Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Беременность и роды у женщин, больных раком молочной железы

На правах рукописи

■■X /■

ВОЛОЧАЕВА МАРИЯ ВЯЧЕСЛАВОВНА

БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ У ЖЕНЩИН, БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.01 - акушерство и гинекология

2 ^ НАР 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2015 005561095

005561095

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Леваков Сергей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра акушерства и гинекологии, заведующий

Ульрих Елена Александровна - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, кафедра онкологии, профессор

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится «21» апреля 2015 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ьир://зс1еп5е.пса§р.ги/ирГ11ез/рс1Г/Уо1ос1гаеуаМУ_с1155%20(1).рс1Г

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь

доктор медицинских наук

Шмаков Роман Георгиевич

доктор медицинских наук

Пароконная Анастасия Анатольевна

диссертационного совета, доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Наметившаяся тенденция к росту заболеваемости раком молочной железы (РМЖ) у молодых женщин в активный репродуктивный период приводит к увеличению случаев диагностики рака на фоне существующей беременности или в ближайшее время после ее завершения. На сегодняшний день РМЖ занимает 2 место по частоте среди всех злокачественных новообразований, диагностируемых во время беременности [G. Atrakis, 2009.]. На 3000 беременностей приходится 1 случай рака молочной железы [A.A. Пароконная, 2009г].

Продолжают оставаться дискуссионными вопросы сохранения беременности у онкологических больных, диагностики, тактики лечения, ведения беременности, родов и послеродового периода. Обсуждаются вопросы, связанные с лечебными мероприятиями и возможностью использования стандартных подходов лечения заболевания, таких как оперативное лечение и полихимиотерапия. До начала проведения данной работы в России не существовало протокола ведения беременности и противоопухолевого лечения женщин с диагностированным раком молочной железы, связанным с беременностью (РМЖСБ). Имеются лишь единичные работы по оперативному лечению РМЖ во время беременности. Опыта же применения противоопухолевого лечения у данной группы пациенток в России нет. Химиотерапия по данным зарубежных авторов может быть успешно использована для лечения РМЖСБ [S. Loib et al., 2006]. Несмотря на имеющийся ретроспективный материал по лечению рака молочной железы у беременных и эффективность данной терапии в отношении РМЖ, сегодня практически не ведется никаких стандартизованных проспективных исследований, которые позволили бы оценить влияние данного типа лечения на плаценту и плод, а также влияния беременности на прогноз общей и безрецидивной выживаемости. Все вышеизложенное определяет актуальность представленного исследования.

Цель исследования

Разработка тактики ведения беременности, родов и послеродового периода, а также противоопухолевого лечения у женщин с диагностированным раком молочной железы.

Задачи исследования

1. Оценить влияние противоопухолевого лечения РМЖСБ на течение беременности, родов и послеродового периода.

2. Выявить влияние противоопухолевого лечения на кроветворные органы и систему гемостаза у матерей и новорожденных.

3. Изучить влияние полихимиотерапии на состояние плаценты (морфофункциональное состояние плаценты, показатели оксидативного стресса, ангиогенеза в плаценте).

4. Оценить состояние здоровья новорожденных и детей, рожденных у матерей с диагностированным РМЖСБ, получавших и неполучавших противоопухолевую терапию во время беременности.

5. Определить влияние беременности и родов на выживаемость у женщин больных РМЖСБ.

6. На основании полученных данных разработать алгоритм ведения беременности, родов и послеродового периода у женщин с диагностированным РМЖСБ.

Научная новизна

Впервые произведена оценка влияния противоопухолевого (оперативного и химиотерапевтического) лечения РМЖСБ на течение беременности, родов и послеродового периода, на кроветворные органы и систему гемостаза у матери и новорожденного.

Проведен сравнительный анализ состояния здоровья новорожденных и детей у матерей с диагностированным РМЖ в зависимости от наличия

противоопухолевого лечения, вида, количества циклов ПХТ. На основании длительного диспансерного наблюдения детей данной группы, сделан вывод о минимальном риске кардио- и нейротоксичности данных схем полихимиотерапии.

Выявлено отсутствие выраженных повреждений в плаценте на микроскопическом уровне на фойе изменения маркеров ангиогенеза и оксидативного стресса в виде снижения уровней экспрессии УЕОР, 8003.

Было показано отсутствие влияния беременности на общую и безрецидивную выживаемость, а также прогноз заболевания при сравнении женщин двух групп: с РМЖ, диагностированным во время беременности и вне беременности.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования создан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при обнаружении РМЖ во время беременности в зависимости от срока выявления и стадии заболевания. Определены показания для прерывания беременности или возможности ее пролонгирования.

Разработан алгоритм ведения беременности у женщин с выявленным РМЖСБ, включающий мониторирование основных функциональных систем организма матери и состояние плода.

Разработан протокол профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у женщин больных РМЖСБ.

Определены оптимальные сроки родоразрешения пациенток с данной нозологией, а также сроки начала противоопухолевого лечения в послеродовом периоде

Разработаны рекомендации по диспансерному наблюдению за состоянием здоровья детей, рожденных женщинами с выявленным РМЖСБ и получавших во время беременности противоопухолевую терапию.

Положения, выносимые на защиту:

1. Основные осложнения беременности у женщин с диагностированным РМЖСБ при проведении противоопухолевого лечения связаны со специфическим действием химиотерапевтического лечения на гемопоэз (миелосупрессия: снижение уровня эритроцитов, гемоглобина), на кожу и ее придатки (алопеция). Влияния противоопухолевого лечения на развитие акушерских осложнений не выявлено.

2. Основная патология новорожденных у матерей больных РМЖСБ как с противоопухолевым лечением, так и без него во время беременности, связана с досрочным родоразрешением, недоношенностью и как следствием морфо-функциональной незрелостью, а не с проведением противоопухолевого лечения.

3. При воздействии химиотерапии на плаценту выявлено отсутствие выраженных повреждений на микроскопическом уровне на фоне снижения экспрессии УЕвР и 8003, что может свидетельствовать о включении компенсаторных механизмов в тканях плаценты.

4. При своевременной диагностике и адекватном начале противоопухолевого лечения РМЖ у женщин во время беременности прогноз выживаемости для беременных не отличается от прогноза у женщин с РМЖ вне беременности, сопоставленных по основным факторам заболевания (стадия, возраст, гистологический вариант опухоли, иммуногистохимические характеристики).

Личный вклад автора Самостоятельно проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, лично разработана анкета для сбора анамнеза и информированное согласие для участия в исследовании, выполнен анализ клинико-анамнестических данных и результатов обследования 82 женщин, с диагностированным раком молочной железы. Лично проведены все наблюдения в течение беременности, родов, послеродового периода, осуществлялся забор и подготовка биологического материала (плаценты),

участие в постановке проб для определения уровней экспрессии УЕвР и 8003. Анализ и статистическая обработка полученных данных проведены самостоятельно в соответствии с правилами и обеспечивают достоверность результатов и сформулированных выводов. Написание и публикация результатов выполнено лично.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация диссертационного материала Работа проведена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых ученых МД-3 827.2011.7 по теме «Репродуктивное здоровье женщин с онкологическими заболеваниями». Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (14.10.2014 г.) и апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздрава России (07.11.2014.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Результаты исследования и разработанный на их основании алгоритм внедрен в практическую работу акушерских отделений ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России и может быть рекомендован для работы врачей женских консультаций, родильных домов и перинатальных центров на территории России.

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация построена по традиционному плану, включает в себя введение, 4 главы, обсуждение полученных результатов, выводы,

практические рекомендации, списка литературы и приложения. Работа изложена на 176 страницах компьютерного текста, содержит таблицы, схемы и рисунки. Библиография включает 150 литературных источников, в том числе 30 - на русском и 120 - на иностранных языках. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 8 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Критериями включения в исследование был выявленный рак молочной железы во время данной беременности в период времени с 1 января 2009 года по 30 сентября 2014 года. Исследование было одобрено Главным Этическим комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. При включении в исследование каждая женщина подписывала информированное согласие на участие в нем. Диагноз РМЖ установлен по стандартам практических рекомендаций по лечению злокачественных опухолей Общества онкологов-химиотерапевтов (ГШ88СО, 2013), Клинических рекомендаций Европейского общества медицинской онкологии (ЕБМО, 2013).

В исследование были включены 82 женщины с диагностированным РМЖ. Из них у 44 женщин РМЖ был верифицирован на фоне существующей беременности. Для определения влияния полихимиотерапии (ПХТ), оперативного лечения на течение беременности, состояние здоровья новорожденных у пациенток с диагностированным РМЖСБ были выделены 2 группы: 1 группу составили 26 беременных женщин, получивших комбинированное лечение РМЖ во время беременности: оперативное лечение и ПХТ, либо только химиотерапевтическое лечение. 2 группу составили 18 женщин с диагностированным РМЖСБ, которые не получали лечения во время беременности.

Химиотерапевтическое лечение, как при использовании в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме, проводилось по следующим

схемам: АС (доксорубицин - 60 мг/м2 в 1-й день, циклофосфамид - 600 мг/м2 в/в в 1-й день; повторение курса проводилось каждые 3 недели), FAC (фторурацил - 500 мг/м2 в/в в 1-й день, доксорубицин - 50 мг/м2 в 1-й день, циклофосфамид - 500 мг/м2 в/в в 1-й день; повторение курса проводилось каждые 3 недели), FEC (фторурацил - 500 мг/м2 в/в в 1-й день, эпирубицин (фарморубицин) - 50-100 мг/м2 в/в в 1-й день, циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день; повторение курса проводилось каждые 3 недели).

На втором этапе, в соответствии с одной из задач исследования по определению влияния беременности и родов на общую и безрецидивную выживаемость у женщин с РМЖ, было выделено 2 проспективные группы пациенток: 1 группу составили 26 женщин больных РМЖСБ, получавшие во время беременности противоопухолевое лечение, во 2 группу вошло 38 небеременных женщин, больных РМЖ. Женщины обеих групп были сопоставимы по возрасту, стадиям заболевания, рецепторному статусу, объему лечения.

Обследование женщин проводилось до начала лечения и после каждого этапа лечения, перед родоразрешением, на 3 сутки после родов. Проводилась оценка состояния здоровья новорожденных в неонатальном периоде (1 и 3 сутки), катамнестическое наблюдение детей в течение 3-61 месяцев после рождения.

В ходе работы были использованы клинико-лабораторные данные, лабораторно-инструментальные методы, ультразвуковое исследование и допплерометрия плода, кардиотокография как до, так и после проведения курсов противоопухолевого лечения; патоморфологическое, иммуногистохимическое исследование плаценты (VEGF, SOD 3).

При изучении состояния здоровья новорожденных оценивались массо-ростовые показатели, проводился наружный осмотр с целью выявления возможных стигм эмбриогенеза или пороков развития. Проводилась оценка зрелости, доношенности/недоношенности ребенка, показателей кислотно-основного состояния артериальной крови ребенка, а также показателей

клинического анализа крови на 1 и 3-5 сутки жизни ребенка. В дальнейшем всем детям проводилось аудиологического исследование, УЗИ головного мозга, внутренних органов (в том числе и сердца). В течение первого года жизни и более проводили анкетирование, а также наблюдение детей врачами: педиатром, окулистом, неврологом, хирургом, детским онкологом, проведение УЗИ сердца.

Оценку онкологического статуса проводили в отделении радиохирургии РОНЦ. Она включала: осмотр, пальпацию молочных желез, осмотр послеоперационного рубца (при наличии), регионарных подмышечный лимфотических узлов, ультразвуковое исследование молочных желез, органов брюшной полости, CORE-биопсия, морфологическое и иммуногистохимическое исследование удаленной опухоли, определение РП, РЭ, экспрессии белка Her-2neu, исследование крови на носительство мутации BRCA1/BRCA2. При настойчивом желании женщины сохранить беременность, после разъяснения ей всех возможных воздействий ПХТ на плод, пациентка подписывала информированное согласие. Пациентке и ее родственникам подробно описывался план лечения, количество предполагаемых курсов ПХТ, при необходимости проводилась работа с психологами.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлена с помощью программ Statistica 8.0, SigmaStat 3.5 и excel 2010.

Комитет по этике биомедицинских исследований при НЦАГ и П пройден 20.02.12 г., выписка из протокола № 16.

Результаты исследования и их обсуждение Возраст обследованных женщин варьировался от 25 до 41 года. Медиана возраста составила в 1 группе 32 (ИР 25-40) года, во 2 группе - 34 (ИР 28-40) года. Среди онкологических заболеваний у ближайших родственников встречались РМЖ у 2 (7,7%) и 1 (5,6%) женщины, рак яичников у 1 (3,8%) и 2 (11,%) женщин в 1 и 2 группах соответственно.

Исследуемые группы были сопоставимы по частоте встречаемости кистозно-фиброзной мастопатии, возрасту наступления менархе, приему гормональных препаратов в анамнезе (КОКи, препараты для стимуляции овуляции).

При оценке репродуктивной функции женщин в исследуемых группах выявлено преобладание первородящих женщин: для 1 группы медиана возраста, в котором наступила первая беременность, составила 26 (ИР 20-32) лет, во 2 группе - 29 (ИР 20-36) лет (р=0,120). Группы не различались по количеству числа родов, абортов, самопроизвольных прерываний беременности.

Беременность у большинства женщин наступила самостоятельно: у 25 и у 16 женщин, с использованием вспомогательных репродуктивных технологий у 1 и 2 женщин в 1 и во 2 группах соответственно. Во 2 группе из 18 женщин - у 2-х произведено прерывание беременности в I триместре, 2 женщины категорически отказались от лечения онкологического заболевания во время беременности, у остальных 14 женщин диагноз РМЖ был выявлен при сроке 30 недель и более, и начало проведения противоопухолевого лечения было отложено на послеродовый период.

