Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Астматический статус у детей

На правах рукописи

ОБОЛАДЗЕ ТИНАТИН БОДЖОДОЕВНА

АСТМАТИЧЕСКИЙ СТАТУС У ДЕТЕЙ (факторы риска, возрастные особенности, катамнез)

14.01.08 — педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидита медицинских наук

В МАР 2013

Москва-2013

005050331

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор главный научный сотрудник отделения педиатрии НЦЗД РАМН.

Кузьменко Лариса Григорьевна Бычков Владимир Александрович

Балаболкин Иван Иванович

пульмонологии и аллергологии НИИ

доктор медицинских наук, профессор Лекманов Андрей Устинович

руководитель отделения анестезиологии и терапии критических состоянии ФГБУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «_» _2013 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова Д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова д. 1.

Автореферат разослан « »_2013г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинсих наук, профессор Котлукова Н. П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Бронхиальная астма, к концу XX века из редко встречавшегося в клинической практике заболевания, превратилась в одно из самых частых хронических заболеваний детского возраста, создавая серьезные социальные, экономические, гуманитарные и чисто медицинские проблемы. В целом бронхиальной астмой страдает от 5 до 10% детского населения, две трети из которого заболевают в первые 3 года жизни [Sears М. R., 1997]. Несмотря на колоссальные усилия в разработке подходов к лечению и профилактике БА, до настоящего времени, как у взрослых, так и у детей, не ликвидировано такое грозное состояние как астматический статус (АС).

Начиная с 1996 года, в нашей стране приняты согласительные документы, посвященные диагностике, профилактике и лечению БА, (в том числе у детей), регулярно пересматриваемые [Бронхиальная астма. Глобальная стратегия, 1996; Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы, 2002, 2007; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» 1997, 2006, 2008]. Данные программы внесли огромный вклад в разработку унифицированных подходов к диагностике и терапии астмы, как базисной, контролирующей, так и направленной на купирование обострений заболевания, в том числе тяжелых на госпитальном этапе, включая АС [Гусаров А. М., 1999; Чучалин А. Г., 2001; Авдеев С. Н., 2007]. Вместе с тем, можно полагать, что в современных условиях, на фоне широкого внедрения базисной (контролирующей) терапии БА у детей и изменения стандартов оказания медицинской помощи детям в приступном периоде заболевания, изменились демографические показатели АС, претерпели изменения показатели летальности и течения АС. Тем не менее до настоящего времени отсутствуют сведения о факторах риска развития АС, о сравнительной характеристике групп детей, страдающих БА, протекающей с АС и без него, об особенностях АС у детей разного возраста. Все выше перечисленное определило цель и задачи данного исследования.

Цель работы: изучить факторы риска, возрастные особенности и прогностическое значение астматического статуса у детей в современных условиях.

Задачи исследования

1. Установить частоту астматического статуса среди детей, госпитализированных в специализированные терапевтические отделения с приступом бронхиальной астмы, и среди всех пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии до и после принятия согласительных документов по контролю за течением БА.

2. На основании сравнительной характеристики двух групп детей с бронхиальной астмой, осложненной и не осложненной астматическим статусом, выявить факторы риска развития астматического статуса у детей.

3. Уточнить особенности клинического течения, частоту осложнений и лабора-торно-инструменталыюй характеристики детей с астматическим статусом в зависимости от возраста.

4. Изучить катамнез детей, перенесших АС.

5. Определить факторы риска летального исхода при астматическом статусе у детей.

Научная новизна

На основании стратифицированного анализа определены факторы риска развития АС в современных условиях. Выявлены возрастные особенности АС у детей. Впервые представлена характеристика АС у детей разных возрастных групп. Установлено, что АС может возникнуть при любой степени тяжести БА. Выявлено, что к числу причин, провоцирующих развитие АС, могут быть причислены наряду с интеркурентными заболеваниями и передозировкой р2-агонистов, гнойно-воспалительные процессы и аномалии трахеобронхиального дерева. У детей с АС после перенесения клинической смерти, при ещё сохраняющемся клеточном обмене, в условиях своевременно проведенных лечебных мероприятий возможно полное восстановление всех функции организма, в связи с чем клиническую смерть следует рассматривать как IV стадию АС. Уста-

новлено, что возникновение летальных исходов при АС ассоциируется с сопутствующими тяжёлыми, врождёнными и приобретёнными заболеваниями.

Практическая значимость

Установлены факторы риска, особенности клинического течения АС у детей разных возрастных групп, частота коморбидных атопических и неатопиче-ских заболеваний, осложнений и летального исхода АС у детей в современных условиях.

Повторные эпизоды АС у одного и того же пациента, дебют БА с АС, отсутствие базисной терапии, у больных, имевших в анамнезе АС относятся к числу факторов риска возникновения летального исхода.

Для адекватного ведения детей с БА важнейшее значение имеет реализация принципов Национальной программы «Бронхиальная астма у детей».

Внедрение результатов исследования Результаты исследования используются в педагогическом процессе на кафедре педиатрии РУДЫ, внедрены в работу приемного отделения и отделения реанимации и интенсивной терапии Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы.

Личный вклад

Автором лично проведен отбор пациентов, изучена и обработана медицинская документация, анализ результатов лабораторно- инструментальных исследований, выполнен весь объем клинических, катамнестических исследований, сформирована база данных, произведена статистическая обработка полученных результатов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с БА существуют определенные предрасполагающие факторы риска развития АС.

2. В детском возрасте астматический статус характеризуется возрастной гетерогенностью.

