Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Течение и прогноз рака молочной железы при наступлении беременности после лечения основного заболевания

ч

На правах рукописи

Нурбердыев Максат Байраммухамедович

ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПРИ НАСТУПЛЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

•8 ИЮЛ 2015

00557045»

Москва-2015

005570458

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» (директор — академик РАН Давыдов М.И.) Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Зикиряходжаев Азиз Дильшодович, доктор медицинских наук, заведующий отделением онкологии и реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена - филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Попов Александр Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением эндоскопической хирургии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится «f.tf» О £ 2015 г. в г/ У" часов на заседании диссертационного совета Д.001.017.02 при ФГБНУ «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина», по адресу: 115478, г. Москва, Каширское шоссе д.23.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» (115478, г. Москва, Каширское шоссе д.24.) и на сайте: www.ronc.ru

доктор медицинских наук

Пароконная Анастасия Анатольевна

Автореферат разослан

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук,

профессор

Барсуков Юрий Андреевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак молочной железы (РМЖ) в России на протяжении последних десятилетий продолжает оставаться самым распространенным злокачественным новообразованием среди женского населения, составляя 20,7%. В 2012 г. в России зарегистрированы 59538 новых больных раком молочной железы. По сравнению с 2007 г. прирост составил 13,8% (М.И.Давыдов, Е.М.Аксель 2014).

Мировые данные свидетельствуют о низком абсолютном риске рака молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет (~ 1,1 - 3,0 / 1000 женщин), тем не менее 25 000 молодых женщины до 45 лет заболевает каждый год. Приблизительно 6-7% всех случаев РМЖ отмечено в возрасте до 40 лет, 2.4% в возрасте менее 35 лет и 0,65% в возрасте до 30 лет (C.K.Anders 2009; H.Fredholm 2009).

В настоящее время в России по частоте заболеваемости группа молодых больных РМЖ в возрасте до 39 лет уступает лишь группе больных раком шейки матки (18,9% по сравнению с 21,9%) (М.И.Давыдов, Е.М.Аксель 2014).

Несмотря на то, что адъювантная химиотерапия уменьшает число фертильных больных, от 3 до 11% женщин с сохраненной менструальной функцией в возрасте от 35 до 40 лет имеют запланированную и незапланированную беременность после перенесенного первичного комбинированного лечения. При этом 70% беременностей приходится на первые 5 лет после лечении (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 2011; R. Sutton 2009). В связи с ростом подобных наблюдений вопросу безопасности беременности и родов после перенесенного рака молочной железы в последние годы уделяется чрезвычайно пристальное внимание.

На сегодняшний день результаты ряда зарубежных исследований показали, что больные РМЖ с беременностью, наступившей после лечения, имеют выживаемость равную, а в ряде наблюдений даже лучшую по сравнению с пациентками без последующих беременностей. Интервал времени между постановкой диагноза «рак» и наступлением беременности влияет на течение и прогноз заболевания. Однако определить «безопасный интервал» между окончанием лечения рака и беременностью до сих пор не удалось. Мнения ученых о сроке минимального безопасного интервала между лечением РМЖ и наступлением беременности колеблются от 6 месяцев до 5 лет (М. Helewa 2002; F.Peccatori 2008).

При рассмотрении вопроса о течении заболевания при наличии последующей беременности до сих пор не выделены анамнестические, клинические и морфологические

особенности заболевания, при которых факт наступления последующей беременности ухудшает прогноз. Неясно влияние наличия мутации генов BRCA1/2 на прогноз у пациенток, решивших иметь детей после перенесенного лечения. Спорным остается вопрос о прогнозе заболевания у пациенток, забеременевших после лечения при наличии «положительных» рецепторов опухоли в анамнезе. Ряд исследователей категорично высказывается против решения больных с гормонозависимыми опухолями сохранять репродуктивную функцию перед началом лечения для последующей беременности, в то время как исследования 2013 года демонстрируют оптимистичные результаты, свидетельствующие о лучшей выживаемости в этой группе (S.H. Ahn 2007; H.A.Azim 2013).

В настоящее время нет данных и доказательств, что последующая лактация влияет на риск рецидива или развитие рака во второй молочной железе у больных, забеременевших после перенесенного лечения. Отсутствует единое мнение о противопоказаниях к лактации в резецированной и оставшейся здоровой молочной железе. В России не существует алгоритма обследования пациенток, имеющих в анамнезе РМЖ и планирующих беременность.

В последние десятилетия в странах Европы и США появились сообщения общенациональных исследований, изучающих течение РМЖ с учетом наступившей беременности после перенесенного лечения. Ретроспективные исследования уже проведены в Финляндии, Швеции, Дании, Франции. Продолжается анализ случаев последующей беременности в США. Имеются обобщенные данные 14 исследований, которые велись в течение 39 лет с 1970 по 2009 годы в Италии, Греции, Бельгии с участием около 20000 женщин, получавших ранее лечение РМЖ (H.A.Azim 2013). Организована международная Ассоциация, объединяющая ученых более чем из 8 стран Европы с целью создания общего Регистра случаев беременности и рака (в том числе и рака молочной железы) (F.Amant 2013). В феврале 2014 года на заседании ESGO Task Force 'Cancer in Pregnancy'во Франкфурте-на Майне (ноябрь 2013 года) заявлено новое проспективное международное исследование по изучению прогноза РМЖ у больных с последующей беременностью.

