Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Аутоиммунный тиреоидит: клинико-иммунологические аспекты и иммунокорригирующая терапия

РГБ ОН

1 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

, О Й)В ^ -

Ч 3 ЗТЩОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

РАФИБЕКОВ Джангир Салимовнч

АУТОИММУННЫЙ ТНРЕОИДИТ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ И ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ

14.00.03 — эндокринология 14.00.27 — хирургия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1995

• -/ / е.? У - '

Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М. Ф. Владимирского

Научный консультант:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор А. П. Калинин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Г. И. Лукомский доктор медицинских наук, профессор А. С. Аметов доктор медицинских наук А. В. Древаль

Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Защита диссертации состоится « » 1995 г.

в «/!{» часов па заседании Диссертационного Совета

Д 001.13.01 Эндокринологического научного центра РАМН по адресу: Москва, ул. Д. Ульянова, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.

Автореферат разослан « 2-ё» 1995 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

В. Я. Игнатков

Актуальность проблемы:

В числе наиболее актуальных проблем клинической эндокринология вопросам профилактики, диагностики и лечения болезней щитовидной железы /Ш/ принадлежит одно яз первых мест. Суммарно частота заболеваний ЩЖ превдаает частоту любой другой эндокринной патологии. Гирооидная патология первоначально била и до сих пор остается основным "содержанием" хирургической эндокринологии. Это прежде всего модно обменить анатомической доступностью ЩЯ, но нельзя на признать, что и в настоящее время хирургическое лепетав некоторых тиреоидных заболевали! является преимущественным.

В последний два - три десятилетия появились веские основания для пересмотра ряда приоритетов. Установление иммунологической природы диффузного токсического зоба /ДТЗ/ и аутоиммунного тиреоидита /АИТ/ позволило переосмыслить лечебную тактику с позиций иммунологии. Парадокс же заключается в том, что именно хирургический метод в значительной мере облегчил становление иммунологического направления в клинической эндо1фн-нологли. Без него вряд ли били бы возможны имцуноморфологичв-ские и гистохимические исследования п ¿п vitro « и "in vl^o Неслучайно опубликованные около 40 лат назад основополагающие работа по клинической имнунаэндокринологяи /D-Adams,/^. Purges, 1956; J. я соавт., 1956; А/. Яс<.е , £. W/^eiskj , 195S/ были посвящены ДТЗ и АИТ - классическим органосцецифическим аутоиммунным заболеваниям, которые были и в известной мере остаются части» поводом ддя хирургического вмешательства.

В последующи годы произошло становление и стремительное развитие новнх разделов медико-биологической науки - иммунобиологии, нммуногисто химии, иммуногенетики, что в знатитель-

ной степени определило прогресс клинической эндокринологии, обогатившейся точными методами определения гормонов, а главное, теоретической базой для углубленного изучения »тиологии и патогенеза эндокринопатий и, следовательно, для совершенствования их лечения. Также нельзя не отметить другой парадокс: в арсенале средств и методов лечения аутоиммунных эндокринопатий, в том числе аутоиммунных заболеваний ЦК, иммуно-тропная терапия не только не заняла ведущих позиций, но часто даже не представлена. Одна из причин етого - несовершенство препаратов иммуносупрессорного и иммунорегудирупцего действия. Другая и возможно более значимая причина определенного консерватизма в лечении тиреопатий имеет психологическую "природу". Имеется в виду, что аутоиммунные тиреопатии, с одной стороны, отличаются торпидным, относительно доброкачественным течением, а, с др/той, склонны к длительной и нередко, к полной ремиссии, возникающей либо спонтанно, либо "на фоне" патогенетического или симптоматического лечения. АЖГ - именно такое заболевание. Он развивается в течение ряда лат и в начале без кажущегося ухудшения здоровья, в связи с чем не только иммуно-корригируицая, но даже симптоматическая терапия кажутся необязательными. Эта распространенная среди клиницистов точка зрения несомненно ошибочна.

Проблема ЛИТ - одна из важнейших клинических проблем, решение которой требует многоплановых исследований. Их необходимость определяется прежде всего тем, что АИГ является самим частым заболеванием ЩЖ и основной причиной первичного гипотиреоза. Он является наиболее постоянным компонентом еще более трудно распознаваемого аутоиммунного полигландулярного синдрома /АЛС/Г&.А^рс! и , 1976; 7,ЛиЛчл1г.г и соавт.,1988/,

в связи с чем он может служить маркаром этого синдрома /со всеми вытекающими из этого лвчэбко-профилактитескими аспектами/. Наконец, из-за "доброкачественного" и длительного течения АИТ служит идеальной моделью для изучения иммунопатологических процессов, составлявших основу иммуноэндокринологиче-ской патологии и иммунопатологии в целом.

Разработка различных вопросов, касающихся этиологии, патогенеза, клинической картины, диагностики и новых методов лечения АИТ возможны лишь на стыке нескольких медицинских дисциплин. Значительный вклад в юс разработку внесли исследования отечественных авторов /Й.Ю.Бомаш, 1966; Ф.С.Ткач, 1971; А.М.Раскин, 1973; Б.М.Анохин, 1980; Г.5.Александрова и соавт., 1981; Р.А.Алексеева и соавт., 1981$ И.Й.Балаболкин и соавт., 1989; С.й.Шевченко и соавт., 1989; Н.М.Полоэкова, 1990; Т.П. Киселева, 1991; И.Д.Левит, 1991; БД.Расовсккй и соавт., 1991; Г.В.Казанавичус,- 1992; Т.А.Окэадова, 1992; М.А.Пальцев и соавт., 1993/.

Казалось бы признаете аутоиммунного генвза рассматриваемого заболевания должно было привлечь внимание исследователей к одному из новых методов имхчуяокорригирупцеЙ терапии - плаз-мафэреэу /ЙФ/. В то ке время до настоящего времени нам известны лишь три сообщения, в которнх говорится об использовании ПФ у незначительного числа больных без соответствующего анализа динамита иммунологических показателей /А.А.Баженов, 1987; А .И .Бутан и Т.В.Путана, Х99Э \М.//!ррсп и соавт., 1988/.

Цель исследования: На основании анализа данных клинического, биохимического, гормонального, иммунологического, ультразвукового, радиоизотопного и цитологического исследований выработать алгоритм дифференциальной диагностики, который обеспечи-

вал 6и своевременное распознавание АЯТ, и установить значимость ПФ в нормализация иммунологического статуса больных ЛИГ.

Задачи исследования:

- Провести дискриминантный анализ клинических, гормональных, иммунологических, сояографгаескнх, изотопных и цитологических данных с целью уточнения "рейтинга" .соответствующих симптомов АКТ с точки зрения скрининга и верифицирующей диагностики;

- На основании выше названного анализа выработать алгоритм дифференциальной диагностики АИТ;

- Провести сравнительный анализ динамики некоторых иммунологических показателей в связи с ПФ, используемым в качестве Ионотерапии или в комплексе с йммуиомодулирувдшя препаратами;

- Дать оценку отдаленным результатам хирургического лечения АИТ.

Научная новизна: Впервые показана возможность уменьшения выраженности нарушений клеточного и гуморального иммунитета у больных АИТ под влиянием дискретного ПФ. Выявлены и описаны признаки нестабильности иммунологической ремиссии, что, во-первых, косвенно подтверждает иммуно-генетическую природу АИТ, а, во-вторых, диктует необходимость дополнительной имму-нокорригируицвй терапий с помощью соответствующих фармакопре-паратов.

Практическая значимость работы:

1. Подчеркнута значимость наследственной отягощенности к сопутствующих аутоиммунных синдромов или заболеваний при диагностировании АИТ.

2. Уточнен характер иммунологических, биохимических и анатода-морфологических признаков и нарушений.

3. Определена диагностическая значимость клинических, гормональных, иммунологических признаков АИГ, на основе чего выработан алгоритм скрининга и верификации диагноза.

4. Установлена непродолжительная эффективность ПФ при использовании его в качестве ионотерапии.

5. Показана более стойкая клинико-кммунологическая ремиссия при использовании П? в сочетании с иммунокорригирувдей и заместительной терапией.,

6. Доказана необходимость иммунологического мониторинга при диспансерном наблюдении за больными АИТ.

7. Показана неэффективность хирургического лечения АИТ.

Рсковнне положения, выносимые на дадшту:

1. Недостаточная выраженность, носпецифичность жалоб и клинических симптомов АИТ, амбивалентность данных радпоизотопного и сонографического сканирования И® диктуют необходимость проведения специального иммунологического скрининга и пункцион-ной биоисии.

2. Ни один из методов диагностики на шлет являться верифицирующим. Хотя токоигслькоЯ аспирационной иункционной биопсии и следует придавать важное значение, получаемые при ней данные должны приниматься во внимание с учетом исключения ДТЗ. Следует всегда иметь в виду и то, что лтфидная инфильтрация может иметь место и при других заболеваниях Щ1.

3. Одним из методов лечения АИТ может бить ПФ, который целесообразно сочетать с фармакологической иммунокоррекцией.

4. Больные АИТ нуждаются в пожизненном диспансерном наблюдении, во время которого целесообразно проводить специальные им-

мунологические исследования, а нередко и в повторении курса ПФ.

Апробация работы:

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном и Всероссийских симпозиумах по хирургической эндокринологии Ларьков, 1991; Саратов, 1993; Самара, 1994/, научно-практической конференции эндокринологов Республики Кыргызстан /Ёшкек, 1991/, международно! конференции "ймцукореабюшташя" /Дагомыс, 1992/, научно-практической конференции "Эфферентные метода в медицине" /Ижевск, 1992/, научно-практической конференции эндокринологов, посвященной памяти проф. Д.Я.Шурыгтаа /Санкт-Петербург, 1993/, республиканской научно-практической конференции "Актуальные вопросы ди- ■ агностики" /Баку, 1993/, на заседаниях Московского областного научного общества эндокринологов /Москва, 1992, 1994/, второй конференции Московского общества гемафереза /Москва, 1994/, Московского городского научного общества »ндокринологов /1994/.

Ршиэации результат, лвдс&рчааи в. оу.&ишш:

Полученные в итоге диссертационного исследования данные внедрены в научно-исследовательскую и клиническую практику отделения хирургической эндокринологии МОШКИ им. М.Ф.Влади-мирского и Российского центра эндокринной хирургия, в практику работы врачей эндокринологов, терапевтов и хирургов Московской области.

Изданы лекция и информационное письмо. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.

Св?;зъ темы диссертации с отраслевым планом НИР:

Тема диссертации утверждена Ученым Советом Кыргызского

Государственного медицинского института а 1991 году и зарего-стрироваяа в плане НИР под Л 0000240.

(?трукттра и объем диссертации:

Диссертация изложена на /9J? страницах машинописного текста. Структура диссертации соответствует формализованным требованиям ВАК и включает: введение, аналитический обзор литература, описание использованных в работе материалов и методов, 5 глав с результатам собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы /154 работы отечественных и 200 иностранных авторов/. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами я 15 рисунками.

Харашмста хлтямт, .ВЙЗлиюрЗ

В 1977-1994 гг проведено ретроспективное и катамнестиче-ское изучение и обследование 294 больных АИТ. 25 больным проводился интенсивный лечебный ПФ в качестве монотерапии, у 79 он дополнялся назначением тималина /43 из них назначалась заместительная терапия тирвоидашми гормонами/. Эти 104 больных легли "в основу" диссертационного исследования. Другие 190 больных ранее подвергнуты хирургическому лечению в клинике кафедры госпитальной хирургии Jl 1 Кыргызского Государственного медицинского института. Данные о них использованы лишь с цель» выработки алгоритма диагностики АИТ и изучения результатов хирургического лечения.

АИТ верифицирован данными гистологического /у ранее оперированных/ или цитологического исследований, комплексом клинических, гормональных, иммунологических данных, во многих наблюдениях специфической клинической картиной при длительном

наблюдении /последовательное выраженное снижение уровня ТТГ и снижение эхолокации ЩЕ по данным 73И/.

Больные ЛИТ, подвергнутые эфферентноцу методу лечения, разделены в зависимости от функционального состояния ¡ЦК на 3 группы: больные, у которых отмеч&лоя аутиреоз, - 44; больные, у которых имел место компенсированный гипотиреоз, - 16$ больнне, у которых отмечался дехомпвнсированный гипотиреоз,' - 42. При сравнительном анализе использовались результаты специального обследования 12 больных ДТЗ, 12 больных узловым нетоксическим зобом /УНЗ/ и 35 доноров.

Специальные эпидемиологические исследования не проводились и данные о поле я возрасте 104 больных ХИТ, 12 больных ДТЗ и 12 больных УНЗ, подвергшихся специальному обследованию отражают их "случайное" поступление /табл. 1/. Хенщин 100 /96,3^/, мужчин 4 /Ъ,7Ц/, соотношение мужчин и женщин составило 1:25,

Таблица 1

Возраст в пол обследованных.

