Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией

На правах рукописи

УДК: 616.72 - 002 - 085.276: 616. 1/.4

0050466иь

ШАМУИЛОВА МАРИНА МИИРОВНА

Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией

14.01.04 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2012

і 9 АВ Г 2012

005046606

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ)

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович

Официальные оппоненты:

Мартынов Анатолий Иванович - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (заместитель генерального директора по науке и новым технологиям ГУП «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы»)

Шостак Надежда Александровна - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

(заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова «Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ»)

Стрюк Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор (заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ»)

Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития

Рф Л ~ <т

Защита состоится «'(б » 12 г. в /^часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.0l/npn ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская дом 20, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ» (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан «УО » икал- _2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Лобанова Е.Г.

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Остеоартроз (ОА) - самое известное и часто встречающееся заболевание суставов, существенно ограничивающее качество жизни, особенно у лиц старших возрастных групп (Sandell L., OARSI, 2010).

В США более чем у половины людей в возрасте более 65 лет и практически у каждого старше 75 - диагностируется ОА. Ряд исследователей считает, что к 2020 году этим заболеванием будут страдать 71 % населения пожилого и старческого возрастов (Oliveria S.A. et al., 2005).

Эпидемиологические исследования (Cecchi F., Mannoni A. et al., 2008) демонстрируют, что практически половина женщин и мужчин в возрасте старше 65 лет отмечает боли в крупных суставах. Точных данных о распространенности ОА в РФ нет, поскольку с этой патологией пациенты обращаются в разные учреждения (скорая медицинская помощь, поликлиника, стационар и пр.), что затрудняет какую-либо систематизацию и учет данных пациентов. Однако известно, что в структуре инвалидизации населения эта патология занимает третье место (14,1%) вслед за кардиоваскулярными и онкологическими заболеваниями (Роспотребнадзор, 2011).

Ситуация осложняется еще и тем, что по мнению U. Tuominen, М. Blomand, J. Hirvonen (2007), все пациенты с ОА имеют патологию внутренних органов, а подавляющее большинство (Алексеева Л.И., 2008; Стрюк Р.И. и соавт., 2009; Paavolainen А Р., Hietanieni К., Rissanen Р., 2008) - сердечнососудистые заболевания (ССЗ).

В популяционном исследовании, проведенном в Финляндии продемонстрировано, что наличие ОА суставов кистей у мужчин было ассоциировано с повышенной смертностью именно от ССЗ (Haara J. et al., 1983). В другом аналогичном исследовании, проведенном на коренном населении Аризоны Y. Jacobsson et al. (2001) было доказано, что наличие двух и более припухших суставов является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности.

В определенной степени революционным событием стала публикация S.

з

Carlson (2008), согласно которой в образцах суставных тканей 104 пациентов с OA, подвергшихся артропластике, у трети наблюдались гистологические признаки выраженного воспаления и ангиогенеза, а в синовиальной жидкости -сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Спустя три года H. Jonsson и G. P. Helgadottir (2011) определили, что при прогрессировании OA выявляются множественные мелкие инфаркты в костной ткани, что позволило предположить, что дисфункция эндотелия субхондральных сосудов при OA может способствовать прогрессированию заболевания за счет как нарушения питания хрящевой ткани, так и прямых ишемических эффектов на кость. К сожалению, эти единичные и преимущественно экспериментальные исследования не нашли продолжения в клинике.

Хорошо известно, что в основе патогенеза ССЗ лежит хронический воспалительный процесс в сосудистой стенке. Многочисленные его посредники, в частности, интерлейкины и a-фактор некроза опухоли (ФНО-а) по мнению I.J. Kullo et al. (2000) и P.M. Ridker et al. (2001) являются еще и факторами риска и маркерами атеросклероза. Более того, увеличение синтеза провоспалительных цитокинов усугубляют и атеротромбоз, поэтому не случайно у больных ИБС, по сравнению со здоровыми лицами, обнаружено существенное повышение продукции интерлейкинов (ИЛ), в том числе ИЛ -2, ИЛ -4, ИЛ -6, ИЛ -12 и ИЛ -18 (Martins T.B. et al., 2006).

Вместе с тем, P. Suri, J. N. Katzet et al. (2010) выдвинули гипотезу о взаимосвязи OA и ССЗ, поскольку при этих заболеваниях в равной мере определяется гиперактивность провоспалительных цитокинов. Косвенным свидетельством данного предположения является тот факт, что при OA отсутствуют классические макроскопические признаки воспаления и выраженная инфильтрация воспалительными клетками тканей сустава, а провоспалительные цитокины, и, в частности ИЛ -lß и ФНО-а выявляются в синовиальной жидкости в избыточном количестве (Fernandes J.C. , Pelletier J.P. et al., 2002).

В последние годы стало известно, что цитокины, взаимодействуя с

ферментами, свободными радикалами и продуктами распада матрикса, способствуют уменьшению содержания протеогликанов, нарушению архитектоники ткани, появлению микротрещин и надрывам в хряще (Khoo N.H. et al., 2011). Так, под воздействием ИЛ -1 хондроциты резко усиливают синтез матриксной металлопротеазы-9 (ММР) и снижают синтез протеогликанов и коллагенов хряща. При этом их стимуляция позволяет хондроцитам активнее синтезировать ферменты, необходимые для образования оксида азота (N0) и простагландинов.

Многочисленные клинические рекомендации по лечению OA (EULAR, 2006; ACR, 2006; OARSI, 2010) в качестве средств первой линии указывают на необходимость применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Вместе с тем, подчеркивается и ограничение в их назначении в связи с высокой частотой развития НПВП-гастропатии. Особенно это актуально для пожилых больных с кардиоваскулярными заболеваниями, для которых характерен следующий каскад патофизиологических событий: систолическая дисфункция -ишемия гастродуоденальной слизистой оболочки - транзиторная гиперацидность -острые эрозивно-язвенные поражения слизистой верхних отделов пищеварительного тракта (Верткин A.JL, Наумов A.B., 2010). По данным аутопсий указанные гастродуоденальные поражения развиваются не менее, чем у 10% больных с первичным и у 54% - с повторным инфарктом миокарда (Зайратьянц О.В., Верткин A.JI., 2009). При этом риск прогрессирования этих нарушений сопряжен с использованием НПВП (Шостак H.A., 2011).

Применение НПВП способствует также и увеличению риска острых тромбоэмболических осложнений (McGettigan Р., Henry D., 2011), остеопоротических переломов (Van Staa Т.Р. et al., 2010) и угнетению синтеза протеогликанов (Rashad S., Revell P., Hemingway A. et al., 1989).

Вероятно, высокая частота побочных действий НПВП обусловлена еще и так называемой коморбидностью - сочетанием двух и более патологических синдромов или заболеваний у одного пациента, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени (Верткин А.Л.,

5

Скотников A.C., 2011; Akker M., 1996). В результате анализа 3500 аутопсий больных, умерших в стационаре, коморбидная патология диагностирована в 78,6% наблюдений, причем в подавляющем своем большинстве - у пациентов в возрасте старше 65 лет (Верткин А.Л., Петрик Е.А., 2011). При этом основу коморбидности составляют пациенты с кардиоваскулярными заболеваниями. Именно, эта патология является основной причиной развития смертельных осложнений (Oldridge N., 2004; Keller В., 1994, Зайратьянц О.В., 2008), важнейшими из которых являются пневмония, сердечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии и острые эрозивно-язвенных поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Все вышеперечисленное предъявляет иные требования к планированию фармакотерапии OA у больных с ССЗ. В этом плане представляет интерес симптоматические медленно действующие препараты (СМДП) и, в частности, хондронтин сульфат и глюкозамин, не имеющие столь широкой базы клинических исследований.

Приведенный перечень проблем и открытых вопросов и определил цель нашего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить распространенность, морфофункциональную характеристику, клиническое и прогностическое значение остеоартроза и его фармакотерапию у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить распространенность болевого синдрома в суставах и спектр используемых препаратов для обезболивания у пациентов, обращающихся за медицинской помощью в различные медицинские учреждения.

2. Оценить встречаемость и практическое значение клинико-рентгенологических симптомов остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией.

3. Уточнить анамнез кардиоваскулярной патологии у пациентов, перенесших артропластику коленного сустава по поводу остеоартроза.

4. Провести сравнительный гистоморфологический анализ состояния хрящевой ткани у пациентов с кардиоваскулярной патологией и операционного материала полученного при эндопротезировании коленного сустава

5. Изучить особенности патогенетической взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и остеоартроза.

6. Оптимизировать фармакотерапию остеоартроза у кардиологических больных и оценить ее клиническую эффективность.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые была проведена оценка болевого синдрома в суставах на разных этапах оказания медицинской помощи: скорая и неотложная медицинская помощь, областные и городские клинические больницы, диагностические центры и участковые поликлиники. При этом оказалось, что более половины пациентов, обратившихся на СМП имели интенсивную боль в коленных суставах, среди амбулаторных и стационарных пациентов — треть, причем в подавляющем большинстве причиной боли был остеоартроз.

В назначении обезболивающей терапии нуждались все пациенты, однако независимо от вида лечебного учреждения чаще применяли метамизол натрия и его комбинации, реже - диклофенак, мелоксикам, нимесулид и кеторолак. 18% больных использовали комбинацию НПВП и симптоматические медленно действующие препараты, 7,5% - НПВП и БАД, только БАД применяли 10,4% и ничего не получали —5,4%.

По данным скрининга более 80% больных с кардиоваскулярной патологией имеют болевой синдром в одном из крупных суставов, в том числе у 60% -выявляются рентгенологические признаки остеоартроза.

Впервые показано, что по данным гистоморфологического исследования практически все умершие от кардиоваскулярной патологии имеют ту или иную степень патологических изменений в хрящевой ткани.

Впервые при исследовании операционного материала полученного во время артропластики коленного сустава показано, что в микроциркуляторном

русле, окружающем сустав более чем в 90% наблюдений отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки и сужение просвета сосудов, что косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле изучаемой ткани.

Впервые доказана патогенетическая взаимосвязь остеоартроза и кардиоваскулярной патологии в прогрессировании деструктивных поражений хрящевой ткани. Это проявляется более тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции и корреляцией индекса реактивной гиперемии с тяжестью клинических симптомов остеоартроза.

Впервые продемонстрировано, что у больных с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией при большей интенсивности болевого синдрома в суставах и степени функциональной недостаточности имеется высокая продукция провоспалительных цитокинов.

Доказано, что наличие остеоартроза (даже в случае если пациент не принимает НПВП) увеличивает риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения. При использовании НПВП эти риски удваиваются.

В исследовании продемонстрирована неэффективность монотерапии симптоматических медленнодействующих препаратов, в то время как их комбинация с НПВП (особенно с лорноксикамом) обеспечивает лучший клинический эффект и высокий профиль безопасности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые в исследовании продемонстрировано, что остеоартроз является облигатным компонентом в структуре кардиоваскулярной коморбидности больных. Основанием для этого является несколько фактов:

1. у больных остеоартрозом риск кардиоваскулярной патологии составляет 80%, а шанс (Odds) больных с кардиоваскулярной патологией иметь OA - 1,2 (р=0,02).

2. Основные компоненты сердечно-сосудистой патологии, в том числе частота хронической сердечной недостаточности, индекс

массы тела и гиперхолестеринемия существенно выше у пациентов с ОА на фоне кардиоваскулярной патологии. Более того, формирование подобной взаимосвязи начинается в возрасте до 50 лет, когда индекс коморбидности Чарльстона составляет 1,9 баллов. В дальнейшем его частота прогрессирует и у больных в возрасте старше 60 лет - индекс Чарльстона составляет уже 2,4 балла.

3. Среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеет кардиоваскулярную патологию, в большинстве случаев сочетанную. В структуре заболеваний лидирует артериальная гипертензия, в более чем половине случаев в сочетании с различными формами ишемической болезни сердца и/или сахарного диабета типа 2. Практически все пациенты имеют избыточную массу тела. При этом индекс коморбидности равен 3,2.

4. Для достижения целевых уровней артериального давления у больных с остеоартрозом следует назначать комбинированную гипотензивную терапию с использованием трех гипотензивных препаратов.

5. Для компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 2 и остеоартрозом требуется терапия инсулином и его комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами.

Наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений отмечались у пациентов, которые получали НПВП и симптоматические медленнодействующие препараты, наибольшие - у тех, кто либо вообще не лечился, либо для обезболивания использовал биодобавки. При этом у пациентов, которые получали НПВП или НПВП вместе с биодобавками не было достоверной разницы в интенсивности боли и степени функциональных ограничений.

Наиболее затратной оказалась терапия НПВП в сочетании с биодобавками и терапия только биодобавками. Наиболее дешевой для пациента была терапия НПВП.

Практически у всех больных с кардиоваскулярной патологией при гистологическом исследовании хряща выявлены признаки остеоартроза.

Впервые продемонстрировано, что у больных с кардиоваскулярной патологией с остеоартрозом выявлена не только большая гиперактивность провоспалительных медиаторов, но и высокая степень эндотелиальной дисфункции.

Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности фармакотерапии остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией показало, что наиболее оптимальной терапией является назначение НПВП (предпочтительнее лорноксикам) в сочетании с симптоматическими медленно действующими комбинированным препаратами (глюкозамин и хондроитин). Эта комбинация обеспечивает не только лучшее обезболивание, хорошую переносимость и длительную ремиссию, но и повышает функциональную активность суставов.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Остеоартроз у пациентов с кардиоваскулярной патологией имеет высокую распространенность и низкую выявляемость.

2. Кардиоваскулярная патология при остеоартрозе является фактором, усугубляющим деструкцию хрящевой ткани и степень эндотелиальной дисфункции.

3. Рутинная терапия остеоартроза, в отличие от комбинированной терапии с применением НПВП (предпочтительнее лорноксикама) в сочетании с симптоматическими медленно действующими комбинированным препаратами (глюкозамин и хондроитин), обеспечивает надежный клинический эффект и высокий профиль безопасности.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ ДИССЕРТАНТА В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Диссертантом самостоятельно осуществлялся набор пациентов и

ю

проводилось их клиническое, инструментальное и лабораторное обследование. Автор принимал участие в патологоанатомических вскрытиях и гистоморфологических исследованиях, заполнял специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты. Автор самостоятельно разработала схемы фармакотерапии, апробированные в данной работе. Автором лично проведена статистическая обработка обобщенного материала, сделаны научные выводы и изложены практические рекомендации.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности консультативно-диагностического центра ГКБ № 50 Департамента здравоохранения (ДЗ) Москвы, кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГКБ №20, №50, №81 и №86 и ревматологического отделения ГКБ № 81 ДЗ Москвы и в учебно-методической работе со студентами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития России.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации доложены на 1 st European Congress of the Aging Male (Warsaw, Poland, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Объединенном Российском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), I, И, III и IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009), Круглом столе «Мужское здоровье как демографический фактор» комитета по социальной политики Федерального собрания РФ (Москва, 2007), Конгрессе «Человек и лекарство» (2007, 2008, 2009, 2010 и 2011 г.г.), V международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2011 г.) и на межкафедральной клинической конференции кафедр терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ, нервных болезней МГМСУ им. А.И. Евдокмова, ЦНИИ гастроэнтерологии ДЗ Москвы и сотрудников НИИ ревматологии РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 20 в изданиях, рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 -методическое пособие и по 1 главе в 2-х монографиях и в учебнике для студентов медицинских ВУЗов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 189 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы с результатами исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 49 рисунками, 33 таблицами, 1 схемой, имеются 3 клинических примера. Список литературы включает 167 источника (32 отечественных и 135 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ На первом этапе исследования проанализировано 2588 карт вызовов СМП, амбулаторных и стационарных историй болезни с целью уточнения встречаемости жалоб на болевой синдром в одном или нескольких суставах у пациентов с кардиоваскулярной патологией (табл.1).

Выборку №1 составили 1011 пациентов в возрасте 54,1±4,46 лет, в том числе 498 мужчин и 513 женщин, обратившихся на СМП городов Москвы, Братска, Норильска, Усть-Илимска, Копейска, Перми, Саратова, Курска, Петродворца, Иваново, Твери, Нальчика, и Пятигорска.

Выборку №2 составили 950 пациентов в возрасте 52,6 ±3,4 года, имеющих хронический болевой синдром и принимающих НПВП и обратившихся за медицинской помощью в областные и городские клинические больницы, диагностические центры, участковые поликлиники городов: Москва, Воронеж, Астрахань, Липецк, Санкт-Петеребург, Ставрополь, Зеленокумск, Георгиевск, Кисловодск, Белгород, Сочи, Богородск, Сергач, Н. Новгород, Иваново, Тула и Московской области. Среди пациентов было 33,2% мужчин и 66,8% женщин.

Выборку № 3 составили 627 пациентов в возрасте 56,7±6,3 лет, в том числе женщин - 384 и мужчин - 243 с болевым синдромом (в том числе острым и рецидивом хронической боли), находившимся на стационарном

12

лечении. Из них 434 (69,2%) наблюдались в терапевтической клинике, 81 (12,9%) - в неврологической и 112 (17,9%) - в отделениях хирургического профиля. У всех пациентов болевой синдром послужил причиной вызова дежурного врача.