В России исследований, посвященных вопросу сохранения репродуктивного потенциала и возможности наступления беременности у больных РМЖ после лечения, до настоящего времени не проводилось, что подтверждает актуальность темы диссертационной работы.

Цель исследования

Оценить прогноз заболевания у больных раком молочной железы при наступлении

Задачи исследования

1. Изучить анамнестические данные, клинические, молекулярно-биологические, морфологические особенности заболевания в группе больных РМЖ, имевших беременность после лечения.

2. Оценить общую и безрецидивную выживаемость у больных РМЖ, имевших беременность после лечения.

3. Определить факторы неблагоприятного прогноза в группе больных, имевших последующую беременность.

4. Оценить прогноз заболевания в зависимости от исхода беременности.

5. Оценить прогноз заболевания в зависимости от рецепторного статуса опухоли.

6. Определить минимальный «безопасный интервал» для наступления последующей беременности.

7. Определить возможности лактации у женщин, имевших последующую беременность.

8. Выработать алгоритм обследования и наблюдения пациенток, планирующих беременность после проведенного лечения.

9. На основании полученных данных разработать рекомендации для онкологов и акушеров-гинекологов.)

Научная новизна

Впервые в России будут изучены особенности течения и прогноза РМЖ у пациенток с последующей беременностью. Впервые будут определены критерии прогноза заболевания в зависимости от времени наступления беременности после лечения РМЖ., а также от гормонального статуса первичной опухоли.

Научно-практическая значимость работы

В результате проведенного исследования будет решен вопрос о возможности последующей беременности после лечения РМЖ, сформирован алгоритм обследования, наблюдения пациенток, планирующих беременность; определены тактические мероприятия по наблюдению за больными при наступлении беременности; выработаны рекомендации для онкологов и акушеров-гинекологов, которые могут быть использованы как в практике работы онкологических учреждений, так и в практике учреждений акушерского профиля.

Личный вклад

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования и сбор данных из первичной медицинской документации. Автор самостоятельно разработал и собрал электронную базу данных больных. Статистическая обработка данных, полученных в ходе исследования, проводилась автором лично. Автор обобщил, систематизировал и проанализировал результаты исследования самостоятельно, сформулировал выводы, практические рекомендации и оформил диссертационную работу.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 14.01.12-онкология, конкретно пункту 1.

Положения, выносимые на защиту

1. Наступление беременности после лечения основного заболевания, не влияет и не ухудшает прогноз РМЖ.

2. Факторами, ухудшающими прогноз рака молочной железы при наступлении беременности после лечения, являются: размеры первичной опухоли, ассоциация рака молочной железы с беременностью или лактацией в анамнезе, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

3. Отмечена тенденция к улучшению прогноза рака молочной железы в случае завершения последующей беременности родами.

4. Наступление последующей беременности в группе больных с положительным рецепторным статусом не влияет на прогноз РМЖ.

5. Установлено что прогноз заболевания лучше в группе больных РМЖ, имевших беременность после 2-х лет от даты постановки диагноза.

6. Планирование беременности после проведенного первичного лечения возможно с учетом радикальности проведенного лечения и безопасных сроков для ее наступления.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 26 сентября 2015г. на совместной конференции отделения радиохирургии, отделения опухолей молочных желез, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения гинекологии, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения диагностики опухолей ФГБНУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина», кафедры онкологии ПМГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендованных ВАК, 1 -соавторство в главе монографии Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 105 страницах машинописного текста, содержит 19 таблиц и 36 рисунков. Библиографический указатель содержит 87 источников, 4 из них отечественных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал II методы исследования. Характеристика пациенток.

Исследование является ретроспективным, нерандомизированным, основанным на изучении 339 данных больных раком молочной железы, которые находились на лечении в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 1964 по 2014 гг. Медиана времени наблюдения составила 72 месяца (ИР 44 - 127). Для решения задач исследования была сформирована статистическая база данных. Были определены две группы больных, одна из которых (определена как «исследуемая» группа) и представлена наблюдениями за 71 пациенткой в возрасте от 21 до 41 года, имевших последующую беременность после лечения РМЖ. Средний возраст больных составил 31,6±4,9 года (95%ДИ 30,4-32,8).

Опухоль локализовалась преимущественно в правой молочной железе: у 56,3% (п=40) больных, в верхне-наружном квадранте - 53,3% (п=38). Метахронный рак был отмечен у 15,5% (п=11) больных: у 9 пациенток рак второй молочной железы, у 1- рак Педжета в оперированной железе, у 1- рак желудка в сроки от 24 до 56 месяцев (35,6 мес. в среднем). Стадия РМЖ определялась по Международной классификации TNM (7 издание) с дальнейшей группировкой по стадиям. Пациентки имели преимущественно НА стадию - 36,6% (п=26). У 32,4% (п=23) отмечены размеры опухоли от 1 до 2 см . Максимальные размеры опухоли составили 13x12 см. Мультицентричность опухоли определялась у 11,3% (п=8) больных. У 67,6% (п=48) пациенток гистологической формой рака был «инвазивный рак БДУ1». Метастатические лимфатические узлы в аксиллярной области выявлены у 47,9% (п=34) больных.