3. Летальный исход при АС ассоцируется с тяжёлыми врождёнными и приобре-

тёнными заболеваниями.

Апробация работы

Апробация работы состоялась 29 мая 2012 г. на совместной научно -практической конференции кафедры педиатрии медицинского факультета РУДН и кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития Россий. Результаты исследования обсуждались на IV международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» 23-25 мая 2003 г, на «III всерассийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии» 22 - 23 сентября 2009 г. и на XII Всемирном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» 07-10 декабря 2011г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 130 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами, 8 рисунками, 1 протоколом вскрытия. Список литературы включает 215 источников, из них 105 отечественных и 110 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования. Под наблюдением находилось 110 детей (мальчиков - 59, девочек - 51) с АС, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) Морозовской детской городской клинической больницы (МДГКБ).

Верификация диагноза БА и степень её тяжести определялись согласно Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997, 2006, 2008) и «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (2002,2007).

Работа проводилась в 4 этапа.

На первом этапе исследовалась частота возникновения АС у детей, страдавших БА до включения в комплекс контроля за течением БА рекомендации ВОЗ (программа вША и национальных программ по контролю за течением БА) и после включения указанных программ в действие. Помимо этого проанализирована ежегодная частота поступления детей с АС среди всех пациентов, поступивших в ОРИТ в целом за период 1993 - 2010 гг. по данным 7400 историй болезни детей. С целью выявления частоты встречаемости АС среди всех госпитализированных пациентов с БА в специализированные терапевтические отделения и боксированное отделения Морозовской больницы, был проведен ретроспективный анализ 1536 историй болезни детей в возрасте 6 мес - 14 лет, за периоды 1993 - 1994 гг. (до момента действия международной и национальных программ диагностики и лечения БА) и 2003 - 2004 гг. (на фоне использования рекомендованной ВОЗ и национальной программы по контролю за течением БА).

На втором этапе, на основании анализа историй болезни и опроса родителей, предпринята попытка выявить факторы риска развития АС.

Анализу подлежали сведения о состоянии здоровья родственников первой и второй линии родства, на основании анализа медицинской документации [амбулаторные карты детей (форма № 112), выписки из историй болезни] анамнестических данных 110 детей с АС и 100 детей группы сравнения с Б А, у которых ни в момент исследования, ни ранее не наблюдалось АС. Сведения о состоянии здоровья уточнялись при сборе анамнеза и при катамнестическом исследовании.

Помимо этого проведен анализ данных физического развития детей при рождении, продолжительность периода естественного вскармливании, некоторых конституциональных особенностей, сведений о перенесенных заболеваниях, лекарственных средствах, применяемых для купирования приступов БА и о контакте детей с аллергенами.

Сравнение всех имевшихся показателей проводили с аналогичными у 100

детей группы сравнения. С целью выявления возможных генетических маркеров возникновения АС у 94 пациентов с АС были исследованы группы крови и резус - фактор, которые сравнивались с аналогичными показателями 220 детей с БА, не осложненной АС.

Третий этап включал анализ состояния детей в АС, находившихся в ОРИТ. На этом этапе были проанализированы факторы, непосредственно предшествовавшие развитию АС.

Оценка тяжести АС проводилась с учетом клинических проявлений и данных параклинических исследований. Анализ анамнестических и клинических данных, а также результатов лабораторно-инструментальных методов обследования проводился по единой схеме с помощью специально составленной анкеты. Объективное исследование больного проводилось по стандартной схеме и включало общепринятые методы объективного исследования - осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию.

Анализ клинико-параклинических данных о течении АС у детей проводился в зависимости от возраста. Выделение различных возрастных групп основывалось на рекомендациях «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (2006) и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2008). Были выделены следующие возрастные группы: 0-2 года (младенцы), 3-5 лет (дошкольники), 6 -11 лет (школьники), 12 - 14 лет (подростки).

Общеклиническое обследование, проведенное в период АС, включало рентгенографию грудной клетки в прямой и, по показаниям, в боковой проекции, электрокардиографию, определение группы крови и резус-фактора, клинический и биохимический анализ крови с определением гематокрита, содержания общего белка и его фракций, С-реактивного белка (CRP), серомукоида, активности ферментов - лактатдегидрогеназы (ЛДГ), аспартатаминотрансфера-зы (АсТ), аланинаминотрансферазы (АлТ), равновесия кислот и оснований (КОС).

У всех наблюдавшихся пациентов, проводилось исследование газов крови, включавшее определение Ра02, РаС02, Sa02, в артеризированной капиллярной крови на радиометре «АЫ 700 - Kopengagen» (Дания). Оценка степени тяжести дыхательной недостаточности проводилась на основании критериев, предложенных для оценки этого состояния С.Н. Авдеевым.

У 6 детей основной группы проведена трахеобронхоскопия детским ригидным дыхательным бронхоскопом системы «Storz» со специальной оптической системой «Hopkins» (исследование выполнено профессором кафедры госпитальной хирургии Российского университета дружбы народов, д. м. п. В. А. Бычковым) с использованием видеозаписи выявляемых изменений трахеоброн-хиального дерева, проводилась санация трахеобронхиального дерева, взятие мокроты для микробиологического исследования.

В целом, посев мокроты проведен у 11 детей с АС. Исследование проводилось по стандартной методике. Результат посева считали положительным при концентрации выделенных микрооорганизмов >104 колониеобразующих единиц/мл.