В подавляющем большинстве случаев - 43 из 44 беременных (97,7%), женщины обнаруживали образование в молочной железе не при плановом осмотре акушер-гинекологом, а самостоятельно. Этот факт требует пересмотра стандарта планового осмотра беременной женщины при первом визите. Анализ срока беременности по триместрам, в котором было выявлено заболевание, показал, что чаще всего заболевание выявлялось во 2 триместре беременности у 77,3% (у 34 из 44), медиана для 1 группы составила 20 (ИР 5-25) недель, для 2 группы - 27 (ИР 24-33) недель.

Ведущей жалобой было безболезненное образование, со временем увеличивающееся в объеме, боль в области образования была у 7 (15,9%) женщин: у 3 - в 1 группе, у 4 - во 2 группе, выделения из соска наблюдались у 2-х (4,5%) женщин - по 1 случаю в каждой группе. Сочетание нескольких

жалоб встречалось у 5 (11,4%) женщин: у 2 - в 1 группе, и у 3 - во 2 группе. Анализ с помощью г-теста выявил, что частота жалоб на рост образования была достоверно выше в 1 группе по сравнению со 2 группой (р=0,027).

Анализ размера первичной опухоли показал, что у женщин с диагностированным РМЖСБ в 52,6% случаев размеры опухоли находились в интервале от 2 до 5 см. У женщин больных РМЖСБ чаще диагностировались НА и ИВ стадии, по частоте на 1 месте встречался низкодифференцированный инвазивный РМЖ БДУ, тройной негативный тип БДУ, на втором месте - умеренно дифференцированный РМЖ БДУ, люминальный тип В (Нег2-негативный).

По разработанному алгоритму во время беременности лечение получили 26 из 44 пациенток (59,1%) с диагностированным РМЖ (1 группа). Неоадьювантное полихимиотерапевтическое лечение проведено у 17 (65,4%) женщин, сочетание оперативного и адъювантного системного лечения было у 9 (34,6%) пациенток. Медиана срока беременности в неделях при проведении оперативного этапа комбинированного лечения составила 19 (ИР 8-24) недель. В 6 случаях оперативное вмешательство произведено в объеме радикальной мастэктомии, в одном случае - радикальной резекции молочной железы. Оперативное лечение проводилось в условиях комбинированного эндотрахеального наркоза, адекватного обезболивания в постоперационном периоде, позволившее во всех случаях избежать явлений угрозы прерывания беременности и неблагоприятных исходов беременности.

Основной схемой в неоадьювантном режиме была схема АС, по которой пролечено 15 (88,2%) женщин, по схемам БАС и БЕС по одной пациентке. В адъювантном режиме лечение по схеме АС получили 7 (77,8%), по схеме БАС - 2 (22,2%) женщины. Число, проведенных курсов варьировало от 1 до 6, медиана составила 3 (ИР 1-6) курса. При анализе сроков проведения при распределении по неделям выявлено, что медиана проведения 1 курса химиотерапии составила 24 (ИР 19-30) недели, 2 курса - 28 (ИР 23-32) недель, 3 курса - 29 (ИР 17-35) недель, 4 курса - 30 (ИР 26-34)

недель, 5 курса - 32 (ИР 28-35) недель, 6 курс проведен у одной женщины на сроке 29 недель.

В I триместре без осложнений беременность протекала у 14 (53,8%) женщин в 1 группе и у 11 (61,1%) женщин - во 2 группе. Осложнения, возникшие во время беременности у женщин с РМЖ можно разделить на 2 группы: акушерские осложнения и осложнения, связанные со специфичным действием химиотерапевтического лечения (воздействие на гемопоэз (миелосупрессия: снижение уровня эритроцитов, гемоглобина, токсическое воздействие химиопрепаратов на желудочно-кишечный тракт (тошнота, рвота), кожу и ее придатки (алопеция). Следует подчеркнуть, что развитие анемии в сочетании с алопецией на фоне тошноты и рвоты после химиотерапии было у 12 (46,2%) женщин 1 группы. При статистическом анализе выявлено достоверно большая частота развития осложнений, связанных со специфическим воздействием химиопрепаратов (р<0,001). Достоверных же различий в частоте развития акушерских осложнений среди групп не было.

Среди акушерских осложнений снижение кровотока в ФПК встречалось лишь у одной и у двух беременных, угроза преждевременных родов была диагностирована у 4 и у 2 женщин в 1 и во 2 группе соответственно, гестационный сахарный диабет выявлен у одной женщины в 1 группе. Во 2 группе у двух женщины диагностировано повышение артериального давления на фоне хронической артериальной гипертензии в одном случае осложнившееся развитием преэклампсии умеренной степени, у двух женщин - анемия легкой степени.

При сочетании злокачественного заболевания с беременностью всегда встает вопрос о необходимости досрочного родоразрешения для проведения более агрессивного противоопухолевого лечения, которое опасно для плода влиянием на развитие ЦНС, развитием синдрома задержки развития, вплоть до антенатальной гибели плода. При проведении во время беременности противоопухолевого лечения, сроки родоразрешения в исследовании по

возможности были отнесены на 33-34 неделю беременности для созревания легких плода.

В таблице 1 представлены сроки родоразрешения в исследуемых группах.

Таблица 1

Сроки родоразрешения (недели)

Сроки 1 группа п= 26 2 группа п= 15

Абс % Абс %

Преждевременные роды

Очень ранние преждевременные роды (22-27,6 недель) 0 - 1 6,7

Ранние преждевременные роды (28-33,6 недели) 3 11,5 2 13,3

Поздние преждевременные роды (34-36,6 недель) 13 50 10 66,7

Ме (Р5-Р95) 34 (33-35) 35 (28-36)

Своевременные роды

Своевременные роды 10 38,5 2 13,3

Ме (Р5-Р95) 37(37-38) 38(37-39)

В одном случае произошла гибель пациентки, отказавшейся от лечения, на сроке 31-32 недели от тромбоэмболических осложнений во 2 группе.

В литературе остается спорным вопрос о влиянии ПХТ на частоту преждевременных родов. Следует отметить, что все преждевременные родоразрешения в исследовании были индуцированными, ятрогенных преждевременных родов не было ни в одном случае, что косвенно

свидетельствует об отсутствии влияния противоопухолевой терапии на частоту досрочного родоразрешения.

В подавляющем большинстве случаев методов выбора явилось оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение по сочетанным показаниям: заключение онколога о необходимости начала более агрессивного противоопухолевого лечения, преобладание первородящих в возрастной группе 30-35 лет и неготовность родовых путей к родам. В 1 группе оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечение произведено у 17 (65,4 %) женщин, самопроизвольные роДы - у 9 (34,6 %), во 2 группе кесарево сечение произведено в большинстве случаев и только в одном случае были самопроизвольные роды. Данные О кровопотере при родоразрешении представлены в таблице 2.

Таблица 2

Кровопотеря в родах, мл

Медиана 1 группа п= 26 2 группа п= 15

Самопроизвольные роды Ме (Р5-Р95) 200(150-250) 250

Кесарево сечение Ме (Р5-Р95) 600 (500-770) "700 (300-1000)

Избежать тромбоэмболических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде позволило создание четкого алгоритма антикоагулянтной терапии. Так в 1 группе терапию ЙМГ получали все женщины, как до, так и после родоразрешения, во 2 группе до родов - 4 (26,7%), после родов - 7 (46,7%) женщин.

При оценке показателей периферической крови, биохимического профиля, системы гемостаза у беременных с РМЖ во время беременности до и после каждого курса противоопухолевого лечения быЛо выявлено, что у женщин, получивших от 2 до 6 курсов ПХТ, отмечалось статистически значимое снижение уровня гемоглобина от 115,50 ± 0,71 до 92 г/л,

эритроцитоз от 3,55 ± 0,40 до 2,78x1012 /л пропорционально количеству проведенных курсов при сравнение с нормативными показателями. При анализе исхрдных показателей коагулограммы до и после химиотерапии значения АЧТВ и Д-димера были в пределах нормы на фоне проведения антикоагуляртной терапии.

При морфологическом исследовании было проанализировано 40 последов женщин, страдающих РМЖСБ. В группе женщин, получавших ПХТ во время беременности (1 группа) отмечено статистически значимое снижение уровня экспрессии УЕвР только в эндотелиоцитах терминальных ворсин по сравнению как с группой 2, так и с группой контроля. В группе женщин без лечения (2 группа) было установлено статистически значимое снижение экспрессии УЕСР в синцитиотрофобласте по сравнению с контрольно^ группой. Также обнаружено изменение уровня экспрессии 8СЮЗ эндотелием терминальных ворсин, имеющее разнонаправленный характер: в группе 1 было статистически значимо ниже, а в группе 2 - выше по сравнению с группой контроля.

Таким образом, содружественное снижение на иммуногистохимическом уровне экспрессии УЕОР и ЗОЭЗ, отсутствие выраженные морфологических повреждений элементов плаценты позволяет сделать заключение об активации компенсаторных механизмов в плаценте на фоне отсутствия патологии со стороны плода при проведении противоопухолевого лечения рака молочной железы.

Неона^ологами проводилась оценка состояния здоровья детей, рожденных у матерей с диагностированным РМЖСБ, как получавших, так и не получавщих противоопухолевое лечение во время беременности, а также их дальнейщее физическое развитие. С целью выявления анемии у плода антенатально после проведения курсов ПХТ оценивалась скорость кровотока в средне-мозговой артерии. Ни в одном случае (п=26) нарушений кровотока отмечено не было, что косвенно свидетельствует об отсутствии влияния данного химиотерапевтического лечения на развитие анемии внутриутробно.