При оценке рецепторного статуса, анализ проведен у 78,9% (п=56) больных. Распределение по двум группам рецептороположительных и рецептороотрицательных

' Классификация опухолей молочной железы ВОЗ 2012 года (Лион, Франция). Прежнее название «инфильтративный протоковый рак молочной железы».

опухолей было одинаковым: по 50% (п=28). Индекс пролиферативной активности (Кл67) определен у 14,1% (п=10) больных медиана- 41,3 (ИР 10-90). ). Люминальный подтип А (РЭ+; РП>20%; НЕЯ-2/пеи -отрицат; К167<14%) люминальный подтип В (РЭ+; РП>20%; НЕК-2/пеи -отрицат; Клб7> или равен 14%) наблюдались у 39,3% (п=11 из 28) больных, с той же частотой отмечен и «тройной негативный» рак (РЭ-; РП-; НЕК-2/пеи - отрицат). «НЕЯ-2/пеи - позитивный» подтип - у 21,4% (п=6) больных. О случаях семейного рака известно из анамнеза 54 больных: 12,9% (п=7). Мутации гена 5382 ¡пбС в экзоне 20 гена ВЙСА] определены у 9 (56,3%) из 16 проанализированных случаев. Полиморфизм гена ВЯСА2 в группе не обнаружен.

Хирургическое вмешательство выполнено 97,2% (п=69) больным (исключение составили 2 пациентки с IV стадией заболевания). Органосохранные операции выполнены у 40,6% (п=28) больных, радикальная мастэктомия у 46,4% (п=32). У 11,3% (п=8) пациенток в анамнезе различные варианты реконструктивной хирургии.

74,6% (п=53) из исследуемой группы получили различные варианты (нео- и /или адъювантной)_ полихимиотерапии (ПХТ), в 40,3% (п=52) на основе антрациклина (САЕ, ЕАС, АС), в 21,2% (п=11) - ПХТ на основе циклофосфамида (СМЕ). Таксаны применены у 19,2% (п=10) больных. Таргетная терапия (герцептин) в течение одного года применялся у 3 больных из 6 с НЕ11-2/пеи - позитивным статусом опухоли.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) проведена у 11,3% (п=8) больных на дооперационном этапе лечения, у 55% (п=39) больных на область резецированной молочной железы и регионарные зоны в послеоперационном периоде. У 9,8% (п=7) больных выполнена внутритканевая лучевая терапия парастернальной зоны (80 иГр). Достоверно судить о проведенной гормонотерапии возможно лишь у 15,5% (п=11) пациенток. Шесть пациенток с «положительными» рецепторами опухоли отказались от двухсторонней овариоэктомии. Одна из них прервала гормонотерапию тамоксифеном ранее рекомендованного срока, и в этот период наступила беременность. В одном случае беременность наступила на фоне гормонотерапии. У одной пациентки, несмотря на проводимую терапию аГРг (золадекс), также наступила беременность.

Таким образом, в 93% (п=66) наблюдений пациенткам проведено комбинированное или комплексное лечение. В шести (8,5%) случаях беременность наступила на фоне проводимого лечения: в 2-х, -на фоне ДЛТ, в 4-х на фоне проведения ПХТ. В остальных случаях отмечены различные временные интервалы наступления беременности после окончания лечения.

Ни у одной пациентки после проведенного неоадъювантного и адъювантного лечения с использованием ПХТ менструальный цикл восстановлен, и овариальный резерв

остался сохранен. Из 71 больной после перенесенного лечения 74,6% (п=53) имели одну беременность, 21.1% (п=15) имели 2 беременности, 4,2% (п=3) -более двух беременностей (до 5 у одной пациентки). Две пациентки родили двоих детей после лечения.

Беременность была прервана на различных сроках (в т.ч. искусственные роды) у 53,5% (п=38), Беременность завершена родами (в т.ч. очень ранние роды) у 31 (43,7%) больных из исследуемой группы. Две пациентки находились под наблюдением в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» на момент закрытия базы данных, им планировалось родоразрешение в срок.

В качестве контрольной группы нами были отобраны 268 случаев РМЖ, где пациентки имели сходный возраст (36,7±5,1 года), стадии и сроки наблюдения с больными из исследуемой группы, однако не имели в анамнезе последующей беременности.

Статистический анализ результатов исследования проводился на персонально,м компьютере с помощью стандартного пакета программ Statistica (version б.О, Statsoft Inc.,США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Течение и прогноз рака молочной железы при наступлении последующей беременности. Безрецидивиая выживаемость.