Таблица 1

Характеристика больных первого этапа

Характеристики Выборка №1 Выборка №2 Выборка №3

Общее число 1011 950 627

Средний возраст 54,1±0,46 52,6 ±3,4 56,7±6,3

ссз 690 (68,2%) 870 (91,6%) 513(81,8%)

ССЗ и СД типа 2 173 (17,1%) 80 (8,4%) 74(11,8%)

ХОБЛ 148 (14,6%) - 34 (5,4%)

Другие заболевания - - 6 (0,95%)

Для оценки распространенности и значения ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией, а также для выявления коморбидности было выделено 1740 пациентов разделенных на три группы: I (пациенты госпитализированные по каналу СМП) - 326 мужчин и 874 женщин в возрасте 63,1±7,8 года; II (пациенты, госпитализированные в плановом порядке по поводу остеоартроза) - 287 женщин и 78 мужчин в возрасте 64,7±7,8 года и III (пациенты в возрасте 30 -50 лет с соматической патологией) - 46 мужчин и 129 женщин в возрасте 43,4±3,7 года.

У всех больных была проведена оценка болевого синдрома в суставах, рентгенологическое исследование коленного и/или тазобедренного сустава. Интенсивность болевого синдрома в суставах и степень функциональной недостаточности была оценена с помощью шкалы \VOMAC.

В последующем проанализировано 710 пациентов с ОА колнного и/или тазобедренного сустава, в том числе 127 (17,9%) мужчин и 583 (82,1%) женщины в возрасте 63,2±7,7 года и 490 пациентов в возрасте 61,6±6,9 года без ОА. Группы достоверно не отличались по возрасту, числу и структуре соматической патологии. У пациентов с ОА ретроспективно оценена эффективность проведенной терапии, в том числе по динамике интенсивности болевого

13

синдрома и степени функциональной недостаточности по шкале \VOMAC и состояния суставов (боль и функциональную недостаточность) за последний год по балльно-рейтинговой шкале. Также проанализированы затраты на фармакотерапию ОА (цены учитывались за 2009 год, на сайте http://www.eapteka.ru/).

На следующем этапе было выделено 120 больных с ОА (табл. 2), которые были разделены на 3 равные по количеству и сопоставимые по возрасту, полу и ИМТ группы в зависимости от вида терапии: А - лорноксикам в дозе 32 мг «по потребности», Б - комбинированный препарат «Артра», состоящий из хондроитина (500 мг) и глюкозамина (500 мг) по 1 таблетке 2 раза в день в течение трех первых недель и далее по 1 таблетке 1 раз в день весь следующий период наблюдения и диклофенак в дозе 100 мг в сутки и В — диклофенак в дозе 100 мг «по потребности».

В зависимости от субъективной оценки интенсивности болевого синдрома пациентом, дозы препаратов титровались — уменьшались или увеличивались. Прием препаратов продолжался до полного купирования болевого синдрома. При рецидивировании болевого синдрома на протяжении 12 месяцев схема фармакотерапии повторялась.

Критерии включения в группы А, Б и В: возраст от 40 до 70 лет; наличие подтвержденной кардиоваскулярной патологии: ИБС, АГ или их сочетания; хронический болевой синдром не менее 40 баллов по ВАШ; хроническая боль вследствие ОА коленного сустава; длительность болевого синдрома не менее 2 лет, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: острая коронарная патология, острые нарушения ритма сердца, гипертонический криз на момент включения в исследование; оперативные пособия на коленных суставах в анамнезе; наличие симптомов тяжелой энцефалопатии различного генеза; необходимость внутрисуставного введения гормонов; лечение кортикостероидами, гиалуроновой кислотой в течение последнего месяца; тяжелые заболевания печени, почек; тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность; анемия средней тяжелой степени;

сахарный диабет типа 1; обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 12 месяцев; аллергическая реакция на НПВП.

Оценка эффективности терапии осуществлялась на основании динамики интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности суставов. Использовалась стандартизованная шкала \VOMAC. Также фиксировалась длительность болевого синдрома в периоды рецидивирования. В случае отсутствия рецидива болевого синдрома в контрольных точках исследования, какими являлись 1, 6, 9 и 12 месяцы лечения, во время которых осуществлялись визиты пациентов, проводилась оценка интенсивности боли по шкале \VOMAC. При этом принимались значения из оценки боли во время последнего рецидива, предшествующего каждой контрольной точке. Группы были сопоставимы и по исходным значениям

Таблица 2

Характеристика групп в исследовании эффективности терапии ОА

Группы Характеристика А Б В

п=90 30 30 30

Средний возраст, годы 63,2±3,4 63,3±5,4 62,4 ±4,8*

Пол Мужчины 4 8 5

Женщины 26 (86,7%) 12 25 (83,3%)*

ИМТ (кг/м2) 31,4±2,3 30,2±3,1 30,8±3,6*

Стенокардия напряжения (II-III ФК) и АГ 10(33,3%) 10(33,3%) 10 (33,3%)*

Постинфарктный кардиосклероз и АГ 10(33,3%) 10(33,3%) 10 (33,3%)*

Мерцательная аритмия и АГ 10 (33,3%) 10(33,3%) 10 (33,3%)*

Последствия перенесенного ишемического инсульта 2 (6,7%) 2 (6,7%) 2 (6,7%)*

СД типа 2 3 (10%) 4(13,3%) 4(13,3%)*

ХОБЛ 4 (13,3%) 3 (10%) 3 (10%)*

ДГПЖ 2 (6,7%) 2 (6,7%) 2 (6,7%)*

* р>0,05

интенсивности болевого синдрома и по степени функциональной

недостаточности, оцененной по шкале WOMAC (рис. 1).

Оценка безопасности в отношении ЖКТ осуществлялась по динамике симптомов диспепсии и результатам ЭГДС с определением количества пациентов с язвенным или эрозивным поражением слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в течение года. Оценка диспепсии проводилась по следующим симптомам: боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете.

1000 800 600 400 200 о

6:1.1 и,|, WOMAC

Интенсивность боли

Степень функциональной недостаточности

11 группа * 2 группа I 3 группа

Рисунок 1. Исходная характеристика интенсивности боли и степени функциональной недостаточности в группах (баллы, WOMAC)

Динамика оценивалась на основании описания пациентом симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов: 0 баллов - симптома нет; 1 балл - симптом слабый; 2 балла - симптом средней силы; 3 балла - симптом выражен. К анализу принимались значения симптомов диспепсии в конце периода, предшествующего контрольной точке последнего эпизода рецидивирования боли.

Оценка безопасности в отношении побочных эффектов на сердечнососудистую систему осуществлялась по динамике клинических характеристик (степень выраженности отеков на ногах и изменение веса), а также АД, показателей Эхо-КГ, изменений или появлений новых эпизодов ишемии и/или нарушений ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ.

Оценка безопасности в отношении действия препаратов на состояние хрящевой ткани проводилась по результатам МРТ коленного сустава.

Для уточнения коморбидного фона у пациентов, перенесших артропластику коленного сустава по поводу остеоартроза, был проанализирован

анамнез пациентов, в течение последних 12 месяцев перенесших артропластику коленного сустава. При гистологическом исследовании у всех пациентов был верифицирован остеоартроз коленного сустава. Таких пациентов было 160, средний возраст 68,7±3,4 лет. Среди них было 127 (79,4%) женщин и 33 (20,6%) мужчин. Поводом для проведения артропластики был тяжелый остеоартроз.

Морфологические изменения в коленных суставах (табл.3) оценены у 44 умерших, смерть которых наступила в связи с декомпенсацией соматической патологии (основная группа) или в результате черепно-мозговой травмы (контрольная группа).

Таблица 3

Характеристика больных

Характеристики Основная (п=30) Контрольная, СМЭ (п=14)

Средний возраст 59,3±14,3 56,7±13,8*

Пол Мужчин 14 (46,7%) 9 (64,3%)

Женщин 16 (53,3%) 5 (35,7%)

Причина смерти Инсульт 12 (40%) -

Инфаркт миокарда 13 (43,3%) -

Хроническая алкогольная интоксикация 5 (16,7%)

Травмы, катастрофы 14(100%)

* р>0,05

На базе отделений травматологии и ортопедии двух многопрофильных стационаров Москвы были отобраны 26 пациентов с тяжелым ОА и кардиоваскулярной патологией для морфологического исследования операционного материала во время артропластики.

Изучали состояние артерий в тканях, окружающих коленный и тазобедренный сустав. Средний возраст больных составил 64,6±5,3 года. У 15 из 26 пациентов было проведено эндопротезирование коленных суставов, в 11 случаях - тазобедренного. У всех пациентов было анамнестическое и инструментальное подтверждение ИБС и ОА III стадии, а также инвалидность

(по совокупности заболеваний) II - III группы.

Морфологическое исследование проводили в Московском городском центре патологоанатомических исследований при ГКБ № 33 им. проф. А.А.Остроумова и кафедре патологической анатомии МГМСУ (руководитель центра и зав. кафедрой - профессор О.В.Зайратьянц).

Для оценки патогенетической взаимосвязи ОА и кардиоваскулярной патологии было изучено 60 случаев больных с кардиоваскулярной патологией, в том числе 30 - с ОА (табл.4).

Таблица 4

Характеристика больных

характеристики Больные с ССЗ и ОА, п=30 Больные с ССЗ без ОА, п=30

Средний возраст, годы 57,4±3,8 56,3±6,3*

Пол Мужчины 9 (30%) 12 (40%)*

Женщины 21 (70%) 18(60%)*

ИМТ, кг/м2 25,2±0,9 24,6±2,7*

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз 100 %

Артериальная гипертензия

Давность ОИМ, годы 4,6±2,3 3,7±2,8*

ХСН II-III ФК по NYHA 13 (43,3%) 15(50%)*

Общий холестерин, ммоль/л 6,7±2,3 6,2±1,4*

Балл по SCORE 12,3±3,1 11,9±3,4*

* р>0,05

Статистически достоверных отличий в возрасте, числе мужчин, ИМТ, числа больных с ХСН - не было. Средняя давность острого инфаркта миокарда в группах также не отличалась. Уровень общего холестерина крови колебался в пределах 5-8 ммоль/л у всех пациентов.

Оценка эндотелиальной дисфункции проводилась с помощью аппарата EndoPAT. Методика оценки основана на технологии плетизмографии, измеряющий сигнал периферического артериального тонуса. Программное обеспечение EndoPAT рассчитывает отношение постокклюзии к предокклюзии, определяя, таким образом, индекс EndoPAT - индекс реактивной гиперемии (RHI), нормальным показателем которого считаются значения превышающие 1,67.

В исследовании проведена также оценка следующих медиаторов воспаления: ФИО- а (норма: 0-8,1 пг/мл), интерлейкин - 1 (ИЛ-1) (норма: 0-5 пг/мл), рецепторы к ИЛ - 2 (норма: 220 - 700 U/ml), ИЛ - 6 (норма: 0-4,1 пг/мл).

Количественное определение уровня цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови проводили методом твердофазного хемшпоминисцентного иммунометрического анализа с ферментативной меткой с использованием тест-систем фирмы "DPC" на автоматическом анализаторе «Immulite» DPC (США) IMMULITE.

Статистический анализ материала проводился в программе Microsoft Exel 2011 для Mac. В программе были созданы базы значений. Статистическую обработку результатов выполняли с расчетом ошибки средней арифметической. Достоверность отличий в различных группах определяли по t- критерию.

Вероятность ошибки обозначали символом р. Статистическая значимость считалась приемлемой при р<0,05.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди пациентов, обратившихся на СМП (выборка № 1)по поводу болевого синдрома в 553 (54,7%) случаях были констатированы боли в суставах. В большинстве случаев (326) отмечена интенсивная боль в коленных суставах (58,95%), в 113 (20,4%) причиной обращения была интенсивная боль в тазобедренных суставах, в остальных - боль в коленных и тазобедренных суставах.

Среди пациентов, страдающих болевым синдромом и принимающих НПВП (выборка №2) в 353 (37,2%) случаях констатированы боли в суставах,

причем в 83,5% случаев обусловленные ОА (по мнению врача, включившего пациента в исследование). В этой группе также преобладали пациенты с болью в коленных суставах — 44,8%, боли в тазобедренных суставах отмечались в 23,5% случаев, оставшиеся пациенты предъявляли жалобы на боль в коленных и тазобедренных суставах.

Среди пациентов многопрофильного стационара (выборка №3) 142 (22,6%) - обратились за помощью к дежурному врачу по поводу интенсивной боли в суставах (рис.2). У них отмечена предыдущая тенденция, чаще констатированы интенсивные боли в коленных суставах.

% пациентов с болью в суставах

60 50

40 30

20 10

Выборка №1

Выборка №2

Выборка №3

Рисунок 2. Встречаемость боли в суставах среди пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу болевого синдрома

Наиболее интенсивный болевой синдром в суставах отмечен у пациентов, обратившихся на СМП, по цифровой-рейтинговой шкале интенсивность составила 74,6±8,7 балла (рис.3). Интенсивность болевого синдрома в выборках №2 и №3 была сопоставима и составила - 62,9±11,3 и 58,4±6,3, соответственно, р>0,05. Тем не менее, во всех выборках боль классифицировалась как интенсивная (более 40 баллов).

шт

1 1

Выборка №1 Выборка №2 Выборка №3

Рисунок 3. Интенсивность болевого синдрома в суставах

В назначении обезболивающей терапии нуждались все пациенты. Во всех 2588 случаях использовались НПВП, чаще метамизол натрия и комбинированные препараты, его содержащие - 937 (36,2%); диклофенак - 786 (30,4%), реже назначались мелоксикам, нимесулид, кеторолак, лорноксикам и пр.

Таким образом, среди пациентов, обращающихся за медицинской помощью по поводу болевого синдрома от 22 до 55% больных имеют болевой синдром в суставах, чаще - в коленных. У большинства из них отмечена интенсивная боль, требующая немедленного обезболивания, которое осуществляли метамизолом натрия и диклофенаком.

Как было указано выше для оценки распространенности и значения ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией, а также для выявления коморбидности было выделено 1740 пациентов разделенных на три группы. Как видно из рис. 4, у пациентов I группы в подавляющем большинстве была разнообразная сочетанная кардиоваскулярная патология в комбинации с ХОБЛ и СД типа 2, иллюстрирующая коморбидность. В других группах была отмечена аналогичная тенденция.

СДтипэ2 {

ХОБ/1. Хронический обструктивный... | Перенесенное ОНМК | Хроническая сердечная... | ИБС. Постинфарктный... | ИБС. Стабильная стенокардия... ИБС. Постинфарктный кардиосклероз АГ

% пациентов

О

20 40 60 80

Рисунок 4 . Структура соматической патологии пациентов I группы

Среди пациентов терапевтического стационара 2/3 больных предъявляли жалобы на боль в суставах и/или функциональную недостаточность (ФН), чаще в коленном или тазобедренном суставе (табл.5). При этом рентгенологические признаки ОА констатированы у 710 (59,2%) пациентов. Особо следует выделить III группу, в которой 67% больных имели клинические симптомы ОА, а рентгенологические - 47,4%.

Таблица 5

Диагностика остеоартроза в группах больных

Характеристики I группа II группа III группа

Число пациентов, п= 1200 365 175

Клинические признаки ОА (боль и/или функциональная недостаточность) 901 (75,1%) 365 (100%) 117 (66,9%)

Рентгенологические признаки ОА 710(59,2%) 365 (100%) 83 (47,4%)

Ранее диагностированный ОА 132(11%) 56(15,3%) 3(1,7%)

При анализе коморбидности у пациентов с ОА в более молодой группе (п=83) были отмечены только кардиоваскулярные болезни: АГ в 38,6% и метаболический синдром в 61,4% случаев. В более старших возрастных группах кардиоваскулярная патология отмечена практически у 80% пациентов, в т.ч. в сочетании с СД типа 2 в 39,4% и 16,1% случаев (табл. 6).

Таблица 6

Структура соматической патологии у пациентов с OA в группах

Пациенты с ОА I группа II группа III группа

Число пациентов, п= 710 365 83

Кардиоваскулярные болезни 430 (60,6%) 240 (65,6%) 83 (100%)

Кардиоваскулярные болезни и СД типа 2 280 (39,4%) 59(16,1%) -

Другие заболевания 160 (22,5%) 66(18,1%) -

Таким образом, у пациентов с OA риск кардиоваскулярной патологии составляет порядка 80%, и наоборот, шанс (Odds) больных с кардиоваскулярной патологией иметь OA составляет 1,2 (р=0,02). Более того, как видно из табл. 7, частота ХСН, ИМТ и уровень холестерина также выше у пациентов с OA.

Таблица 7

Некоторые характеристики кардиоваскулярных заболеваний в I и II группе

Характеристики I группа II группа

Пациенты с О А, п=710 Пациенты без ОА, п=490 п=365

Хроническая сердечная недостаточность 478 (67,3%)* 206 (42,1%) 197 (53,9%)

ИМТ, кг/м2 34,2±5,4* 29,8±4,8 29,4± 5,9

Уровень холестерина крови, моль/л 7,4±1,3* 5,8±1,7 6,9±2,1

* р>0,05

Итак, приведенные данные убедительно свидетельствуют, что ОА является

одним из компонентов кардиоваскулярной коморбидности.

Характеризуя течение ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией, следует отметить, что большинство из них испытывают интенсивный болевой синдром (рис.5).

Рисунок 5. Характеристика симптомов OA по шкале WOMAC

Болевой синдром оценен на 586,6 баллов в I группе, 639,4 балла - во II и 418,7 баллов - в III. В тоже время, степень функциональной недостаточности (ФН) оценена по всем группам, в среднем на 643,3±158,2 балла.

Приведенные результаты соответствуют высокой интенсивности симптомов OA, что почти вдвое превышает описанные в литературе (N.J. Olsen, V.K. Branch et al., 2010).

