Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами

Гайфуллина, Эльза Гумаровна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гайфуллина, Эльза Гумаровна Казань 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами

На правах рукописи

Гайфуллина Эльза Гумаровна

Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами

14.00.10 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань 2005

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Еналеева Диляра Шакировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Корочкина Ольга Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Цибулысина Вера Николаевна

Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования (г.Москва).

диссертационного совета К.208.034.01 Казанского государственного медицинского университета по адресу: 420012, Казань, ул.Бутлерова, 49.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета по адресу: 420012, Казань, ул.Бутлерова, 49 «Б».

Защита состоится су^^ъ /^¿У

2005г. в Р

ч. на заседании

Автореферат разослан

2005г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

В.Х.Фазылов

гооб-*» 7019

£ 4УffVX

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема парентеральных вирусных гепатитов, в том числе вирусного гепатита С (ВГС), остается одной из актуальнейших в инфекционной патологии человека.

По материалам Европейской Ассоциации по изучению печени (Париж, 1998) ВГС является причиной 20% острого и 70-80% хронического вирусного гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% -гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% - направлений пациента на трансплантацию печени.

В России более 2 миллионов инфицированных вирусом гепатита С (Шахгильдян И.В., 2002), в том числе в Республике Татарстан - 48093 (на январь 2005г.).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных хроническому вирусному гепатиту С (ХГС), в настоящее время не до конца раскрыты все особенности патогенеза, клиники и методов рациональной противовирусной терапии.

Считается доказанной репликация вируса гепатита С не только в печени человека, но и в лимфоидных тканях, включая мононуклеарные клетки периферической крови (Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Бушуева Н.В. и соавт., 2003; Crovatto M. et al., 2000 и др.). При этом в лимфоидной ткани усиливается В-клеточная пролиферация, ответственная за синтез аутоантител и продукцию иммунных комплексов. Так, прослеживается несомненная связь между лимфотропизмом ВГС и рядом лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. В этих условиях ХГС в настоящее время рассматривается не просто как заболевание печени, а как системный патологический процесс - HCV-инфекция, в которой тканевой тропизм возбудителя является важнейшим фактором (Апросина З.Г. и соавт., 2004; Piler etal., 1999).

В современных условиях наиболее эффективными лечебными препаратами противовирусного действия являются а-интерфероны (Подымова С.Д., 1996; Беляева Н.М. и соавт., 2002; Корочкина О.В. и соавт., 2003; Khalili М. et al., 1999; Di Bisceglie A.M. et al., 2000 и др.). Лечение а-интерферонами (а-ИФН) может способствовать элиминации вируса, угнетать фиброгенез и тем самым - уменьшать темп прогрессии заболевания и возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Однако, возможный риск развития побочных эффектов, в том числе аутоиммунных реакций, определяет необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний и противопоказаний к лечению а-ИФН и их коррекции во время терапии с учетом клинико-лабораторных данных.

Цель: выяснение клинико-патогенетических особенностей формирования аутоиммунных реакций, современных методов их диагностики при естественном течении и на фоне альфа-интерферонотерапии хронического вирусного гепатита С.

Задачи:

1. Изучить клинико-патогенетические и морфологические особенности хронического вирусного гепатита С при естественном течении заболевания.

2. Выявить аутоиммунные проявления хронического вирусного гепатита С у пациентов при естественном течении заболевания.

3. Определить влияние альфа-интерферонотерапии на клиническое течение болезни, иммунный статус и аутоиммунные реакции у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Оценить вирусологическую эффективность разных методов альфа-интерферонотерапии и выявить благоприятные предикторы

противовирусного лечения. ч

. '«й - *« \ ? w '

Научная новизна:

При хроническом вирусном гепатите С установлены клинические и лабораторные маркеры формирования аутоиммунных процессов при естественном течении инфекционного процесса и на фоне альфа-интерферонотерапии.

Впервые проведена клинико-иммунологическая оценка отдаленных результатов альфа-интерферонотерапии, преимущественно отечественными лекарственными препаратами (реаферон, веро-рибавирин) с получением стойкого вирусологического ответа у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость:

Предложен комплекс клинических и иммунологических тестов для диагностики и прогнозирования аутоиммунных реакций у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении болезни и на фоне альфа-интерферонотерапии.

Представлено клинико-биохимическое и иммунологическое обоснование результатов противовирусной терапии на фоне аутоиммунных реакций. Предложены эффективные режимы противовирусного лечения и показаны благоприятные предикторы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Естественное течение инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет определяется малосимптомной клиникой поражения печени на фоне среднетяжелой и тяжелой степени морфологических нарушений, умеренной или высокой вирусемии, с преобладанием генотипа 1Ь, умеренной диспротеинемией, увеличением активности ферментов печени, при прямой корреляции постоянно высокой АлАТ с фиброзом печени.

2. При естественном течении хронического вирусного гепатита С имеет место развитие аутоиммунных реакций, характеризующихся криоглобулинемией, низким и средним уровнем титров аутоантител (ANA, ASMA, AMA, LKM, anti-GPA) на фоне активации антигенпрезентирующих лимфоцитов, несущих рецептор HLA-DR, тромбоцитопении и повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Клинические проявления аутоиммунных реакций определяются отдельными симптомами и синдромами (артралгическим, миалгическим и др.) и манифестацией аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и др.).

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или комбинация его с рибавирином сопровождается у больных хроническим вирусным гепатитом С характерными побочными явлениями, в том числе усилением аутоиммунных реакций, проявляющихся клинически и изменениями лабораторных параметров, большинство из которых с окончанием терапии нормализуется.

4. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С указывают на наилучший эффект при ежедневном введении препаратов альфа-интерферона в комбинации с рибавирином у пациентов молодого возраста, женского пола, имеющих небольшие сроки инфицирования, исходно низкую вирусемию, "не Ib" генотип вируса, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Внедрение результатов исследований. Рекомендации по эффективным методам лечения больных ХГС внедрены в практику работы врачей гепатологических кабинетов городской инфекционной клинической больницы им. А.Ф. Агафонова г.Казани. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме «XII Falk Liver Week» (Freiburg, Germany, 2003), на Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); представлены на Российских конференциях г Москва и г.Санкт-Петербург (1999, 2000,2001, 2002, 2003, 2004, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (67 отечественных, 176 иностранных источников). Объем 158 страниц машинописного текста, содержит 50 таблиц, 20 рисунков, 2 фотографии.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Наблюдения за больными проводились в 1999-2004гг. на базе гепатологического кабинета клиники №2 городской клинической инфекционной больницы им. проф. В.А. Агафонова г.Казани (гл. врач - Саматов В.А.) при непосредственном участии сотрудников кафедры инфекционных болезней КГМУ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Фазылов В.Х.).

Под наблюдением находились 168 больных ХГС в возрасте от 18 до 62 лет, в подавляющем большинстве (90,5%) с небольшими . сроками инфицирования - до 5 лет. Женщины составили 59,5%. Среди больных ХГС преобладали лица молодого возраста от 18 до 30 лет (59,5%), а до 40 лет - 80,4%. Группу здоровых лиц составили добровольцы в возрасте от 18 до 36 лет. Больные микст-гепатитами, циррозом печени в исследование не включались.

Диагностика вирусных гепатитов проводилась на основании клинико-эпидемиологических и лабораторных данных согласно рекомендациям

Европейского (Рим, 1989) и Всемирного (Лос-Анджелес, 1994) конгрессов гастроэнтерологов.

Оценка клиники вирусного гепатита и аутоиммунных реакций у больных ХГС проводилась по специально разработанным тест-опросникам с целью наиболее полного охвата анамнестических и клинических данных пациентов.

У всех больных ХГС проводилась ПЦР-детекция RNA HCV (ЦНИИЭ МЗ РФ, г.Москва). Согласно рекомендациям разработчиков результаты ПЦР-диагностики оценивались по степеням разведения плазмы от 1:1 до 1:10000 (в полуколичественном варианте). При этом «1:1» - соответствовало 103 копий РНК вируса гепатита С в 1 мл плазмы, все другие разведения - на порядок и более выше. В работе было принято условное деление на степени вирусемии: при RNA HCV - 1:1 - 1:10 - низкая, 1:100 - умеренная, 1:1000 - 1:10000 -высокая. Больше чем у половины больных ХГС (57,7%) зафиксирована высокая вирусемия. У 145 (86,3%) больных проводилось генотипирование преобладали генотипы Ib (57,2%) и За (35,2%).

Определение аутоантител - антинуклеарных (ANA), антигладкомышечных (ASMA), антимитохондриальных (AMA), печеночно-почечных микросомальных (LKM) и антител к париетальным клеткам желудка (anti-GPA) проводилось методом иммунофлюоресценции в иммунологической лаборатории института ревматологии РАМН (г.Москва).

Исследование криоглобулинемии (КГ) осуществлялось спектрофото-метрическим методом в иммунологической лаборатории РКБ №1 (г.Казань).

В иммунологической лаборатории РЦПБ «СПИД» МЗ и CP РТ изучались клеточные и гуморальные факторы иммунитета: общее число лимфоцитов и их фенотипирование в непрямой реакции иммунофлюоресценции на проточном цитофлюориметре; сывороточные иммуноглобулины - методом турбодиметрии, общекомплементарная активность сыворотки по 50% гемолизу

эритроцитов барана, циркулирующие иммунные комплексы - методом преципитации полиэтиленгликолем.

Биопсия печени проводилась 51 больному ХГС (оператор - врач Фатхеева Л.С.) с морфологической диагностикой (профессор Киясов А.П.) -определение индекса гистологической активности (ИГА) по КпоёеИ и степени фиброза.

Средние сроки диспансерного наблюдения до начала противовирусной терапии у 91,2% больных составляли 6-8 месяцев. Противовирусная терапия (ПВТ) проведена у 113 пациентов ХГС. В лечении, длительностью 12 мес., использовались 2 схемы введения альфа-интерферонов: стандартная - 3 млн.Ед 3 раза в неделю и ежедневная (таблица 1).

Таблица 1.

Схемы и методы противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С

Методы терапии Схемы терапии Всего

Стандартная абс./% Ежедневная абс .Л/о абс./%

а-ИФН 20/17,7 58/51,3 78/69,0

а-ИФН+рибавирин 3/2,7 32/28,3 35/31,0

Всего 23/20,4 90/79,6 113/100,0

В подавляющем большинстве случаев противовирусная терапия осуществлялась отечественными препаратами: из группы а-ИФН - реафероном (85%), из синтетических нуклеозидов - веро-рибавирином (75%).

С учетом рекомендаций согласительной конференции по ведению и лечению больных ХГС Европейской Ассоциации по изучению печени (Париж, 1998) при условии позитивного теста на HCV RNA противовирусная терапия прекращалась через 12 недель при монотерапии и 24 недели при комбинированной от начала лечения. Через 6 мес. после завершения терапии исследовались вирусологический и биохимический ответ, при этом

отрицательные тесты на HCV RNA и нормальные уровни АлАТ расценивались как стойкий вирусологический ответ (СВО).

Статистическая обработка цифровых данных производилась на компьютере IBM PC "Pentium" с помощью стандартного пакета программ "Statistika". Использованы критерии Стьюдента (t), Пирсона (х2), корреляции (R), Фишера.

Результаты исследований

В соответствии с первой и второй задачами работы были исследованы клинико-лабораторные параметры заболевания и аутоиммунных реакций при естественном течении ХГС. Как известно, большинство клинических симптомов у больных ХГС на протяжении длительного времени слабо выражены и неспецифичны. Однако, выделение признаков астенизации, диспепсического синдрома в так называемый синдром «малой печеночной недостаточности» (Соринсон С.Н., 1998) позволило рассматривать их как печеночные проявления хронической HCV-инфекцией. С использованием составленного нами тест-опросника удалось выявить жалобы астеновегетативного характера у 48,8% больных ХГС, боли и тяжесть в правом подреберье у 59 (35,1%) пациентов. Гепатомегалия при пальпаторном исследовании выявлена у 41,1% и при ультразвуковом - у 46,4% больных ХГС. Отсутствие жалоб и клинических проявлений болезни наблюдалось у 30 (17,9%) пациентов.

Величина АлАТ, отражающая состояние воспаления в печени, при первичном обследовании в пределах нормы выявлена у 20,2% больных, повышение до 3-х норм - у 52,4%, более 3-х норм у 27,4% пациентов, в том числе у 11,9% более 5-и норм. Однако, при динамическом исследовании активности АлАТ (3-х-кратно за период не менее 6 мес.) лишь у 6 (3,9%) больных ХГС регистрировались постоянно нормальные значения - не превышающие 1,5 норм. Большая часть пациентов (77,1%) имела волнообразную активность фермента - от нормальных величин и выше 1,5 нормы. При

сопоставлении клиники и активности АлАТ у 30 больных с отсутствием жалоб и объективных изменений только у 6 (3,6%) пациентов значения АлАТ (в динамике) не отличались от нормальных величин.

Таким образом, мы подтвердили известный постулат для хронического вирусного гепатита - нормальные величины АлАТ далеко не всегда отражают истинную картину состояния печени.

Результаты гистологического исследования биоптатов печени показали легкую степень активности хронического гепатита у 37,3% пациентов, среднетяжелую и тяжелую степени - у 54,9% и 7,8% больных соответственно, у 39,3% обнаружен фиброз и оценен в 1 балл у 31,4%, 2 балла - 5,9% , 3 балла -2% больных. При корреляционном анализе выявлена высокая прямая корреляция между фиброзом и постоянно высоким уровнем АлАТ (г=0,8; р<0,05). Обращает на себя внимание характерное для вирусных гепатитов несоответствие слабовыраженной клиники с морфологическими нарушениями. По нашим данным, несмотря на небольшой срок течения болезни у подавляющего большинства больных (90,5%), при малосимптомных проявлениях заболевания, в биоптатах печени обнаружены значительные морфологические изменения. Так, среднетяжелая и тяжелая активность процесса в печени выявлена у 62,7%, сочетающаяся с фиброзом более чем у трети пациентов ХГС.

Протеинограмма, отражающая не только белково-синтетическую функцию печени, но и изменения иммунологического плана, характеризовалась у больных ХГС по сравнению с уровнем здоровых лиц умеренным повышением гамма-глобулинов на 10,4% (16,77±0,24г/л; р<0,01), а1-глобулинов - на 14,2% (2,101±0,045г/л; р<0,05), р2-глобулинов - на 32,1% (2,22±0,059г/л; р<0,001), снижением альбуминов на 12,4% (44,69±0,86г/л; р<0,001), что обуславливало в целом и уменьшение на 4,9% содержания общего белка (75,45±0,53г/л; р<0,01).

Описанные выше клинико-лабораторные изменения у больных ХГС отражают наличие той или иной степени выраженности инфекционного процесса

в ткани печени. На этом фоне проявлялись аутоиммунные реакции, которые характеризовались в первую очередь жалобами и объективными данными «внепеченочного» характера: боли в суставах (19,1%), сухость кожи и слизистых (19,1%), мышечная слабость (15,5%), сухость во рту (15,5%), ощущение онемения, зябкости рук (9,5%). Внепеченочные проявления как самостоятельные аутоиммунные заболевания наблюдались у 14 (8,3%) пациентов: аутоиммунный тиреоидит, ревматоидный артрит, красный плоский лишай и др.

Наиболее демонстративными лабораторными параметрами иммунных и аутоиммунных нарушений у больных ХГС при естественном течении были увеличенное содержание криоглобулинов, аутоантител и изменения некоторых показателей иммунного статуса. Так, у 36 (40%) больных выявлено повышение неорганоспецифических аутоантител. Наиболее часто обнаруживались anti-GPA (24,1%) и AMA (15,6%). Большая часть определяемых аутоантител не превышала титра 1:80.

Одним из наиболее часто наблюдаемых внепеченочных поражений HCV-инфекции является криоглобулинемия (КГЕ). Как известно, в криопреципитатах обнаруживаются анти-HCV и RNA HCV в концентрациях, в десятки тысяч раз превышающих их в сыворотке крови и супернатантах, которые ведут к образованию иммунных комплексов с отложением их в стенках мелких сосудов (Апросина З.Г., Серов В.В., 1995; Agnello V., 1997; F.Lunel, L.Musset, 1998). Так, у больных ХГС (п=62) было выявлено увеличение содержания криоглобулинов в 2 раза относительно здоровых лиц (0,042±0,005опт.ед.; р<0,001), повышение уровня ЦИК на 73,3% (0,052±0,003 опт.ед.; р<0,001).

Кроме того, имело место увеличение содержания на 79,6% антигенпрезентирующих клеток, несущих рецептор HLA-DR, относительно здоровых лиц (0,37±0,02*10'/мкл и 0,206±0,02*10'/мкл соответственно; р<0,001).

Аутоиммунные процессы могут проявляться изменениями периферической крови в виде цитопений (Крель П.Е. и соавт., 2004; Nagamine Т. et а]., 1997; Hernandez F. et al., 1997). В частности, у наблюдаемых нами больных ХГС выявлена иммунная тромбоцитопения (226,31±4,38* 103/мкл у пациентов и у здоровых - 245,3 8±7,73 *103/мкл; р<0,05).

Таким образом, при естественном течении ХГС у подавляющего большинства больных выявлялись клинические симптомы аутоиммунного процесса, вплоть до возникновения самостоятельных аутоиммунных заболеваний. Характер данных нарушений подтверждается нарастанием органо-и неорганоспецифических аутоантител и особенно демонстративно -повышением содержания криоглобулинов в крови.

При выполнении третьей и четвертой задач исследования оценивался вирусологический эффект различных методов ПВТ и реакции организма больного ХГС на проводимое лечение.

У всех больных в период ПВТ наблюдались различной степени выраженности побочные реакции, обусловленные цитокининдуцированными процессами. Наиболее часто из побочных эффектов имели место гриппоподобный синдром (98,2%), выпадение волос (61,9%), неврологические и психические нарушения (61,9%), снижение массы тела (57,5%). Происходило нарастание симптомов аутоиммунных реакций - сухости кожи и слизистых (в 23 раза), артралгии и миалгии (в 2 раза), астеновегетативного синдрома в виде слабости, утомляемости, снижения трудоспособности (в 1,5-2 раза). Особое внимание заслуживает поражение щитовидной железы от гипотиреоза до аутоиммунного тиреоидита, частота развития последнего в нашем исследовании составила - 11,5%. Как правило, при снижении дозы или отмене препаратов подавляющее большинство побочных реакций купировалось без дополнительного лечения.

Во время ПВТ увеличивалась частота регистрации ANA - у 20% больных ХГС на сроках 6 мес. (р<0,01) и у 18% - на 12 мес. (р<0,05), которые в последующем - через 6 мес. после окончания лечения - достоверно не отличались от исходных данных.

Уровень криоглобулинов к концу 12-месячной терапии снизился по сравнению с исходными данными на 27,3% (0,032±0,009опт.ед.; р>0,05), не отличаясь от значений здоровых лиц.

Таблица 2

Показатели периферической крови больных ХГС до-, во время и после __противовирусной терапии_

Число пац-ов Показатели, 103/мкл

Тромбоциты Лейкоциты Нсйтрофилы

Здоровые п=32 245,38±7,73 5,55±0,28 3,21±0,087

Больные ХГС

1. До лечения | п=113 1 224,018±5,97* | 5,15±0,17 | 3,08±0,05

Сроки ПВТ

2. 1 мес. п=99 207,44±8,55*** 3,91±0,16***

3. 2 мес. п=85 206,75±9,5** 3,95±0,23***

4. 3 мес. п=90 229,68±6,45 3,82±0,17**ф 1,91±0,05***

5. 4 мес. п=72 214,07±7,71** 3,95±0,23***

6. 5 мес. п=63 215,43±8,16»* 3,83±0,2***

7. 6 мес. п=79 224,15±9,65 4,0±0,17*** 2,13±0,07***

8. 7 мес. п=47 219,61±7,32* 3,73±0,33***

9. 8 мес. п=55 217,78±7,32** 3,69±0,13***

10. 9 мес. п=63 225,4±6,49* 4,02±0,18*** 2,11±0,07***

11.10 мес. п=35 215,03±8,45** 4,1±0,21***

12.11 мес. п=43 221,98±8,02* 3,9±0,21***

13. 12 мес. п=46 236,55±7,65 4,35±0,35** 2,4±0,08***

14.6 мес. после ПВТ п=44 244,92±5,79 4,81 ±0,21* 2,52±0,09***

Достоверность с исходными данными 14-р<0,05 2-12-р<0,001; 13 - р<0,05 4,7,10,13,14-р<0,001

Примечание: * (р<0,05), ** (р<0,01), ♦** (р<0,001) - показатели, достоверно

отличающиеся от уровня здоровых лиц

Как видно из таблицы 2, к завершению терапии происходила нормализация количества тромбоцитов и восстановление числа лейкоцитов при отсутствии такой динамики со стороны нейтрофилов.

Во время лечения наблюдались значительные изменения активности АлАТ. Этот показатель достоверно снижался по сравнению с исходными данными и не отличался относительно уровня здоровых лиц на всех сроках терапии. Так, уже через 1 месяц лечения активность АлАТ снизилась на 53,9% (17,11±2,48к.ед.; р<0,001), а через 6 месяцев после завершения терапии - на 70,3% по сравнению с исходными величинами (11,03±0,82к.ед.; р<0,001), не превышая уровня здоровых лиц.

Из 113 больных ХГС, находившихся на ПВТ, у 54 (58,1%) через 6 мес. после лечения был получен СВО. Отсутствие вирусологического эффекта на разных сроках терапии было зарегистрировано у 39 пациентов, а 20 человек выбыли из исследования по другим причинам: 16 (14,2%) человек прекратили лечение самовольно вследствие возобновления приема наркотиков, отсутствия приверженности к терапии и материальных средств, 4 (3,5%) - из-за развития аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета, несмотря на отрицательные тесты на РНК ВГС.

Результаты лечения зависели от методов и схем выбранной терапии. Так, при стандартном введении а-ИФН (3 млн.Ед. 3 раза в неделю) в виде монотерапии СВО в общей группе составил 44,4%. Наиболее же эффективным оказалось ежедневное введение а-ИФН у пациентов с «не 1Ь» генотипом как в комбинации с рибавирином, так и при монотерапии - 91,7% и 79,2% соответственно (р>0,05). Результаты лечения, полученные в группе больных с 1Ь генотипом, наглядно отражают преимущество комбинированной терапии над монотерапией в достижении СВО, который зарегистрирован у 64,3% пациентов против 14,3% (р<0,01) (рисунок 1).

ИФН (еж.) ИФН (еж.) +рнбавярин

Рис.1. Результаты стойкого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С при ежедневном введении а-ИФН в виде моно- и комбинированной терапии.

Таким образом, стойкий вирусологический ответ на всю группу был получен у 58,1% больных ХГС, при этом наилучший результат был у пациентов с «не Ib» генотипом при ежедневном введении а-ИФН в комбинации с рибавирином. На сроках СВО нормализовались показатели АлАТ и периферической крови - тромбоциты, лейкоциты; побочные реакции, в том числе связанные с аутоиммунными процессами, у большинства пациентов стихали к концу терапии и исчезали к 6 мес. после ее завершения.

Современная тактика ПВТ больных ХГС большое внимание уделяет значению исходных (до лечения) прогностических признаков как в отношении вируса, так и самого пациента. В нашем исследовании высокий процент вирусологической эффективности, безусловно, обязан преимущественно молодому возрасту пациентов, небольшим срокам инфицирования (до 5 лет), преобладанию женского пола, «не Ib» генотипу, невысокой вирусной нагрузке.

Существенное экономическое значение для больного имеет определение раннего вирусологического ответа (РВО). Прогноз РВО - исчезновение РНК

ВГС в первые 1-3 месяца лечения - играет роль для продолжения или прекращения ПВТ. По нашим данным, СВО был достигнут у 70,7% (41/58) больных с отрицательными результатами и у 9,1% (1/11) с положительными результатами на РНК ВГС через месяц от начала ПВТ.

Так, в группе больных с СВО по сравнению с не ответившими на терапию чаще регистрировались лица с «не 1Ь» генотипом (70,2% и 20%; р<0,01), невысокой вирусной нагрузкой (48,1% и 28,2%; р<0,05), более высокой активностью АлАТ (44,63±3,35к.ед и 33,39±4,1к.ед; р<0,05), с РВО (97,6% и 63%; р<0,01).

Для лучшего понимания патогенетических механизмов положительных эффектов противовирусного лечения мы разделили всех больных ХГС, находившихся на ПВТ, на две группы. Первую группу (п=54) составили пациенты с СВО. Во вторую группу (п=39) вошли пациенты, у которых сохранялась вирусемия в течение 3 или 6 мес. лечения или возобновлялась на поздних сроках терапии - на 9, 12 мес., а также через 6 мес. после 12-месячного курса ПВТ.

В группе, ответивших на терапию, через 6 мес. после ее завершения активность АлАТ была почти в 2 раза ниже значения больных второй группы (9,81±0,57к.ед. против 16,84±1,81к.ед.; рХ0,001).

В протеинограмме больных первой группы к 6 мес. после завершения ПВТ отмечалось снижение исходно повышенного уровня гамма-глобулинов на 15,4% (14,56±0,32г/л; р<0,001), не отличаясь от уровня здоровых лиц.

При анализе иммунного статуса в группах ответивших и не ответивших на ПВТ обращает на себя внимание достоверная реакция всех показателей иммунного статуса по ходу лечения по сравнению с исходными данными. Однако, через 6 месяцев после ее завершения достоверная разница между группами была получена только по отдельным лабораторным параметрам: по уровню ЦИК и иммунорегуляторному коэффициенту (CD4/CD8). Уровень ЦИК

в группе ответивших на ПВТ снизился на 34% (0,035±0,003опт.ед.; р<0,01) по сравнению с исходными показателями, не отличаясь от уровня здоровых. У пациентов, не ответивших на ПВТ, уровень ЦИК сохранялся повышенным относительно здоровых лиц на всех сроках лечения и после ее завершения.

Более выраженное снижение СБв-лимфоцитов во время лечения привело к повышению иммунорегуляторного коэффициента - СБ4/С08 - в группе неответивших на терапию по сравнению с больными с СВО (2,05±0,26 и 1,34±0,07 соответственно;р<0,01), что указывает на возможное подавление супрессорной функции лимфоцитов в группе не ответивших на лечение.

Выводы

1. При естественном течении хронического вирусного гепатита С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет имеет место малосимптомная клиника поражения печени на фоне умеренной или высокой вирусемии, преобладания 1Ь генотипа, нормальной или повышенной активности АлАТ, снижения общего белка крови, альбуминов и диспротеинемии. В биоптатах печени пациентов выявляется преимущественно среднетяжелая степень поражения по Кпос1еН, в 39,3% случаев в сочетании с фиброзом, имеющим прямую корреляцию с постоянно высокой активностью АлАТ.

2. У больных хроническим вирусным гепатитом С в 48,8% наблюдаются аутоиммунные реакции в виде отдельных симптомов и синдромов и в 8,3% аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и др.) на фоне иммунной тромбоцитопении, повышенного содержания криоглобулинов (70,7%), циркулирующих иммунных комплексов, антигенпрезентирующих лимфоцитов с рецептором НЬА-ОЙ. и неорганоспецифических аутоантител.

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или в комбинации с рибавирином у больных хроническим вирусным гепатитом С проводимая в течение 12 месяцев сопровождается характерными побочными реакциями (гриппоподобный синдром, снижение массы тела, раздражительность и др.), часть из которых имеют аутоиммунный характер - кожные васкулиты, артралгии, миалгии, в 11,5% аутоиммунный тиреоидит. В анализах периферической крови наблюдается тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.

4. Противовирусная терапия достоверно оказывает иммуноопосредованный эффект, в разной степени влияя на биохимию печени и периферическую кровь. К завершению лечения (12 мес.) и через 6 мес. после ее окончания нормализуются показатели периферической крови, уровень криоглобулинов, активность АлАТ и у ответивших на терапию - содержание циркулирующих иммунных комплексов и гамма-глобулинов. С уменьшением доз противовирусных препаратов или их отмены побочные реакции исчезают, а наличие неорганоспецифических аутоантител не влияет на исход терапии.

5. Стойкий вирусологический ответ в целом получен у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С, с наилучшим результатом у пациентов с «не 1Ь» генотипом вируса при ежедневном введении альфа-интерферонов как при монотерапии, так и в комбинации с рибавирином; у больных с 1Ь генотипом более эффективна комбинированная терапия по сравнению с монотерапией в достижении стойкого вирусологического ответа, благоприятными предикторами которого являются: «не 1Ь» генотип, исходно низкая вирусемия, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Практические рекомендации

1. Противовирусное лечение больных хроническим вирусным гепатитом С в виде монотерапии альфа-интерферонами или в комбинации с рибавирином рекомендуется проводить подготовленным к этой терапии врачом-инфекционистом (или гастроэнтерологом).

2. Перед началом противовирусной терапии необходимо провести тщательное клинико-лабораторное обследование пациентов для выявления показаний и противопоказаний к лечению. Следует обращать особое внимание на наличие аутоиммунных синдромов и заболеваний с проведением соответствующего лабораторного контроля - определения органоспецифических (антитела к щитовидной железе) и неорганоспецифических аутоантител (ANA, ASMA и др.) и криоглобулинов.

3. Для Для повышения эффективности противовирусного лечения и приверженности больного к терапии необходимо индивидуальное наблюдение врача за пациентом с регулярным клинико-лабораторным контролем на всех этапах лечения и через 6 месяцев после его завершения, включая обязательное исследование ПЦР на РНК ВГС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бакеев Д.В. Опыт применения отечественного индуктора интерфероногенеза «Неовира» в лечении больных различными формами парентеральных вирусных гепатитов / Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, Э.Г. Г'айфуллина // Тез. докл. IV науч,-практ. конф. молодых ученых КГМУ. - Казань, 1999. - С. 18-19.

2. Морфологическое обследование в диагностическом комплексе у больных хроническими вирусными гепатитами / Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, Д.Ш. Еналеева, Л.С. Фатхеева, A.A. Гумерова, АС. Созинов, Э.Г. Гайфуллина // Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Харьков, 2000. - С. 10-11.

3. Опыт применения индуктора интерфероногенеза Амиксин в лечении больных хроническими вирусными гепатитами В и С (сравнительное экспериментально-клиническое исследование) / A.C. Созинов, Д.Ш. Еналеева, Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, Э.Г. Гайфуллина, Э.И. Хайрутдинова, А.П. Киясов, МН. Алленов, С.Р.

Абдулхаков, В.Х. Фазылов, М.Х. Турьянов // Опыт применения амиксина в практике лечения вирусного гепатита С. - M., 2000. - С. 142-143.

4 Системная эндотоксинемия у больных хроническими вирусными гепатитами С / C.B. Ткачева, A.C. Созинов, В.Х. Фазылов, Э.Г. Гайфуллина // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. науч.-практ. конф. -М., 2000. - С. 142-143.

5. Клинико-лабораторная характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С по материалам диспансерного наблюдения / Д.Ш. Еналеева, A.C. Созинов, В.Х. Фазылов, Э.Г. Гайфуллина, C.B. Ткачева, Д.В. Бакеев, E.H. Петрушкина // Гепатит С (Российский консенсус): Тез. докл. науч.-практ. конф. -М., 2000. - С. 34-36.

6. Бакеев Д.В. Опыт применения индуктора интерферона неовира в комплексной терапии вирусного гепатита С / Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, Э.Г. Гайфуллина // «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». Тез. докл. VI Российско-Итальянской науч. конф. - СПб., 2000. - С. 21.

7. Бакеев Д.В. Место морфологического исследования в диагностике хронических вирусных гепатитов / Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, Э.Г. Гайфуллина // Тез. докл. V науч.-практ. конф. молодых ученых КГМУ. - Казань, 2001. - С. 11-12.

8. Бакеев Д.В. Предикторы эффективности применения индуктора интерфероногенеза «Амиксин» при хронических вирусных гепатитах В и С / Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, Э.Г. Гайфуллина // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: материалы II Российской конф. молодых ученых с междунар. участием. - М., 2001. - С. 214-215.

9. Продукция антител к представителям микрофлоры толстого кишечника у больных вирусными гепатитами В и С / C.B. Ткачева, A.C. Созинов, JIT. Баязитова, О.Д. Зинкевич, H.A. Сафина, Д.Ш. Еналеева, Э.Г. Гайфуллина // Казанский медицинский журнал. - 2001. - том 82, №3. - С. 176-180.

10. Эффективность терапии препаратами альфа-интерферона и индукторами интерфероногенеза у больных хроническими вирусными гепатитами В и С / Э.Г. Гайфуллина, Д.В. Бакеев, C.B. Ткачева, A.C. Созинов // Гепатит В, С и D -проблемы диагностики, лечения и профилактики: тез. докл. IV Российской науч.-практ. конф. - М., 2001. - С. 66-67.

11. Выявление NS3-aHrareHa вируса гепатита С в печени / А.П. Киясов, A.A. Гумерова, A.C. Созинов, JI.C. Фатхеева, Э.Г. Гайфуллина // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. Приложение: тез. материалов VII Российской конф. «Гепатология сегодня». - М., 2002. - С.9.

12. Гайфуллина Э.Г. Феномен смешанной криоглобулинемии у больных хроническими вирусными гепатитами С / Э.Г. Гайфуллина, Г.М. Субаева // Тез. докл. VII науч.-практ. конф. молодых ученых КГМУ. - Казань, 2002. - С. 35.

13. Аутоиммунные маркеры при HCV-инфекции / Э Г. Гайфуллина, A.C. Созинов, Г.М. Субаева, A.M. Ахунова //Тез. материалов V Российской науч.-практ. конф. с международным участием «Вирусные гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики». - М., 2003. - С. 52-53.

14. Влияние интерферонотерапии на состояние иммунного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С / Э.Г. Гайфуллина, О.В. Кузнецова, Н.В. Галеева, Т.Н. Пачкория, И.Г. Мустафин // Материалы шестого Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С. 83.

15. Оценка а-интерферонотерапии больных хроническим вирусным гепатитом С на ранних сроках лечения / А.И.Фазульзянова, Э.Г. Гайфуллина, Э.Р. Манапова,

Н.В. Макарова, Д.Ю. Фалу, Р.Ф. Даутов II Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики: тез. докл. V Российской науч.-практ. конф. - М., 2003. - С. 291 -292.

16. Побочные эффекты альфа-интерферонотерапии у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналеева, А.И. Фазульзянова, Э.Г. Гайфуллина, Н.В. Галеева, Т.Н. Пачкория, О.В. Кузнецова И Практическая медицина. - 2004. - №4. - С. 10-11.

17. Фагоцитарная активность лейкоцитов при естественном течении у больных с хроническим вирусным гепатитом С / Я Р. Мангушева, Э.Г. Гайфуллина, Д.Ш. Еналеева, Н.В. Галеева, О.В Кузнецова // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии: Приложение №23: материалы Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2004. -С.85.

18. Фазылов В.Х. Клинико-иммунологическая характеристика аутоиммунных процессов при ХВГС на фоне альфа-интерферонотерапии / В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналеева, Э.Г. Гайфуллина // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии: Приложение №24: материалы Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2005. - С.29.

19. Изменение фагоцитарной активности лейкоцитов у больных с хроническим вирусным гепатитом С на фоне а-интерферонотерапии / Я.Р. Мангушева, Э.Г. Гайфуллина, Т.Н. Пачкория, В.Х. Фазылов // Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии: Приложение №24: материалы Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели. - М., 2005. -С.20.

20. a-interferon therapy and autoimmune markers in chronic HCV-infection / E.G. Gaifullina, A.I. Speransky, G.M. Subaeva, A.M. Akhunova, D. Sh. Enaleeva // Falk symposium №137 (October 17-19, 2003). - Freiburg, Germany. - 2003. - P. 55.

Список сокращений

АлАТ - аланинаминотрансфераза

ВГС - вирус гепатита С

ПВТ - противовирусная терапия

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

СВО - стойкий вирусологический ответ

ХГС - хронический вирусный гепатит С

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

а-ИФН - альфа-интерферон

АМА - антимитохондриальные антитела

ANA - антинуклеарные антитела

ASMA - антигладкомышечные антитела

anti-GPA - антитела к париетальным клеткам желудка

HCV — вирус гепатита С

LKM - печеночно-почечные микросомапьные антитела RNA - рибонуклеиновая кислота

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207 Тел.72-74-59, 41-76-41, 41-76-51. Лицензия ПДИв7-0215 от 01.11.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 25.04.2005 г. Усл. п.л 1,38. Заказ № К-2854. Тираж 100 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

»-7792

РНБ Русский фонд

2006-4 7019

Оглавление диссертации Гайфуллина, Эльза Гумаровна :: 2005 :: Казань

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 Обзор литературы.

1.1. Патогенез хронического вирусного гепатита С и аутоиммунные процессы.

1.2. Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы.

Глава 2 Материал и методы исследования больных хроническим вирусным гепатитом С.

2.1. Характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3 Клинико-лабораторная характеристика хронического вирусного гепатита С при естественном течении болезни.

3.1. Клиническая характеристика больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении.

3.2. Лабораторные данные больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и результаты морфологического исследования.

Глава 4. Аутоиммунные процессы, сопровождающие естественное течение хронического вирусного гепатита С.

4.1. Клиника аутоиммунных проявлений у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4.2. Лабораторные исследования аутоиммунных процессов у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Глава 5. Альфа-интерферонотерапия и аутоиммунные процессы во время и после завершения противовирусного лечения больных хроническим вирусным гепатитом С.

5.1. Методы и схемы противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С.

5.2. Клиника и аутоиммунные реакции больных хроническим вирусным гепатитом С в ответ на противовирусное лечение.

5.3. Результаты лабораторных исследований во время противовирусной терапии и после ее завершения.

Глава 6. Оценка результатов противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Гайфуллина, Эльза Гумаровна, автореферат

Актуальность проблемы. На сегодняшний день проблема парентеральных вирусных гепатитов остается одной из актуальнейших в инфекционной патологии человека в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения.

По данным ВОЗ около 500 млн. человек в мире инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Ежегодно около 2 млн. человек гибнет от последствий хронических вирусных гепатитов - цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы печени. По материалам Европейской Ассоциации по изучению печени (Париж, 1999) вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, 70% хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% - направлений пациента на трансплантацию печени.

В России более 2 миллионов инфицированных вирусом гепатита С [44], в,' том числе в Республике Татарстан - 48093 (на январь 2005 г.). Несмотря на большое количество исследований посвященных ХГС, в настоящее время не до конца раскрыты все особенности патогенеза, клиники и методов рациональной противовирусной терапии. Известна роль иммунной системы в патологии болезни [21, 42].

При вирусных заболеваниях печени неадекватный иммунный ответ ведет к хронической иммунной атаке, которая обусловливает продолжающийся клеточный лизис, в первую очередь гепатоцитов. Имеющиеся данные свидетельствуют о роли вирусов HCV, HDV, HBV в развитие аутоиммунных реакций, особенно часто при HCV-инфекции [ 138, 139, 140].

Вирус гепатита С может реплицироваться не только в печени человека, но и в лимфоидных тканях [227, 243], включая мононуклеарные клетки периферической крови [14, 21, 26, 127, 191]. При этом в лимфоидной ткани усиливается В-клеточная пролиферация, ответственная за синтез аутоантител и продукцию иммунных комплексов. В этих условиях возникает неуправляемая продукция В-клетками иммуноглобулинов (антител), направленных против мембраны нормальных гепатоцитов. Так, прослеживается несомненная связь между лимфотропизмом ВГС и рядом лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. В этих условиях хронический вирусный гепатит С (ХГС) в настоящее время рассматривается не просто как заболевание печени, а как системный патологический процесс - HCV-инфекция, в которой тканевой тропизм возбудителя является важнейшим фактором [53, 80, 151].

В современных условиях наиболее эффективными лечебными препаратами противовирусного действия являются альфа-интерфероны [1, 2, 3, 15, 17, 30, 36, 37, 155]. Лечение альфа-интерферонами (а-ИФН) может способствовать элиминации вируса, угнетать фиброгенез и тем самым - уменьшать темп прогрессии заболевания и возникновения цирроза печени и гепатоцеллюлярной? карциномы. Однако, возможный риск развития побочных эффектов, в том числе аутоиммунных реакций - аутоиммунной анемии, тромбоцитопении, аутоиммунного тиреоидита, гепатита и др., определяют необходимость учитывать наличие или отсутствие показаний и противопоказаний к лечению а-ИФН и их коррекции во время терапии с учетом клинико-лабораторных данных.

Задачи:

4. Оценить вирусологическую эффективность разных методов альфа-интерферонотерапии и выявить благоприятные предикторы противовирусного лечения.

Научная новизна:

1. При хроническом вирусном гепатите С установлены клинические и лабораторные маркеры формирования аутоиммунных процессов при естественном течении инфекционного процесса и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Впервые проведена клинико-иммунологическая оценка отдаленных результатов альфа-интерферонотерапии, преимущественно отечественными лекарственными препаратами (реаферон, веро-рибавирин) с получением стойкого вирусологического ответа у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость:

1. Предложен комплекс клинических и иммунологических тестов для диагностики и прогнозирования аутоиммунных реакций у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении болезни и на фоне альфа-интерферонотерапии.

2. Представлено клинико-биохимическое и иммунологическое обоснование результатов противовирусной терапии на фоне аутоиммунных реакций. Предложены эффективные режимы противовирусного лечения и показаны благоприятные предикторы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Естественное течение инфекционного процесса при хроническом вирусном гепатите С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет определяется малосимптомной клиникой поражения печени на фоне среднетяжелой и тяжелой степени морфологических нарушений, умеренной или высокой вирусемии, с преобладанием генотипа lb, умеренной диспротеинемией, увеличением активности ферментов печени, при прямой корреляции постоянно высокой АлАТ с фиброзом печени.

2. При естественном течении хронического вирусного гепатита С имеет место развитие аутоиммунных реакций, характеризующихся криоглобулине-мией, низким и средним уровнем титров аутонтител (ANA, ASMA, АМА, LKM, anti-GPA) на фоне активации антигенпрезентирующих лимфоцитов, несущих рецептор HLA-DR, тромбоцитопении и повышенного содержания циркулирующих иммунных комплексов. Клинические проявления аутоиммунных реакций определяются отдельными симптомами и синдромами (артралгическим, миалгическим и др.) и манифестацией аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и др.).

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или комбинация его с рибавири-ном сопровождается у больных хроническим вирусным гепатитом С характерными побочными явлениями, в том числе усилением аутоиммунных реакций, проявляющихся клинически и изменениями лабораторных параметров, боль- . шинство из которых с окончанием терапии нормализуется.

4. Отдаленные результаты противовирусной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С указывает на наилучший эффект при ежедневном введении препаратов альфа-интерферона в комбинации с рибавирином у пациентов молодого возраста, женского пола, имеющих небольшие сроки инфицирования, исходно низкую вирусемию, "не lb" генотип вируса, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Внедрение результатов исследований. Рекомендации по эффективным методам лечения больных хроническим вирусным гепатитом С внедрены в практику работы врачей гепатологических кабинетов городской инфекционной клинической больницы им. А.Ф. Агафонова г.Казани. Полученные данные используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Казанского государственного медицинского университета.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международном симпозиуме «XII Falk Liver Week» (Freiburg, Germany, 2003г.), на Десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005); представлены на IV, V, VII научно-практической конференции молодых ученых КГМУ (1999,2001), на I V, V Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и D-проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2001,2003), Российском консенсусе «Гепатит С» (Москва,

2000), на научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов» (Харьков, 2000), на VI Российско-Итальянской научной конференции «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2000), на II Российской конференции молодых ученых России с международным участием (Москва,

2001), Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на-VII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2002), Десятой Российской Гастроэнтерологической Недели (Москва, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, практических рекомендаций, указателя литературы (48 отечественных, 195 иностранных источников). Объем 142 страницы машинописного текста, содержит 51 таблицу, 20 рисунков, 2 фотографии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Аутоиммунные процессы у больных хроническим вирусным гепатитом С при естественном течении и лечении альфа-интерферонами"

116 Выводы

1. При естественном течении хронического вирусного гепатита С у лиц преимущественно молодого возраста с длительностью инфицирования до 5 лет имеет место малосимптомная клиника поражения печени на фоне умеренной или высокой вирусемии, преобладания lb генотипа, нормальной или повышенной активности АлАТ, снижения общего белка крови, альбуминов и диспро-теинемии. В биоптатах печени пациентов выявляется преимущественно средне-тяжелая степень поражения по Knodell, в 39,3% случаев в сочетании с фиброзом, имеющим прямую корреляцию с постоянно высокой.

3. У больных хроническим вирусным гепатитом С в 48,8% наблюдаются аутоиммунные реакции в виде отдельных симптомов и синдромов и в 8,3% аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, красный плоский лишай и-др.) на фоне иммунной тромбоцитопении, повышенного содержания криоглобулинов (70,7%), циркулирующих иммунных комплексов, антигенпрезента-рующих лимфоцитов с рецептором HLA-DR и неорганоспецифических аутоантител.

3. Монотерапия альфа-интерферонами и/или в комбинации с рибавирином у больных хроническим вирусным гепатитом С проводимая в течение 12 месяцев сопровождается характерными побочными реакциями (гриппоподоб-ный синдром, снижение массы тела, раздражительность и др.), часть из которых имеют аутоиммунный характер - кожные васкулиты, артралгии, миалгии, в 11,5% аутоиммунный тиреоидит. В анализах периферической крови наблюдается тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.

4. Противовирусная терапия достоверно оказывает иммуноопосредован-ный эффект, в разной степени влияя на биохимию печени и периферическую кровь. К завершению лечения (12 месяцев) и через 6 месяцев после ее окончания нормализуются показатели периферической крови, уровень криоглобулинов, активность АлАТ и у ответивших на терапию - содержание циркулирующих иммунных комплексов и гамма-глобулинов. С уменьшением доз противовирусных препаратов или их отмены побочные реакции исчезают, а наличие неорганоспецифических аутоантител не влияет на исход терапии.

5. Стойкий вирусологический ответ в целом получен у 58,1% больных хроническим вирусным гепатитом С, с наилучшим результатом у пациентов с «не 1Ь» генотипом вируса при ежедневном введении альфа-интерферонов как при монотерапии, так и в комбинации с рибавирином; у больных с lb генотипом вируса более эффективна комбинированная терапия по сравнению с монотерапией в достижении стойкого вирусологического ответа; благоприятными предикторами являются: «не 1Ь» генотип вируса, исходно низкая вирусемия, повышенный уровень АлАТ и ранний вирусологический ответ.

Практические рекомендации

2. Перед началом противовирусной терапии необходимо провести тщательное клинико-лабораторное обследование пациентов для выявления показаний и противопоказаний к лечению. Следует обращать особое внимание на наличие аутоиммунных синдромов и заболеваний с проведением соответствующего лабораторного контроля - определение органоспецифических (антитела к щитовидной железе) и неорганоспецифических аутоантител (ANA, ASMA и др.) и криоглобулинов.

3. Для повышения эффективности противовирусного лечения и приверженности больного к терапии необходимо индивидуальное наблюдение врача за пациентом с регулярным клинико-лабораторным контролем на всех этапах лечения и через 6 месяцев после его завершения, включая обязательное исследование ПЦР на РНК ВГС.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гайфуллина, Эльза Гумаровна

1. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека / Д.Т. Абду-рахманов // Клиническая фармакология и терапия. 2002. - №1. - С. 48-56.

2. Беляева Н.М. Комбинированная терапия гепатита С рибавирином и альфа-интерфероном: пособие для врачей. / Н.М. Беляева, М.Х. Турьянов, Э.З. Рабинович. М.: Рос. мед. Академия последипломного образования, 2002. - 20 с.

3. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С / Н.П. Блохина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информ. бюллетень). 1999. -№2(6). - С. 11-18.

4. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы) / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буе-веров и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №7. - С. 4548.

5. Гордовская Н.Б. Особенности клинического течения нефрита с криог-лобулинемией / Н.Б. Гордовская, JI.B. Козловская, В.В. Азарова // Терапевтический архив. 1997. - №6. - С. 30-33.

6. Дубровина Т.Я. Общее и специфическое в реализации защитных реакций при вирусной инфекции (факты и гипотезы) / Т.Я. Дубровина, Г.Ф. Леонтьева, Р.Х. Полек // Вестник РАМН. 1994. - №1. - С. 3-7.

7. Еналеева Д.Ш. Хронические вирусные гепатиты В и С. Что нужно знать о болезни? / Д.Ш. Еналеева, В.Х. Фазылов, А.С. Созинов М.: МЕДпресс-информ, 2003. - 144 с.

8. Ивашкин В.Т. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести»», 2001. -102 с.

9. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т.М. Игнатова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, №2. - С. 20-30.

10. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информ. бюллетень). -2000.-№3(10).-С. 9-15.

11. Карпов В.В. Хронический гепатит С / В.В. Карпов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2000. - №2. - С. 55-74.

12. Комбинированная терапия пегинтерфероном альфа-2Ь (ПегИнтроном) и рибавирином (Ребетолом) первичных больных хроническим гепатитом С / Е.Н. Никулкина, П.Е. Крель, Т.Н. Лопаткина и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2004. - №2. - С. 48-52.

13. Корочкина О.В. Использование комбинированной противовирусной терапии (интрон А + ребетол) у больного с HCV-циррозом печени / О.В. Корочкина, А.Б. Бузина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информационный бюллетень). 2003. -№3(18). - С. 17.

14. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С / Т.Н. Лопаткина // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы (информ. бюллетень). 1997. - №1. - С. 1216.

15. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G / Д.К. Львов // Вопросы вирусологии. 1998. - №2. - С. 54-58.

16. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита / К.-П. Майер. М.: ГЭО-ТАР Медицина, 1999. - 424 с.

17. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - Т. 10, №5. - С. 7-13.

18. Михайлов М.И. Уникальный вирус / М.И. Михайлов // Медицина для всех.- 1996,-№1,-С. 5.

19. Михайлова Е.А. Гепатит С: сравнительная характеристика факторов; . определяющих исходы острой и течение хронической фазы болезни: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.А. Михайлова. Казань, 2004 - 24 с.

20. Мухин Н.А. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С / Н.А. Мухин, Л.В. Козловская, Е.Ю. Малышко // Терапевтический архив. 2000. - №6. - С. 1-5.

21. Опыт применения веро-рибавирина при лечении больных хроническим гепатитом С / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, А.В. Лапшин и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - №2 - С. 38-41.

22. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. - №3. - С. 24-29.

23. Плюснин С.В. Эффективность лечения хронического гепатита С отечественным реафероном в течение 12 мес. / С.В. Плюснин, В.И. Васенко, А.И. Хасанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.-2001.-T.il, №5 (Прилож. №15). С. 85.

24. Подымова С.Д. Лечение хронических вирусных гепатитов / С.Д. Поды-мова // Медицина для всех. 1996. - №1. - С. 20-22.

25. Продукция цитокинов у больных хроническим гепатитом С на фоне терапии интерфероном-а / С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина, С.А. Луговская и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2001. - №8. - С. 45-48.

26. Романова Е.С. Клинико-иммунологическое обоснование применения Беталейкина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С: автореф. дис. . канд. мед. наук/ Е.С. Романова. СПб., 2000. - 22 с.

27. Серов В.В. О правомочности диагноза: хроническая генерализованная вирусная инфекция, обусловленная вирусом гепатита (В, С) / В.В. Серов, З.Г. Апросина // Архив патологии. 1995. - №4. - С. 3-5.

28. Система цитокинов у больных хроническим гепатитом С при лечении интерфероном-а / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина и др. // Терапевтический архив. 2002. - №2. - С. 37-41.

29. Сологуб Т.В. Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом современный стандарт в лечении гепатита С / Т.В. Сологуб, И.В. Волчек, Н.Н. Нестеров // Terra medica nova. - 2000. - №3. - С.3-4.

30. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон. СПб.: Теза, 1998. -325 с.

31. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течение гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном / С.Н. Соринсон // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998. - №1. - С. 3-8.

32. Фазылов В.Х. Особенности течения хронического вирусного гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией / В.Х. Фазылов, Э.Р. Манапова, Р.В. Хамзина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. -T.XIV, №1. -Прилож. №22. - С. 27.

33. Хазанов А.И. Клинические аспекты вирусных и алкогольных заболеваний печени / А.И. Хазанов // Российский медицинский вестник. 2000. - №1. -С. 4-11.

34. Хронический активный гепатит и генерализованная вирусная инфекция / В.В. Серов, М.С. Попов, И.В. Попова и др. // Архив патологии. 1983. - №3. -С. 3-11.

35. Хронический вирусный гепатит / З.Г. Апросина, Т.М. Игнатова, J1.B. Козловская и др.; под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина, 2002. - 384 с.

36. Цибулькина В.Н. Клинико-функциональные исследования на ранних стадиях инфекционно-аллергической астмы: автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Н. Цибулькина. Казань, 1977 - 20 с.

37. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищен-ко. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 384с.

38. Шенкман И.Л. Вирусные гепатиты в России в 2000 году: распространенность и экономические потери / И.Л. Шенкман, Н.В. Грачева // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. -М., 2002. -Т.З. С. 85-86.

39. Шерлок Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: Медицина, 1999. - 860 с.

40. Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном -отечественным интерфероном аг / В.И. Васенко, С.В. Плюснин, А.В. Киселев, А.И. Хазанов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2003. - №2 - С. 51-58.

41. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.- 608 с.

42. Abrignani S. Cellular immune reactions against hepatitis С core antigen in chronic hepatitis С / S. Abrignani // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108(6). - P. 1957-1958.

43. Abrignani S. Immune response throughout hepatitis С virus (HCV) infection: HCV from the immune system point of view / S. Abrignani // Springer Semin. Immunopathol. 1997. -N 19. - P. 47-55.

44. Abrignani S. Perspectives for a vaccine against hepatitis С virus /.S. . Abrignani, M. Houghton, H.H. Hsu // J. Hepatol. 1999. - N 31. - P. 259-263.

45. A complete physical map of the type I interferon gene claster / M.O. Diaz, H. Pomukala, S. Bohlender // J. Interferon Res. 1991. - Vol. 11. - P. 85.

46. Adherence: a necessity for successful HIV combination therapy / M.A. Chesney, J. Ickovics, F.M. Hecht et al. // AIDS. 1999. - Vol. 13 (Suppl.l). - P. 271-278.

47. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1 infected patients with chronic hepatitis С / J.G. McHutchison, M. Manns, K. Patel et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. - P. 1061-1069.

48. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection / D.L. Paterson, S. Swindells, J. Molir et al. // Ann. Intern. Med. 2000. -N133.-P. 21-30.

49. A dose-ranging study of pegylated interferons alfa-2b and ribavirin in chronic hepatitis С / P. Glue, R. Rouzier-Panis, C. Raffanel et al. // Hepatology. 2000. -Vol. 32.-P. 647-653.

50. Agnello V. Hepatitis С virus infection and type II cryoglobulinemia: an immunological perspective / V. Agnello // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 13751379.

51. A histopathological study of the effects of 6-month versus 12-month interferon alpha-2b therapy in chronic hepatitis С / M. Ziol, J.T. Nhieu, F. Roudot-Thoroval et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 25. - P. 833-841.

52. Ambroch A. Characteristics of the hepatitis С virus and viral predictors of therapeutic response / A. Ambroch, W. Konig // Med. Klin. 1999. - Vol. 94(11). -P. 626-632.

53. Analysis of interferon alpha 2 sequences in human genomic DNA / D. Gewert, C. Salom, K. Barber et al. // J. Interferon Res. 1993. - Vol. 13. - P. 227231.

54. Anti-endotelial cell auto-antibodies in hepatitis С virus mixed cryoglobulinemia / P. Cacoub, P. Ghillani, R. Revelen et al. // J. Hepatol. 1999. -Vol. 31.-P. 598-603.

55. A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis С / К. Lindsay, С. Trepo, Т. Heintges et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 395-403.

56. Autoimmune thrombocytopenia associated with hepatitis С virus infection / F. Hernandez, A. Blanquer, M. Linares et al. // Acta Haematol. 1998. - Vol. 99. -P. 217-220.

57. Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alfa-2a / D. Preziati, L. La-Rosa, G. Covini et al. // Eur. J. Endocrinol. 1995. - Vol. 132. - P. 587-593.

58. Autoimmunity induced by interferon-alpha therapy for chronic viral hepatitis / F.L. Dumoulin, L. Leifeld, T. Sauerbruch, U. Spengler // Biomed. Pharmacother. -1999.-Vol. 53.-P. 242-254.

59. Bartenschlager R. Replication of hepatitis С vims (Review Article) / R. Bartenschlager, V. Lohmann // J. Gen. Virol. 2000. - Vol. 81. - P. 1631-1648.

60. Binding of hepatitis С virus to CD81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Compagnoli et al. // Science. 1998. - Vol. 282. -P. 938-941.

61. Booth J.C.L. Chronic Hepatitis C: the virus its discovery and the natural history of the disease / J.C.L. Booth // J. Viral. Hepatitis. 1998. - Vol. 5(4). - P. 213-219.

62. Brechot C. Hepatitis С virus 1 b, cirrhosis and hepatocellular carcinoma / C. Brechot // Hepatology. 1997. - Vol. 25, N 3. - P. 772-775.

63. Cantell K. Why is interferon not in clinical use today? / K. Cantell. -Interferon. N.-Y.: Academic Press, 1979. - Vol. 1. - P. 2-7.

64. CD30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripherial blood T-lymphocytes / R.P. Woitas, H. Lechmann, G. Jung et al. // J. Immunol. 1997. -N 159. - P. 1012-1018.

65. Chebath J. The 2'-5' A system. In "Interferon. Principles and medical applications" / J. Chebath, M. Revel // The University of Texas. - 1992. - P. 225236.

66. Circulating HCV RNA, HCV genotype and liver histology in asymptomatic individuals reactive for anti-HCV antibody and their follow-up study / T. Okanoue, K. Yasui, S Sakamoto et al. // Liver. 1996. - Vol. 16. - P. 241-247.

67. Circulation Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection / X.G. Fan, W.I. Liu, C.Z. Li et al. // Mediators Inflamm. 1998. - N 7. - P. 295297.

68. Correlation of biochemical response to interferon alfa with histological improvement in hepatitis C: a metaanalysis of diagnostic test characteristics / P.A.

69. Bonis, J.P. Ioannidis, J.C. Cappelleri et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 1035-1044.

70. Craxi A. Clinical trial results of peginterferons in combination with ribavirin / A. Craxi, A. Licata // Semin. Liv. Dis. 2003. - Vol. 23(suppl.l). - P. 35-46.

71. Czaja A.Y. Immunologic features and HLA associations in chronic viral hepatitis / A.Y. Czaja, H.A. Carpenter, P.Y. Santrach, S.B. Moore // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 157-164.

72. Czaja A.Y. The variant forms of autoimmune hepatitis / A.Y. Czaja // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. - P. 588 - 598.

73. Cytokines and the liver / J.S. Kenneth, W.L. Nicholas, C. Lisa et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27. -P. 1120-1132.iL

74. Davis G.L. Hepatitis С / G.L. Davis // Schiff's diseases of the liver. 8 ed. -Lippincott-Raven. 1999. - P. 793-836.

75. Daily dose interferon regimen for chronic hepatitis C: a prospective, randomized study / R. Bruno, E. Brunetti, E. Maffezzini et al. // Hepatology. -1998. Vol. 28, N 4. - pt.2. - P. 572A. - Abstr.1637.

76. De Francesco R. Molecular virology of the hepatitis С virus / R. De Francesco // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl. 1). - P. 47-53.

77. Detection of active hepatitis С virus and hepatitis G virus / GB virus С replication in bone marrow in human subjects / M. Radkowski, J. Kubicka, E. Kisiel et al. // Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 3986-3989.

78. Detection of hepatitis С virus patients with and without oral lichen planus / J.J. Arietta, E. Rodrigues-Inigo, M. Casgueiro et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32.-P. 97-103.

79. Detection of hepatitis С vims RNA in oral lichen planus and oral cancer tissues / Y. Nagao, M. Sata, S. Noguchi et al. // J. Oral Pathol. Med. 2000. - Vol. 29.-P. 259-266.

80. Detection of type 2-Like T-helper cells in hepatitis С virus infection: implications for hepatitis С virus chronicity / S.L. Tsai, Y.F. Liaw, M.H. Chen et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 449^58.

81. Dianzani F. The interferon system / F. Dianzani // Helth Sciences Press. -1993.-P. 3-7.

82. Di Bisceglie A.M. Chronic hepatitis С viral infection in patients with normal serum alanin aminotransferrases / A.M. Di Bisceglie // Am. J. Med. 1999. - Vol. 107(6B). - P. 53-55.

83. Different clinical bahaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigor of anti-viral cell-mediated immune response / G. Missale, R. Bertoni, V. Lamanaca et al. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 706-714.

84. Different cytokine profiles on intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infection / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Bony et al. // J. Gastroenterology. 1997. - Vol. 112(1). -P. 193-200.

85. Discordant manifestation of LKM-1 antibody positive autoimmune hepatitis in identical twins / M.P. Manns, S. Koletzko, H. Lohr et al. // Hepatology. 1990. -Vol. 12.-P. 840.

86. Distribution of interferon alpha 2 genes in humahs / M.J. Liao, N. Lee, M. Dipaola et al. // J. Interferon Res. 1994. - Vol. 14. - P. 183-185.

87. Dose-dependent acute clearance of hepatitis С genotype I virus with interferon alpha / N. Lam, A. Neumann, D. Gretch et al. // Hepatol. 1997. - Vol. 26. -P. 226-231.

88. Duration of HCV infection as a predictor of non-response to interferon / A. Craxi, V. Di Marco, C. Camma et al. // Dig.Dis.Sci. 1996. - Vol. 41. - P. 869929.

89. Early antibody response against hypervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus / A. Zibert, H. Meise, W. Krass et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 1245-1249.

90. Early prediction of response in interferon monotherapy and interferon -ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C: HCV RNA at 4 weeks versus

91. ALT / J.T. Brower, B.E. Hansen, H.G. Niesters et al. // J. Hepatol. 1999 Feb. -Vol. 30(2).-P. 192-198.

92. EASL. International Consensus Conference on Hepatitis C. Consensus Statement // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30. - P. 956-961.

93. Efficacy and safety of pegylated (40 KD) interferon alpha-2a compared with interferon alpha-2a in noncirrhotic patient with chronic hepatitis С / K.R. Reddy, T.L. Wright, P.J. Pockros et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33. - P. 433-438.

94. Effect of interleukin-2, interferon gamma and mitogen on the production of tumor necrosis factors alpha and beta / G.E. Nedwin, L.P. Svedersky, T.S. Bringman et al. // J. Immunol. 1985. - Vol. 133. - P. 2492-2496.

95. Effect of human leukocyte interferon on hepatitis В virus intection in patients with chronic active hepatitis / H. Greenberg, R. Pollard, L. Lutwick et al. // N. Engl. J. Med. 1976. - Vol. 295. - P. 517-522.

96. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis С virus patients: a prospective study / L.E. Adinolfi, R. Utili, V. Attanasio et al. // Ital. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 28. - P. 1-9.

97. Extrahepatic immunologic manifestations in chronic hepatitis С and hepatitis С virus serotypes / J.M. Pawlotsky, M. Ben Hayia, C. Andre et al. // Ann. Intern. Med. 1995. -N 122. - P. 169-173.

98. Fattorosi A. Recombinant interferon alpha 2 modulates cell phenotype "in vitro" / A. Fattorosi // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 1987. - Vol. 1. - P. 87-92.

99. Fertsch D. Recombinant interferona increase macrophage Fc receptor capacity / D. Fertsch, S.N. Vogel // J. Immunol. 1984. - Vol. 132. - P. 2436-2441.

100. Garas G. Hepatitis С and mixed cryoglobulinemia: a case of primary gastrointestinal necrotizing vasculitis / G. Garas, C.A. Morgan // Aust. N. Z. Med. -1996.-Vol. 26.-P. 110-111.

101. Gresser I. Antitumor effects of interferon / I. Gresser, M.G. Tovey // Biochimica et Biophysica ACTA. 1978. - Vol. 516. - P. 231-240.

102. Gresser I. Antitumor effects of interferon preparations in mice /1. Gresser, C. Bourali // J. Nat. Cancer Inst. 1970. - Vol. 45 - P. 365-374.

103. Hadziyanis S.J. Nonhepatic manifestations and combined diseases in HCV infection / S.J. Hadziyanis // Dig. Dis. Sci. 1996. - Vol. 41(Suppl). - P. 63-74.

104. Haller O. Host gene influences sensitivity to interferon action selectively for influenza virus / O. Haller // Nature. 1980. - Vol. 283. - P. 660-662.

105. Harris J. Pegylation: a novel process for modifying pfarmacokinetics / J. Harris, N. Martin, M. Modi // Clin. Pharmacokinet. 2001. - Vol. 40. - P. 539-551.

106. Hauptmann R. A novel class of human type I interferons / R. Hauptmann, P. Swetly // Nucleic Acids Res. 1985. - Vol. 13. - P. 4739-4741.

107. Hayashi I. Hepatitis С virus and hepatocarcinogenesis / I. Hayashi, H. Aoki, Y. Arakawa, O. Hino // Intervirology. 1999. - Vol. 42. - P. 202-210.

108. Hepatitis С in asymtomatic blood donors / H.J. Alter, C. Conry-Cantilena, J. Melpolder et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26(Suppl.l). - P. 29-33.

109. Hepatitis С viral dinamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-therapy / A.U. Neumann, N.P. Lam, H. Dahari et al. // Science. 1998. - N 282. -P. 103-107.

110. Hepatitis С viral genotype influenses the clinical outcome of patients with acute posttransfusion hepatitis С / S.J. Hwang, S.-D. Lee, R.-H. Lu et al. H J. Med. Virol. 2001. - N 65. - P. 505-509.

111. Hepatitis С virus infection involves СБз4(+) hematopoetic progenitor cells in hepatitis С virus chronic carrier / D. Sansonno, C. Lotosoriere, V. Cornacchiulo et al. //Blood. 1998. - Vol 92. - P. 3328-3337.

112. Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // A.L. Zignego, M. De Carli, M. Monti et al. // J. Med. Virol. 1995. - N 47(1). - P. 58-65.

113. Hepatitis С virus persistence in human hematopoietic cells injected into SCID mice / J.P. Bronowicki, M.A. Loriot, V. Thiers et al. // Hepatology. 1998. -Vol. 31.-P. 598-603.

114. High prevalence of hepatitis С virus infection in patients with B-cell lymphoproliferative disorders in Italy / G. De Rosa, M.L. Gobbo, A. De Renzo et al. // Am. J. Hematol. 1997. - Vol. 55. - P. 77-82.

115. High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis, С / B.D. Clifford, D. Donahue, L. Smith et al. // Hepatology. -1995.-Vol. 21.-P: 613-619.

116. High titres of antibodies inhibiting the binding of envelope to human cells correlate with natural resolution of chronic hepatitis С / К. Ichii, D. Rosa, Y. Watanabe et al. //Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 1117-1120.

117. Himmler A. Structure and expression in Escherichia coli of canine interferon alpha gene / A. Himmler, R. Hauptmann // J. Interferon Res. 1987. - Vol. 7. - P. 173-178.

118. Histological damage in chronic hepatitis С is not related to the extent of infection in the liver / E. Rodrigues-Inigo, J. Bartolome, S. de Lucas et al. // Am. J. Pathol. 1999. -N 154(6). -P. 1877-1881.

119. Histological features and HLA class II alleles in hepatitic С vims chronically infected patients with persistenly normal alanine aminotransferase levels / C. Renou, P. Halfon, S. Pol et al. // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 585-590.

120. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who'have sustained response to interferon therapy / Y. Shiratori, F. Imazeki, M. Moziyama et al. // An. Intern. Med. -2000. Vol.132. -N 7. -P. 517-524.

121. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the spectrum of disease / J.H. Hoofiiagle // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 15-20.

122. Immunological disorders in С virus chronic active hepatitis: a prospective case control study / J.M. Pawlotsky, M.B. Yahia, C. Andre et al. // Hepatology. -1994,-Vol. 19-P. 841-848.

123. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / C. Ferrari, S. Urbani, A. Penna et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl. 1). - P. 31-38.

124. Impact of interferon alfa-2b and ribavirin on progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison, G.L. Davis et al. // Hepatology. 2000. -N32. - P. 1131-1137.

125. Impact of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns et al. // Gastroenterology.-2002.-Vol. 122(5).-P. 1303-11313.

126. Increased oxidative stress in dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis in the rat: effect of N-acetylcysteine and interferon-alpha / G. Vendemiale, I. Grattagliano, M.L. Caruso // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001. - Vol. 175(2). - P. 130-139.

127. IFN alfa-2a (Pegasys) in superior to IFN alfa-2a (Roferon-A) in improving post-treatment histological outcome in chronic hepatitis С patients / E.J. Heathcote, L.A. Balart, P.J. Shiftman et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 223A.

128. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribawirin as initial treatment for chronic hepatitis С / J.G. McHutchison, S.C. Gordon, E.R. Schiff et al.// New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339.-P. 1485-1492.

129. Interferon alfa-2b therapy reduses liver fibrosis in chronic non-A-non-B hepatitis: a quantitative histilogical evaluation / N. Manabe, M. Chevallier, P. Chossegros et al. // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 1344-1349.

130. Interleukine 6 level normalization during interferon-ribavirin combination therapy in chronic hepatitis С / M.G. Neuman, J.P. Benhamou, N.H. Shear // Abstracts 34th Annual Meeting EASL. 1999. - April. - Naples. - Abstr. C06/49.

131. Intrahepatic hepatitis С RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis С / P.H. McGuinness, G.A. Bishop, D.M. Painter et al. // Hepatology. 1996. - N 23. - P. 676-687.

132. In vivo tropism of hepatitis С virus genomic sequences in hematopoetic cells: influence of viral load, viral genotype and cell phenotype / H. Lerat, S. Rumin, F. Habersetzer et al. // Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3841-3849.

133. Isaacs A. Virus interference. The interferon / A. Isaacs, I. Lindenmann // Proc. R. Soc. Ser. B. 1957. - Vol. 147. - P. 258-269.

134. Jimenez S.A. Selective inhibition of human diploid fibroblast collagen synthesis by interferons / S.A. Jimenez, B. Freundlich, J. Rosenbloom // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P. 1112-1116.

135. Jemuovic Lj. Chronic hepatitis C: correlation of histological severity with aminotransferase levels / Lj. Jemuovic, I. Boricic // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30(Suppl.l). - P. 264. (Abstract C06/139).

136. Kaplan M.M. Regression of cirrhosis, hepatic fibrosis in hepatic С patients possible with interferon therapy / M.M. Kaplan // Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol. 43. -P. 2573-2576.

137. Khalili M. Interferon therapy of hepatitis В / M. Khalili, R. Pernio // Clinics in liver disease. 1999. - N 2. - P. 363-387.

138. Kirkpatrick D.V. Interferons current clinical trials / D.V. Kirkpatrick // Hosp. Phys. 1984. - Vol. 20. - P. 16-27.

139. Koziel M.J. Characteristics of intrahepatic cytotoxic T lymphocyte response in chronic hepstitis С virus infection / M.J. Koziel, B.D. Walker // Springer Semin. Immunopathol. 1997. - Vol. 19. - P. 69-83.

140. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection / M.J. Koziel // J. Vir. Hepat. 1997. - N 4(2). - P. 31-41.

141. Lack of benefit of escalating dosage of interferon alpha in patients with chronic hepatitis С / P. Marcellin, M. Pouteau, M. Martimot-Piegnoux et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109(1). - P. 156-165.

142. Latent autoimmune thyroiditis in untreated patients with HCV chronic hepatitis: a case-control study / N. Ganne-Carrie, A. Medini, E. Coderc et al. // J. Autoimmun. 2000. - Vol. 14. - P. 189-193.

143. Liang T.J. Combined Therapy for Hepatitis С Infection / T.J. Liang // The New England Journal of Medicine. 1998. - Vol. 339, N 21. - P. 1457-1460.

144. Long-term clinical outcome after beta-interferon therapy in cirrhotic patients with chronic hepatitis С / E. Bernardinello, L. Cavaletto, L. Chemello et al. // TVVH Study Group Hepatogastroenterology. 1999. - Vol. 46. - P. 3216-3222.

145. Long-term longitudinal study of intrahepatic hepatitis С virus replication after liver transplantation / V. di Martino, F. Saurini, D. Samuel et al. // Hepatology.- 1997. -N 26(5). P. 1343-1350.

146. Lunel F. Hepatitis С virus infection and cryoglobulinemia / F. Lunel, L. Musset // J. Hepatol. 1998. - N 29. - P. 848-855.

147. Manns M.P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology / M.P. Manns, P. Obermayer-Straub // J. Viral. Hepatitis. 1997. - Vol. 4(Suppl. 2).-P. 42-47.

148. Manns M.P. Viruses and autoimmune hepatitis / M.P. Manns // J.: New trends in hepatology. Proceedings of the Falk Symposium N 92: St. Petersburg -Dordrecht (Boston) London, 1996. - P. 32-42.

149. Marcellin P. Fibrosis and disease progression ih hepatitis С / P. Marcellin, T. Asselah, N. Boyer // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 47-56.

150. McHutchison J. Current therapy for hepatitis C: pegylated interferon and ribavirin / J. McHutchison, M. Fried // Clin. Liver Dis. 2003. - Vol. 7(1). - P. 149161.

151. McHutchison J. New analysis of rapid virilogic response with individualized peginterferon alfa-2b plus ribavirin therapy / J. McHutchison // Innovations im HCV sciense, clinical and patient management initiatives. Vienna, Austria. - 2002. - P. 14-15.

152. Mehta S. Extrahepatic manifestations of infection with hepatitis С virus / S. Mehta, J.M. Levey, H.L. Bonkovsky // Clinics in Liver Disease. 2001. - Vol. 5, N 4.-P. 979-1008.

153. Meyer zum Buschenfelde K.-H. Immunology and liver / K.-H. Meyer zum Buschenfelde, J. Hoofiiagle, M.P. Manns // Dordrecht: Kluwer Academic Publishers.- 1993.-P. 277-283.

154. Mixed cryoglobulinemia and hepatitis С virus / P. Cacoub, F. Lunel-Fabiani, L. Musset et al. // Am. J. Med. 1994. -N 96. - P. 124-132.

155. Modelling the impact of interferon alpha treatment of liver fibrosis progression in chronic hepatitis C: a dynamic view / R. Sobesky, P. Mathurin, F. Charlotte et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 116(2). - P. 378-386.

156. Morbility and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients / G. Fattovich, G. Giustina, F. Degos et al. // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - P. 463-472.

157. Mosmann T. The expanding universe of T-cells subsets: Thl, Th2 and more / T. Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17. - P. 138-146.

158. Muriel P. Doseresponse studies of interferon alpha 2b on liver fibrosis and cholestasis induced by biliary obstruction in rats / P. Muriel, V. Castro // Pharmacology. 1997. - Vol. 54. - P. 179-185.

159. Nasir T. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis С an update / T. Nasir, H.S. Arona, H.E. Kaiser // In vivo. - 2000. - Vol. 14. - P. 297-300.