В целях уточнения этиологии сопутствующих ОРЗ, у 25 детей с АС проводилось серологическое и вирусологическое исследование. Методом гетерогенного твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) определяли концентрацию в крови IgM и IgG - специфических антител к М. pneumoniae, С. pneumoniae, Р. carinii (jurovici), цитомегаловирусу (ЦМВ). При определении специфических антител использовались тест-системы «SeroMP» («Savyon Diagnostics», Израиль), «Пневмоцисто тест» (НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Россия), «DSL» («DSL», США). При выявлении специфических антител класса М в диагностическом титре или антител класса G в титре в 4 раза превосходящем нормативные значения диагностировалась острая инфекция. Обнаружение иммуноглобулинов класса G в меньшем титре расценивалось как свидетельство перенесенной инфекции («анамнестические антитела»). Серологическое обследование проводилось не ранее 14 дней от начала острого респираторного забо-

левания. Вирусологическое обследование тем же пациентам проводилось методом прямой иммунофлюоресценции. У больных определяли антигены вирусов гриппа AI, А2, В, парагриппа I, II, III типов, RS-вируса и аденовирусов 3, 6, 7 типов в мазках со слизистой оболочки носа; а также реакция связывания комплемента с определением антител к данным вирусам. Реакция считалась положительной при нарастании титра специфических антител в 4 раза и более.

Иммунологические и аллергологические исследования включали исследование гуморального иммунитета с определением содержания основных классов иммуноглобулинов (М, G, А) в сыворотке крови методом радиальной им-мунодиффузии по G. Mancini (1965), а также определение концентрации в сыворотке крови общего и специфических IgE к основным классам аллергенов (панель из 100 аллергенов, включающая бытовые, пищевые, пыльцевые, грибковые и бактериальные) методом иммуноферментного анализа (ИФА), при этом уровень специфических IgE - антител выражали в степенях реакции от нулевого (отсутствие антител) до четвертого (максимальный уровень), в качестве положительных учитывали значения второго - четвертого классов [Тото-лян A.A., 2001]. Забор крови для иммунологических исследований производился одновременно с забором крови для серологических исследований. Полученные результаты сравнивались с результатами здоровых детей сопоставимого возраста. В связи с разным возрастом наблюдавшихся детей, при оценке имму-нограмм использовался метод частотного анализа, предусматривающий оценку частоты отклонений показателей от нормативных значений [клиническая иммунология. Е. И. Соколова. 1998]. Для определения сенсибилизации учитывали результаты ранее проведенных кожных аллергопроб.

Лабораторные исследования были проведены в Московском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского МЗ РФ (директор - д. б. и., профессор В. А. Алешкин), в Центральном научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова (директор - академик РАМН Б. Ф. Семенов), клинической, ви-

русологической, бактериологической и биохимической лабораториях Морозов-ской детской городской клинической больницы г. Москвы (зав. лабораторией -Н. С. Овечкина), сотрудникам которых автор выражает искреннюю признательность и благодарность.

У 12 пациентов после купирования АС проводилось спирографическое исследование на спирографе «Пневмоскрин» (Германия). Измерялись и оценивались следующие показатели: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), максимальная объемная скорость на уровне 25 - 75% бронхов (МОС25, МОС50, МОС75), пиковая скорость форсированного выдоха (исследование выполнялось ассистентом кафедры детских болезней РУДН, к. м. н. Брильковой Т. В.).

При наличии показаний у ряда больных обследования проводились повторно. При необходимости больные консультировались с оториноларингологом, окулистом, неврологом, фтизиатром, кардиологом и другими специалистами.

Наблюдавшиеся пациенты основной группы в ОРИТ получали комплексную терапию, включавшую респираторную терапию, в том числе ИВЛ, системные ГКС, бронхолитические препараты (беродуал, сальбутамол ингаляционно через компрессионный небулайзер, эуфиллин парентерально и per os), муколи-тические препараты, антибактериальные средства, инфузионную терапию, а также средства для лечения и корекции сопутствующих заболевании.

Проанализированы осложнения, в том числе состояние клинической смерти и летальность от АС.

Четвертый этап включал катамнестическое наблюдение детей из основной группы.

Катамнез от 1 до 10 лет был прослежен у 51 - го пациента. Катамнестическое наблюдение длилось по 2010 г.

Объем выполненных исследований представлен в таблице 1.

Таблица 1

Сводная таблица первичных исследований, проведенных _у наблюдавшихся детей основной группы_

№ Проводимые исследования Число обследованных больных

1 Наблюдавшиеся пациенты с АС (сбор анамнеза, объективные исследование) 110

2 Общий клинический анализ крови 110

3 Биохимический анализ крови 110

4 Исследование КОС и показателей газов крови (РаОг, РаС02, Sa02) 110

5 Рентгенография органов грудной клетки 110

6 ЭКГ 110

7 Трахеобронхоскопия 6

8 Исследования группы крови и резус - фактора 94

9 Посев мокроты 11

10 Серологические исследования на внутриклеточные патогены и Р. jirovici (carinii) 25

11 Вирусологическое исследование 25

12 Исследование гуморального иммунитета 46

13 Аллергологическое исследование 34

14 Исследование ФВД 12

15 Анализ историй болезни детей ОРИТ 7400

16 Анализ истории болезни детей с БА 1536

17 Наблюдавшиеся пациенты группы сравнения 100

18 Катамнестическое наблюдение 51

Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета программ «Statstica 6.0» (StatSoft, USA, Windous XP) с использованием параметрических и непараметрических критериев. Данные представлены в формате: М±т, где М - средняя арифметическая, m - стандартное отклонение. Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стыодента. Различия считались достоверными при р<0,05. При анализе полученных данных также использовали точный кри-

терий Фишера для четырехпольных таблиц (рассчитывали относительный риск RR развития АС).

Поиск литературных источников проводился по каталогам научной медицинской библиотеки, а также с использованием сетей Internet и Medline.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Частота АС. Результаты проведенного исследования свидетельствовали о достоверном (р<0,001) снижении частоты встречаемости АС в период 2003 -2004 гг., по сравнению с периодами 1993 - 1994 гг. как среди госпитализированных пациентов с БА в терапевтических и боксированных отделениях больницы (с 8,8% до 2,4% соответственно), так и среди пациентов ОРИТ - (с 3% до 0,6% в 2010 г). Тем не менее, госпитализация детей в МДГКБ по поводу БА в период 2003 - 2004 гг., по сравнение периодам 1993 - 1994 гг. не уменьшилась.

Наблюдавшаяся группа детей с АС включала 110 больных в возрасте 6 мес.-14 лет. В целом, в группе в возрасте до 12 лет преобладали мальчики, среди подростков 12-14 лет отмечено преобладание девочек. Наиболее часто АС вне зависимости от пола встречался у детей в возрасте 2-4и 11 — 12 лет, а в возрасте 7-8 лет частота данного состояния существенно уменьшалась.

АС у мальчиков (рисунок) чаще встречался 2, 4, 9 и 11 - 12 лет, в то время как у девочек 3, 6 и 13 - 14 лет. В возрасте 3, 5 - 6, 8, 10 и 13 - 14 лет частота астматического статуса у мальчиков была ниже, чем у девочек.

Статистически достоверного различия по частоте встречаемости АС между мальчиками и девочками не выявлено (р>0,05). Анализ сезонного распределения АС продемонстрировал преобладание госпитализации таких пациентов в осенне-зимний период (62%, р<0,05).

Рисунок. Частота возникновения астматического статуса у детей разного пола.

Течение бронхиальной астмы. Среди наблюдавшихся детей основной группы диагноз Б А был установлен до поступления у 91 ребенка, что составило 82,7% детей основной группы, у 19 (17,2%) детей АС явился дебютом БА. Стаж заболевания до развития АС у детей с БА, в среднем был 3,85±2,42 года. Среди 91 пациента с БА, диагностированной до поступления, на базисной противовоспалительной терапии находились 53 ребенка, или 58% (табл. Я).

Таблица %

Базисная противовоспалительная терапия у детей с АС

Препараты Количество детей %

п=53

Препараты кромонового ряда (Интал, Тайлед)-ингаляционно 19

Ингаляционные глюкокортикостероиды ИГКС (Бекотид, Фликсатид, Пульмикорт) 47

Системные глюкокортикостероиды СГКС (Преднизолон) 19

Комбинированные препараты, содержащие ИГКС (Серетид) 15

Факторы риска. В группе детей с АС (основная группа) и детей с БА не сопровождавшейся АС (группа сравнения) установлено, что у родственников первой линии родства детей основной группы, статистически достоверно чаще встречались атопический дерматит (р<0,05) и псориаз (р<0,05); у родственников первой и второй линии родства - сахарный диабет (р<0,001).

Сравнительная частота преморбидных заболеваний/состояний у детей основной группы и группы сравнения, свидетельствовало, что у детей из основной группы достоверно чаще встречались ветряная оспа (р<0,05), коклюш (р<0,05), острая пневмония (р<0,05), частые респираторные заболевания (р<0,001), перинатальное поражение нервной системы (р<0,001) и в первые три года жизни - атопический дерматит (р<0,001).

У детей с АС, как и у детей группы сравнения, на основании анамнестических данных были установлены многочисленные причиннозначимые факторы развития приступов бронхиальной астмы. В группе детей с АС достоверно чаще триггером обострений БА являлась рыба (р<0,001). Аллергия на рыбу в основной группе встречалась в 3 раза чаще, чем у детей из группы сравнения. При наличии аллергии.на рыбу риск возникновения АС был высокий, RR=10,7.

При анализе распределения групп крови систем ABO и резус—фактора установлено, что у детей с АС, при сравнении с детьми с БА, не осложнявшейся развитием данного состояния, группа крови В (III) встречалась в два раза реже (12,8% и 25%, соответственно, р<0,05). Можно полагать, что отсутствие у ребёнка с БА группа крови В (III) служит в некоторой степени протектором возникновения АС. У детей с БА, имеющих группы крови О (I), А (II) или АВ (IV),' риск развития АС был в 2,74 раза выше, по сравнению с детьми, имеющими группу крови В (III).

На основании точного теста Фишера, нами был проведен расчет относительного риска (RR) развитияАС (табл. 3).

Таблица 3

Относительный риск развития АС у детей, больных БА, имеющих предрасполагающие факторы

Предрасполагающие факторы Относительный риск (И1)*

Сахарный диабет у родственников первой и второй линии родства 11,0

Аллергия на рыбу 10,7

Псориаз у родственников первой линии родства 5.8

Атопический дерматит в первые три года жизни 5,4

Коклюш в анамнезе 3,5

Атопический дерматит у родственников первой линии родства 3,3

Перинатальное поражение нервной системы 2,6

Частые респираторные заболевания 2,6

Ветряная оспа в анамнезе 2,5

Острые пневмонии в анамнезе 2,4

* В табл. представлены предрасполагающие факторы, имеющие статистически достоверные значения ЯЯ.

Причины развития АС у детей основной группы. У 19 из 110 детей (17,2%) АС развился на фоне передозировки 02 - адреномиметиков, у 64 (58,2%) - на фоне присоединения ОРЗ или других острых инфекционных заболеваний (ОРВИ, пневмония, острый пиелонефрит, гепатит А). Причины возникновения АС у остальных детей были разными, включая массивное воздействие пыльцевых аллергенов и различных запахов, психоэмоциональный стресс, климатических факторов, лекарственных, пищевых, эпидермальных аллергенов, введение вакцин, физическое напряжение, гнойно-воспалительные процессы и аномалии трахеобронхиального дерева.

Серологическое исследование позволило установить этиологию респираторной инфекции у 25 обследованных детей с АС. У наблюдавшихся детей с АС и у детей группы сравнения, выявлялась инфицированность идентичними возбудителями. Тем не менее, отдельные дети с АС были инфицированны не одним, а несколькими возбудителями.

. У 9 из 25 обследованных больных с АС при вирусологическом исследовании было подтверждено наличие ОРВИ, при этом вирусы гриппа (А1,А2) и парагриппа выявлялись у 4 (из них у 1 с цитомегаловирусной инфекцией и у 1 с М. pneumoniae + пневмоцистной инфекцией), PC-инфекция - у 3 (из них у 1 с М. pneumoniae + хламидофильной инфекцией и у 1 с М. pneumoniae + хлами-дофильной + цитомегаловирусной инфекцией), аденовирусная инфекция - у 2 детей.

Сопутствующие заболевания. Частота аллергических и JIOP-заболеваний у детей основной и группы сравнения была сопоставимой. Из 110 детей с АС у 21 (19%) были диагностированы заболевания нервной системы, у 9 (8,2%) -различные эндокринные заболевания, в т. ч. ожирение у троих детей, сахарный диабет у двоих. У детей с АС были диагностированы также редкие синдромы и заболевания - синдром Жильбера, синдром Шейермана, синдром Кушинга, синдром Прадера - Вилли, цирроз печени. В группе сравнения данных редких заболеваний не было отмечено ни у одного ребенка.

Клиническая характеристика детей основной группы. С целью выявления характерных для АС показателей ряда лабораторных и инструментальных исследованй, был проведен сравнительный анализ частоты встречаемости различных признаков у детей разных возрастных групп: 0-2, 3-5, 6 - 11 и 12 -14 лет. Клинические проявления заболевания и частота возникновения АС анализировались у всех 110 детей.

В реальной клинической практике АС обычно ассоциируется с такими фи-зикальными признаками, как ослабление дыхания или «немое легкое», (относимые в существующих классификациях к критериям II-III стадии АС [Путов Н. В., 1980; Пыцкий В. И., 1984; Балаболкин И. И., 2003]. Среди наблюдавшихся пациентов такой признак, как ослабленное дыхание был зарегистрирован у 33% детей, а «немое легкое» только у 5 %.

Гематологические показатели при АС отличались своеобразием у младенцев: у них чаще регистрировались анемия, эозинофилия, ускорение СОЭ,

уменьшение гематокрита, но при этом лейкоцитоз выявлялся реже. Если рассматривать всю группу в целом, то выявлялось наличие лейкоцитоза у 25% больных, нейтрофилеза у 22%, эозинофилии у 45%, т.е. все известные гематологические маркеры Б А [Назаренко Г. И., 2002] обнаруживались только у части больных. Возникновение лейкоцитоза и нейтрофилеза у пациентов с тяжелыми приступами БА, возможно и вне бактериальной инфекции, что можно рассматривать как проявление острого стресса [Зайчик А. Ш., 2003]. Подтверждением данного положения служил тот факт, что у наблюдашихся нами детей повышение С-реактивного протеина (маркера бактериальной инфекции), было зарегистрировано почти в два раза реже, чем нейтрофилеза (14% и 22% соответственно).

У пациентов с АС выявлялись изменения внутрисосудистого объема жидкости. Гиповолемия с уменьшением объема крови, увеличением показателя гематокрита среди наблюдавшихся нами пациентов были зарегистрированы у 42%. Гиперволемия со снижением гематокрита отмечена у 11% больных основной группы.

Среди биохимических отклонений с наибольшей частотой регистрировалось повышение уровня АсТ (почти у каждого второго пациента) и ЛДГ (у каждого четвертого ребенка). Данные изменения типичны для тяжелого приступа БА, при этом источником ферментов являются миоциты межреберных мышц, а концентрация ферментов коррелирует с цитокинами аллергического иммунного ответа [Дон X., 1984; Лаврентьев А. В., 1999]. Реже отмечались изменения в уровне общего белка в сыворотке крови и диспротеинемия. При анализе возрастного распределения выявленных биохимических особенностей АС, обращала на себя внимание наибольшая частота повышения уровня АсТ у детей первых двух лет жизни, при этом в данной возрастной группе из вариантов диспротеинемии регистрировалась только гипер-у-глобулинемия при нормальном уровне белка. В группе младенцев было статистически достоверно меньше пациентов, чем среди детей 3-14 лет, со сниженным уровнем Р-

глобулинов и гиперпротеинемией. Гипопротенемия в сочетании С гипер-cti-глобулинемией была отмечена только у детей в возрасте 3-11 лет. В этой же возрастной группе пациентов с наибольшей частотой определялось повышение уровня ЛДГ и CRP. У подростков чаще, по сравнению с детьми другого возраста, достоверно чаще, определялась гиперпротеинемия и реже повышение уровня CRP (р<0,05).

Частотный анализ состояния гуморального иммунитета, проведенный у 46 пациентов с АС, продемонстрировал, что у большинства детей сывороточный уровень основных классов иммуноглобулинов соответствовал возрастным референтным значениям. Вместе с тем, у 17% больных (чаще подростков) с АС было выявлено повышение уровня общего IgA в сыворотке крови, у 7% - гипер-IgM-емия, у 4% - rnncp-IgG-смия. Гипогаммаглобулинемия со снижением иммуноглобулинов классов G и А была зарегистрирована у 15% обследованных, и чаще у детей в возрасте старше 2 лет.

При определении КОС у 30% наблюдавшихся больных был выявлен респираторный ацидоз, у 25% метаболический ацидоз; метаболический и респираторный алкалоз были диагностированы у 2% и 1% больных соответственно. При этом с возрастом достоверно увеличивалась частота выявления респираторного ацидоза, в то время как метаболический ацидоз определялся все реже по мере увеличения возраста ребенка. Установленная частота отклонений КОС свидетельствовала о наличии тяжелых метаболических нарушений.

Средние показатели Ра02 и РаС02, свидетельствующие о гипоксемии и гиперкапнии, у детей с АС различного возраста, достоверно не отличались.

На основании установленных уровней Ра02 и Sa02 была определена степень дыхательной недостаточности у детей различного возраста с АС в соответствии с классификацией дыхательной недостаточности [Авдеев С. Н., 2007].

Более чем у половины пациентов с АС (55%) была диагностирована дыхательная недостаточность I степени, у каждого третьего ребенка - II степени, у 14% - III степени. При этом тяжесть дыхательной недостаточности увеличива-

лась с возрастом. Пациенты со II степенью дыхательной недостаточности нуждались в диффузной подаче кислорода, с Ш-ей - в проведении ИВЛ.

Одной из наиболее частых особенностей ЭКГ при АС было нарушение ритма сердечной деятельности (синусовые тахикардия, брадикардия, аритмия).

Уровень общего IgE в сыворотке крови был определен у 25 больных. Лишь у одного пятилетнего мальчика он соответствовал референтному значению (3 МЕ/мл), у остальных детей концентрация сывороточного IgE была повышена в 1,5-10 раз, при этом разброс значений составил от 75 до 1000 МЕ/мл.

Трахеобронхоскопия, с диагностической целью выполнена у 6 пациентов с БА, осложненной развитием повторно возникающего АС. Основанием для проведения данного исследования служило подозрение на инородное тело бронхов, гнойно — воспалительные процессы и аномалия трахеобронхиального дерева. Исследование выявило картину двухстороннего атрофического эндобронхита (у 1), двухстороннего катарального эндобронхита (у 2), катарально - гнойного эндобронхита (у 1). У 2 детей была выявлена аномалия развития трахеобронхиального дерева: у 1 - дистопия бронхов справа (Вб и В2) и 1 ребенка щелевид-ное сужение устья левого главного бронха, что расценивалось нами как диспла-стические изменения трахеобронхиального дерева.

Бактериальная колонизация респираторного тракта у наблюдавшихся детей с АС характеризовалась преобладанием S. aureus (3 из 11 пациентов) над пнев-мококкоками и нейссериями. Это отличало группу детей с АС от детей с БА в целом, у которых преобладающей микрофлорой является пневмококк - 40,1% и гемофильная палочка - 10,1%, (В.А. Бычков 2002). В этой связи уместно вспомнить, что основоположником отечественной аллергологии академиком А. Д. Адо еще в 1970 - е годы были описаны два варианта инфекционно-зависимой БА: стафилококковая и нейссереальная, при этом первая характеризовалась более тяжелым течением.

На основании клинического наблюдения и результатов дополнительных исследований была установлена частота осложнений и летального исхода АС у

детей различного возраста. Среди осложнений АС, чаще у детей 6 мес. - 2 лет, регистрировались ателектазы (15%), судорожный синдром а также возрастание частоты по мере увеличения возраста подкожной эмфиземы, пневмоторакса и пневмомедиастинума. В возрасте 6 лет и старше АС имел неблагоприятное течение. Именно в этой возрастной группе регистрировалась клиническая смерть. Летальный исход имел место у 6 из 110 детей, что составило 5 %.

У 26 детей АС возникал повторно, в том числе у 15 детей - 2 раза, у 6 детей - 3 раза, у 1 ребенка - 4 раза, у 2 - 6 раз, и ещё у 2 - 8 раз.

В целом следует отметить, что в различных возрастных группах течение АС имело клинико-параклинические особенности. Возрастные различия в проявлениях этого состояния отмечены у детей двух групп, на основании чего нами были выделены два возрастных варианта АС, имеющие возраст-специфические черты - фенотипы: «младенческий» АС и «детский» АС.

«Младенческий» вариант АС характеризовался редким развитием диффузного цианоза, ослаблением дыхания, «немого легкого», дыхательной недостаточности, пневмоторакса, комы (по всем показателям р<0,05). Достоверно чаще, по сравнению с другими возрастными периодами, при младенческом АС отмечались: дыхательная недостаточность I степени (р<0,05), анемия (р<0,05), эозинофилия (р<0,05), снижение гематокрита (р<0,01), увеличение АсТ (р<0,01) и достоверно реже — респираторный ацидоз (р<0,01), увеличение гематокрита (р<0,005), отсутствие признаков перегрузки правых и левых отделов сердца на ЭКГ, (р<0,01).