Возюаст /лет/ и пол

до 20 ! 21-30 ! 31-40 ! 41-50 ! 1стаоше 60

Заболевание м ж | м ж I м ж | м ж | м ж | м ж

АИТ л =104 - 1 1 12 1 24 2 35 - 19 - 9 '

ДТЗ л = 12 -- 1 2 - 3 - 4 - 1 - 1

УНЗ п= 12 1 2 - 3 - 4 - 1 • - 1

Доноры 35 - 1 1 2 1 9 1 16 - 4 -

Методы .исследования:

Дифференциальная диагностика АИТ основывалась на анализе анамнеза, клинических признаков и данных, полученных при раз-

личных лабораторно-инструментальнкх исследованиях. Особое значение придавалось "пакету" из Ю иммунологических тестов, с помощью которых осуществлялся динамический контроль за 16 иммунологическими параметрами в процессе лечения и наблюдения. "Характер" использование методов приведен в таблицах 2 и 3.

Таблица 2

Методы исследования

Методы Число

_________;_болъцн^

Дискриминантннй анализ яалоб, физикальных

симптомов, результатов лабораторно-янструмви-

тальннх исследований 128

Радиоиммунологическое исследование уровней

Т3, Т4,. ТГГ, АтТг 110

Радиоизотопноэ сканирование ЩЖ 95

Функциональный тест накопления РФП 95

Ультразвуковое сканирование ЦК 110

Тонкойгольй&я асплрационная пункционная биопсия 94

Прицельная ТАПБ под контролем 73И 37

Морфологическое исследование ВЦ у ранее

оперированных 22

Иммунологические исследования 8 163

п 104 больных АИТ, 12 больных ЛТЗ, 12 болыгах УНЗ н 35 доноров.

Таблица 3

Иммунологические параметры и методы их определения

Параметры

Методы

Иммуноглобулин А.

Иммуноглобулин М

Иммуноглобулин &

Третий компонент комплемента С-3

Четвертый компонент комплемента С-4

Инактиватор /ингибитор/ первого компонента

комплемента С-1

Антитела к тирвоглобулину /АтТг/ Антитела к микросомальной фракции /АтМАГ/ Цитотоксический индекс /ЦТИ/ ЕЖ позитивная популяция Т-клеток /Г общ/ Рс^г 8 позитивная субпопуляция Т-клеток А/ / Рсд И позитивная субпопулядая Т-клаток А>1 / "Активные" Т-лимфоциты /Г акт/ ЕмН позитивная субпоиуляцкя В-клеток Иммунорегуляторный индекс /ПРИ/

Фагоцитарная активность кейтрофилов

РВД РВД РИД РИД РИД ~

РВД РИО, И®А ИФА ЦП Е-РОК Е-РОК в вариациях Ем-РОК Гс„Г/ Рс^усл.ед Латекс-тест

Определение в крови уровней тиреоидкнх гормонов, тирео-троггаого гормона и АтТг проводилось в биохимической лаборатории МОШКИ /руковод. - проф. Р.С.Тишенина/ с использованием стандартных тест-наборов Рис-Т3-ПГ, Рис-Т4-ПГ отечественного производства и ПТ- кИ зарубежных фирм 4/с£'/?сгс^/* и "¿■¿¿о, - 2".

Определение параметров гуморального и клеточного звеньев

иммунной система осуществлялось в лаборатории клинической иммунология МОНИКИ /руковод. - член корр.РАМН, проф. В.Н.Шабалян/ при участии вед.научн.сотр. Е.Е.Потэшсаной, ст.научн.сотр. Е.Е. Фоминой и научн.сотр. Н.В.Пешевой.

Математическая обработка, статистический и графический анализ результатов исследований проводились с использованием персонального компьютера с помощью пакета прикладных программ, предусматривающих корреляционный, вариационный и таксономяче-ский анализ.

Таусриомический к алгоритмизированный подходы к диагностике

Ж

Как показал накопленный опыт, анамнез и данные физинально-го исследования сохраняют важное значение в диагностике АИТ, до крайней мере в качестве логических предпосылок, определяющих направление диагностического поиска. Вместе о тем многообразие анамнестических и клинических признаков, отмечаемый патоморфоэ затрудняют их использование в качества диагностических критериев.

С целью уточнения семиотики АНТ, определения его "опорных" анамнестических и клинических признаков проведена таксономическая, другими словами рейтинговая, оценка соответствующих данных у 104 больных АИТ /табл. 4 и 5/, составивших основную группу исследуемых.

Таблица .4

Относительная частота анамнестических признаков и сопутствующих заболеваний у больных АИТ

Признаки и синдромы %

Наследственная отягощенносгь по тиреоидлой патология 63

продолжение таблицы 4

1 2

Увеличение ЩЕ в пубертате 11

Увеличение ЦК во время беременности и после родов 8 к

Рождение или проживание в зоне зобной эндемии 13

Экологические и/или профессиональные вредности

/в том числе ионизирующая радиация, частое рент-

геновское облучение/ 15

Отсутствие беременностей 18 «

Не более трех беременностей ж/или родов 43 я

Более трех беременностей и/или родов 39 а

Хронический тонзиллит или синусит 34

Кариес 38

Склонность к аллергическим реакциям 22

Хронические воспалительные заболевания 9

Эпизодическое курение 7

Регулярное курение 6

Гнездная или диффузная алопеция 3

Витилиго 3

Сахарный диабет 1 типа 1

Сахарный диабет 2 типа 5

Ревматоидный полиартрит 2

Дисфункция яичников, бесплодие, склерокистоз

яичников 21

Менопауза 37

* - показатели расчитывались на женщин старте 20 лет.

Таблица 5

Диагностический рейтинг жалоб и клинических симптомов

у больных АИГ

Калобн и симптомы %

Увеличение ЩЖ с характерными пальпаторными

признаками 100 Чувство удушья, "комка в горле", затруднение при

глотании: постоянно 6

эпизодически 17 Неприятные ощущения в области сердца

/боли, перебои, приступи сердцебиения/ 23

Приступы озноба и "жара" /приливы/ 25

Зябкость и повышенная чувствительность к холоду 19

Охриплость голоса, в особенности утром после сна 14

Преходящие или постоянные отеки век 11

Отеки в области стоп и голеней: эпизодические 16

постоянные 6

Прибавка веса 39

Снижение физической трудоспособности 23 Ментальная астения /снижение памяти, сонливость,

эмоциональная истощаемость с депрессией/ 23

Повышенная эмоциональная неуравновешенность 22 Желудочно-кишечный дискомфорт /анорексюг, тошнота, горечь во рту, отрыжка, метеоризм, урчание в животе,

спастические боли/: постоянно 4

эпизодически 19

Запоры £7

Повышение артериального давления: постоянное 8

эпизодическое 19

продолжение таблицы 5

1 2

Брадикардия 16

Мерцательная тахиарнтмхя: приступообразная 13

постоянная 4

Сухая, бледная "утолщенная" кожа, локтевой и

подошвенный гиперкератоз, ломкость, помутнение

и расслоение ногтей 20

Выпадение и ломкость волос , 15

Тотальная алопеция г

Гнездная алопеция 1

Витилиго 3

Офтальмопатия ; 6

\

Данные таблицы 4 подтверждают ассоциативную, а возможно и этиологическую связь АНТ с факторами эндогенной и экзогенной природы'. Наибольший рейтинг из анамнестических признаков имеет семейная отягощенность по тиреоиднйй патологии, что вполне соответствует "статусу" АИГ, как болезни с выраженным наследственным предрасположением.