Как в 1 группе, так и во 2, медиана гестационного срока составила 35 (ИР 33-38) и 35 (ИР 31-37,5) недель соответственно (р=$, 102). При анализе соотношения доношенных и недоношенных детей в групЬах недоношенным был рожден каждый второй ребенок. В одном случае во 2 группе была констатирована антенатальная гибель плода при србке 31-32 недели, связанная с внезапной смертью матери, отказавшейся от лечения рака молочной железы.

В группе с противоопухолевым лечением медиана массы новорожденных составила 2395 гр. (ИР 1769-3398), без лёчения 2593 гр. (ИР 1534-3356). Медиана роста в 1 и 2 группах составила 48 (ИР 40-51) см и 47 (ИР 41-51) см соответственно, группы были сопоставимы по массе (р=0,416) и росту (р=0,947). В 1 группе в асфиксии легкой степени родились 4 ребенка (14,8%), в средне - тяжелой - один (3,7%). Во 2 группе в асфиксии легкой степени родилось 3 детей (17,6%), в средне-тяжелой - один (5,9%). Наиболее частным осложнением в 1 группе была врожденная пневмония - 37% (п=10), на втором месте - РДС в 22,2% (п=6), транзиторное такипноэ отмечено у двоих детей (7,4%). Наиболее частным осложнением во 1 группе был РДС, встречавшийся в 29,4% случаев (п=5), врожденная пневмокия и транзиторное тахипноэ диагностировано у 4 детей (23,5%). У одного ребенка выявлена бронхо-легочная дисплазия (5,9%) после длительной ИВЛ. Такие результаты связаны в первую очередь с недоношенностью.

При статистическом анализе, достоверных различий в группах по развитию осложнений не выявлено (р>0,05).

При анализе нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, в 1 группе в одном случае (3,7%) был диагностирован синдром фетальных коммуникаций (открытое овальное окно), во 2 группе в одном случае (5,9%) выявлена - аневризма межпредсердной перегородки, не потребовавшая оперативного лечения.

Выявлена низкая частота развития геморрагических осложнений у новорожденных - лишь у одного ребенка в 1 группе (3,7%) было диагностирорано желудочное кровотечение.

Особо? внимание было уделено анализу потенциально возможных специфических осложнений после проведения ПХТ, которые включали в себя развитие нейтропении, анемии и выявление мальформаций у детей.

Как в }, так и во 2 группах на 1 и 3 сутки не отмечено развития анемии. Среднее значение уровня гемоглобина в 1 группе составило 166,5±8,3 г/л, эритроцитов 4,8±0,2 х1012/л. Во 2 группе среднее значение уровня гемоглобину составило 166,2±19,5 г/л, эритроцитов - 4,8±0,7 х1012/л. Статистически значимого снижения количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов внутри исследуемых групп при сравнении с нормативными показателями не выявлено (р>0,05). Пороков развития у новорожденных не выявлено ни в одном случае.

В процессе катамнестического наблюдения детей, рожденных у женщин с РМЖСБ на фоне противоопухолевого лечения, в течении 3-61 месяца педиатрами, окулистами, неврологами, хирургами и детскими онкологами, не было выявлено отклонений в физическом и умственном развитии. Дети растут и развиваются соответственно своему возрасту, развитие протекает гармонично.

Важной задачей исследования была оценка влияния беременности на общую и безрецидивную выживаемость. Медиана наблюдения больных из группы с химиотерапией на фоне беременности составила 20,7 месяцев (ИР 3-61). Метастазы и рецидивы отмечены у 4 (15,4%) из 26 пациенток. В одном случае выявлены метастазы в головной мозг, что и привело к смерти пациентки. У одной пациентки выявлены множественные метастазы в печень. Метастазы в надключичные лимфатические узлы и легкие также диагностированы у одной больной. Все пациентки живы. В контрольной группе больных за время наблюдения умерло 8 (21,1%) из 38 пациенток, имели метастазы и рецидивы - 10 (26,3%) из 38 больных. При сравнении

показателей общей и безрецидивной выживаемости показатели в группах статистически значимо не различаются (р=0,158).

Таким образом, адекватное противоопухолевое лечекИе, проводимое во время беременности по предложенным нами алгоритмам, Позволяет добиться удовлетворительных показателей выживаемости женщин на фоне сохранения здоровья детей при низкой частоте акушерских осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Основные осложнения во время беременности у женщин больных РМЖ были связаны со специфическим воздействием химиотерапевтйческих препаратов на гемопоэз (миелосупрессия: снижение уровня эритроцйтов, гемоглобина), на кожу и ее придатки (алопеция), влияния на частоту акушерских осложнений не выявлено.