«Детский» вариант АС протекал тяжело. При этом варианте достоверно чаще наблюдались: дыхательная недостаточность III степени (р<0,01), пневмоторакс (р<0,05), диффузныи цианоз (р<0,05), ослабленное дыхание (р<0,05), повышение гематокрита (р<0,05), диспротеинемия (р<0,01), респираторный ацидоз (р<0,05). Тяжелое обострение БА - астматический статус - сочетался в данном возрасте с тяжелым неконтролируемым течением заболевания, о чем свидетельствовали достоверно более частая, нарастающая с возрастом реги-

страция повторных АС (р<0,05), признаки ишемии миокарда (р<0,05) и легочная гипертензия по данным ЭКГ (р<0,01). Выявленная нами кажущаяся парадоксальная ситуация, что младенческий вариант АС, протекал легче, чем «детский» вариант, обусловлена более ранней диагностикой тяжести состояния ребенка первых лет жизни и более ранним началом проведения терапевтических мероприятий.

Клиническая смерть и летальность. Среди группы детей с АС четверо из них (1 мальчик, 3 девочки) в возрасте 11-14 лет перенесли клиническую смерть (КС), что составило 3,5%. Две девочки, после перенесения КС, выписались с полным восстановлением функций ЦНС, у одного мальчика восстановление было неполным вследствие развития тяжёлой постгипоксической энцефалопатии, спастического тетрапареза, цереброастенического синдрома. Ещё одна девочка 14 лет поступила в отделение реанимации в состоянии АС и клинической смерти, и попытка реанимации в течение 3 часов эффекта не имела. Констатирована смерть.

Как известно, клиническая смерть наступает при переходе III стадии АС (гипоксическая кома) в преагональное и атональное состояние [А.Э. Уолкер 1988]. Поскольку с момента прекращения кровообращения и дыхания, клеточный обмен ещё продолжается анаеробным путем, можно надеяться на восста-навление функций организма при своевременном проведении лечебных мероприятий. Это и было достигнуто у выше указанных двух девочек.

Поскольку, при своевременно проведенных лечебных мероприятиях, при ещё сохряняющемся клеточном обмене, возможно полное восстановление всех функций организма при АС, данное состояние можно рассматривать как четвертую стадию АС.

Несмотря на существование современных рекомендаций по профилактике и терапии БА, смертность от тяжёлого приступа БА не снизилась, и по нашим данным, составила 5%. Среди умерших пациентов были 4 девочки и 2 мальчика. Летальный исход у девочек наступил в возрасте 6 лет (у 1), 10 лет (у 2), 14

лет (у 1), у мальчиков в возрасте 1г.11м. (у 1) и 10 лет (у 1). Дети умерли в разные годы (1996, 1998, 2000, 2003, 2005, 2009). Пять из шести детей страдали тяжелой БА, однако, у одной девочки ее течение было расценено как легкое персистирующее. Непосредственные причины, провоцирующие АС, были различны: в одном из наблюдений, у выше указанной пациентки - легкой перси-стирующей БА, это была прогулка в лесу с массивной экспозицией аллергенов, в другом - передозировка симпатомиметиков, у остальных летальный исход наступил на фоне ОРВИ.

Сравнительная характеристика у двух групп пациентов с АС (с летальным исходом и выживших), показал, что к факторам риска летального исхода относятся отсутствие эффективной базисной контролирующей терапии (р<0,05), повторные АС (р<0,05), тяжёлое течение АС (р<0,05), сопутствующие тяжёлые врождённые и приобретённые заболевания (р<0,05): органическое поражение ЦНС, врожденный порок сердца, ацетомическая рвота, хронический гепатит С, с переходом в цирроз печени, синдром Прадера - Вилли, сахарный диабет I типа (р<0,05).

Катамнез был прослежен у 51 ребенка. Для оценки уровня контроля над БА исползовали Тест по контролю над БА (Asthma Control Test GINA, 2006). Катамнестическое наблюдение проводилось по 2010 г.

БА у наблюдавшихся в катамнезе пациентов была контролируемой у 4, частично контролируемой у 32, неконторолируемой у 5. Из 10 других пациентов у 2 была стойкая ремиссия в течение 6 лет и более при отсутствии проведения базисной терапии и при достоверно установленном аллергене и его элиминации; у 2 из 10 указанных детей наблюдалась клиническая смерть на фоне АС, и у 6, как было выше указано, имел место летальный исход.

Частично контролируемая и неконтролируемая БА у наблюдавшихся в катамнезе пациентов имела место на фоне сопутствующих заболеваний: поражение ЦНС (14%), болезни эндокринной системы (10%), болезни органов дыхания (12%), аномалии развития (4%).

Таким образом, проведенное исследование показало, что АС, несмотря на значительное снижение частоты встречаемости по сравнении с периодом до принятия согласительных документов по БА, по прежнему продолжает регистрироваться, нередко сочетаясь с врожденными и наследственными заболеваниями. Несмотря на снижение частоты возникновения АС в условиях контролируемого лечения БА, летальность при нем сохраняется на прежнем уровне. Особенностью АС в настоящее время является возникновение его не только у детей школьного возраста, но и у младенцев, включая детей 1-го года жизни. В современных условиях дебют БА в ряде случаев начиняется с АС.

Выводы

1. С момента введения согласительных документов наблюдается снижение частоты госпитализации детей с БА по поводу АС, но летальность при АС осталась на прежнем уровне.

2. Предрасполагающими факторами риска развития астматического статуса у детей с БА являются отягощенный семейный анамнез по атопическому дерматиту, псориазу (у родственников I линии родства) и сахарному диабету (у родственников I и II линии родства); перенесенные перинатальное поражение нервной системы, атопический дерматит в первые три года жизни, частые респираторные заболевания, ветряная оспа, коклюш и пневмония; пищевая аллергия на рыбу; группы крови О (I), A(II), АВ (IV) по системе ABO; тяжелые коморбидные заболевания.

3. Особенности развития и течения АС у детей с Б А, в значительной степени зависит от наличия гнойно - воспалительных процессов и аномалии развития трахеобронхиального дерева.

4. Течение АС имеет клинико-параклинические особенности в различных возрастных группах. Астматический статус у младенцев (0-2 года) чаще протекает с дыхательной недостаточностью I степени, анемией, эозинофилией, снижением гематокрита, увеличением АсТ, ателектазами, в то время как ослабление дыхания, «немое легкое», кома отмечаются редко. В возрасте старше 6 лет АС

имеет рецидивирующее осложненное тяжелое течение с дыхательной недостаточностью III степени, высокой частотой диффузного цианоза, пневмоторакса, ЭКГ-признаков легочной гипертензии, ишемии миокарда, клинической смерти и летального исхода.

5. АС может возникнуть при любой степени тяжести БА.

6. Факторами риска летального исхода при АС у детей являются отсутствие эффективной базисной контролирующей терапии, тяжелое течение БА, повторные АС, сопутствующие тяжёлые врождённые и приобретённые заболевания.

Практические рекомендации Для определения риска развития АС у детей с БА, целесообразно пользоваться шкалой факторов риска.

Для исключения недооценки тяжести приступов БА и трансформации их в АС на всех этапах до ОРИТ, (приемное отделение, терапевтическое отделение) необходимо постоянное мониторирование газового состава (раСОг, ра02, 8аОг) крови и рН с помощью пульсоксиметров.

Для предупреждения риска развития летального исхода от АС, лечение детей с БА, осложнившиеся АС, должно проводится только ОРИТ.

Для достижения контроля над течением БА, важнейшее значение имеет реализация принципов Национальной программы «Бронхиальная астма у детей»: своевременная диагностика и выполнение стандартной программы лечения, сотрудничество с пациентом, мониторирование тяжести, в том числе с помощью пиклфлуометрии у детей старше 5 лет, контроль триггеров БА, повышение противовирусной и общей профилактики сезонных инфекций, назначение адекватной базисной терапии. Это определяет резервы снижения риска развития АС и летального исхода от АС у детей.

Список опубликованных работ 1. Оболадзе, Т.Б. Тактика глюкокортикостероидной терапии у детей в астматическом статсусе, развившемся на фоне противорецидивного лечения бронхиальной астмы ингаляционными глюкокортикостероидами. /Т.Б. Оболадзе, Л.Г.

Кузьменко, В.А. Бычков др. // Материалы X конгресса педиатров Россий «Актуальные проблемы педиатрии ». - М., 2006 г., С 427.

2. Оболадзе, Т.Б. Факторы риска развития астматического статуса у детей на современном этапе. / Л.Г. Кузьменко, В.А. Бычков, Т.Б. Оболадзе и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского - 2008. - Т. 87. - №4. - С. 41 - 45.

3. Оболадзе, Т.Б. Современные алгоритмы диагностики бронхолегочной дис-плазии. / Овсянников Д.Ю., Комлева H.A. Оболадзе Т.Б. и др. //Вопросы диагностики в педиатрии. - 2011. - Т. 3. - №1. - С. 12 - 20.

4. Оболадзе, Т. Б. Особенности течения и комплексной терапии астматического статуса у детей различных возрастных групп. / В.А. Бычков, Л.Г. Кузьменко, Л.М. Коробко и др. // Материалы X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М., 2011. - С. 238.

5. Оболадзе, Т.Б. Бронхиальная астма первых пяти лет жизни. / Д.Ю.Овсянников, Т.Б. Оболадзе, Н.И. Петрук // Аллергология и иммунология в педиатрии. - М. - 2011. - Т. 26. - №3. - С. 23 - 37.

6. Оболадзе, Т.Б. Клиническая смерть, как четвертая стадия астматического статуса у детей. / Л.Г. Кузьменко, В.А. Бычков, Л.М. Коробко и др. // Материалы XII Всемирного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» — М. — 2011.-С. 539-542.

7. Оболадзе, Т.Б. Течение бронхиальной астмы инфицированных Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. / М.А. Тетерина, Д.А. Кочанова, К.А.Шемятовский и др. // Материалы XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - М. - 2012. - С. 754.

8. Оболадзе, Т.Б. Current of а bronchial asthma at children infected Mycoplasma pneumoniae and Chlamydophila. / М.А. Тетерина, Д.А. Кочанова, К.А.Шемятовский и др. // Материалы XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». - М. - 2012. - С. 1033.

9. Оболадзе, Т.Б. Бронхиальная астма, ассоциированная с микоплазменной и хламидофильной инфекцией у детей. / М.А. Тетерина, Д.А. Кочанова, К.А.Шемятовский и др. // Материалы XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2012. - С. 291.

10. Оболадзе, Т.Б. Оптимизация комбинированной терапии и клинико - лабораторного контроля при использовании формотерола у детей, больных бронхиальной астмой. / Л.В. Пушко, О.В. Алексеева, Т.В. Брилькова и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия Медицина -2013. -№ 1-С.

Подписано в печать 20.02.2013 Формат 60x90 1/16 Печать Цифровая, бумага: блок, color сору тираж 70 экз, заказ №205 Типография МИсис 119049 Москва, Ленинский проспект дом 2а телефон +7 499 340 18 88