Оценка безрецидивной выживемости проводилась у 67 больных из исследуемой группы и 265 больных из контрольной группы с 1-Ш стадией заболевания2

Прогрессировать заболевания отмечено с равной частотой в обеих группах:у 35,8% (24 из 67) больных из исследуемой группы и у 32,8% (87 из 265) больных из контрольной (р-0,419). В исследовании отмечено 32 случая локальных рецидивов. Локальные рецидивы диагностированы с большей частотой в исследуемой группе по сравнению с контрольной: у 16,9% (п=12), против 7,5% (п=20) из контрольной (р=0,028). Однако, известно, что 5 из 12 рецидивов в исследуемой группе связаны с нерадикальным лечением (неадекватный объем хирургического вмешательства, незавершенность программы комплексного лечения и проч.). Отдаленные метастазы отмечались у 31,3% (21 из 67) в исследуемой группе и у 25,3% (67 из 265) из контрольной. Обращает на себя внимание относительно высокий процент поражения второй молочной железы в

2 В расчет выживаемости не включены пациентки с IV стадией РМЖ и 2 пациентки, находящиеся на различных сроках беременности.

исследуемой группе в 13,4% (9 из 67). Опухоль во всех случаях развивалась метахронно. В трех случаях из 9 (33,3%) известно о наличии мутации гена В11СА1. В остальных случаях генетический анализ произведен не был. В контрольной группе поражение второй молочной железы отмечено в 4,9% (13 из 265) (р=0,02).

При анализе показателей безрецидивной выживаемости нами не получено статистически значимых различий в двух группах (р=0,54) (таб.1). Таблица 1

Безрецидивная выживаемость больных в группах независимо от стадии заболевания

¿стандартная ошибка (%)

Группы 1-летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (67) 92,5±3,1 83,0±4,6 79,8±5,0 69,0±5,9 58,9±6,9

Контрольная группа (265) 96,5±1,7 88,0±2,0 78,2±2,7 67,4±3,3 56,2±4,2

При оценке безрецидивной выживаемости с учетом «степени распространенности» процесса, нами рассмотрены случаи с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (Ы+) и без них (ТМ-). Из 265 больных из контрольной группы с исходно отмечено 157 (59,2%) наблюдений. Из них 61 больная (38,9%) в дальнейшем имела локальные рецидивы и/или отдаленные метастазы. Из группы исследования 35 из 67 исследуемых (52,2%) больных исходно имели N4- статус и в дальнейшем у 16 (45,7%) из них отмечено прогрессирование заболевания. На рисунке 1 видно, что тенденция к равной безрецидивной выживаемости в двух сравниваемых группах и при одинаковых исходных характеристиках (N+5, сохраняется. Аналогичны взаимоотношения показателей безрецидивной выживаемости отмечены нами при сравнении наблюдений с отсутствием

Время наблюдения (мес.)

Рис.1. Безрецидивная выживаемость с учетом наличия метастазов в лимфатических узлах (!Ч+) (р=0.61)

Cisnjieuve Proponen Suviving (KaptefvMeier) о метастазы и рецидивы

■ контрольная группа • исследуемая группа

О 24 48 72 S6 120 144 168 192.216 240 264 288 312 336 12 36 60 84 .108 132 156.180 204 2Í8 252 276 300 324 348

Время наблюдения (мес.) ■

Рис.2. Безрецидивная выживаемость при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (N-) (р=0.34)

Общая выживаемость.

Из 67 пациенток из исследуемой группы за время наблюдения умерло 25,4% (п=17) больных, в контрольной группе умерло 17% (п=45) (р=0,13). При анализе показателей общей выживаемости в обеих группах различия статистически незначимы (р=0,664) (табл.2).

Таблица 2

Общая выживаемость больных в группах независимо от стадии заболевания

Группы 1 -летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (67) 97,0±1,4 94±2,9 89,3±3,8 80,3±5,1 70,4±6,5

Контрольная группа (265) 99,6±3,7 97,6±9,5 92,7±1,7 84,3±2,6 71,6±4,2

Общая выживаемость в исследуемой группе с (п=35) составила: 5-летняя 79±8,7%, 10-летняя- 52,4±10,6%. В контрольной группе (п=157) общая 5-летняя и 10-летняя выживаемость 82,4±3,6% и 63,5±5,0% соответственно (р=0,21). Аналогичны взаимоотношения показателей и в группе при сравнении наблюдений с отсутствием лимфатических узлов (И-) (р=0,60) (рис.3,4).

Рис.3. Общая выживаемость больных с учетом наличия метастазов в лимфатических узлах (р=0.21)

Рис.4. Общая выживаемость больных при отсутствии метастазов в лимфатических узлах (IV-) (р=0.60)

Прогноз РМЖ в группе с последующей беременностью в зависимости от наличия метастатических лимфатических узлов, размера первичной опухоли, рецепторного статуса опухоли, в зависимости от связи с предыду щей беременностью.

Прогноз заболевания у больных, имевших беременность после лечения по поводу РМЖ, зависит от такого фактора как- наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах - общая и безрецидивная выживаемость в группе достоверно ниже на всем сроке наблюдения, чем в группе без метастазов в лимфатических узлах (таб.3).

контрольная группа исследуемая группа

Г 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 : 84 108:132 156 180 204 228.252 276 300 324 348

Время наблюдения (мес)

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) - умерли

Таблица 3

Общая н безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе с последующей беременностью в зависимости от наличия или отсутствия метастазов в _лимфатических узлах_

Наличие метастатических лимфатических узлов (п-количество наблюдений) Общая выживаемость ± М (%) Безрецидивная выживаемость ± М (%)

3- летняя 5-летняя 10-летняя 3- летняя 5- летняя 10-летняя

N4- (35) 79,4±6,9 64,8±8,7 52,4±10,6 67,3±8,1 52,3±9,1 45,8±10,1

К- (32) 100 94,4±3,5 87,6±6,7 93,2±4,6 86,0±6,4 72,4±9,0

р=0,006 р=0,022

Прогноз заболевания у больных, имевших беременность после лечения по поводу РМЖ, зависит от такого фактора как, - размер первичной опухоли - общая и безрецидивная выживаемость достоверно снижается по мере увеличения размера опухоли (таб.4).

Таблица 4

Общая и безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе с последующей беременностью в зависимости от размера первичной опухоли

Размеры опухоли (п-количество наблюдений) Общая выживаемость ± М (%) Безрецидивная выживаемость ± М (%)

3- летняя 5-летняя 10- летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2 см (24) 100 97,4±3,64, 85,4±9,6 93,2±4,3 86,0±6,3 79,4±9,04

От 2 до 5 см (31) 93,2±4,2 84,4±8,6 74,4±8,6 75,4±8,04 72,4±10 60,0±10

Более 5 см (12) 57,4±5.6 28,5±8,б 0 35,4±9,04 22,1 ±7,0 0

р=0,00002 р=0,0003

Прогноз заболевания у больных, имевших беременность после лечения по поводу РМЖ, не зависит от такого фактора как- рецепторный статус опухоли - общая и безрецидивная выживаемость статистически значимо не различаются в группе больных с рецептороположительным или рецептороотрицательным статусом опухоли (таб.5).

Таблица 5

Общая н безрецндивная выживаемость больных в исследуемой группе с последующей беременностью в зависимости от рецепторного статуса

Рецепторный статус опухоли (п-количество наблюдений) Общая выживаемость± М (%) Безрецидивная выживаемость± М (%)

3- летн яя 5- летняя 10- летняя 3- летняя 5- летняя 10- летняя

Рецептро положитель ный статчс (27) 100 84,7±8,1 79,4±9,1 87,6±6,7 68,8±9,8 64±10,3

Рецептороотрнцатель ный статус (26) 92,3± 5,2 92,3 ±5,2 79,1±9,7 84,3±7,2 84,3±7,2 64,8±11,3

р=0,81 р=0.65

Было установлено, что в анамнезе 22 пациенток рак молочной железы был диагностирован либо во время беременности, либо в течение 1-го года после завершения беременности, либо на фоне лактации («РАВС»- pregnancy associated breast cancer- рак молочной железы, ассоциированный (связанный) с беременностью). При этом, завершив лечение, пациентки снова имели уже «последующую» беременность в различные сроки после лечения. Как общая, так и безрецидивная выживаемость в группе, в которой РМЖ был связан с предыдущей беременностью или лактацией, достоверно ниже чем в группе, где такая связь не прослеживается (таб.6). Таким образом, если заболевание было ранее связано с беременностью или лактацией, то в этом случае последующая беременность достоверно снижает выживаемость.

Таблица б

Общая н безрецпдивная выживаемость больных в исследуемой группе с

Связь диагноза с предыдущей беременностью (п-количество наблюдений) Общая выживаемость ± М (%) Безрецидивная выживаемость ± М (%)

3- летняя 5- летняя 10- летняя 3-летняя 5-летняя 10- летняя

Есть(22) 66,6±10,3 61,1±10,8 55±11,3 61,4±10,8 55,8±11,2 40,6± 11,5

Нет (45) 100 92,2±4,3 78,5±7,3 100 92,2±4,3 78,4±7,3

р=0,023 р=0,052

Влияние исхода беременности (роды/аборт) на прогноз заболевания

Нами рассмотрены две группы наблюдений беременностей, завершенных абортом (п=3 6) и срочными родами (п=31) (из расчета удалены 2 наблюдения с IV стадией РМЖ).

При сравнении выживаемости в трех группах: контрольной, группе с беременностью, завершенной родами и группе с прерванной беременностью (на сроке от 5 до 16 недель) отмечается достоверное увеличение общей выживаемости в группе больных с завершенной родами беременностью (р=0,05). Безрецидивная выживаемость в трех группах не различается (р=0,315) (рис. 5,6; таб.7,8). Прерывание беременности, выполненный на раннем сроке, не влияет на выживаемость, не уменьшая и не увеличивая ее по сравнению с контрольной группой.

Cumulative Proportion Surviving (KaplanrMeier) ; о рецидивы и метастазы

100%

— роды - аборт

-контрольная группа

0 48 96: 144 192 240 288 - 336 24 72 .120 168 216 264 312

Время наблюдения (мес.) Í&:;'

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость больных в зависимости от исхода беременности в сравнении с контрольной группой (р=0,315)

Cumulative Proportion Surviving (Kopten-Meler)

с умерли

Время наблюдения (мес)

Рис.б.Общая выживаемость больных в зависимости от исхода беременности в сравнении с контрольной группой (р=0,05)

Таблица 7

Общая выживаемость в исследуемых группах в зависимости от исхода беременности

__ ± М (%)___

Исход беременности 1 -летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Группа с абортом (36) 94,4±3,8 88,7±5.3 80,0+6,7 73,9±7,4 62,3±8,9

Контрольная группа (265) 99,6±3,7 97,6±9,5 92,7±1,7 84,3±2,6 71,6±4,2

Группа с родами (31) 100 96,7±3,2 96,7±3,2 87,6±6,8 80.8±9,0

Таблица 8

Безрецидивная выживаемость в исследуемых группах в зависимости от исхода _беременности ± М (%)___

Исход беременности 1 -летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Группа с абортом (36) 91,6±4,6 79,9±6,8 73,7±7,5 63,7±8,4 49,9±9,7

Контрольная группа (265) 96,5±1,7 88,0±2,0 78,2±2,7 67,4±3,3 56,2±4,2

Группа с родами (31) 97±3,2 90,1±5,4 86,7±6,1 79,2±7,5 69,0±9,4

Прогноз рака молочной железы в группе с «рецептороположительными» опухолями и последующей беременностью в сравнении с контрольной группой

Известно о рецепторном статусе 304 больных из исследования: положительные рецепторы отмечены у 61,8% в контрольной группе и у 51% в исследуемой. При сравнении показателей выживаемости с учетом «положительного рецепторного статуса» установлено, что статистически значимых различий в прогнозе заболевания между группами нет, т.е. факт наступившей последующей беременности не ухудшает прогноз и в группе больных с гормонозависимыми опухолями (рис. 7,8; таб.9,10).

Рис.7.

Cumulatiye Proportion Surviving (KeplarvMeier; о умерли

100%

контрольная группа исследуемая группа

96 120 144 168 192 216 240 264 288 84 108 132 156 180 204 228 252 276 300

Время наблюдения (мес)

Общая выживаемость больных в группах с учетом рецептороположительного статуса опухоли (р=0,84)

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) о метастазы и рецидивы

О 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 12 36 60 84 108 132 166 180 204 228 252 276 300

Время наблюдения (мес) Рис.8.Безрецидивная выживаемость больных в группах с учетом рецептороположительного статуса опухоли (р=0,23)

Таблица 9

Общая выживаемость больных в исследуемых группах с учетом _рецептороположительного статуса опухоли ± М (%) _

Группы 1-летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (27) 100 100 100 84,7±8,1 79,4±9,1

Контрольная группа (155) 99,0±0,4 98,0±1,1 96,2±1,6 89,8±2,9 75,4±5,7

Таблица 10 Безрецидивная выживаемость больных в исследуемых группах с учетом рецептороположительного статуса опухоли ± М (%)

Группы 1 -летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

Исследуемая группа (27) 100 92±5,4 87,6±6,7 68,8±9,8 63,9±10,3

Контрольная группа (155) 96,1±1,5 89,1±2,5 78,5±3,5 66,3±4,4 52,1±6,0

Расчет безопасного интервала для возможной последующей беременности после лечения рака молочной железы.

Для определения интервала от даты начала заболевания (начало лечения) до возможного наступления беременности, при котором будет наблюдаться максимально высокая выживаемость больных, в научных сообщениях при статистических расчетах применяется общий подход, при котором «х-летняя» выживаемость рассчитывается с одинаковой

«нулевой точки» для всех интервалов. Этой «точкой отсчета» является факт заболевания-дата постановки (верификации) диагноза или начала лечения, для общей и дата фиксации первого рецидива или метастаза -для безрецидивной выживаемости.

Однако, при подобном подходе «фактор наступления беременности» нивелируется и изучаемые случаи рассматриваются вне действия этого фактора. Так для больных, забеременевших в интервале после 5 лет, 5-летняя выживаемость уже будет изначально равна 100%, в то время как, имевшие беременность, например, в интерваче до 2-х лет, уже к этой «5-летней контрольной точке» могут иметь признаки прогрессирования основного заболевания. Поэтому сравнение параметров выживаемости этих пациенток, на наш взгляд, не совсем корректно. Однако мы приводим подобный стандартный вариант расчетов. Расчеты выживаемости будут производится с учетом «малых» интервапов, для определения наиболее «безопасного» для прогноза заболевания.

Однако надо признать некоторую погрешность в расчетах, если мы хотим учесть влияние «исхода» беременности и безопасный интервал, т.к. беременность завершена абортом преимущественно в интервате от 0 до 6 мес. после постановки диагноза, в то время как родами завершились беременности, наступившие в интервале более 36 мес. (рис.9).

Соответственно сравнение по интервалам и исходам будет некорректно в связи с несравнимым количеством наблюдений в группах (2 пациентки в группе с родами в интервале «до 6 мес.» и 14 пациенток в группе с абортом в том же интервале.)

16

I

О)

[^интервал: 0-6 мес ВЭинтервал: 6-12 мес ЦЗинтервал: 12-24 □ интервал: 24-36 ¡^интервал: 36-48 Щинтервал: 48-60 [ [интервал: более 60

роды аборт исход беременности

Рис. 9. Распределение числа наблюдений в группах с учетом исхода беременности и интервала наступления беременности

На рис.10 видна складывающаяся тенденция,- чем больше времени проходит от начала лечения, тем число родов растет, а число абортов снижается.

36-48 Солм 60

Рис. 10. Исходы беременности в исследуемой группе в различные периоды -интервалы после постановки диагноза

При этом при анализе корреляций со стадией заболевания,- не установлено какой-либо закономерности. Во всех представленных группах (роды/аборт) отмечены случаи с различными стадиями заболевания (рис.11). По этой причине мы применили подход, используемый большинством исследователей, когда расчет безопасного интервала для наступления возможной последующей беременности производится на всю группу наблюдений. Безрецидивная выживаемость статистически значимо не различается во всех интервальных группах. Однако, прослеживается тенденция к снижению в первые 2 года выживаемости в группах с интервалом «о-6 мес», «от 6 до 12 мес», «от 12 до 24 мес.» (рис.12).

i: S s 4

i nie IV nie

НА ll!B IV IIIC

1Л 12-2« »«с

Стадия

Рис. 11. Распределение стадий заболевания в зависимости от исхода беременности

? 100% § 90% § 80% | 70% | 60% | 50% I 40%

ш 30% . .......... ............

0 24 48 72 96 120 144 168 192.216 240 264 288 312 - 12 36 60 84 108 132 156 180 204 228 252 276 300

Время наблюдения (мес) Рис.12. Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от сроков наступления беременности (р=0,130)

В этой связи целесообразно рассмотреть два значимых интервала наступления беременности «до 2-х лет после постановки диагноза» и «после 2-х лет после постановки диагноза».

Из 39 наблюдений, при которых беременность наступила в срок «до 2-х лет», метастазы и рецидивы отмечены у 16 (41,0%) больных, умерло 13 (33,3%) больных; из 28 больных из группы «интервал после 2-х лет» прогрессирование отмечено у 8 (28,6%) пациенток, умерло 4 (14,3%) больных.

При сравнении показателей выживаемости в друх группах, установлено, что как безрецидивная, так и обшая выживаемость достоверно выше в группе больных, у которых беременность наступила в сроки более 2-х лет после постановки диагноза (таб.11,12).

Таблица 11

Безрецидивная выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от

срока наступления беременности ± М (%)

Срок наступления беременности 1-летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2-х лет (39) 97,4±2,5 75,8±7,0 66,8±7,9 59.8±8,4 54±9,5

После 2-х лет (28) 100 96,4±3,5 96,4±3,5 81,2±7,5 66,8±9,8

Таблица 12 Обшая выживаемость больных в исследуемой группе в зависимости от срока наступления беременности* М (%)

Срок наступления беременности 1-летняя 2-летняя 3-летняя 5-летняя 10-летняя

До 2-х лет (39) 100 89.4±4,9 81,1±6,4 71,6±7,6 61,3±9,4

После 2-х лет ( 28) 100 100 100 91,6±5,6 81,8±8,3

о прогрессирование

Нами проверена гипотеза о том, что со степенью распространенности заболевания интервал наступления последующей беременности становится значимым для прогноза. Для этого мы проанализировали две группы больных, имевших последующую беременность в различные интервалы и с наличием или отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах. В группе из 35 больных с метастазами в лимфоузлах «до 2 лет» от начала лечения имели беременность 24 пациентки, «после 2-х лет» -11. В группе без поражения лимфатических узлов из 32 больных 15 имели беременность «до 2-х лет», 17- «после 2-х лет» наблюдения после лечения. Группы репрезентативны и сравнимы по количеству наблюдений.

Установлено, что как общая, так и безрецидивная выживаемость в группе с распространенным процессом (группа с И+) имеют тенденцию к снижению (р=0,08) (р=0,055) при наступлении беременности «до 2-х лет». Этот фактор времени не имеет статистически значимого значения в случаях, когда болезнь отмечена в начальной стадии ( группа с >1-) (р=0,80) (р=0,88) (рис.13 А.Б; 14 А,Б).

2« 48 72 98 120

О 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 26« 288

Броня ««б.-кменио (uecj Время наСпвдвк«я (мве)

Рис.13. Общая выживаемость в группе больных с N+ и N- и связь со сроком наступления беременности

группа с N+

2«С 26« 288

Рис. 14. Безрецидивная выживаемость в группе больных с N+ и IV- и связь со сроком наступления беременности

Таким образом, в случаях более распространенного процесса более отсроченное наступление беременности является существенным фактором для прогноза основного заболевания. При начальных стадиях интервал (срок) наступления последующей беременности не влияет на прогноз.

Таким образом, безопасным интервалом наступления последующей беременности после лечения РМЖ, является срок «более 2-х лет». Беременность не влияет на прогноз в случаях отсутствия признаков прогрессирования и факторов неблагоприятного прогноза.

ВЫВОДЫ

1. Группа больных раком молочной железы с последующей беременностью характеризуется:

> средним возрастом больных, равным 31,6±4,9 года (95%ДИ 30,4-32,8);

> преобладанием НА стадии во всей группе (36,6%);

> преобладанием инвазивного рака БДУ (67,6%);

> высоким индексом пролиферативной активности И 67 (медиана 41,3);

> 2 степенью злокачественности (38,0%);

> равным численным соотношением рецептороположительных и рецептороотрицательных опухолей (по 50%);

> гиперэкспрессией гена Нег-2/пеи у 30,9%;

> высоким процентом метахронного рака второй молочной железы (12,7% и 4,9% в контрольной группе);

> наличием мутаций гена ВИСА1 в 56,3%.

2. Наступление последующей беременности не влияет и не ухудшает прогноз рака молочной железы. Показатели общей и безрецидивной выживаемости составили: 5-летняя безрецидивная выживаемость в исследуемой группе 69,0±5,9%, в контрольной - 67,4±3,3% (р=0,54), 5-летняя общая выживаемость в исследуемой группе - 80,3±5,1%, в контрольной - 84,3±2,6% (р=0,66).

3. Факторами, достоверно ухудшающими прогноз рака молочной железы при наступлении последующей беременности являются: размеры первичной опухоли более 2-х см, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, ассоциация рака молочной железы с беременностью или лактацией в анамнезе (р=0.045).

4. Наступление беременности в группе больных раком молочной железы с положительным рецепторным статусом не влияет на прогноз заболевания (р=0,84; р=0,23).

5. Отмечается тенденция к улучшению показателей безрецидивной (р=0,09) и достоверное увеличение общей выживаемости (р=0,05) в случае завершения последующей беременности родами.

6. Показатели общей (р=0,031) и безрецидивной (р=0,054) выживаемости выше в группе больных, имевших беременность после 2-х лет от даты постановки диагноза. Показатели общей и безрецидивной выживаемости в группе с распространенным процессом (группа с N+3 снижаются при наступлении беременности «до 2-х лет» (р=0,05). Для начальных стадий заболевания время наступления последующей беременности не влияет на прогноз (р=0,88).

7. Лактация после комбинированного и комплексного лечения рака молочной железы возможна, однако длительность ее составляет в среднем 3,4 месяца.

8. Планирование беременности после первичного лечения рака молочной железы возможно под наблюдением онколога с учетом радикальности проведенного лечения, оценкой прогноза заболевания и безопасных сроков ее наступления после получения результатов контрольного обследования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Планирование беременности и контрольное обследование

Разработана последовательность мероприятий, направленных на контроль заболевания в группе больных с наступившей беременностью. При обращении пациентки с наступившей беременностью на различных сроках проводится:

1. Беседа с пациенткой и информирование ее о возможных негативных последствиях решения сохранить беременность для развития основного заболевания.

2. Подписание пациенткой и ее родственником (муж, родители) информированного согласия с указанием желания сохранить беременность.

3. Пальпаторный осмотр молочных желез, зоны послеоперационного рубца.

4. УЗИ молочных желез, послеоперационного рубца и зон регионарного метастазирования (над-под-ключичная зона, аксиллярные зоны).

5. УЗИ органов брюшной полости с акцентом на исследование печени.

6. Контроль общего анализа крови, биохимический анализ, расширенная коагулограмма.

7. При отсутствии молекулярно-генетического анализа (гены ВЯСА1/2, СНЕК) в анамнезе, консультация онкогенетика.

8. При жалобах на кашель, затрудненность дыхания рассматривается возможность проведения рентгенографии грудной клетки (при экранировании-защите плода).

9. При подозрении на прогрессирование заболевания на фоне наступившей беременности

- проведение МРТ (предпочтительно со II триместра).

10. При подтвержденном прогрессировании заболевания в I триместре - рекомендовано прерывание беременности.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Нурбердыев, М.Б. Прогноз рака молочной железы при наступлении беременности после лечения / М.Б. Нурбердыев, A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, Р.К. Валиев, Д.Н. Кравченко // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина. — 2015. — №2. — С.49-54

2. Автомонов, Д.Е. / Клинические и морфологические особенности BRCA -ассоциированного РМЖ у женщин репродуктивного возраста / Д.Е. Автомонов, A.A. Пароконная, JI.H. Любченко, М.И. Нечушкин, М.Б. Нурбердыев //Проблемы репродукции.

— 2013,— №2, — С. 16-20

3. Кравченко, Д.Н. / Экспрессия лептина и его рецептора у пре - и постменопаузальных пациенток раком молочной железы / Д.Н. Кравченко, Е.В. Передереева, A.A. Лушникова, A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, М.Б. Нурбердыев, А.Д. Фрыкин // Злокачественные опухоли. — 2013. — №2. — С. 170

4. Пароконная, A.A. / Рак молочной железы на фоне беременности / A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, Е.Б. Кампова-Полевая, С.М. Портной, Д.Е. Кравченко, М.Б. Нурбердыев // Актуальные аспекты клинической маммологии. — 2014. — С.371-382

5. Нурбердыев, М.Б. / Беременность после лечения рака молочной железы. / М.Б. Нурбердыев, A.A. Пароконная, М.И. Нечушкин, Д.Н. Кравченко // Злокачественные опухоли. — 2013. — №2. — С. 175

Подписано в печать 17.04.15. Формат 60x84/16. Бумага офисная «БуйоСору». Тираж 100 экз. Заказ № 236. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24