2. Во время беременности на фоне активного опухолЬвого процесса и противоопухолевой терапии риск тромбообразовакия значительно повышается. Проведение своевременной и адекватной антикоагулянтной терапии позволяет избежать ВТЭО и нарушений в системе мать-плацента-плод (тромбозы плаценты, плацентарная недостаточность).

3. На основании проведенного иммуногистохимического исследования плаценты было установлено снижение уровня экспрессик УЕОИ и БОБЗ в эндотелии терминальных ворсин в плаценте у беремекйых, страдающих раком молочной железы и получающих химиотерапию, что является компенсаторной реакцией плаценты на воздействие полихкмиотерапии.

4. Основная заболеваемость новорожденных связанй! с досрочным родоразрешением и как следствие - морфо-функциональкой незрелостью и недоношенностью, а не с проведением противоопухолевого лечения.

5. При своевременном начале адекватного противоопухолевого лечения во время беременности общая и безрецидивная выживаемость женщин с РМЖСБ не отличалась от данных показателей у небеременных больных женщин с РМЖ.

6. Применение УЗИ и CORE-биопеии во время беременности являются безопасными, чувствительными и специфичными методами диагностики РМЖ, в ряде случаев для стадирования возможно использование МРТ. Проведение ПХТ (по схемам AC, FAC, FEC) и оперативного лечения (радикально^ мастэктомии, радикальной резекции молочной железы) во время беременности возможно после формирования плаценты (при сроке более 14 недель). Родоразрешение необходимо проводить не ранее чем через 3-4 недели прсле окончания последнего курса ПХТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с ростом частоты РМЖ во время беременности на первом осмотре акушером-гцнекологом всем женщинам необходимо проводить осмотр и пальпацию молочных желез с целью ранней диагностики РМЖ. «Золотым» стандартом диагностики РМЖ является УЗИ исследование и CORE-биопсия. Для стадирорания заболевания возможно проведение МРТ.

2. При выявлении РМЖ в 1 триместре беременности при распространенных формах заболевания (III, IV стадии) целесообразно прерывание беременности. При выявлении начальных нераспространенных стадий (I, II стадии), прц отказе пациентки от прерывания беременности, беременность может быть пролонгирована, противоопухолевое лечение необходимо начать во 2 триместре (после 14 недели).

3. Оперативное лечение во время беременности рекомендовано в объеме радикальной мастэктомии на фоне адекватного обезболивания в послеоперационном периоде с целью профилактики преждевременных родов.

4. Химиотерапия в режиме AC, FAC, FEC может проводится как в неоадъювац-рюм, так и в адъювантном режиме (как 2 этап лечения после проведения оперативного лечения) в зависимости от размера опухоли и стадии заболевания.

5. До и после проведения каждого этапа противоопухолевого лечения (оперативного и химиотерапевтического) необходимо Мониторировапие и оценка показателей периферической крови, биохимйческого профиля, коагулограммы, оценка внутриутробного состояния плода (допплерометрия, УЗИ, КТГ).

6. Анемия легкой и средней степени тяжести, возникающая на фоне противоопухолевого лечения, не требует медикаментозкой коррекции и разрешается самостоятельно через 7-12 дней после курса ПХТ. При развитии тяжелой анемии (<70 г/л) требуется трансфузия эритроцитарной массы.

7. В связи высоким риском развития тромботических осложнений у женщин с диагностированным РМЖСБ показано проведение антиксЗаГулятной терапии всем женщинам во время беременности и в течение 6 недель после родоразрешения.

8. Родоразрешение необходимо планировать не ранее чем чёрез 3 недели после проведения последнего курса химиотерапии в связи с \1иелосупрессивным воздействием химиотерапевтических препаратов, как на кровь матери, так и плода. Сроки родоразрешения определяются совмес+но с онкологом. Оптимальным считается время после 34 недели беременности. При возможности более длительного пролонгирования родоразрешение проводится в доношенный срок. Оптимальным методом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути. В связи с необходимостью продолжения противоопухолевого лечения в послеродовом периоде необходимо подавление лактации.

9. Время начала лечение после родоразрешения решается онкологом и начинается в максимально ранние сроки, после оценки состояния пациентки и при возможности выполнения противоопухолевого Лечения. Наиболее безопасный срок продолжения или начала противоопухолевого лечения в послеродовом периоде - через 3 недели, в связи со снижением риска геморрагических и инфекционных осложнений.

