Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Артериальное давление и показатели диуреза спонтанно гипертензивных крыс при введении антагониста кальция

о у а Ой

На правах рукописи

МУСТЯЦА Вадим Федорович

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ПОКАЗАТЕЛИ ДИУРЕЗА СПОНТАННО ПШЕРТЕНЗИВНЬК КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ

I4.OO.I0 т патологическая физиология

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1993

. Работа выполнена на кафедре патофизиологии Российского университета дружбы народов

Научный руководитель: члоп-корр. РАЕН, доктор медицинских наук профессор ДРОЗДОВА Г.А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор ФЕДОРОВ Б.М. доктор медицинских наук профессор ЛЕМУРОВ Е.А.

Ведущая организация - Московская медицинская академия од. И. М. Сеченова

Зашита состоится часов на

заседании диссертационного совета Д 053.22.01 в Россиаско:.: упиворсототе друткбы народов ( 117193, г. Москва уд. Миклухо-Маклая д.8 корпус медицинского факультета )

С диссертацией шкно ознакомиться в. библиотеке Российского университета дружбы народов < 117188, г.Москва ул. Миклухо-Нааяал

Д.в )

Автореферат разослан " " 1998 г. Ученый се1фетарь

диссертационного совета Г.А.ДРОЗДОВА

пктаплыюсть прошены

Артериальные гигартензии относятся к числу наиболзе распространенных заболевания сердечно-сосудистой системы. При всоа их нозологической неоднородности, общим для всех форм гипертензин является подъем артериального давлений, что во многом определяет клиническую картину процесса. Исследованию механизмов подъема АД посвящено огромное количество работ и на путях развития патогене-тичекоа терапии были достигнуты наиболее значимые результаты ( Алмазов В.А. 1988, гапсйеПу А. 1987, Го1ко« В. 1990 ).

Однако, несмотря на множество исследований, проблема артериальных гипертензиг по-прежнему, актуальна. Определяется это тем, что современная гипотензивная терапия, основанная на блокаде патогенетических механизмов подъема АД, не приводит к излечиванию больного и количество больных артериальной гишртензиэа не имеет дат тенденции к снижению ( Арабидзе Г.Г. 1983, Щулутко Б.И., Поров Ю.Я. 1003). Недостаточно изученными является и ряд вопросов, относящихся к проблемам фундаментальной медицины, в частности, взаимоотно-нгонкэ'кожду АД и факторами, его определяющими, а динамике гипор-тензии и в процессе старения; Известно, что пшортонзия пожилых гемодинамически отлична от пшэрггензии молодого возраста ( Шхва-цабая И.К. 1988 ) и поэтому вероятно предположить, что характер взамосвязей между АД и факторами, определявдими его величину, будет меняться по мере увеличения длительности процесса и старения.

Из органов, играющих важнейшую роль в определении . уровня артериального давления, следует назвать почки ( Шулутко Б.И. 1993) 1оэтоиу выяснение характера взаимосвязей между АД и показателями щуреза по мере старения организма представляет несомненный штерес, так же, как и исследование влияния на эти процессы

современной гипотензивной терапии.

Из экспериментальных моделей арггоризльных гигортензиий наийолоо адекватной гипертонической болезни является гигортензия спонтанно гигоргсензивных крыс (SHR), поскольку подъем давления у них генетически запрограммирован к гшзргензия является эссенциэ-лыюа ( frolich I. 1994. Ynmori Y. 1995 ).

Из арсенала современной гипотензивной терапии нами был выбран прогшрат из. группы антагонистов кальция, поскольку последние во всем мире являются одними из наиболее широко употребляокых лекарств ( Андреев H.A., Моисоев В.С.1995 ).

ЦЕПЬ И ЗПДЛЧН ИССПЦДПИ116Ш. Исходя из изложошюго, цэльи работы явилось исследование взаимосвязей артериального давления и показателей диуроза у спонтанно гиперггонзивных крас по море их старения и влияния антагониста кальция на характер этих связей. Для выполнения данной доли были поставлены следующие задачи:

1. Изучить динамику артериального давления у крыс со спонтанной гитрггонзиеи на протяжении 8-ми недоль.

2. Исследовать фильтрационную и роасорбционную функцию почек в процессе развития артериальной Гипортонзии.

3. Провоста корреляционный анализ можду уровнем артериального давления и показателями диуреза и выявить наиболее значимые для величины давления факторы у нормо- и гигоргензивных крыс.

4. Исследовать влияние антагониста кальция на развитио артериаль-ноя гипертспзии и показатели диуреза у спонтанно гипербтонзшшыг 1фыс, а также характер связей исследуемых показателей.

1ОДЧ1Ш 1ВИ13101. В работе показано, что у крыс-нормотоников уровень АД определяется в значительной степени величиной массы

тела. Влияний возрастного фактора на уровень АД у пормотоииков носит лишь характер тенденции.

У гиперггензивных крыс масса тела также в значительной степени определяет величину АД. Однако, в немоньшоа степени уровень АД зависит и от длительности процесса, что определяется возрастом животного. В динамике гишртензии отмечается нарастание протеину-рии, усиление канальцевоя реабсорбции натрия и снижение экскреции кроатшиша.

Введение антагониста кальция в значительной степени нормализует измэнепие процессов фильтрации и в значительной степени предупреждает развитие функциональных повреждений канальцев.

Впервые описано, что у гигортонзивных 1фыс по срэвнонип с ■ контрольными отмечается усиление связей между различны.™ компонентами системы регуляции АД, что мо:иго рассматривать как определенное ушличеига "кссткости" сито?.м. При введении антагониста кальция степень зтоа "жесткости" в отдалышх звеньях регуляции усиливается.

ПУШШПЦИ11. По тома диссертации опубликовано 3 работы. СТРУКТУРА ДШСЕРТПШН». Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, .методической главы, трОх глав собственных ■данных, их обсуждения, выводов и списка литературы.'

Диссертация изложена на 150 стр., содаркит 33 таблкш и 28 рисунков. Библиография содержит 179 источников. МГГЕРИПЛ II НЕТОД1 НССЛВДШШШ

Опыты были поставлены на 3-т группах животных ( крысы-самцы): 1-ая группа - спонтанно гипертензивные крысы. получающие обычную

стандартцпо пищу для крые, приготоааошцдо о заводских условиях.

2-ая груша - спонтащю гишртсазившо крысы, получающие tjf т пищу с добавлением ОРС 13 340 < 0.005Ж ). что составило 3 иг/кг веса тела ожодновдо.

3-ья груша - крысы Вистар-Киото, которые служили контролем. В кэжцоа группе было по 20 животных.

Каждая крыса находилась в отдельной клетке» конструкция которой обосгочивзла сбор мочи поело ob поршгчиоо Фильтрации.

Перед началом эксперимента крысы в точокио 7 дней подвергались акклиматизации к условиям содержавши

Исследование начинали при возрасте крыс 6 в«шш>. Продолжительность эксперимента - 8 недоль. Пород началом эксперимента, а также каадк> последующи две недоли проводили измерение артериального давления и веса тела. Величину суточного диуреза с последующим анализом мочи исслвдовала также до начала эксперимента, а затем на 3-й. 5-ß» 7-й а 8-й педелях зкпоримента.

Систолическое артериальное давление измеряли в хвоегговоа артерии сфигмоманометрически.Крыса помещалась в споциашгуа камеру фирмы Matumo KII-210-3, обесточивающую неподвижность голош и рогко ограничивающую eö общую подвижность. Камора снабжена спошильей обогроваомым полом - подставкой фирмы Elken Katchatsu, Model PS -100, обеспечивающим в камеро постоянную температуру. равную 4ö О, что является необходимым условием для относительно спокозлоги состояния животного. Хвост крысы выводился наружу и на освоваака ого кропилась машкотаа, соединенная с автоматическим элокгра-маномотром-тахометром модель КН-210-1.

Измерение проводилось триады. Неподвижность животного является обязательным условием получения объективных результатов.

Моча в указанные сроки собиралась, измерялась величина суточного диуреза в мл. затем после фильтрации моча замораживалась при температуре -20 С для последующего анализа.

Исследовалась суточная экскреция следующих веществ: Na. К. С1 в meq/донь, протеины а cß/донь и креатинин ( Сг ) в ий/допь. Na, К, С1 определяли с помощью пламенного фотометра, содержание протеинов измеряли методом гмрагалол молибден-красный. Кроатшии определялся на автоматическом анализаторе фирмы Вескшамп, USA.

Для определения фильтрационной способности почек показатели Na,К, С1 и протеинов были отнесены к величине суточного кроатинина с вычислением отношения Na/Cr. К/Cr, С1/Сг и цротеины/Сг.

Кроме того, для сцепки состояния почечных канальцев определяли содержат® в моче М-адатил-С-глшозаминидазы ( HAG ), что является показателем тубуляркых нарусениз. Для определения NAG использовали в качество субстрата sodio - а - cresol-sulphonhytha-lelnyi N-acetyl-glucosa-ninlßi и проводили определение с покощыо NAG Аззву Sit, Shionlgy Pharasc. С., Osaka, Japan. Величину этого показателя гарамали в. принятых условных единицах.

Послз забоя животных через 8 недель эксперимента определяли массу сердца, затем вычисляли отношение массы сердца к массе тела для определения степени гипертрофии сердца.

Полученные данные подвергались статистической обработке по Сыоденту. За достоверную принималась разность средних при р =0,05 (1= 2). Кроме того, на основании полученных данных, был проведан наогофакторныа корреляционный анализ ( А.Афифи, С.Эазен, IS82 )

РЕЗУПЬТПТЫ ИССПЕДОЕЯШП

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ В ВОЗРАСТНОМ АСПЕКТЕ Прсвдз всего мы проанализировали динамику изучаемых нами Показателей в возрастном аспекте у контрольных крыс (таблица I) с Целью оценить влияние старения на эти показатели у интактных Животных и установить "фон" для последующего сравнения с динамикой гипоргтонзщ, поскольку она изучалась в то ¡ко возрастные сроки.

Тавлица 1

Динанмка некогорик показателей почечной зкекрацнн и сердечно-сосудистой систсгш и контрольны« нр1« линии У1с1аг-Куо1;о

Показатели недели исследования

1 2 3 4 5 и 7 и

ПД ианс СШШ 110 ТЗОТ5 3.5 148 ± 3.09 Т47Г? 1.85 "тагт 2.78 1Ь1 ± 2.90 1ЬЗ ± 2.72 144 ± 3.13 , Т2У0± 0.90 4.16 1375? 1.12

Ситочное количество ночи СилЭ 12.3* 0.75 157"? 6.40 7Г.9Г 0.87 102 ± 5.2 Б.Б6 "15.3? 1.5

Касса тела Сг) тто ± 1.40 Г2ВС ± В. 33 газ ± 13.в 333 ± 8. СБ 357 ± В. 43

Ситочное к-во На ночи Смэп/сит} 0.00 - 1.Ш 0.07 - 1.62?] 0.15 - 1.2У±1 0.11 7Г7Ш? 0.08

Ситочное к-во К ночи £нэп/сит) 2777± 0.15 - 27525 0.13 - 2.0 * 0.22 2.23?! 0.14 2Т20± ,0.03 1.03± 0.1

Ситочной к-во С1 ¡ночи (мэп/ситЭ 1.29±' 0.1 - 1.52г 0.11 - 2.24± 0.17 - 1.аа±1 0.11

(Отнаиенис сыточн к-в Ыа/К ночи 074.Ъ 0.01 - 0.02 - ' 0.С2Т1 ,0.01 - 0.571 0.02Б "0717? 0.02 ■

¡Креатинии ночи !Сиг/дань) '3.405' 0.36 - ¡3724? ,0.49 - 274^1? 0.81 - "2757? 0.53 17.7 ± 1.2П г2.15± о.2а 10.1± 0.0<1

I Ситачм. зкенр. про ¡теинов Сиг/сит) Ю.475 0.18 - '4. ОБ? ,о.7а - 21. 01 2.2 -

¡НАС Си/день! .015*', 0.02± .003 | 1.002 - .0014 - .019? .0013 . и37± .0031

¡Масса серяда Сг1! - - - - - Г. 1Б± 0.03

¡Пасса сердца / ! ¡Масса тела ] - ~ ! -| - - И732? 0.01

Примечание: жирным шрифтом выделены данные. достоверно отличающиеся от "стартового" значения (1-я неделя).

Эта результата свидетельствуют о том, что в процессе старения животных происходит прогрессивное и достоверное увеличение массы их тела. Остальные показатели по коре старения ¡тавотных также меняются, достоверно отличаясь в отдельных пунктах исследования от начального срока. Так, АД ¡моет выраженную тенденцию к повышению, достоверно отличаясь от начала эксперимента па 5-0-и неделях исследования.

В конце эксперимента увеличивется как суточпая зкекроция электролитов, хлора и протеинов, так и отношение их к суточоя экскреции крэатинина, что косвенным образом свидетельствует об усилении их фильтрации в процессе исследования. Активность NAG Tarara достоверно возрастает на 8-а недели эксперимента.

Динамика креатшпша носит иной xapaiCTep - к концу наблюдения выделение ого с мочоа достоверно ниже исходных величин.

Для того, чтобы выявить значимость увеличения массы тела для пзмзнэпия величины АД и исследуемых нами показателей диуреза, был проведен соотвотствукцзя корреляционный анализ.

Результата этого анализа показали, что по всем срокам имеется сильная полонатгольная достоверная связь кожду массой тола и АД (колобапкя коэффициента корреляции: +0,91 - +0.70). Это' еще раз подтверждает,'что увеличение массы тела можот стать важным патого-потичоским фа!стором артериальной гипертензш.

Большинство других показателей: суточный диурез, суточное выделение с мочой натрия, калия и хлора, а также экскреция протеинов и активность NAG также таегат в различные сроки исследования досто-порныз полоккггельшо связи с массой тола.

Крокэ того, кгсстся сильная положительная связь мевду массой

тола и массой сордща (что определялось пами через 8 недоль).. .Эха связь отражает, по-видамому, возрастную гипертрофию седадаяной мышцы, которая развивается параллельно увеличению изесы тела с возрастом. Необходимо также указать, что корреляционная анализ показал наличие сильной достоверной положительной -сйязд -между АД и массой сердца (р= + 0.93), что свидетельствует о роли ■артериального давления (наряду' с возрастанием массы тола) в •Формировании гипертрофии сердечной -мышцы.

Корреляционный анализ зависимости изучаемых наш показателей как от возраста, так и от массы тела показал, что в проще со старения увеличение массы тела играет более значительную роль, нежели возраст. Так, например, зависимость динамики АД от возраста характеризуется коэффициентом корреляции +0.57, что означает недостоверную положительную связь сродной силы.

В то же вромя зависимость уровня АД от массы тела а динамике старения животных { по средни показателям ) характеризуется коэффициентом корреляции + а.зп, что указывает на надичю сильной достоверной положительной связи.

Зависимость динамики суточного диуреза от возраста характеризуется коэффициентом корреляции +0.27, а-от массы тола - +U.3S. Отношение Nu/K имеет коэффициенты корреляции + 0.47 и + ü.SS, соответственно.

Только количество кроатишшз имеет и с возрастом, и с массой тела достоверную отрицательную сильную связь.

Таким образом, сам по себе возраст вряд ли существенно влияет на артериальное давление и некоторые показатели почечной экскреции, а реализует свое влияние через увеличение массы тела.

АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ПОКАЗАТЕЛИ ДИУРЕЗА У СПОНТАННО ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС. Результаты исследования изучаемых нами показателей у спонтанно гипертепзивных животных приведены в таблицо 2.

ТаБлица 2

Динамика некоторый показателей функции почек н сердечна сосидлстаЯ систены и спантанна гилертензивних крыс.

Показатели недели исследования

1 2 3 4 5 6 7 8

ПД нале СИШ HgJ 161 ± 5.4 177 ± R.0 192 ± 3.5 198 г 4.13 220 i 5.02 17.7Т 3.2G 233 г 5.22 218 ,± 5.22 13. Gf 2.17 222 t G. IB 13. Ii 2.24 357 i 3.G

Ситочное количество иочн Сил} 0.82 - 10.7s 1.9 -

Касса тела СгЭ 133 " ± 2.0 17G ± 7.5 230 ± 9.3 275 ± 7.0 303 ± 7.G 325 ± 0.6 341 ± S.5

Суточное к-во Na мочи 1нэп/сутЭ I.II± о.оо - О.УЗ± 0.1 - Т73С±~ 0.15 - 0.14 1. lit 0.070 2.271 0.13 2. 18 i iQ. 15

Суточное к-no К мочи £мэв/сутЭ тлят 0.12 - 2.4G± 0.13 - 2.3П51 0.17 - Z. 2.7* 0.15

Суточное к-по С1 мочи Снэп/сутЭ г.чз± 0.11 - . T.'4S± 0.13 - 2.0?£ 0.16 - 2. оа±1 0.13

Отноиемие ситочп к-n Na/K мочи 0.GI5 ,0.02 - Ч).37 ± 0.02 - 43757? 0.075 - ТЗТБТТ 0.032 Tl.SOi 0.014

Ирсатиннп иочн Снг/деньЗ Т7Б5? 0.16 - 2.23i 0.35 - I.'08t 0.43 - 1.43± 0.20 23. 7± 1.23 . 025± 0.004 0.21 31.07 1.04 0.032 0.005

Смточн.экскр. про теиноп Смг/сутЬ Т700± 0.20 - 2G.5± 2.18 - 3G.li 2.01 -

NAG CU/даньЭ :oi3£. .0016 - ,024± 0.005 - . 02?i 0.005 -

Насса сердца С г) - - • - - - - - I.47± 0.046

ilacca сердца / Масоа тела - - - - - - 0.'4I± .0146

Прмпачшма!жирным шрифтом выделены данные, достоверно отличающиеся от "старггового" значения (1-я неделя).

Как видно из данных таблицы, АД у БГО прогрессивно нарастает , и достоверно отличается по всем срокам исследования как от "стартового" уровня, так и от АД контрольных животных. Масса тела и ей динамика у БНП и 1Ш1аг~Куо1;о практически одинакова, диурез и суточная экскреция ионов и протеинов различна почти не имеют. На

основании этого можно предположить, что суточный диурез и показатели мочи от уровня АД но зависят, а их динамика опродоляотся в основном возрастом (староидам). Однако, отношониз величин этих показателей к кроатинину показьшает, что фильтрация Na, К, С1 и протеинов у SI® достоверно выше почти во все срога исследования.

Нарастание протоипурии у контрольных крыс по море их старения позвопот связать эту особенность с чисто возрастными изменениями. При этом форма 1ф№зой протоипурии у SHR полностью копирует форму той же кривой у крыс интзктшх (только па болоо высоком уровне), причом разность средних мсаду группами является достоверной.

Корреляционный анализ также показал, что между уровнем АД и количеством выводимых с мочой протеинов существуют сильные положи-тольныо связи. Однако в контроле при р- + 0.82 коэффициент является недостоверным, в связи с чом можно говорить лишь о тондонции, а у Slffi +0.98 и коэффициент достоверен. Значит, розкоо усилонио протеинурии у SUR являотся, вероятное всого, результатом уволичония фильтрации 1фи возрастации давления в почочном фильтре. Это жо гадтворвдзот достоверное повышение отноаонил суточные протоины/кроатшшн.

Интенсивность выведения креатшшна с мочой издает по море старения животных d обоих ipynnax( а у SIB - и по море развития гипертонического процесса ), причом у Sim с самого начала процзсса выводится кроатинина значительно меньше, чем в контроле.

При сравнении массы сердца и отношения его к массо тела у Б1Ш и контрольных крыс чорзз 8 недоль оба показателя у SUR достоверно выше, чем в контроле. Это свидетельствует о том, что длительная гипортензия приводит к развитию выраженной гипертрофии сердца.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что особенности функционирования почек у SHR определяются специфическими регулятор-ными механизмами, характерными для гипортензивного процесса.

Для выявления этих механизмов был проведен корреляционный анализ между величиной массы тола, уровнем АД и показателями диуреза. Полученные результаты свидетельствует, что система связей исследуемых показателей у SUR является более "жесткой", что выражается в возрастании величины и достоверности коэффициентов корреляции.. У SIIR сильными являются 92% и достоверными 9Q% связой, в то время, как в контроле только 59% всех связей являются сильными и достоверными.

Отличительной особенностью SiïR является также инверсия знака коэффициента коррзляции мевду масон тела и активностью NAG. У SUR он во все сроки является достоверным отрицательным, а в коптоло - шлон'лтольцкм .Таким образом, при арггериальпой гипертепзии чем больно масса тола, тем слабее интенсивность реабсорбцш. Возможно, это является своеобразны;.! защитно - приспособительным механизмом, предотвращающим накошгзяие в организме натрия в условиях. повышенного обгйма циркулирующей 1фови, что должно тормозить ■ подъем артериального давления. Кромэ того, у SUR по сравнению с контролем резко усиливается связь между массой тсла и количеством выводимого с мочой креатишша, что также свидетельствует об усилении "жесткости " систем регуляции при эссенциальной гапертензш.

Таким образом,для SUR характерен иной, чем в норме, характер регуляции уровня АД. Динамика показателей дауроза свидетельствует об уешзэндам фильтрации ионов и протеинов и ослаблении фильтрации креатинина.

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИИ ПОЧЕК У СПОНТАННО ГИПЕРТЕНЗИВШХ КРЫС Динамика исследуомых показателей у SIIR, леченных антагонистом кальция,представлена в таблице 3.

Тавлица 3

Днналнка некоторых показателей функции почек и сердечна сосудистой системы и спонтанно гилертенаивнин крыс с введением кальиийвлокатора.

Показатели недели исследования

1 2 3 4 Б 6 7 8

ПД накс « Hg) 160 ± 6.04 163'i 5.40 173" i 3.45 103 t 7.57 188 t S. <11 202 t G. 30 205 t 4.G7 188 t 4.30

Ситочное количество ночи Сил) 77ЩГ 0.41 - liTSi 0.75 - 11.3i 1.Z0 - 13.4± 1.4G тг. 5± l.QU

Масса тела CrJ 117 ± 2.G7 ÎS7 t 7.30 204 î 10.4 ¿bù Î 7.03 230 i 7.13 i S. 21 328 ± 4.14 340 t 4.40

Суточное к-по 14а мочи Снэв/cutJ 13782? O.OG - "trait 0.00 - I.OOî 0.00 - Î.07t 0.11 1705± 10.04

Суточное к-во К. ночи Снзи/сутЗ r:79ï о.оэ - 2. Sfft 0.20 - 2.2Zi 0.10 - "2.35T 0.17 "Z.35± 0.05

Ситочное к-во Ci. ночи £>»эв/сут5 1.20± О.ОЭ - 1.74Ï 0.13 - 17721 0.09 - l.C3t 0.1G î.aiî 0.06

Отноиениа суточн к-в Ka/K почм 0.46± 0.03 - 0.33± 0.01 - U.4bi 0.02 - 0".4G± 0.02 0.44± 0.013

Креатнннн мочи Снг/дсньЗ 1.9С± 0.13 - 2.1b: 0.49 - T.SDI 0.29 - 2."23£ 0.41 IÏ65i 0.18

Суточн. экскр. про теинов Снг/счт) I;D7± 0.27 - 24.6t 3.18 - 2ÙTli±" t.an - 25. Qt 1.70 27.7± i.oa

NAG Си/дань) • 0I4i .002 - .023F .ooa - ,UIb± .003 - .023± .0024 . 035± .005

Масса сердца Cri - - - - . - - - I.30± 0.03

Масса сердца / Масса тепа - ■ - - - - - 0.38± 0.07

примечание:жирным шрифтом выделены дашшо, достоверно отличающиеся от "стартового" значения (1-я недоля).

Сравнение данных,приведенных в таблице 3, с аналогичными показателями полеченных SHR показал следующее. Кривая АД по форма повторяет динамику АД У полеченных крыс, однако, уровень гипорггензии значительно снижен. Достоверные различия отмечаются,

начиная с 3-й недели введения антагониста кальция.

Масса тола у животных обеих груш нарастает одинаково.

На фоне введения антагониста кальция в середине процесса отмечается достоверно уменьшенный диурез по сравнению с нелеченш-. га БНН, хотя в целом на протяжении исследования в обеих грушах диурез нарастает.

Суточная экскреция с мочой калия и хлора у животных обеих груш практически но отличзотсл.

В динамике выведения с иочоа натрия отаечактся следующие различия . Если у ЗИП экскреция натрия парастзет к 5-й неделе, а затем снижается до исходных величин,то при введении антагописта кальция имеется выраженная тенденция к его повышению на протяжении исследования. Это свидетельствует о том, что антагонист кальция измепя= от нэтриауротичоасия механизм регуляции ЛЦ у БШ.

Экскреция креатипина у леченных животных имеет более сложпый характер: в отличие от нелечбншх, у которых, начиная с 5-й недели процесса, отмечается прогрессирующее сшжнга ого экскреции, у БШ с антагонистом кальция отмечаются периодические пики и спады этого показателя, хотя в целом наблюдается тенденция к усилению экскреции тфоатктша. '

Отделение калия и натрия к креатиншу у леченных крыс про2гп1чесга1 ко отлетается от контроля, в то время, как эта показатели у колоченных БШ значительно повышены.

Тотальная эксг.роции протеинов с ■ мочой при- введении антагониста кальция, хотя и была вышо контрольных значений, по достоверно снижалась по сравнению с полеченными крысами, пачкнзя с 5-й недоли лечения. Аналогична и динзмшеа отношения экскреции

протеине® к креатиншу.

Активность NAG, то есть интенсивность почечной роабсорбции, у БШ по море увеличения длительности процесса нарастает, а у леченных крыс достоверное повышение ее отмечается только на 8-й неделе исследования.

Масса сердца и отношение eti к массе тела у леченных животных являются достоверно сниженными по сравнению с показателями SIIR без лечения.

При сравнении результатов корреляционного анализа с аналогичными данными для колоченных БШ можно отметить следующее. Многокомпонентный анализ показал, что система связей масса тела - уровень АД, показатели диуреза и степони гипертрофии сердца, начиная с 5-й недели лечения, становится более . "жбеткоя", что выражается в установлении сильных достоверных связей' почти со всеми изучаемыми показателями. Кроме того, изменяется характер связи активности NAG с массой, которая является сильной, достоверной, полонотсльноп у БШ боз лечениями сильной, достоверной, отрицательной -на фоне фармакотерапии. Связь акптвно-сти NAG с уровнем АД таюко меняет знак на противоположный. Данные изменения свидетельствуют об ослаблении под влиянием антагониста кальция канальцевоя роабсорбции и, презде всего, об ослаблении роабсорбции натрия, о чем говорят показатели его экскреции с мочой

Полученныо результаты показывают, что введение антагониста кальция БШ несколько усиливает "жйсткость" отдельных звеньев системы регуляции АД у SHR, изменяет натриаурзтическиа механизм, уменьшает суточную экскрецию протеинов, ослабляет кацальцовую реабсорбцию и несколько усиливает азотовыдалитольную функцию почек

1Т.

ОБСУЗДЕШЕ

Для того, чтобы оценить роль тех или иных механизмов в формировании и поддержании артериальной пшзртепзии, мы провели корреляционный анализ' па наличие связей между средними показателями изучаемых параметрав и уровпем АД (таблица 4).

Таблица 4

Связь некоторый параметров организма и гипертензншюго процесса с иропнен артериального давления.

ГРУППЫ Показатели, с которым коррслнриется ЛД

Иасса тела Возраст И-во На в номе К-по про теинов в почв Актив -1 гость ' ПАС

Контроль + а. ас + 0.57 + 0.85 + 0.87 + 0.27

Гипсртснзмя + 0.05 + 0.П7 - 0.81 + 0.05 + 0.35

Гнпертензил > кллмшПслокатор + 0.31 ч- 0.01 0.32 + 0.76 + 0.39 '

Пргтгчанмо: кирпим шрифтом выделены достоверные коэффициенты.

Сопоставление коэффициентов корреляции дает возможность выделить следующие механизмы формирования п подцеркания пшертонзии.

Во всех трех группах экспериментальных животных отмечается наличие сильной достоверной связи коищу кассой тела и уровнем ЛЯ ( при очень высоком козффшшенте корреляции ), что означает обязательное повышение АД при возрастании массы тола.

Дптшш факт является подтверждением существующих представлений о роли пассы тела в патогенезе пшертонической болезни. Возрастание массы тела неизбежно ведет к увеличению количества кровеносных сосудов, и возрастанию объема цир!цглирувдоя крови и рефлекторной вазекоцстрикции ( А.Су^п ). Однако, этот механизм ' не является равнозначным для парко- и гипортопзквных ¡штатных, поскольку темпы прироста АД при увеличении массы в трех

грушах является различными. Коэффициент регрессии для контрольных крыс составляет 0.042 шш Hg/r, для SHR - 0.4 ma Hg/r и для леченных SHR - 0.28 mm Hg/r. Другими словами, наиболее интенсивно прирост АД при увеличении массы тела происходит у нелечОпных SIffi, а при применении антагониста кальция он значительно снижается; в норме же прирост АД минимален.

У контрольных животных можду АД и возрастом связи нет. В то ко время в двух других грушах такая связь носит сильный и достоверный характер. Именно потому, что возраст контрольных животных не влияет на уровень АД, мы можем с достаточной долей вероятности говорить о влиянии на уровень гшорггензии у SHR без и с введением антагониста кальция не возраста, а длительности гидартензивного процесса.

Анализ связей между интенсивностью натрийуроза и уровнем АД показал следующее. У контрольных крыс коэффициент корреляции оказался равны?,i + 0.85 и это дает основание считать, что в нормо чем выше уровень давления , тем больше натрия выводится из организма.

У Sim исследуемоо соотношение является обратным (р = - 0.81) Оно указывает на то, что при накоплении ионов натрия в организме происходит повышенно уровня АД, а при применении антагониста кальция взаимосвязь между натрияурезом и уровнем АД вновь становится обратной (положительной, сальной и достоверной: р- + 0.92). Это означает, что при применении антагониста кальция ш только восстанавливается, но даже и усиливается нормальный механизм: повышенно АД ведет к усилению натршуроза.

У илтактных животных интенсивность канальцевой реабсорбции, определяемая по активности НАС, на протяжении исследования практи-

чески не меняется. У SHR происходит прогрессирующее усиление интенсивности реабсорбции по мере развития процесса. При лечении Sim антагонистом кальция динамика WAG практически совпадает с нормой.

. В норм© между активностью реабсорбции и уровнем АЛ связи пот. (р= + 0.27); у SHR эта связь становится сильной, положительной, достоверной (р - + 0.95); у лечбшшх SHR эта связь, оставаясь положительной, резко ослабевает (¿> = + 0.39).

Поскольку экскреция с мочой натрия, играющего столь важную роль в подцеркашет пшергпзцзют, определяется в зно'пггольной море интенсивностью реабсорбции, мы провел! корреляционный анализ кевду активностью NAG и озтрхйурозом. По средним значениям показателей на протяжении -всего хроцэсса коэффициенты корреляции были следуга-rai: для контроля' -0.-07,. ддя.БЦК -0.94 и для лочбнных 5Ш +0.74. Эти данные означают., что -в норме и при гипертонии при активации реабсорбции натркауро» -укрйшазтея (и натрия накапливается в организме). При лечещда -сдтагснистом ' кальция xapaicrep связи кеняотсл и она стапотттол -голостоверноя.

В свете полученных результатов одапить как саму связь

козду уровнем NAG и артеризлыэдт .дязлзпжа, так и значимость реабсорбщтонпого механизма в латогерфго .{гртер:?а.адюа'пшорггонзии.

У коитродышх животных евлиыкг/щу •ак'пгэлостш -рсэбсорбции и уровнем АД пет; у полеченных SHR-отмечается сильная, .достоверная положтельпая евпзь. Она указывает па то, что усилошго реабсорбции при спонтанной тагзртенггдг гщлзодит к возрастания АД.- Введэшго антагониста зсальция возвращает -данный механизм к норгле (таблица Л) Таким образом, копаю-сказать, что ва:шую роль в патогенозо артериальной гипертензкй:кграет реабсорбцианный г,гаханизм.связад?м превде всего, с усилениемгреабсорбции натрия.

Во всех трех группах экспериментальных животных па протяжении исследования происходило практически линейное нарастание экскрзции протеинов. Наиболее интенсивно увеличивалось выделение белков у БШ;введе1ше антагониста кальция щтенсивность протошурии снижало (различия между группами во все сроки достоверны). Таким образом, можно сказать, что усиление протоинурии у крыс является функцией возраста, но значительно усиливается при артериальной гидартензда,

Из таблицы 4 видно, что в динамика процесса (па ороддащ ) только у БНЕ между уровнем АД и выделением балка о мочой имеется сильная достоверная положительная связь. В двух других группах коэффициенты корреляции, хотя и являются сильными, однако, их достоверность отсутствует.

'Во всех трех группах имеется достоверная положительная связь интенсивности протеинурии с массоя тола (р= + 0.02, + 0.03 и + 0.89, соответственно).

В настоящей работе ш последовали динамику виведашя из организма конов кадия, хлора, а такжо азатовыдал!тш>ную фушещга почок на основании опродзлоция дашамша*. шеодзщш крзатшипа о мочой.

Во всех трех грушах на 2-й недоле происходит значительнее усиление экскреции калия с ыочоа и дэлао этот показатель дзрцагтея на относительно постоянном уровне, причем различи! между группами но является значимыми. Эти различия выявились при анализе связей уровня АД и экскрещщ. калия по каздому сроку исслодования. Корреляционный анализ показал, что у контрольных крыс отмечазся нерезко выраженная тенденция к усилзнка калнауреза при повышении' АД. У ЗШ эта тондонция усиливается, а при приглонении антагониста кальция - знач1гголыш усиливается: во всо сроки отмечаются сильные

положительные, достоверные связи. Эта данные показывают, что при повышении АД у SIffi увеличивается потеря калия, а при применении антагониста кальция этот процесс резко усиливается.

. Азотовыдедитольная функция почек оценивалась нами по уровню кроатинина.выделяемого с мочой. Прогрессирующее снижение экскреции креатинина с мочой отмечается у контрольных животных, по мере их старения. Поскольку с возрастом распад болков в организме усиливается, снижение на этом фоне содержания креатишша в моче может быть связано только с нарушением азотовыделотсльноа функции почок.

У SIIR уровень окскреции креатишша с мочой по сравнению с контролем имеет выражощую тенденцию к снижений по всем срокам, а на 1-й и 8-й неделях разность средних с контролем является достоверной. Таким образом, можно сказать, что в дипамико.пшертонзив-пото процесса усиливается нарушение азотовьщэлигольной фушщии почок, что шкот быть связано со склеротическими процессами в почечной паренхиме.

У леченных SHR па протязкешм первых пяти педель изменения Шаталина в моче практически полностью совпадает с ого динамикой у SUR без лечения, но через 7 педель уровень кроатппипэ в мочо лечйнных SUR практически возвращается к норме.

Таким образом, применение антагониста кальция 5Ш, снижая АД, приводит к развитии положительных сдвигов в патогенетических механизмах гигазргтепзиа. Антагонист кальция уменьшает степень повышения АД при увеличении массы тела, восстанавливает нарушенную у SKR взаимосвязь швду повышением уровня АД п усилением.выводония натрия, воздействуя на процессы розбсорбцви. Кроме того, при лечения антагопкегом кальция снижается степень протеинурии и нарушают азотсодделительной функции почек.

шшды

1. В норме уровень артериального давления в значительной степени определяется величиной массы тела. Возраст не играет существенной роли в формировании уровня артериального давления, хотя говорить о некоторой прямой тенденции влияния возраста па АД можно.

2. У нзш'отдых со спонтанной артериальной гшертедзией, а также у спонтанно гипертензивных крыс, которым вводился антагонист кальция, масса тела по-прежнему в значительной степени определяет уровень артериального давления. Однако в неменьшоа степопи этот уровень определяется и длительностью процесса.

3. У спонтанно гипертензивных животных по сравнению с контрольными отмечается достоверное усиление связей между •различными компонентами системы регуляции артериального давления, что свидетельствует об увеличении "жесткости" этой системы. У спонтанно гишртензданых крыс, которым вводился антагонист кальция отмечается тенденция к усилению степени отоп "жёсткости" в отдельных.званьях системы регуляции уровня артериального давления по сравнению со спонтанно гипорггензивными крысами, которым препарат не вводился.

4. В отличие от других групп, у спонтащш гишртонзшных крыс с введением антагониста кальция во все сроки процесса отмечается наличие сильное положительной достоверной связи коаду уровнем артериального давления и выведением калия, то ость, чем выше уровень АД, тем болыпо калия выводится из организма.

!

5. У гипертензивных животных с введением антагониста -кальция/ между уровнем АД и С1-урозом во все срокй процесса существует сильная, положительная, достоверная связь, то есть йовьшшиэ

уровня АД ведбт к усилению выведения хлора из организма, что может неблагоприятно сказаться на кислотно - вдзлочном состоянии организма.

0. По море старения (в контроле> или увеличения длотельности' процесса (у животных двух других групп) происходит нарастанио .НАС (то ость усиленно роабсорбции), причём динамика NAG в контроле и у животных с артериальной гигортензизй и введением антагониста кальция практически не отличается, а у животных с гитртензмзй на 5-й недоли происходит повышение уровня NAG, достоверно отличавшееся от гига других групп.

?. Усиленно рзабсорбции приводаг у животных всех трдх груш к уменьшении выделения с мочоа натрия, калия и протеинов (наиболее слабо эта закономерность выражена у спонтанно птортонзивпых яивотпых с введением антагониста кальция).

8. У всех трех групп животных происходя; прогроссируккее сшкенке выделения с мочоа креатишша, причем нзиЗолее сильно это япяэшга выражено у спонтанно гипорггензивных крыс. При введении ■антагониста кальция дипсшжз экскреции кроатшшна становится аналогичной той, которая откочаетсп у контрольных гкивотных. Таким образом, koixuo сказать, '¿то с возрастом (в контроле) происходит некоторш сшвкзнио азотовыдолзггэльлов: футозгш точек, а прп артериальной гипергтензнл этот процесс ^спетзаотся. '2зрггакоторапш1 антагонистов кальция возвращает процесс к уронил, характерному - для интактных животных.

Э. Введение ciiairranuo гтэртензквяш гавотшл« антагониста кальция в некоторых отношениях благоприятно сказывается па динамика гипертензивного провдсса: происходят снкжзниэ уровня

артериального давления, снижается задорина натрия в организме, уменьшается выделение протеинов, менее выражено нарушим экскреции креатинина. В то же время антагонист кальция приводит к усилению зависимости уровня АД от интенсивности выведения Na, усиливает потерю организмом К и может вызвать нарушения ЩС в связи с интенсивным выведением хлора при подъемах■ артериального давления. При применении антагонистов кальция, возмошо, требуется дополнительная фармакотерапия, направленная на коррекцию вышеуказанных нарушении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Артериальное давление и показатели диуреза спонтанно гшэртен-31шных крыс при применении антагониста кальция //Тез. Бсерос.конф "Артериальная пшертензия". С-Штербург, 1995.-С.23 ( Соавторы: Г.Л.Дроздова, В.А.Фролов, Е.А.Дзмуров).

2. Изменение эндотелия аорты при артсриалыюа гашртедзш как фактор риска атеросклероза //Тез. Всерос. сшнгазиума "Лшопротмэды и атеросклероз", поев. ПО-лотко со дня рождения Н.Н.Апиякова.. С-Бэтербург, 1995.-С.35. ( Соавторы: Г.А.Дроздова, 'В.А.Нагорнев, А.В.Пасечник, В.А.Фролов ).

3. Pathogenlc mecfcmisos о! the developn\ent oi the Hypertropiiy oi Ueart iollure // Russ.- Gera. Synposlum "Pathology oi • the Visceral Regulation"' fcU, 1995.-P.16-19. (Соавторы: G.A.Drozdova, A.V.Pö3echnlc, V.A.irolov)

Мустяца Вадим Фёдорович АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ПОКАЗАТЕЛИ ДИУРЕЗА СПОНТАННО ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ, КРЫС ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ

Проведано исследование артериального давления и суточной экскреции с мочоп натрия, калия, хлора и протеинов, а также креатипинэ и активности NAG у спонтанно гипертензивных крыс дийамико гипсртензии.Показано, что у SHR увеличена фильтрация Nа, К, С1 и повышена их реабсорбция, особенно натрия. Выделение . с мочой протеинов увеличено, а креатипина снижено. Введение антагониста кальция, снижая АД. предупреждало развитие фушецио-ных повреждения почек. Показатели диуреза леченных гипертензивных крыс приближались к показателям контрольных животныых. -

Hustjaza Vadim ledorovich ARTERIAL PRESSURE AND DIURESIS FINDINGS IN SPONTANEOUSLY HYPERTENSIVE RATS DURING CAICIUM ANTAGONIST USING

Blood ргеззиге, all day diuresl3 and urine excretion sodium, potassium and chloride were determined in БНП during development of hypertension (6-14 weeks old). Total protein excretion and urinary creatinine also «ere studied. It's shown the lncresing 1оп'з filtration and reabsorbtion, especially sodium. Total protein excretion increased and creatinine decreased significant in SHR.The calcium antagonist toeing used prevents ol renal injuries in SHR. As a result ot thi3 protective ellect the number of diuresis data in trated SHR Is closed to the ones of control group.