Дискриминантный анализ жалоб и клинических симптомов позволил сделать два вывода. Во-первых, в тслинической картине АИ1 доминируют четыре синдрома: увеличение Щ£ /зоб/ с характерными физикальными и сонографическими признаками; синдром физической и психической астении; вегетоневротический синдром; гипотиреоз, указанные синдромы вероятнее всего связаны с последним. Второй вывод состоит в том, что нередко клиническая картина АИТ не выражена, довольно часто он протекает латентно или субклиниче-ски.

В связи с недостаточной диагностической информативностью клинических признаков АИТ, дифференциальная диагностика может осуществляться лишь на основании углубленного анализа лабораторных и инструментальных методов исследования.

С целью обоснованного выбора скринирутщего и верифицирующего методов диагностики АИТ нами совместно с В.С.Лукьянчн-ковым проведана. математическая оценка информативности современных средств и методов диагностики тиреопатий по критериям чувствительности, специфичности к надежности. При этом, в качестве интегрального показателя, учитывающего все три критерия, разработана оригинальная формула расчета специального индекса информативности теста /ИТГ/, который отражает диагностическую точность метода в процентах к абсолютному результату.

100 х п,

ШТ - -;-----¡-

О х ЧТ + in -п, / х 100 - CT

100 100

где п - общее число наблюдений болезни или синдрома, в диагностике которых используется данный метод /тест/; п, - число бальных с диагнозом, веряфнцировшганм гистологическим, патологическим или другим исследованием; ЧТ - чувствительность тэста; CT - специфичность теста.

В таблица б представлены данные, полученные при использовании 18 методов лабораторно-инструмектальной диагностики.

На основе рейтинговой шкалы анамнестических и клинических признаков я использования ЮТГ как средства математической оценки эффективности методов параклинической диагностики разработаны логикодидактические схемы диагностики я дгффэренцй-альпоЯ диагностики заболеваний Щ5 /табл. 7, рас, 1/.

Таблица 6

Сравнительная оценка диагностической значимости

некоторых методов исследования / % /

-!-:-!-!-

Объект анализа 1 УНЭ ! ДТЗ ! МТ

_ÍTT СТ ИИГ i ЧТ СТ ЖГ ! ЧТ стшт

Клинический анализ

крови 20 70 10 65 70 45 70 60 40

Общий белок крови 40 50 10 55 50 20 45 50 15

Холестерин сыворотки 20 7S 5 65 75 45 55 75 30

Уровень глюкозы крон» 10 70 10 30 70 20 25 70 15

Креатжнин и мечевина

сыворотки крови 25 75 20 30 75 25 25 75 20

Ионограмма сыворотки

Л*,*а\сГ, общий С а/ 15 80 15 20 80 20 25 80 25

Трансаминазы/АСТ.АЛТ/ 20 65 15 30 65 35 35 65 20

Уровень Т4 крови 20 85 25 90 85 95 25 85 го

Уровень Тд крови 10 80 10 75 80 85 15 80 20

Уровень ТТГ крови 10 90 15 40 90 55 40 90 55

Уровень иммуноглобули-

нов /А, М, S/ крова 35 95 45 20 95 30 45 95 60

Система комплемента

/С-1, С-3, 0—4/ 15 95 20 0 95 0 55 95 75

Количество Э-лихф>-

цитов 25 95 35 60 95 80 50 95 70

Антитела к Тт 10 90 15 35 80 35 85 90 95

Антитела к МАГ 10 90 15 35 90 35 85 90 95

Радиоиэотоплое

сканирование ЩЯ 90 85 95 75 90 85 55 90 60

Тест накопления РФП 10 75 5 85 75 80 55 75 50

Ультразвуковое

сканирование ОТ 95 90 95 85 90 95 95 90 95

Примечание: расчеты величины всех показателей, округлялись дв цифр» кратных 5.

расуяоя X!

шдагм дймшешошй! яшногаки ашшзшн шгавцисИ шюи

шаш и кшичижие скатом. погэагялш прешойшь тиресщш» патологии

---------------------х~—-----

щлювда Ш

1-.---j-—--

Не палължруется Д*йузвое уееячеет» (1->0-Изг}

матхо-эластзчмл. бвэболвзнвшшл

*Г

~Г

Aatiraaoa iju пврциаль- Диффузная (1-П-йст) Дгйуэяое или

во* умдзчвяхе, плотная плотная, "бугристая", парциальное

ÛQie3HS8SM (Зазболвз- йезболеэкенная увеличение,

И Пиша) , | узел (узли)

!

Г

I

KjixMïgill йЯохяиячвсква а И а л Я э н крови

вНвШМ, ГЯПвр-

хмастаршшм/ь пюом»мим.

гапонатривммя

яийоцятоа, усхорвнва* СОЭ. ппсгадесте^шнемя*, лмр-(пяо-)глв*в4им

toi, ускоренная СЮ

алгиин, лн;.^ооятоз

анемия, нсйтро-¡Î ллез, ycztJiieH-

Рацо»эотопно» сшшлроэоляд.шродалендэ T3.Tj.TTr j

1

УЗИ « пуихшонкая Сгопсия 13

надолленле валоплегив TOI i уров- МП 1 урои-»> Т3, Т4 к. 13, 1<> снижены, ЦТ уИврвЯ-ПТ пошшен во ncsuaew I • I

идиаитичв- втоягшл

скиЯ гало- ЩЯГОКЕГЕ-

тиреоз тхтааид

отчвтлво по-шааш КС, уроыа Т3.Т4 ГГГ сиюни

I

ДОФУЗШЙ

ТОКСИЧЕСКИЙ

ЗОЕ

тест Р4П см-жви, уроши Т,. Т. во»-

3- '4

ВАШ

!

£ЕЗБй1ЕВС<!

ПОДОСТДЙ

ХИШИИТ

и»т металла-»«.ieoiBm-

, ГВОДаО-

го восаие-ши

I

псдсстйй тиРЕоадет

призмам дестуук-ц*«,гкаЯ

сонографиче- признака признак силе л Г«сто- доброка- элокаче-

1

ОСТИЯ (гнойный) ТИРКЗДИТ

(

лог«ческав

признаки

MIT

I

лштхяий

АУТСИ1.НЛЗ!ЫЙ

тилдашт

I

чествен- ственноЯ ноя usта- метапла-плазая зил I !

узловой ш; ни

(МНОГОУЗЛОВОЙ >

нкоксиче-сгая зов, ТОКСИЧЕСКАЯ АД2-

нома га

I

-1-г

Тест о Тест о рш{от«ро- {«{сиропной «нон, тра-1одт*ро-иам

г it t м лд » » p * 4 t x ш su' д««г«ога

т

f»»o*a отсевов смшаро-, (g •

"Л---Г—-Т---

d*JCt«I»o- Определение татра антител к Тг, лопчвсый илг, второму холлоадному антигену/ яегвдептореому мембракно-У? аят«-вну, уроалеЯ Т3,Т,,,ПТ

I

Определение

тира «а№ Тел к пг-рецелТор(Ш

Лушшяоавал (Яопси Ш

Показатели иммунологического статуса больных АИТ и их зависимость рт функции щитовидной яелезы

Выявление определенных иммунопатологических "сдвигов" у больных АИТ явилось одной из ключевых задач диссертационного исследования. На рисунках 2-5 и таблицах 8-9 приведены результаты соответствующих исследований.

Общая закономерность иммунопатологического процесса при АИТ состоят в том, что качественные и количественные характеристики аутоиммунных нарушений имеют отчетливую зависимость от функционального состояния ЩЖ. Установлено., что для больных АИТ с эуткреозом или компенсированным гипотиреозом характерно состояние гиперактивности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, в то время как у больных с декомпенснроваиным гипотиреозом отмечается подавление некоторых количественных и качественных иммунологических показателей.

Полученные данные позволили конкретизировать тип иммунных нарушений при трех тиреопатиях, при которых использовались специальные методы исследования. В частности данные наших исследований ставят под сомнение точку зрения некоторых авторов об участии иммунопатологических механизмов в патогенезе УНЗ. Выраженность и характер дисиммуноглобулинемий /рис. 2/ не подтверждает существующее мнение о преимущественно гуморальном типе аутоагрессии при ДТЭ и преимущественно клеточно-опосрвдуемой иммуноагрессил при АИТ /рис. 4/. Отмечено достоверное повышение активности неспецифнческого комплементзави-скмого механизма им;,сунной защиты при АИТ и ДТЗ и отсутствие такого повышения при УНЗ /рис. 3/.

При АИТ наиболее отчетливые изменения выявлены в клеточном звене иммунной системы /рис. 4/. Установлены достоверные

рисунок 2

Уровни иммуноглобулинов у больных АИТ

range, s/1 _______

25 -1 го 15 -10 -5

о

1г а

It М

GROOPS

li G

CS3 EunmiEasis ШЗ nyponrmsosH conCD irmmiVREoeia оесоыЯ ES3 D0N0R3 ЕПЗ STRUMA NONTOT. CD CREIEV DI3. ||

•Тмгкуцм; .уж-ягг^^та^

рясуиок 3

Компоненты комплемента

у больных АИТ

C0MPL., £/1

г.5

г

1.5 1

o.s о

/

■5 Ш

fiLrw fer-в

С 3 С 4 С l-Lohibllor GROOPS

rmma osis D0MCA8

0 тгтотнткеоаз соиСЗ иттотипаоаа 1>ко>в| ШШЗ STOMA NONTOZ. О DRZm DIS. и

и

рисунок 4

Т-клеточное звено иммунитета у больных АИТ

ео so

40

зо -го ю -о

Е-КОС

Т (Ш£й«

Kn-ROC

DONORS luniKXOSIS

ЩЗ STRUMA NONTCX ЕШЗ COkP RYPOTHIR.

0 CRirVB. DIS.

1 I VKCOUP.TUIKEOS1S

рисунок 5

Относительное содержание В-клеток и лимфоцитов у больных АИТ

Donori Struma noslox. Grtlr» dU. Thjreoldilla

! В cell«

Umph.

различия растройств клеточного иммунитета в зависимости от нозологической формы заболевания и функциональной активности ЩЯ. При ДГЗ я 7113 эти растройства "фокусируются" иа популяции В-лкиооштов, что проявляется повнаекием их абсолютного и от-иосхтельногосодержания /рис. 5/, причем, в отличие от УЮ, при ДГЗ эти отклонения статистически достоверны. Показатели Т-клеточного звена иммунитета в этих двух группах больных были нормальными.

При АИТ, наряду с достоверным повышением популяции В-лим-фоЦнтов, отмечаются снижение ряда показателей Т-клеточного звена иммунитета и резкое повышение шмуяорегуляторного индекса ЖРИ/ вследствие дефицита Г-супрессоров.

Таблица 8

Содержаййа и частота выявления ауто анти?ол при АИТ в зависимости от функционального состояния 115

Обслэду ешв

АтТг

АтМАГ

усл.ед. оптической плотности/ %

ДОНврЫ л =35

8,7 8,3

Вольные УНЗ п =12

10,3 11,2

Бэльииз ДТЗ п =12 0 «7541? ,09 0,6^,04

34,7 к 35,4 й

Больные АИТ:

1 группа п =44 1*0*0.13 1

75,0 » . 74,0 й

2 й 3 группы п =50 1.45*0,2

93,0 « 77,5 *

- Р<0,01 достоверность по сравнению с донорами

Таблица 9

Титр /10 " / и частота обнаружения АтТг / % / у больных АИТ в зависимости от (функционального состояния Щ8

Группы т" ---------- [ Титр ! ' ! ! Частота положи- ! 1 1 Частота диагно-

обследуемых | АтТг ! тельных "находок"! Т 1 стически значи-

1 1 ( мых "находок

Доноры 10' Больные АИТ:

1 группа п= 37 10

2 группа п=13 10

3 группа п=39 ГО

,0-2

2-5

4-5

3-5

0-15

92 92 96

89

92

93

Выявлена достоверно значимая высокая частота встречаемости АтТг и АтМАГ при АИТ /табл. 8-9//как при использовании ра-диоиммунолопгчвского метода, так и ИФА/.

Полученные данные об иммунном статусе больных АИТ указывали на целесообразность использования иммунотерапии, как патогенетического метода лечения АИТ и проведения ее под контролем иммунологического мониторинга /с акцентом на определение Т-клеточной популяции/. На целесообразность использования ПФ указывали и неудовлетворительные /ниже приводимые/ отдаленные результаты хирургическвго лечения АИТ.

Отдаленные результаты хирургического лечения АИТ

Проведено ретроспективное и катамнестическое изучение отдаленных результатов хирургического лечения 190 больных АИТ, оперированных в 1977-90 гг в клинике кафедры госпитальной хирургии Я 1 Кыргызского Государственного медицинского института. У всех АИТ верифицирован гистологическим исследованием. Ранее мы придерживались хирургического лечения этого заболевания. 7

некоторых больных до операции АИТ не был диагностирован. У 12 больных до операции диагностирован узловой эутиреоидный зоб, у 4 - рак Щй, у 5 - ДТЗ. У некоторых из них уже во время операции верифицирован АИГ, у других он верифицирован п©-следующим гистологическим исследованием.

В таблице 10 приведены данные об объеме произведенных операций. Энуклеация "узла" и гемитиреоидэктвмия произведена 8 больным, у которых до операции диагностировал "узловой" эутиреоидный зоб. У 26 /при подозрении на рак 11Щ, выраженной ее плотности/ произведена экстирпация Оф. Другим больным произведены субтотальная резекция ЩХ ш экстирпация одной и резекция другой доли.

Таблица 10

Хирургические вмешательства, выполненные у больных АИГ

Субтотаяь- У | ! Экотжрпаиня ! Энуклеация — — т Гемктирео-j Всего

ная резек- j ЩЖ ! "узла" ИЩ идэктомия !

ция ИИ t ! !

у 156 У 26. 7 2 У 6 190

/ В25С / . / 14 % / /1%/ / 3* / /10<W

На рисунке 6 представлены отдаленные результаты хирургического лечения АИТ /в плане функционального состояния ПИ/, спустя 2-3 года песле операции.

26 больным, которым произведена экстирпация ЩК, на 3-5 сутки песле операции была начата заместительная терапия тирео-идкыми гормонами. У 156 в течение 2-3 лет через различные сроки после операции появились симптомы пшетирввза и им была начата заместительная терапия. Спустя 3 года после хирургического лечения лишь 8 больных оставались эутирееидкымж.

Рисунок 6

Функциональное состояние ЩХ до и через 2-3 года после

операции у больных АИТ

До операции После операции

79 < 95 %

В тоже время 74 больных АИТ /наблюдаемые в Кыргызском Государственном медицинском институте/ не подвергнутых хирургическому лечению, в течении 3 лет после установления диагноза в заместительной терапии нуждались лишь 15 /чуть более 2055/.

Из группы 104 больных, у которых проводилось изучение иммунологического статуса, 22 ранее были оперированы. Им выполнены частичная резекция ЩН или гемктиреоидэктомия, Диагноз, у всех верифицирован.гистологическим исследованием /препараты повторно консультированы в патоморфологическом отделе МОНИКИ/. Через 2-6 месяцев у них стала вновь увеличиваться ЩЯ, а при последующем специальном обследовании были отмечены вУралеиные нарушения гуморального и клеточного звеньев иммунной системы.

Хирургическое лечение АИТ не является патогенетически обоснованным, оно, с одной стороны, не предупреждает его реци-

дЕэа, а с другой, привадит к развитию гипотиревза у тех больных, у которых ен до операции не отмечался. Именно последнее является главным аргументом "жесткого" ограничения показаний к хирургическому лечению АИТ. Пвказання к нему двлжны ограничиваться компрессионными осложнениями и сочетанием АИТ с другими заболеваниями ВД, кегорые требуют хирургического лечения.

Использование плазмафереза в лечении АИТ

Лечению интенсивным ПФ, проводившимся по дискретной методике /4 сеанса, с заменой за сеанс 450-500 мл плазмы/, подвергнут© 25 больных. До лечения, а также через определенные промежутки времени после ПФ проводилось комплексное иммунологическое обследование, результаты которого представлены на рисунках 7-8.

При анализе полученных данных, касащихся иммунного г®-меостаза до и после интенсивного ПФ было установлено следующее. Больные, подвергаемые эфферентному методу лечения, подлежат иммунологическому мониторингу, прежде всег® мониторинг}' состояния клетвчиог® эвена имцунной системы. Критическим периодом, определяющим выраженность и стойкость ремиссии на фоне эфферентного лечения, являются первые 3 месяца после неге. Через 1 i 3 месяца пузга© обязательно проводить иммунологический контроль. Хотя интенсивный ПФ, благодаря которому осуществляется массивное удаление цитокинов, иммунных комплексов, компонентов комплемента, антител и других цитотоксических и кммунорегуляторных субстанций, циркулирующих в креви, и »называет положительный клинико-иммунологический эффект практически у всех больных, у подавляющего большинства ои, как мо-иотерапия, не обеспечивает стойкув клиническую и иммунологическую ремиссию, в связи с чем возникает необходимость в про-

рисунок 7

Динамика показателей гуморального звена ИС до и после ПФ

'« » • на ° це

С-8 А» ТО "»"Л» Н8А«

рисунок 8

Динамика показателей клеточного звена иммунной системы до и после ПФ

ОТГГОЫКВ. Т ТВОИ Т ИСТ. Т СЖМЫА

-»- на -»- *» -»- игл пат

ведении повторных: курсов. С другой стороны, учитывая отсутствие стойкого клянико-иммунологнческого эффекта при использовании П<$ в'качвствв мокотерапин, нами проведена серия наблюдений, в которых использовалось комбинированное лечение, результаты которого анализируются ниже.

Использование плазмаферэза в сочетании с тималином

Комбинированная терапия, включающая 4 сеанса интенсивного ПФ с одновременным назначением тималина /пв 10 мг в течение 7-Ю дней/ проведена 79 больным АИТ. У больных, у кеторых имелись клинические и/или лабораторные признаки гипотиреоза, получали тироксин или тиреетем в дезе 100-150 мг в сутки.

На рисунках 9-10 приведены данные о гуморальном и клеточном звеньях иммунной системы до и после указанного лечения. Отмечена более положительная динамика соответствующих показателей у больных^- которым проводилось комбинированное лечение /в отличие от группы больных, у которых ПФ использовался как монотерапия/.

Пв большинству показателей исходный иммунологический фон в сравниваемых группах больных, у которых ПФ использовался как ионотерапия или являлся одной из "составных" комбинированного лечения, практически не отличался. Однако в результате комбинированного лечения наступала более выраженная, чем только после ПФ, нормализация иммунных нарушений, хотя указанное преимущество комбинированного лечения касалось не всех показателей иммунитета /особенно гуморального/.

На основании анализа соответствующих данных установлено, что комбинированное лечение эффективнее, чем только ПФ. Первое приводит к более выраженной к более стойкой иммунологической ремиссии. С другой стороны, как ионотерапия, так к комбжниро-

рисунок 9

Динамика показателей гуморального

иммунитета в результате комбинированного лечения АИТ

If i || И -**- С'З

-•- с-« • ю+1 tara **■ a tex»

ржсунок 10

Динамика показателей клеточного

звена иммунной системы до и после комоанироЬанного лечения

cmToiWD. -»- т *вои т 1ст. геиши

ав Вт и m rtrr

ванное лечение, не обеспечивают полного устранения иммунных нарушений при АИТ н не предупреждают их "рецидива".

7 48 из 86 больных АИТ, которым при поступлении проведено УЗИ, оно было повторено через 1 и 3 месяца после комбинированного лечения. У 23 /47,9$/ выявлено уменьшение объема Щ, у 10 /20,8$/ объем ее ке изменился, а у 15 /31,35?/ даже увеличился /хотя к не достоверно/. Проведенные в эти же сроки гормональные исследования позволили выявить достоверную определенную нормализации уровней Тд, Т^ и ТТГ в крови, а у больных, у которых имел место декомпенсироваяный гипотиреоз, тенденцию к нормализации уровня ТТГ /до лечения он составлял 13,05^0,8, через 3 месяца после комбинированного лечения - 4,69*0,4 мед/л/ Таким образом, в результате комбинированного лечения наступает не только более выраженное улучшение функционального состояния ЩЖ, но и уменьшение ее объема /почти в 50??/.

Данные, полученные в результате проведенных исследований, указывают на необходимость дальнейших поисков новых схем и методов лечения АИТ, при которых предусматривалось бы воздействие на различные звенья регуляторио-иитегрального комплекса.

• Считаем в заключение нужным особо подчеркнуть, что мы ив . противопоставляем М другим методам лечения АИТ, Мы лишь показали возможность и целесообразность его использования в лечении АИТ с позиции одного ия возможных методов.

33

. выводы

1. Проведение типологизации АИТ по клиническим признакам практически невозможно. Его клиническая картина представлена не-• специфическими симптомами и синдромами, с другой стороны, он нередко протекает латентно или субклинически.

2. По данным дискриминантногс ранжирования и математического расчета диагностической информативности, скрининг-тестом АИТ может служить динамическое ультразвуковое сканирование Ш /при котором выяагяегся довольно характерное снижение эхогенности/, тем более если отмечаются антитела к тирео-глобулину и микросомальному антигену.

3. АИТ характеризуется выраженными нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Хотя эти нарушения и неспецифичны, их выявление имеет важное значение при проведении дифференциальной диагностики с использованием предлагаемого алгоритма. Главное *а значение в иммунологической верификации АИТ должно принадлежать определению специфических для

>

этого заболевания антител.

4. К&чеотвенные и количественные характеристики аутоиммунных нарушений при АИТ имеют отчетливую зависимость от функционального состояния ЩЯ.

5. Выраженность и характер дисиммуноглобулинемии не подтверждает существующее мнение о преимущественно гуморальном типе аутоагрессии при ДТЗ и преимущественно клеточно-опосредуе-мой иммуноагрессии при АИТ.

6. Отмечено достоверное повышение активности неспецифического комплемент зависимого механизма иммунной защиты при АИТ.

7. При АКТ, наряду с достоверным повышением популяции В-лимфо-цитов, отмечается снижение ряда показателей Т-клеточного

звена иммунитета и резкое повышение иммунорегуляторного индекса /вследствие дефицита Т-супрессоров/.

8. Интенсивный плазмаферез приводит лишь к кратковременному "смягчению" иммунологических нарушений при АИТ и редко к их устранению.

9. Интенсивный плазмаферез, сочетающийся с медикаментозной иммунокоррекхией /иммуномодуляцией/, обеспечивает при АИТ более длительную иммунологическую ремиссию. Если имеет место гипотиреоз, одновременно долота проводиться и заместительная терапия.

10. Хирургическое лечение АИТ не сопровождается иммунологической ремиссией и ускоряет развитие гипотиреоза. Поэтому его использование не оправдано и оно должно ограничиваться компрессионными осложнениями и сочетанием АИТ с другими заболеваниями ЩЖ, которые требуют хирургического лечения.

Практические рекомендации:

1. Группой риска по АИТ являются женщины 40-60 лет, в особенности женщины с отягощенным тиреоидным семейным анамнезом.

2. Предлагаемые ориентировочная схема обследования я диагностический алгоритм облегчают проведение дифференциальной диагностики.

3. Плазмаферез - один из методов лечения АИТ целесообразно сочетать с медикаментозной иммунокоррекцией.

4. Показания к хирургическому лечению АИТ должны ограничиваться компрессионными "осложнениями" и невозможностью исключить узловой эутиреоидный зоб или новообразование ЩК.

5. При диспансерном наблюдении целесообразно проводить иммунологический мониторинг.

Список работ, опубликованных по тема диссертации

1. Эндемический зоб в Киргизии и хирургическое лечение болезней щитовидной железы.//Тез.докл.Респ.начно-практич.конф. эндокринологов Кирг. Фрунзе, 1979.-С.145-151 /соавт. A.A. Червинскпй, Н.И.Ахунбаева, В.Д.Хл и др./.

2. Актуальные вопросы развития эндокринной хирургии в Киргизии. //Развитие хирургии в Киргизии. Фрунзе, Илим, 1988.-С.65-69 /соавт. У.Б.Еайзаков/.

3. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы /Учебно-методическое пособие/.//Фрунзе, 1990.- 23 с. /соавт. У .Б. Байэаков/.

4. Использование гемосорбшги в комплексной предоперационной подготовке больных токсическим зобом./Дез.докл. Всесоюзн. симп. по хирургической эндокринологии "Хирургическое лечение заболеваний щитовидной и околощнтовидннх желез". Харьков, 1991.-С.99-100.

5. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы в Кыргызстане. //terep.yi научно-практич.конф.эндокринологов Кырг. Бишкек, 1991.-С.23-25. /соавт. У.Б.Еайзаков/.

The. i-iiitviunotyy of ам-1-о1/п/пипс -+hyrolc{ dlbc&se

taclic о/ cmmuИ0rehя Caieiiion ,ЦЯеИа£iCi/л//'ои. c{ ¿гимчне sysi-ew , A ßsiraci Ist Internat,'она С cc/i-/ег-епсе of Lmr*-iHt\cr<ha£L£c/a{i'c/i.(<bp.<]OivyS,Ju€!/(~)>> /991). ТьШМаёо,

kctJwir A.j Pcsheva /И, Ром!na. H-, Shaßa&'n *). 7» Использование плазм&фереза в комплексном лечении аутоиммунного тяреокдита.//Эфферентные методы в медицине. Тез.докл. научно-практич.конф. Часть 2. Ижевск, 1992.-С.100-101. /соавт. Е.Е.Потемкина, Н.В.Пеиева, М.А.Сивцова/.

8. Диагностика аутоиммунного тиреоидита.//Информационное письмо. МОНИКИ. М., 1993.- 8 с. /соавт. А.П.Калинин, Е.Е.Потеы-кина, Н.'В.Пеиева/.

9. Симптоматическая артериальная гипертензия у (Зольных аутоиммунным тиреоидитом.//Актуальные вопросы эндокринологии. Тез.докл.научно-практич.конф., посвяще:->чой памяти Д.Я.Шуры-гина. С-Пб,,'1993.-С.80-81 /соавт. А.П.Калинин/.

10. Отдаленные результаты хирургического лечэния аутоиммунного тиреоидита.//3дравоохр.Кыргызстана. 1993,-'№,2,-С.56-58 /соавт. А.П.Калинин, У.Б.Байзаков/.

11. Аутоиммунный ткреокдит.//Врач. 1993.-J45.-C.9-11 /соавт. А.П.Калинин/.

12. Аутоиммунный тиреоидиг и углеводный обмен.//Хирургия и диабет. Гормонально-активные опухоли поджелудочной железы. Матер. Всерос.симл. по хирургич.эндокринологии. Саратов, 1993. -С.183-186. /соавт. И.В.Давыдова, Р.С.Тишенина/.

13. Аутоиммунный; тиреоидкт /патогенез, диагностика, клиника, лечение/.//Лйкция. МОНИКИ. М., 1993. - 28 с.

14. Роль ультразвукового исследования щитовидной железы в диагностике аутоиммунного тиреоидита и контроле результатов лечения. //Тибби диагностикасынын актуал мвсглэлэри. 2 респ. елми.конф.матер. Бакы, 1993.-С.46-47 /соавт. Т.Б.Лагостае-ва, Л.Н.Емельянова/.

15. Тонкоигольная пункцнонная аспирационная биопсия щитовидной железы в диагностике аутоиммунного тиреоидита./Дам же. -С.Я8-89 /соавт. А.П.Калинин, Г.Е.Михайлова, Л.Г.Баранова, Е.АДисневская/.

16. Оправдано ли хирургическое лечение аутоиммунного тиреоидита.//Хирургия. 1993. -М2. -С. 3-7 ./соавт. А.П.Калинин, И.Д.Левкт/.

17. Иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита.//Пробл. эндокринол. 1994.-» 1.-С.56-58 /соавт. А.П.Калинин, Е.Е. Поте;жкна, Н.В.Пеиева/.

18. Плаэмафервз в лечении аутоиммунного тиреоидита./Дез.докл. 2 кон$.Москов,общества гемафераза. М., 1994.-С.20.

19. Осложнения при проведении плазмафераза в комплексном лечении больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и эндокринной офтальмопатией и их профилактика.//Современные аспекты эндокринологии. Трудности, ошибки и осложнения в эндокринной хирургии. Матер.Всерос.симп. по хирургической эндокринологии. Самара. 1994.-€.110-113 /соавт. О.П.Богатырев, М.А.Сивцова/.

20. Алгоритмизированный подход к диагностике заболеваний щитовидной железы./Дам же. -С.180-188 /соавт. В.С.Лукьянчиков/

21. Влияние плазна|>ереза и иммунокорригируюцей терапии на состояние Т-клеточного звена иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом.//Пробл.эндокринол. 1994.-Л.4.-С.21-23 /соавт. А.П.Калинин, Е.Е.Потемкине'., Н.В.Пешева^, В.Н.Шабалин/.

22. Артериальная гипертензия и аутоиммунный тиреоидит.// Депо-нир.рукопись в Гос.центр.мед.библ. X Д-24137 от 30.05.94г. /соавт. А.П.Калинин, Й.Д.Левит/.

23. Влияние плазмафереза я иммунокорригирухщей терапии на состояние гуморального звена иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом.//Г/ад-£л/ р/нЪь гми е^спе^менгальняс та ки йн г шч~ % с кри^о^ п с ¿'. ргро •?¿^е и V еидсс¡?и#оаегс£ Ум/>а\мг/. 71?а но- срранк1 Сслк, / С -/У 1*с/>е -с »Я , в 94 ¡>ску . £ -У ¿'С, - С. ¿25. (сси^л иш/К

24. Использование иммунологических методов в диагностике аутоиммунного тиреоидита.//Патогенез, клиника и фармакотерапия

эндокрянопатий. Матер.научн.конф., посвященной 75 легию основания Украинскою НИИ фармакотерапия эндокринных заболеваний. Харьков, 1994.-С.86-88 /соавт. А.П.Калинин, Е.Е. Потемкина/.

25. Артериальная гипертензкя я аутоиммунный тиреоидкт.//Здра-воохр.Кыргызстана. 1994.-№.3.-С.43-47 /соавт. А.П.Калинин, И.Д.Лечит/.

26. Клеточные и гуморальные факторы при аутоиммунном тиреокдите. //Пробл.эндокринол. 1995.-Я.1.-С, /соавт. А.П.Калинин, Е.Е.Потемккна, Е.Е.Фомина, Н.В.Пешева/.

27. Ретроспективное и катамнесткческое изучение отдаленных результатов хирургического лечения аутоиммунного тиреоидита. //Тез.докл.111 съезда терапевтов Кыргызстана. Бишкек, 1995. -С.

28. Клинико-иммунологические аспекты аутоиммунного тиреоидита. /Дам же. -С. /соавт. А.П.Калинин/.

29. Сравнительная оценка эффективности плазмафереза и комбинированного лечения аутоиммунного тиреоидита по данным иммунологических исследований. /Дез. докл. каучно-практич. конф. Эфферентные методы в медицине. Ижевск. 1995.-С.

/соавт. А.П.Калинин/.

30. Плазмаферез и иммунокорригирующие препараты в комплексном лечении больных аутоиммунным тиреоидитом./Дез.докл. 3 колф.Москов.общества гвмафереза. М., 1995, -С.

/соавт. А.П.Калинин, Е.Е.Потемкина/.