10. Требуется мониторирование состояния здоровья и развития детей, рожденных у матерей с РМЖСБ, получавших противоопухолевое лечение. В течение первого года жизни производятся плановые осмотры ребенка. После первого годэ жизни необходимы осмотры у кардиолога и невролога. При достижение возраста полового созревания плановый осмотр детским гинекологом (андрологом). Девочкам, рожденным у матерей, страдающих РМЖСБ и имеющих семейную историю по РМЖ, рекомендовано проходить генетическир скрининг на носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Волочаева М.В., Пароконная A.A., Шмаков Р.Г. Тактика ведения беременности и родов у женщин с раком молочной железы II Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: материалы (срнгресса. - Москва, 2011.-С. 211-212.

2. Волочаева М.В., Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г., Шетикова О.В., Пароконная A.A., Демина Е.А., Хорошко Н.Д. Тактика ведения беременности у женщин с онкологическими заболеваниями (10-летний опыт) // Материалы VI Международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 2012. -С. 209-210,

3. Волочаева М.В., Полушкина Е.С., Шмаков Р.Г., Шетикова О.В. Тактика ведения беременности у женщин с онкологическими заболеваниями (10-летний опыт) // Акушерство и гинекология. - 2012. - №6. - С.92-98.

4. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Пароконная A.A. Рак молочной железы и беременность // Акушерство и гинекология. - 2013. - №8,- С.4-8.

5. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Пароконная A.A. Алгоритм ведения беременности и родов у женщин с раком молочной железы // Онкология XXI века: от научных исследований - в клиническую практику: материалы VIII Всероссийского съезда онкологов. - Санкт-Петербург, 2013. -С. 710-71J

6. Management of pregnancy in women with breast cancer / M. Volochaeva, R. Shmakov, A. Parokonnaya, E. Polushkiriâ // 23rd European Congress of obstetrics and gynaecology. - Glasgow, Scotland (UK), 2014.

7. Волочаева M.B., Шмаков Р.Г., Зубков В.Й, Здоровье детей, рожденных женщинами с раком молочной железы, связанным с беременностью // Акушерство и гинекология. - 2014. — >Га 7. - С.33-37.

8. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Зубков В.Й. Здоровье детей, рожденных женщинами с раком молочной железы, связанным с беременностью // Мать и дитя: материалы XV Всероссийского научного форума. - Москва, 2014.-С.361-362

9. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Демина Е.А. Влияние противоопухолевого лечения на репродуктивную систему женщин: методы защиты и сохранения функции яичников // Клиническая онкогематология. — 2014.-Т. 7,№2.-С. 114-121

10. Волочаева М.В., Шмаков Р.Г., Пароконная А.А. Тактика ведения беременности при раке молочной железы // Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. - 2014. - №2.

11. Первый российский опыт проведения химиотерапии беременным больным раком молочной железы / Пароконная А.А., Шмаков Р.Г., Тюляндин С.А., Нечушкин М.И., Кравченко Д.Н., Волочаева М.В. // Материалы XVIII Российского онкологического конгресс:!. - Москва, 2014. -С. 179-180.

Приложение

Алгоритм диагностики и противоопухолевого лечения во время беременности и родов у женщин с диагностированным РМЖСБ (онкологический этап)

На амбулаторном этапе при первом визите осмотр и пальпация молочных

желез

всем пациенткам с целью ранней диагностики РМЖ

«Золотой стандарт» диагностики : УЗИ - диагностика + CQRE-биопсия.

Для стадирования заболевания: МРТ, УЗИ-печени

1 триместр

2, 3 триместр

Распространенные стадии

Локализованные стадии

Распространенные стадии

Прерывание беременности

Оперативное лечение + ПХТ

Неодъювантная ПХТ + оперативное

лечение в послеродовом периоде (не ранее, чем через 3 недели после родоразрешения)

Алгоритм наблюдения за течением беременности и рйдов у женщин с диагностированным РМЖСБ (акушерский этап) I этап: Обсуждение тактики ведения

Информирование женщины о возможных рисках и осложнениях противоопухолевого лечения во время беременности Работа с психологами

II этап: Динамическое наблюдение за состоянием матери И плода до и после проведения противоопухолевого лечения.

Мониторирование и оценка показателей периферической крови, биохимического профиля, системы гемостаза, контроль состояния плода (УЗИ, допплерометрия, КТГ) до и после проведения каждого из этапов лечения.

Антикоагулянтная терапия НМГ

III этап: Профилактика осложнений противоопухолевого лечения:

Анемия легкой и средней степени на фоне противоопухолевого лечения не требует медикаментозной коррекции

При анемии тяжелой степени (менее 70 г/л) показана трансфузия эритроцитарной массы

IV этап:: Родоразрешение

• Проведение последнего курса ПХТ в сроке не более 36-37 недель за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешениД

• Срок родоразрешения определяется совместно с онкологами: оптимальный срок - после 34 недели

• Период между последним курсом ПХТ и родами не Менее 3 недель

• Подавления лактации

• Антикоагулянтная терапия НМГ 6-7 недель

Подписано в печать: 17.02.2015 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 363 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru