45% женщин и почти 49% мужчин в возрасте старше 65 лет отмечали боли в крупных суставах. Этим обусловлен приоритет адекватного обезболивания в фармакотерапии пациентов с ОА (OARSI, 2008) с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (уровень доказательности IA по рекомендациям OARSI, 2008). По данным I. Boutron (2008), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обеспечивают достаточный обезболивающий эффект у большинства больных с ОА. Однако применение препаратов из группы НПВП сопровождается целым рядом побочных эффектов, которые, в соответствии с Законом о лекарственных средствах (1998), относят к категории А; среди них отмечаются гастропатия, кардиотоксичность, повышение артериального давления и пр. (Верткин A.JL, Наумов A.B., 2009 г).

Неселективный ингибитор ЦОГ лорноксикам в ряде клинических исследований продемонстрировал высокую эффективность в сравнении с большинством других НПВП, а также в сравнении с центральными и наркотическими анальгетиками (Fuglerud, 1995). В ранее проведенных 4 исследованиях (Верткин А.Л., Гирель О.И., 2005) также было продемонстрировано, что лорноксикам превосходит кеторолак, диклофенак натрия и метамизол натрия по степени анальгетической активности в условиях оказания неотложной помощи на догоспитальном этапе.

Поскольку ОА преимущественно выявляется у пациентов пожилого возраста, многими исследователями подчеркивается частое его сочетание с кардиоваскулярной патологией (и. Тиоттеп а11, 2004 - 2007). Вероятно, наличие ишемических изменений у этих больных в органах и тканях усиливают токсические реакции НПВП, связанные с блокадой синтеза простагландинов (Н. НиЬтапБ, I. Р. Ваккег, Н. Агшег!, 2008).

Таким образом, вопросы безопасности применения лорноксикама у пациентов с сочетанием ОА и кардиоваскулярной патологии представляют несомненный клинический интерес, что и определило цель настоящего исследования.

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность лорноксикама при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

Задачи исследования

1. Изучить сравнительную эффективность лорноксикама и диклофенака натрия в купировании болевого синдрома и функциональной недостаточности при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярной патологией

2. Оценить частоту поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта при длительном применении НПВП у данной категории больных.

3. Уточнить влияние лорноксикама и диклофенака натрия на основные параметры функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных остеоартрозом в сочетании с кардиоваскулярной патологией.

4. Показать значение магнитно-резонансной томографии для определения состояния хрящевой ткани коленного сустава при длительном приеме лорноксикама и диклофенака натрия в режиме « по потребности».

Научная новизна исследования

Впервые использована методика назначения лорноксикама в стартовой максимальной терапевтической суточной дозировке и установлено, что препарат при длительном применении в режиме «по потребности» у пациентов с сочетанием остеоартроза и кардиоваскулярной патологией, приводит к снижению функциональной недостаточности коленных суставов почти в три раза. Показано, что данная терапия позволила сократить длительность и количество рецидивов хронического болевого синдрома у этой категории больных.

В ходе исследования продемонстрирована кардиобезопасность лорноксикама на основании отсутствия значимой динамики артериального давления и сократимости миокарда в процессе длительного применения в режиме «по потребности».

Впервые показано значение магнитно-резонансной томографии и обзорной рентгенографии коленных суставов в 2-х проекциях 1 в динамической оценке состояния хрящевой ткани у пациентов старших возрастных групп, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. При этом установлено, что при длительном применении лорноксикама не наблюдалось дополнительных дегенеративных изменений хряща в коленном суставе.

Практическая значимость

Назначение лорноксикама пациентам с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией приводит к значительному снижению интенсивности болевого синдрома как после первого назначения, так и при длительном его применении.

Длительно применение лорноксикама в режиме «по потребности» у пациентов с сочетанием остеоартроза и кардиоваскулярной патологии не сопровождается побочными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

В исследовании доказано, что при применении диклофенака натрия отмечается больше случаев НПВП-гастропатий, преимущественно диспепсии и эрозвного поражения слизистой желудка, чем при назначении лорноксикама. Показано, что при назначении в течение 12 месяцев диклофенака натрия в режиме «по потребности» у пациентов отмечается некоторый прирост толщины миокарда левого желудочка. Это, очевидно, является следствием повышения артериального давления на фоне приема данного препарата. Также в этой группе пациентов отмечено достоверно большее число случаев отеков и пастозности нижних конечностей в сравнении с группой, которой был назначен лорноксикам.

Проведение МРТ коленного сустава позволяет не только диагностировать состояние хрящевой ткани сустава, но и проводить в ее отношении клинический мониторинг эффективности НПВП.

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Автором самостоятельно проведен набор пациентов. Автор осуществляла контроль выполнения регламентированных клинических и лабораторных обследований у пациентов. Самостоятельно осматривала пациентов, проводила заполнение опросника \VOMAC. Автор лично учавствовал в проведении магнитно-резонансной томографии коленных суставов всех пациентов перед назначением лорноксикама, а так же через 3, 9 месяцев проводимой терапии. Автором проведена статистическая обработка диссертационного материала, обобщены полученные результаты, сделаны научные выводы и предложены практические рекомендации. Личное участие автора в работе составляет 100%.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В отличие от диклофенака натрия длительное применение лорноксикама в режиме «по потребности» у пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией является не только эффективным, но и безопасным как в - отношении влияния на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, так и измененную хрящевую ткань коленного сустава.

2. Магнитно-резонансная томография является эффективным методом динамического наблюдения за состоянием, хряща в период лечения больных с остеоартрозом коленных суставов.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности поликлинических и стационарных отделений городских клинических больниц №50 и №81 Департамента здравоохранения Москвы, НУЗ «Клиническая отделенческая больница» станции Минеральные Воды 8

ОАО «РЖД», а также в учебно-методической работе со студентами на кафедрах клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и лучевой диагностики МГМСУ.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на III Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2008), областной конференции Курского регионального общества терапевтов (Курск, 2009), XI конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), международном конгрессе "World institute of pain" (Нью-Йорк, 2009) и на межкафедральной клинической конференции кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и лучевой диагностики МГМСУ 28 сентября 2009 (протокол № 12/67).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 5 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов кандидатских диссертаций и одна монография.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 96 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 таблицами и 26 рисунками. Библиография включает 56 отечественных и 108 зарубежных источника.

Выводы

1. Применение лорноксикама сокращает число и длительность рецидивов хронического болевого синдрома при остеоартрозе у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в условиях режима терапии «по требованию». При этом обладая высокой клинической эффективностью, лорноксикам в большей степени нивелирует функциональную недостаточность коленных суставов по сравнению с диклофенаком натрия.

2. В отличие от диклофенака натрия применение лорноксикама сопровождается меньшей выраженностью диспепсии и в два раза реже вызывает НПВП - гастропатию.

3. Наблюдение за пациентами, принимавших лорноксикам в течение года, не выявило изменений артериального давления, тогда как в группе пациентов использующих диклофенак натрия отмечен достоверный прогипертензивный эффект, сопровождающийся приростом толщины задней стенки левого желудочка по данным экокардиграфического динамического исследования.

4. Магнитно-резонансная томография коленного сустава является методом выбора в динамической оценке состояния хряща при лечении остеоартроза НПВП. Использование данного метода позволило выявить уменьшение толщины хряща на всех анализируемых поверхностях коленного сустава при лечении диклофенаком и полное отсутствие влияния на хрящ терапии лорноксикамом.

Практические рекомендации

1. Оптимальным препаратом для купирования болевого синдрома у пациентов с остеоартрозом в очетании с кардиоваскулярной патологией является лорноксикам, сочетающий высокую эффективность и лучший профиль безопасности в сравнении с диклофенаком натрия.

2. Магнитно-резонансную томографию коленных суставов следует проводить пациентам используемых нестероидную противовоспалительную терапию по поводу остеоартроза для динамической оценки состояния хряща.