При оценке особенностей традиционной фармакотерапии оказалось, что среди пациентов с OA в I группе у 423 (59,6%) отмечались неоднократные рецидивы болевого синдрома в коленном и/или тазобедренном суставе. При этом 598 (84,2%) пациентов получали НПВП, а 127 (17,9%)- в сочетании с СМДП. Наиболее часто пациентам назначался диклофенак (469, 56,9%), каждый десятый получал ибупрофен, 57 (8%) — мелоксикам, реже рекомендовались целекоксиб, нимесулид,лорноксикам.

Следует отметить, что 187 (26,3%) пациентов принимали НПВП непрерывно, остальные в режиме «по потребности» (рис. 6).

% пациентов

70 60 50

Не прерывный прием НПВП Прием НПВП по потребности

Рисунок 6. Режимы приема НПВП (п=710)

Проанализировав частоту приема НПВП (дозы представлены в табл. 8) в режиме «по потребности» установлено, что большинство 367 (51,7%) пациентов принимают НПВП ежемесячно, в среднем 16,7 дней, а это более 200 дней в году.

Таблица 8

Среднесуточные дозы НПВП

Препарат Среднесуточная доза

Диклофенак 127,3 мг

Ибупрофен 1453,8 мг

Мелоксикам 13,8 мг

Нимесулид 157,6 мг

Целекоксиб 257,4 мг

Лорноксикам 14,7 мг

Среди СМДП пациенты наиболее часто используют монотерапию хондроитином или глюкозамином - 54 (42,5%) и комбинированные препараты хондроитина и глюкозамина - 41 (32,3%), реже назначались экстракт из авокадо и сои или морских организмов (рис. 7).

45 40 35 % пациентов

30 25 20 15 10 5 0

¡■ЯРІ ІІ11І1І11

Монотерапия ХС Комбинация ХС и Экстракт из Экстракт из или ГГ ГГ авокадо и сои морских организмов

Рисунок 7. СМДП, которые принимали больные

Следует заметить, что среди всех пациентов - 286 (40,3%) вместе с НПВП принимали биологически активные добавки (БАД). В 193 (67,5%, п=286) случаях пациенты принимали БАД, содержащие пищевой хондроитин и глюкозамин, в остальных - набор трав, где в инструкции указана противовоспалительная активность.

Таким образом, наиболее частой терапией О А являются только НПВП - 418 (58,9%); НПВП и СМДП - 127 (17,9%); НПВП и БАД - 53 (7,5%); только БАД -74 (10,4%); ничего не получали - 39 (5,4%).

Как видно из рис. 8 наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений были у пациентов, которые получали НПВП и СМДП, наибольшие - у тех, кто либо вообще не лечился, либо для обезболивания использовали БАД.

При этом стоит отметить, что у пациентов, которые получали НПВП или НПВП вместе с БАД не было достоверной разницы в интенсивности боли и степени функциональных ограничений.

Балл

900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

■н зя

■

в Интенсивность боли

■ Степень функциональных ограничений

НПВП и НПВП и БАД СМДП

БАД

Ничего не получали

Рисунок 8. Интенсивность боли и степень функциональных ограничений в зависимости от фармакотерапии ОА (р<0,05 в сравнении с другими типами фармакотерапии)

Наиболее затратной оказалась терапия НПВП в сочетании с БАД и терапия только БАД. Наиболее дешевой для пациента была терапия НПВП (рис. 9).

рубли

НПВП и СМДП НПВП

■<1111

...................................... 1

"I ' I 1 1

■ ■ 7 X -А *

2000 3000 4000 5000

6000

Рисунок 9. Затраты на терапию ОА в течение года (р<0,05 в сравнении с другими вариантами терапии)

Субъективная оценка пациентами динамики состояния суставов по балльно-рейтинговой шкале продемонстрировала, что у пациентов, которые получали НПВП и СМДП средний балл был выше. При этом число пациентов с положительной динамикой, также было больше среди тех, кто получал НПВП и

27

СМДП (табл. 9).

Таблица 9

Субъективный анализ состояния суставов за прошедший год у пациентов с ОАI

группы

Тип фармакотерапии Средний балл Число пациентов с отрицательной динамикой (балл-0,1) Число пациентов без динамики (балл - 2) Число пациентов с положительной динамикой (балл - 3,4)

НПВП, п=418 2,6±1,1 174 (41,6%) 156 (37,3%) 88 (21,1%)

НПВП и СМДП, п=127 3,1±0,6* 17(13,4%) 32 (25,2%) 78 (61,4%)

НПВП и БАД, п=53 2,7±0,7 23 (43,4%) 21 (39,6%) 9 (16,9%)

БАД, п=74 2,4±06 47 (63,5%) 16(21,6%) 11 (14,9%)

Ничего не получали, п=38 1,3±0,4 29 (76,3%) 6 (15,8%) 3 (7,9%)

* р<0,05

Таким образом, наиболее эффективной терапией является сочетание НПВП с СМДП. В худшем положении оказались больные, которые не получали терапию ОА или получали только НПВП.

Проанализировав фармакотерапию АГ в группах констатировано, что пациентам с ОА и ССЗ чаще приходится назначать комбинацию трех и более препаратов, тогда как без ОА — достаточна двухкомпонентная схема гипотензивной терапии. При этом, ни в одном случае пациентам с ОА не была назначена монотерапия, а в 14% случаев больные по неизвестным причинам антигипертензивную терапию вообще не получали.

Среди пациентов с СД типа 2 и ОА большее число получает инсулин (31,9%) и инсулин в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами (19,4%).

Статины принимали лишь 17 (3,1%) пациентов.

Таким образом, у пациентов с ОА фармакотерапия кардиоваскулярных заболеваний и СД типа 2 требует большего числа лекарственных препаратов и более высоких их доз.

Как видно из табл. 10 среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеют кардиоваскулярную коморбидность, в том числе АГ, более чем в половине случаев в сочетании с различными формами ИБС и/или СД типа 2. Практически все пациенты имеют избыточную массу тела.

Таблица 10

Структура коморбидности у пациентов с артропластикой

Нозология Мужчины, п=33 Женщины, п=127

ИБС. Стенокардия напряжения 1-Ш Ф.К. 9 (27,3%) 36 (28,3%)

ИБС. Постинфарктный кардиосклероз 11 (33,3%) 42 (33,1%)

ИБС. Мерцательная аритмия 3 (9,1%) 7 (5,5%)

Артериальная гипертензия 33 (100%) 127(100%)

СД типа 2 14 (42,4%) 48 (37,8%)

ИМТ> 25 кг/м2 33 (100%) 119(93,7%)

ХОБЛ 2(6,1%) 3 (2,4%)

Сочетание болезней 33 (100%) 117(92,1%)

При изучении морфологических изменений в коленных суставах у 44 умерших пациентов от кардиоваскулярных заболеваний (основная группа) в большинстве случаев (29 ( 96,7%) обнаружены гистологические признаки ОА, в то время как в контрольной группе (смерть наступила от внесердечных причин) -лишь в 21,4% (табл. 11).

Таблица 11

Гистологическое заключение морфолога о состоянии хряща

Изменения хрящевой ткани Основная Контрольная

Слабовыраженные 2 (6,7%)* 2 (14,3%)

Умеренно выраженные 13 (43,3%)* 1 (7,1%)

Выраженные 14 (46,7%)* -

* р>0,05

При этом выраженные признаки ОА отмечены у 46,7% пациентов основной группы, в контрольной - изменения отмечены не были, средняя толщина хрящевой ткани составила 114,2±31,1 у.е. и 176,8±31,7 у.е., соответственно, достоверность межгрупповых различий - р=0,016.

Таким образом, практически у всех пациентов, умерших от кардиоваскулярной патологии, выявлены гистологические признаки ОА, причем в 46,7% случаев - выраженные. Толщина хрящевой ткани коленного сустава у них, достоверно меньше в сравнении с пациентами, умершими от ЧМТ без ССЗ.

При гистологическом исследовании операционного материала хрящевой ткани суставов (операционный материал при эндопротезировании) во всех случаях были обнаружены выраженные дистрофически-деструктивные

изменения (табл. 12).

Таблица 12

Гистологические признаки поражения хрящевой ткани

Признак Абс. %

Выраженные дистрофически-деструктивные изменения хряща 26 100

Разрушение хрящевой ткани 25 96,2

Разрастание соединительной (грануляционной) ткани 19 73,1

Деструкция костной ткани, прилежащей к хрящу 24 92,3

Следует обратить особое внимание на деструкцию костной ткани, прилежащей к хрящу, выявленную практически у всех пациентов, как свидетельство особого патогенетического взаимодействия ОА и остеопороза.

В подавляющем большинстве случаев (24, 92,3%) имелся выраженный атеросклеротический процесс (табл.13), характеризующийся наличием нестабильной атеросклеротической бляшки, вероятно, на фоне артериальной гипертензии и/или сахарного диабета 2-го типа (гиперпластический артерио- и артериолосклероз).

Таблица 13

Гистологические признаки поражения сосудов

Гистологические признаки Абс. %

Не стабильные атеросклеротические бляшки в мелких артериях 24 92,3

Склероз и гиалиноз артериол 26 100

Не поврежденные артерии 0 0

Анализ эндотелиальной дисфункции у всех включенных пациентов (п=60) констатировал эндотелиальную дисфункцию, наличие которой подтверждает и тяжесть кардиоваскулярных заболеваний. Индекс реактивной гиперемии (1Ш1) у пациентов с ССЗ с ОА составил 1,28±0,7, без О А - 1,54±0,8. Несмотря на отсутствие достоверности, можно констатировать разную степень эндотелиального ответа в зависимости от наличия ОА, при этом у больных с ОА отмечается большая степень дисфункции эндотелия.

В этом плане представляет интерес оценка изменений уровня провоспалительных цитокинов (табл.14).

Таблица 14

Концентрация цитокинов в группах

Показатель СОА Без ОА

Фактор некроза опухоли- а, пг/мл 16,7±3,2 7,8±4,7*

ИЛ - 1, пг/мл 5,8±1,4 3,7±2,9

Рецепторы к ИЛ - 2, и/мл 1026,8±278,5 584,9±129,2*

ИЛ - 6, пг/мл 19,5±2,8 6,3±2,4*

* - р<0,05

Так, уровень ФНО, рецепторов к ИЛ-2 и ИЛ-6 были достоверно выше у пациентов с ОА. Причем их значение превышало аналогичные у пациентов без ОА практически в два раза.

Можно полагать, что при наличии ОА высокая активность провоспалительных медиаторов может быть взаимосвязана, как с нарастанием тяжести эндотелиального повреждения, так и с нарастанием деструктивных процессов в хрящевой ткани. Для подтверждения данного факта проанализирована зависимость индекса 1Ш1 от уровня рецепторов к ИЛ - 2 среди больных с О А (рис. 10). При этом получена отрицательная корреляция средней силы с концентрацией рецепторов к ИЛ-2 - г= - 0,57, р=0,034, слабая -с ФНО- а - (г=-0,46), р=0,045; недостоверная слабая - с ИЛ-1 - (г=-0,1), р=0,8; достоверная слабая - с ИЛ-6 - (г=-0,42), р=0,04.

ш № ш а» ам шм нов ше> и® 14® шй

рецепторы к Ш1 - 2, и/т<!

Рисунок 10 . Корреляция индекса ИНН и уровня рецепторов к ИЛ-2 Таким образом, у больных с ОА установлена взаимосвязь гиперактивности провоспалительных медиаторов и степени эндотелиальной дисфункции: чем больше активность провоспалительных медиаторов, тем больше степень эндотелиальной дисфункции.

Анализ корреляции индекса 11Н1 и интенсивности боли по шкале \VOMAC выявил достоверную отрицательную слабую корреляцию (г=-0,3, р=0,04), в то же время констатирована отрицательная корреляция индекса реактивной гиперемии и степени ФН (г=-0,28, р=0,036) (табл. 15).

При анализе корреляции уровня провоспалительных медиаторов с симптомами ОА установлена достоверная корреляция ФИО- а и интенсивности болевого синдрома, рецепторов к ИЛ-2 и интенсивностью боли, рецепторов к ИЛ-2 и ФН.

Таблица 15

Коэффициенты корреляции между провоспалительными медиаторами, индексом ЯН1 и тяжестью остеоартроза

Показатели Интенсивность боли Функциональная недостаточность

1Ш1 -0,3 (р=0,04) -0,28 (р=0,036)

ФНО-альфа 0,18 (р=0,04) 0,07 (р=0,07)

Рецепторы к ИЛ-2 0,4 (р=0,026) 0,32 (р=0,031)

Итак, результаты исследования свидетельствуют, что у больных ОА с одной стороны имеются подтвержденные атеросклеротические изменения в сосудистом русле тканей, окружающих сустав (коленный или тазобедренный), с другой - взаимосвязь между степенью эндотелиальной дисфункции, концентрацией провоспалительных цитокинов и тяжестью симптомов ОА. Эти данные позволяют подтвердить имеющуюся в литературе гипотезу об общности патогенеза ОА и кардиоваскулярных заболеваний.

Оценка интенсивности болевого синдрома была проведена у 120 больных, разделенных на три сопоставимые группы: А, Б и В в контрольных точках -через 1, 6, 9, 12 месяцев терапии. При этом, как видно из рис. 11, наибольшая эффективность лечения отмечена в группах А и Б.

Рисунок 11. Динамика интенсивности болевого синдрома в группах (* - р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения)

При оценке степени функциональной недостаточности, при исходно сопоставимых значениях, констатирована схожая динамика в группах (рис.12). Так, разница между исходным значением балла функциональной недостаточности и через год наблюдения в группе А составила - 584 балла; в Б-633 балла; и в В - 402 балла (р<0,05).

баллы, \VOMAC 900 800 700 600 500 400 300 200

Исходно 1 мес.

6 мес.

9 мес.

12 мес.

Рисунок 12. Динамика степени функциональной недостаточности в группах (* р<0,05 - между группами на аналогичных этапах наблюдения)

У пациентов группы А в первые 6 месяцев наблюдения лишь в 6,7% случаев отмечено рецидивирование хронического болевого синдрома более чем 3 раза, в группе Б- 6,7%, тогда как в группе В - в 20%. В следующие 6 месяцев наблюдения в группе А, пациентов с рецидивированием боли более чем 3 раза не было, в Б - только у одного пациента, в В - 2 (6,7%) (рис. 13).

Во всех группах через 6 месяцев большее число больных имело 2 рецидива болевого синдрома. Однако, в группе А было 30% пациентов с одним рецидивом и 13,3% с тремя, в группе Б - 56,7% и 10% и в группе В - 10% и 30%, соответственно.

Продолжительность рецидивов болевого синдрома достоверно уменьшалась во всех группах по ходу исследования, составив к концу наблюдения в группе А 6,3±2,7, в группе Б - 5,4±1,2 и в группе В - 10,9±3,4 дня, (р<0,05).

14 9 4

12 мес.

Рисунок 13. Длительность рецидивов в группах (* р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения)

Таким образом, наиболее эффективным оказались две схемы терапии: лорноксикам в режиме «по потребности» и комбинация хондроитина и глюкозамина с диклофенаком в режиме «по потребности».

Оценка безопасности различных схем терапии ОА у больных с кардиоваскулярной патологией показала, что начиная с 6 месяца исследования минимальные значения интенсивности диспепсических симптомов наблюдались группе Б, составив 1,26±0,4; и 0,38±0,2 к концу 12 мес. (рис.14).

2,5

■ 1

группа ■ 2 группа

1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Рисунок 14. Средний суммарный балл выраженности диспепсии в группах (* р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения)

Большая интенсивность симптомов диспепсии наблюдалась в группе В, где пациенты принимали диклофенак в режиме «по потребности».

В течение периода наблюдения 4 (13,3%) пациентам, как в группе А, так и в группе Б понадобилось выполнение ЭГДС, в то время, как группе В - 9 (30%). За 12 месяцев наблюдения в группе А в 3 (10%) случаях обнаружены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, в группе Б - в 2 (6,7%) и в группе В - в 7 (23,3%) (рис.15). В группе В у одного пациента при ЭГДС была констатирована язва желудка с состоявшимся ЖКК.

пациенты с эрозими СО пациенты с язвами СО

Рисунок 15 . Количество пациентов (%) с эрозиями и язвами слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ за период наблюден (* р<0,05 между группами пациентов с эрозиями слизистой оболочки)

Проводя суточный мониторинг АД в контрольных точках исследования, мы не отметили достоверного прироста САД и ДАД у пациентов группы А и Б. В группе В начиная с 6 месяца терапии отмечались достоверно большие значения АД в сравнении с исходным уровнем и с таковыми значениями в группах А и Б (рис.16).

160 140 120 100 80 60 40 20 о

-А

Исходно

9 мес.

12 мес.

»Ни- САД 1 группы —ЯИ"САД 2 группы —САД В группы -НЕ»- ДАД А группы *™^*ДАД Б группы —ДАД В группы -в-ПАДА группы

Рисунок 16. Динамика АД в группах (*- р<0,05 между группами на аналогичных

этапах наблюдения)

Полученные данные об отсутствии значимой динамики АД у больных группы Б, позволяют предположить, что именно лучший контроль за болевым синдромом, является более значимым фактором стабильного течения АГ, нежели

прогипертоническое действие диклофенака.

На ЭхоКГ отсутствовала динамика практически всех показателей у пациентов групп А и Б в течение 12 месяцев наблюдения, в то время как у пациентов группы В - отмечен недостоверный прирост толщины миокарда задней стенки левого желудочка с 11,7 до 12,9 (р>0,05). При этом в данной группе к концу 12 месяца наблюдения отмечено снижение фракции выброса с 61,3% до 54,8%.

При анализе холтеровского мониторирования ЭКГ в группе А было выявлено недостоверное снижение числа эпизодов ишемии миокарда к концу 12 месяца наблюдения (рис. 17). Достоверная динамика по числу болевых/безболевых эпизодов ишемии миокарда отмечена только у пациентов группы Б, в сравнении суммарного исходного и суммарного конечного числа.

У пациентов группы В не было достоверных отличий в числе эпизодов ишемии миокарда до и после исследования.

ю

• А ш Б а в

Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

■ А ■ Б ■ В

Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

А В

Рисунок 17. Эпизоды болевой (А) и безболевой (В) ишемии миокарда в группах в период наблюдения

Симптомы задержки жидкости были отмечены у пациентов во всех группах (табл. 16). Однако в группе В таких пациентов было больше. Большинству пациентов, включенных в исследование, на старте был назначен гипотиазид, дозу которого в момент появления пастозности или отеков не меняли.

После купирования болевого синдрома и отмены НПВП, пастозность и отеки исчезали в течение следующих 4-6 дней.

Таблица 16

Характеристика отечного синдрома в группах.

Характеристика Группы Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Отеки ног 1 0 2 (6,7%) 3 (10%) 2 (6,7%) 1 (3,3%)

2 0 0 4 (13,3%) 3 (10%) 2 (6,7%)

3 0 6 (20%) 11 (36,7%) 9 (30%) 10 (33,3%)

Пастозность ног 1 7 (23,3%)* 9 (30%) 8 (26,7%) 9 (30%) 6 (20%)

2 5 (16,7%)* 7 (23,3%) 12 (40%) 9 (30%) 10 (33,3%)

3 6 (20%)* 12 (40%) 11 (36,7%) 13 (43,3%) 14 (46,7%)

* р>0,05 между группами

Таким образом, сопоставимая безопасность терапии была отмечена в группах лорноксикама и комбинированного препарата хондроитина с глюкозамином в сочетании с диклофенаком. В группе пациентов, которым была назначена монотерапия диклофенаком, чаще отмечались симптомы НПВП -гастропатии, а также достоверный прирост АД, отеки и пастозность ног.

Оценка действия различных схем фармакотерапии OA на состояние хрящевой ткани коленного сустава у пациентов с кардиоваскулярной патологией показала, что визуальная оценка хрящевой ткани в группах, до лечения, через 6, 9 и 12 месяцев терапии, врачом, проводившим МРТ коленного сустава, выявила существенную разницу в динамике толщины хряща в группах сравнения.

Следует отметить, что в группе А в 11 (36,7%) случаях наблюдалась отрицательная динамика толщины хрящевой ткани, в группе Б - у 7 (23,3%), в тоже время в группе В - в 23 (76,7%) случаях (р<0,05).

Высота суставного хряща в латеральном срезе у пациентов группы А уменьшилась за 12 месяцев наблюдения в среднем на 11,8% (исходно среднее значение - 1,7 мм-ед, через 12 мес. - 1,5 мм-ед); в группе Б - на 6,2% (1,7 и 1,6 мм-ед., соответственно), у пациентов в группе В - на 33,3% (исходно среднее

значение - 1,8 мм-ед, через 12 мес. - 1,2 мм-ед) (рис.18).

Рисунок 18 . Динамика высоты суставного хряща в латеральном срезе

(р<0,05)

Высота суставного хряща в медиальном срезе у пациентов группы А уменьшилась за 12 месяцев наблюдения в среднем на 11,8% (исходно - 1,7 мм-ед, через 12 мес - 1,5 мм-ед), в группе Б - на 22,3% (исходно среднее значение -1,8 мм-ед, через 12 мес. - 1,4 мм-ед); в группе В - на 32,9% (исходно среднее значение - 1,8 мм-ед, через 12 мес. - 1,0 мм-ед) (рис.19).

Схожая тенденция наблюдалась и при анализе площади суставного хряща (автоматический математический расчёт, включенный в аппаратное обеспечение томографа).

Так, среди пациентов группы А на старте исследования было констатировано 178,3±8,9 мм2 и через 12 мес - 173,4±7,6 мм2 в латеральном срезе, в группе Б - 179,2±7,6 мм2 и 175,4±9,1 мм2, в группе В - 179,2±9,3 мм2 и 168,6±5,4 мм2, соответственно (р<0,05). Аналогичные потери общей площади хрящевой поверхности в медиальном срезе в обеих группах.

Рисунок 19 . Динамика высоты суставного хряща в медиальном срезе

При приеме диклофенака в режиме «по потребности» наиболее существенная потеря хрящевой ткани произошла между стартом исследования и 9 месяцем терапии. Из этого следует, что короткие курсы НПВП (до 3 мес.) менее опасны, в отношении повреждающего действия на хрящ, чем продолжительные курсы, даже в режиме «по потребности».

Таким образом, в комплексной терапии больных с кардиоваскулярной патологией и ОА преимущества имеет схема, включающая комбинированный препарат хондроитина с глюкозамином в сочетании с НПВП.

ВЫВОДЫ:

1. По данным регистра болевых синдромов на территории РФ более половины пациентов с острой болью в коленных суставах обращаются на скорую медицинскую помощь, среди амбулаторных и стационарных пациентов - треть. При этом, независимо от вида лечебного учреждения с целью обезболивания чаще всего назначают метамизол натрия и его комбинации, реже - диклофенак, мелоксикам, нимесулид и кеторолак.

2. При хроническом болевом синдроме большинство пациентов используют НПВП, 18% - в комбинации с симптоматическими

медленно действующими препаратами и 7,5% - с биодобавками, только биодобавки используют 10,4% и вообще не получают лечения -5,4% больных. Вместе с тем, наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений наблюдаются у пациентов, которые получают НПВП и симптоматические медленнодействующие препараты. Терапия НПВП в сочетании с биодобавками и лечение только с использованием биодобавок является не только малоэффективной, но и высоко затратной.

3. В подавляющем большинстве случаев причиной болевых синдромов является остеоартроз. Причем, более 80% больных с кардиоваскулярной патологией имеют болевой синдром в одном из крупных суставов, в том числе у 60% - выявляются рентгенологические признаки остеоартроза. Более того, у лиц в возрасте 30 - 50 лет при наличии кардиоваскулярных заболеваний уже в половине случаев выявляются рентгенологические признаки остеоартроза.

4. У больных остеоартрозом на фоне кардиоваскулярных заболеваний в микроциркуляторном русле, окружающем сустав более чем в 90% наблюдений отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки и сужение просвета сосудов, что косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле изучаемой ткани. Помимо этого во всех случаях у данных пациентов имеется деструкция костной ткани, прилежащей к хрящу, как дополнительное свидетельство не только дисфункции эндотелия субхондральных сосудов, но и особого патогенетического взаимодействия остеоартроза и остеопороза.

5. Основные компоненты сердечно-сосудистой патологии, в том числе частота хронической сердечной недостаточности, степень артериальной гипертонии, индекс массы тела, уровни холестерина, липопротеидов низкой плотности, глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина, существенно выше у пациентов с остеоартрозом.

6. У больных остеоартрозом, с одной стороны имеются подтвержденные атеросклеротические изменения в сосудистом русле тканей, окружающих сустав, с другой - четкая взаимосвязь между степенью эндотелиальной дисфункции, концентрацией провоспалительных цитокинов и тяжестью симптомов заболевания. Эти данные позволяют подтвердить имеющуюся в литературе гипотезу об общности патогенеза остеоартроза и кардиоваскулярных заболеваний. При этом остеоартроз является компонентом кардиоваскулярной коморбидности, о чем свидетельствует увеличение индекса коморбидности по Чарльстону пропорционально интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности суставов.

7. Большинство больных с остеоартрозом и кардиоваскулярными заболеваниями получают НПВП, преимущественно диклофенак, причем четверть из них в непрерывном режиме. При этом часто назначаются дозы, превышающие среднетерапевтические, которые в трети наблюдений вызывают эрозии и язвы слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

8. Наиболее эффективной и безопасной терапией остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией является сочетанное применение комбинированного препарата хондроитина с глюкозамином и лорноксикама. Эта комбинация обеспечивает не только эффективное обезболивание, длительную ремиссию, повышение функциональной активности суставов, но и обладает хондро- и гастропротективным действием и не вызывает негативных сердечно-сосудистых нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем пациентам с кардиоваскулярными заболеваниями необходимо проводить клинико-рентгенологический скрининг остеоартроза.

2. При наличии остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярными

заболеваниями необходимо мониторировать уровень артериального давления, ЭКГ, липидный спектр и углеводный обмен. 3. Больным с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией показана комбинированная терапия лорноксикамом в сочетании с симптоматическими медленнодействующими препаратами, как наиболее эффективная.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шамуилова М.М., Верткин A.JL, Наумов A.B. Рациональный выбор НПВП в современной клинике // «Неотложная терапия». - 2007, № 3-4 - С. 83-89.

2. Шамуилова М.М., Верткин A.JL, Наумов A.B. Острая боль без комплексов и стереотипов // «Неотложная терапия» - 2007, № 3-4 - С. 90-96.

3. Шамуилова М.М., Аллилуев A.A., Соснин П.С., Сугаипов A.A. Рациональная фармакотерапия остеоартроза // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств н медицинской технике, 2007.-N 11.-С.28-30.

4. Шамуилова М.М., Верткин A.JI., Л.И.Алексеева, Наумов A.B., Иванов B.C., Мендель О.И.. Остеоартроз в практике врача-терапевта // Русский медицинский журнал, том 16, № 7 (317), 2008 - С. 476-480.

5. Шамуилова М.М., Вовк Е.И., Наумов A.B., Гребенева Л.С., Дятченко О.В., Родюкова И.С., Лукашов М.И. Лечение и профилактика поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Врач скорой помощи, № 2, 2008 - С. 20-46.

6. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов A.B., Иванов B.C. Дилемма выбора нестероидных противовоспалительных препаратов в терапевтической практике // Клиницист, № 2, 2008 - С. 46-50.

7. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Тополянский A.B. Сравнительная эффективность и безопасность применения ферроплекса и феррофольгаммы при железодефицитной анемии // Терапевт, № 6, 2008 - С. 46-52.

8. Верткин А.Л., Наумов A.B., Шамуилова М.М., Иванов B.C., Плескановская Н.В., Сулгаипов A.A. Дегенеративно-дистрофические заболевания костно-суставной системы в современной клинике. Решены ли проблемы?

//Клиническая геронтология: научно-практический журнал - М., 2008 - Том 14,№2.-С. 53-59

9. Верткин A.JL, Наумов A.B., Шамуилова М.М., Иванов B.C., Плескановская Н.В., Сулгаипов A.A. Дегенеративно-дистрофичные заболевания в костно-суставной системе в практике современного клинициста // Лекарская практика, №2,2008-С. 12-18.

10. Верткин А.Л., Наумов A.B., Шамуилова М.М., Максименко Е.В., Журавлёва О.С. Остеоартроз в общемедицинской практике // Терапевт, № 9, 2008-С. 10-30.

11. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов A.B., Коцелапова Э.Ю., Горулёва Е. И., Галкин И.В., Семёнов П.А. «Цель оправдывает средства», или ещё раз о скрининге и профилактике остеопороза //Справочник поликлинического врача, №7, 2009. - С. 5-9.

12.Верткин А.Л., Наумов A.B., Шамуилова М.М., Семенов П.А., Мендель О.И., Шарина Н.П.. Стратифиация риска и стратегические решения фармакотерапии

13.остеоартроза в терапевтической практике// Справочник поликлинического врача.-2009.- № 5,- С. 38-45.

И.Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Плескановская Н.В., Максименко Е.В., Шамуилова М.М., Эйвазов Р.К., Моргунов Л.Ю., Новахова Ж.Д., Ронзин A.B.. Остеопороз: парадигма современной клинической практики// Терапевт, № 1-2, 2009. С. 60-66

15. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Семенов П.А., Горулева Е.И., Мендель О.И.. Острые поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта в общемедицинской практике // Русский медицинский журнал, Болезни органов пищеварения, том № 11, № 1, 2009 — С.6-11.

16.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Семенов П.А. Ревматолог. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике // Справочник поликлинического врача, № 7, 2009 — С. 38-45.

17. Шамуилова М.М., Наумов A.B., Семенов П.А., Коцелапова Э.Ю., Горулева

Е.И., Галкин И.В., Максименко Е.В., Лебедев О.И., Шарина Н.П., Плескановская Н.В.,.Журавлева О.С. Скрининг и профилактика остеопороза// Терапевт, № 12, 2009. С. 45-50.

18.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Коцелапова Э.Ю., Мендель О.И.. Международный опыт и российский менталитет в профилактике и лечении остеопороза// Русский медицинский журнал, том 18, № 2, 2010. С. 55-59.

19.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Коцелапова Э.Ю. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации // Терапевт, 2009, № 10 - С. 5-33.

20. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Коцелапова Э.Ю, Семенов B.C.. Эффективность кеторолака для купирования острой боли при травме // Врач скорой помощи, № 11, 2009 - С. 21-25.

21.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Семенов B.C., Мендель О.И., Шарина Н.П.. Ревматолог. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике // Справочник поликлинического врача, № 5, 2009 - С. 38-46.

22.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Семенов B.C., Тамкаева М.К., Иванов B.C.. Эффективность и безопасность применения лорноксикама для купирования болевых синдромов у пациентов с онкологическими заболеваниями в общесоматической практике // Фарматека, № 18 (192), 2009 - С. 78-82.

23. Шамуилова М.М., Мендель О.И., Наумов A.B., Алексеева Л.И., Вёрткин А.Л.. Коморбидность при остеоартрозе: рациональные подходы к лечению больного // Русский медицинский журнал, том 17, № 21 (360), 2009 - С. 1472-1475.

24.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Семенов B.C., Мендель О.И., Шарина Н.П.., Коцелапова Э.Ю. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике // Терапевт, № 12, 2009-С. 8-18.

25.Шамуилова М.М., Наумов A.B., Коцелапова Э.Ю., Горулева Е.И., Галкин И.В., Семенов П.А. «Цель оправдывает средства», или еще раз о скрининге и профилактике остеоартроза // Врач скорой помощи, № 9 , 2009 - С. 58-63

26.Шамуилова М.М., Наумов A.B., Иванов B.C., Шарина Н.П.. Распространенность деформирующего остеоартроза в клинике внутренних болезней // Труды XXX Юбилейной итоговой конференции молодых ученых. 03.2008. МГМСУ Росздрава - С. 24-28.

27. Шамуилова М.М., Вёрткин A.JL, Наумов A.B., Семенов B.C., Коцелапова Э.Ю.. Эффективность кеторолака для купирования острой боли при травме // Терапевт, № 9, 2009 - С. 28-32.

28.Шамуилова М.М., Вёрткин A.JL, Наумов A.B., Семенов B.C., Мендель О.И., Шарина Н.П.. Оценка безопасности применения лорноксикама и диклофенака натрия в общемедицинской практике// Клиническая геронтология.-2009.- № 2,-С. 21-26.

29. Шамуилова М.М., Вёрткин A.JL, Л.И.Алексеева, Наумов A.B., Мендель О.И. Остеоартроз в практике врача-терапевта // Украинский МЖ, №2 (70)III-IV, 2009.

30.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов A.B., Мендель О.И., Лучихина Л.В.. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания. Общие факторы риска и клинико-патогенетические взаимоствязи. Оптимизация терапии // Профилактическая медицина, № 3, 2010 - С. 35-41.

31. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов A.B., Мендель О.И. Остеоартроз как фактор риска кардиоваскулярных катастроф // Русский медицинский журнал, том 18, № 6, 2010 — С. 400

32. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов A.B., Мендель О.И., Лучихина. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания у лиц пожилого возраста, клинические и патогенетические взаимосвязи // Успехи геронтологии. «Эскулап», Санкт-Петербург, 2010, том 23, № 2 - С. 304-313.

33. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов A.B., Тамкаева М.К. Оценка эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов при болевых синдромах в практике дежурного врача // Consilium medicum, 2010.-N 9.-С.78-84.

34. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л.,Наумов A.B., Мендель О.И., Семенов П.А.

Стратегия ведения послеоперационного болевого синдрома: фокус на мультимодальную аналгезию // Consilium medicum. Гастроэнтерология, 2010.-N 8.-С.104-107.

35. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А. Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов: что нужно учесть? // Consilium medicum Неврология, 2010.-N 1.-С.87-91.

36. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А., Комиссаров С.М. Боль: практика лечения нестероидными противовоспалительными :редствами // Клиническая геронтология, 2010.-N 3.-С.9-14.

37. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Заиченко Д.М. Как повысить эффективность и безопасность терапии соматической коморбидности: акценты га витамин D 3 // Врач скорой помощи, № 2 - 2011- С. 60-66

38.Шамуилова М.М., Адонина Е.В., Вёрткин А.Л. Оценка эффективности и 5езопасности нестероидных противовоспалительных препаратов для супирования болевого синдрома в практике дежурного врача в шогопрофильном стационаре // Врач скорой помощи, 201 l.-N 4.-С.10-18.

39. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Данчинова А.А., Ховасова Н.О. 1рименение в практике врача скорой и неотложной помощи метаболических фепаратов. Эффективность и безопасность // Врач скорой помощи, 2011.-N 1,17-10.

40. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А. Современный подход к лечению остеоартроза // Справочник юликлинического врача, 2010.-N 88.-С. 13

41. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В.. Остеоартроз и ;ардиоваскулярные заболевания: простое совпадение или закономерное :очетание? // Болезни сердца и сосудов, 2011. -№3 - С.27-31.

42. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В.. Потеря минеральной плотности кости у пациентов с терапевтическими заболеваниями // Труды V международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине». Ереван, 2011 - С.297.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 723. Тираж 100 экз.