160. Natural history of hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransferase levels / M. Persico, E. Persico, R. Suozzo et al. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118(4). - P. 760-764.

161. Negro F. Does the hepatitis С virus replicate in cells of the hematopoietic lineage? (egitorials) / F. Negro, M. Levrero // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 261-264.

162. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escope mutants / Y.K. Shimizu, M. Hiyikata, A. Iwamoto et al. // J. Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 1496-1500.

163. Pathological changes one year after the end of 12-month interferon therapy in patients with chronic hepatitis С / J. Aguilar-Reina, M. Rometro, L. Gomez et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26(Suppl.l). - P. 202. (Abstract C01/97).

164. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: Randomized study of treatment duration and ribavirin dose / S. Hadziyannis, H.Jr. Sette, T. Morgan et al. // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140. - P. 346-355.

165. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С / S. Zeuzem, S.V. Feinman, J. Rasenack et al. // New. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 16661672.

166. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С and cirrhosis / E.J. Heathcote, M.L. Shiftman, W.G.E. Cooksley et al. // New Engl. J. Med. 2000. -Vol. 343, N 23. - P. 1673-1680.

167. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection / M. W. Fried, M.L. Schiffman, R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347(13).-P. 975-982.

168. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared to interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial / M. P. Manns, J. McHutchison, S. Gordon et al. // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 958965.

169. Pegylated interferon alfa-2b: pharmacokinetics, pharmocodynamics, safety and preliminary efficacy data / P. Glue, J.W. Fang, R. Rouzier-Panis et al. // Clin. Pharmalcol. Ther. 2000. - N 68. - P. 556-567.

170. Perelson A. Viral kinetics and mathematical models / A. Perelson // Am. J. Med. 1997. - Vol. 107(6B). - P. 49-52.

171. Peripheral blood mutrophils from hepatitis C-virus-infected patients are replication sites of the virus / M. Crovatto, G. Pozzato, F. Zorat et al. // Haematologia. 2000. - Vol. 85. - P. 356-361.

172. Persistence of hepatitis С virus in a human megakaryoblastic leukemia cell line / X. Li, L.J. Jeffers, C. Garon et al. // J. Viral. Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 106114.

173. Phylogenetic analysis of hepatitis С virus isolates and their correlation to viremia, liver function tests, and histology / S. Zeuzem, A. Franka, J.H. Lee et al. // Hepatology. 1996. -N 24. - P. 1003-1009.

174. Prevalence and significance of anticardiolipin, anti-beta2 glycoprotein I and antiprotrombin antibodies in chronic hepatitis С / V. Leroy, J. Arvieux, M.C. Jacob et al. // Br. J. Haematol. 1998. -Vol. 101(3). - P. 468-474.

175. Prevalence of diabetes mellitus immunologic markers in patients with chronic hepatitis С before and after interferon therapy / M. Durazzo, G.M. Mariani, M.A. Biara et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26, pt.2. - P. 309A.

176. Prevalence of extrahepatic manifestations of HCV infection / C. Mazzaro, S. Baracetti, G.S. Camiello et al. // Hepatology. Abstracts of 36th Annual Meeting of the European Association for study of the liver. 18-22 April. Prague. - 2001.

177. Prevalence of hepatitis С virus in oral erosive lichen / A.S. Dupond, J.P. Tacour, C. Lafont, J.P. Ortonne // Ann. Dermatol. Venereol. 1998. - Vol. 125. - P. 676-678.

178. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis С and cirrhosis / S. Nishiguchi, S. Shiorni, S. Nakatani et al. // Lancet.2001.-Vol. 357.-P. 196-197.

179. Progressive liver injury in chronic hepatitis С infection correlates with increased intrahepatic expression of Thl-associated cytokines / J. Napoli, G.A. Bishop, P.H. McGuinness // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 759-765.

180. Prognostic factors and early predictability of sustained viral response with peginterferon alfa-2a (40 KD) / S. Lee, E. Heathcote, K. Reddy et al. // J. Hepatol.2002.-Vol. 37.-P. 500-506.

181. Randomized trial of effects of interferon-a on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С witn cirrhosis / S. Nishiguchi, T. Kuroki, S. Nakatani et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 1051-1055.

182. Randomised trial of lymphoblastoid alpha interferon in chronic hepatitis C: effects on inflamation, fibrogenesis and viremia / J. Camps, A. Castilla, J. Ruiz et al. // J. Hepatol. 1993. - Vol. 17. - P. 390-396.

183. Recombinant human interferon beta treatment of ralapsind-remitting multiple sclerosis / K.P. Johnson, R.L. Knobler, J.I. Greenstein et al. // Neurology. 1990. - Vol. 40 - P. 261-268.

184. Ray R.B. Hepatitis С vims core protein represses p21 WAF/Cipl/Sidl promoter activity / R.B. Ray, R. Steele, K.L. Meyer, R. Ray // Gene. 1998. - Vol. 208.-P. 331-336.

185. Ray R.B. Transcriptional repression of p53 promoter by hepatitis С virus core protein / R.B. Ray, R. Steele, K. Meyer, R. Ray // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272.-P. 10983-10986.

186. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T-cell response in acute hepatitis С / J.T. Gerlach, H.M. Diepolder, M.-C. Jung et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol. 117. - P. 933-941.

187. Reddy K.R. Use of peginterferon alpha-2a (40KD) (Pegasys) for the treatment of hepatitis С / K.R. Reddy // Advanced Drug Delivery. 2002. - Vol. 54. -P. 571-586 (reviews).

188. Relationship between genotypes of hepatitic С vims and histophatological manifestations in chronic hepatitis С patients / L.E. Adinolfi, R. Utili, A. Andreana et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12(3). - P. 299-304.

189. Relationship between biochemical, virological and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis С / M.L. Schiffman, C.M. Hofmann, E.B. Thompson // et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 780-785.

190. Response to interferon a treatment and disappearance of cryoglobulinaemia in patients by hepatitis С virus / P. Cresta, L. Musset, P. Cacoub et al. // Gut. -1999.-Vol. 45.-P. 122-128.

191. Role of the specific T-cell response for clearance and control of hepatitis С virus / G.R. Pape, T.J. Gerlach, H.M. Diepolder et al. // J. Viral. Hepat. 1999. -Vol. 6(Suppl.l). - P. 36-40.

192. Samuel C.E. Progress toward the understanding of the molecular mechanism of interferon action / C.E. Samuel // Prog. Clin. Biol. Res. 1987. - Vol. 246. - P. 209-220.

193. Schalm S.W. Combination therapy for chronic hepatitis В / S.W. Schalm // EASL. International Consensus Conference on hepatitis B. 2002. - P. 46-53.

194. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NSI of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses / L.J. Van Doom, I. Capriles, G. Maertens et al. // J. Virol. 1995. - Vol. 69.-P. 773-778.

195. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: compasion with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile / F. Cassani, M. Cataleta, P. Valentini et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 561-566.

196. Shiratori Y. Hepatic fibrosis regresses in interferon-responsive hepatitis С patients / Y. Shiratori // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. - P. 517-524.

197. Should patients with early loss of serum HCV RNA during alpha interferon therapy for chronic hepatitis С be treated for 6 or 12 months / A. Bellobuoho, L. Mondazzi, S. Tempini et al. // J. Hepatol. 1999. - Vol. 30(1). - P. 8-13.

198. Structural and biologic characterization of pegylated recombinant IFN-alpha2b / M. Grace, S. Youngster, G. Gitlin et al. // J. Interferon Cytocine Res. -2001. Vol. 21(12). - P. 1103-1115.

199. Tassopoulos N.C. Treatment of patients with chronic hepatitis С and normal ALT levels / N.C. Tassopoulos // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl.l). - P. 193196.

200. The core protein of hepatitis С virus induced hepatocellular carcinoma in transgenic mice / K. Moriya, H. Fujie, Y. Shintani et al. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4.-P. 1065-1067.

201. The effect of interferon on the liver in chronic hepatitis C: a quantitative evaluation of histology by meta-analysis / C. Camma, M. Giunta, C. Linea, L. Pagliaro // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. - P. 1187-1199.

202. The lymphoid system in hepatitis С virus infection: autoimmunity, mixed cryoglobulinemia and overt B-cell malignancy / F. Dammacco, D. Sansonno, C. Piccoli et al. // Semin. Liver. Dis. 2000: - Vol. 20. - P. 143-157.

203. The outcome of acute hepatitis С predicted by the evolution of the viral quasispecies / P. Farci, A. Shimoda, A. Coiana et al. // Science. 2000. - N 288. -P. 339-344.

204. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis С / D.R. Nelson, C.G. Marousis, G. Davis et al. // J. Immunol. 1997. -Vol. 158.-P. 1473-1481.

205. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy / M. Deutsch, S. Dourakis, E.K. Manesis et al. // Hepatology. 1997.-Vol. 26.-P. 206-210.

206. Thyroid autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis С before and during interferon-alpha therapy / M. Marazuela, L. Garcia-Buey, B. Gonzales-Fernandez et al. // Clin. Endocrinol. 1996. - Vol. 44. - P. 635-642.

207. T-lymphocyte response to hepatitis С virus in different clinical courses of infection / P. Botarelli, M.R. Brunetto, M.A. Minutello et al. // Gastroenterology. -1993. Vol. 104. - P. 580-587.

208. Tolerance and efficacy of oraHiHavirm treatment of chronic hepatitis С: a multicenter trial / H.C. Bodenheimer, K.L. Lindsay, G.L. Davis et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 473-477.

209. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis С virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alpha / E. Zuckerman, D. Keren, G. Slobodin et al. // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27(9). - P. 2172-2178.

210. Trombocytopenia associated with hepatitis С viral infection / T. Nagamine, T. Ohtuka, K. Takehara et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 24. - P. 135-140.

211. Viral kinetics in genotype 1 chronic hepatitis С patients during therapy with 2 different doses of peginterferon alfa-2b plus ribavirin / M. Buti, F. Sanchez-Avila, Y. Luryie et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 930-936.

212. Vogel W. Treatment of hepatitis С virus infection / W. Vogel // J. Hepat. -1999. Vol. 31. - P. 189-192.

213. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic and histologic features / A.O. Shakil, C. Conry-Cantilena, H.J. Alter et al. // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 123. - P. 330-337.

214. Yan F. Study of expression of hepatitis С virus antigenes and viral replication in extrahepatic tissues // F. Yan, F. Hao, L. Zhao // Chung. Hua. Kan. Tsang. Ping. Tsa. Chin. 2000. - Vol. 8. - P. 40-42.

215. Zeuzem S. Clinical implications of hepatitis С viral kinetics / S. Zeuzem // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31(Suppl.l). - P. 61-64.

216. Zignego A.L. Extrahepatic manifestations of HCV infection: facts and controversies / A.L. Zignego, C. Brechot // J. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 369376.

Оглавление диссертации Гайфуллина, Эльза Гумаровна :: 2005 :: Казань

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Гайфуллина, Эльза Гумаровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Гайфуллина, Эльза Гумаровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций