Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические механизмы влияния антагониста кальция верапамила на морфофункциональное состояние миокарда в стадию становления компенсаторной гипертрофии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.16
Автореферат диссертации по медицине на тему Патофизиологические механизмы влияния антагониста кальция верапамила на морфофункциональное состояние миокарда в стадию становления компенсаторной гипертрофии
На правахрукописи
Благонравов Михаил Львович
ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ ВЕРАПАМИЛА НА МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА В СТАДИЮ СТАНОВЛЕНИЯ КОМПЕНСАТОРНОЙ ГИПЕРТРОФИИ
14.00.16 - патологическая физиология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2005
Работа выполнена на кафедре патологической физиологии Российского Университета дружбы народов
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор В А. Фролов Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор П. П. Голиков
доктор медицинских наук, профессор В.И. Кобрин
Ведущая организация: Московская Медицинская Академия имени И.М. Сеченова
Защита состоится « 7 » ¿¿^^Х 2005 года в с о в на заседании специализированного совета Д.212.203 06 в Российском Университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8, медицинский факультет.
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского Университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.
Автореферат разослан <29»
2005 г.
Учёный секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор ГА. Дроздова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Синдром артериальной гипертензии встречается более чем у 20 % населения в развитых странах [А.В. Сумароков, B.C. Моисеев, 2001] и при длительном течении становится причиной поражения внутренних органов: сердца, почек и головного мозга. Специфическими изменениями со стороны сердца при АГ являются гипертрофия левого желудочка, которая формируются у 25 - 30 % больных, а также диастолическая дисфункция ЛЖ [И.Е. Чазова и соавт., 2002]. Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространённых факторов риска в развитии сердечной недостаточности [МА. Гуревич, 2000].
В гипертрофированном миокарде наблюдается ряд ультраструктурных изменений, свидетельствующих об активизации пластических процессов в кардиомиоцитах: утолщение миофибрилл, пропорциональное нарастание объёмов миофибриллярного и митохондриального аппаратов, нарастание объемов саркоплазматической сети и увеличение объёмного отношения этого параметра и миофибрилл [М.Д. Шмерлинг, 1996]. Однако в процессе развития гипертрофии нарастание количества митохондрий отстаёт от увеличения мышечной массы сердца, а от последнего отстаёт интенсивность кровоснабжения, что, в конечном счёте приводит к развитию «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца» [B.C. Пауков и соавт., 1983; ВА. Фролов, 1996].
В большинстве работ, посвящённых морфо-функциональным изменениям серца в динамике артериальной гипертензии, акцент делается на ЛЖ. Однако в ряде исследований установлена ведущая роль правого желудочка в регуляции деятельности сердца при гемодинамической перегрузке [ВА. Фролов и соавт., 1995; ВА Фролов и соавт., 1996; Ecarnot-Laubriet et al., 2002]. Так, в эксперименте было показано, что при перегрузке левого желудочка правый вовлекается в процесс немедленно и в дальнейшем определяет динамику функции сердца [В.А. Фролов и соавт., 1995].
В последние годы появляется всё больше работ, посвящённых проблеме апоптоза кардиомиоцитов при патологии сердечно-сосудистой системы. Считается, что апоптоз представляет собой универсальный механизм ремоделирования миокарда и прогрессирования сердечной недостаточности [А.И. Марков и соавт., 2003]. При АГ установлена прямая зависимость интенсивности апоптоза сердечных миоцитов от активности АПФ, [Javier Diez et al., 1997]. Усиление апоптоза на фоне АГ также подтвержадается в клиническом исследовании [Arantxa Gonzalez et al., 2002].
В настоящее время для лечения АГ применяются многочисленные лекарственные препараты различного механизма действия: -адреноблокаторы, -адреноблокаторы,
диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция. Одним из главных свойств того или иного препарата, наряду с гипотензивным эффектом, является способность воздействовать на миокард, а именно, вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ [R.B. Devereux, P.M. Okin et al.,1999]. С другой стороны, для дальнейшего течения заболевания имеет значение не только изменение мышечной массы сердца, но в большей степени состояние его сократительной функции, а также структуры и ультраструктуры кардиомиоцитов.
Антагонисты кальция, на сегодняшний день весьма широко применяемые в клинической практике для лечения АГ, обладают способностью стимулировать обратное развитие гипертрофии ЛЖ и улучшать коронарный резерв [М. Vogt et al., 1995; F.N. Leen, 1998; D. Susie et al., 1999], а, кроме того, улучшать показатели диастолической функции ЛЖ [V. Palmieri et al., 2002]. Вместе с тем, в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о снижении контрактильной способности миокарда ЛЖ и усугублении сердечной недостаточности под влиянием этой группы препаратов [J.E. Buring et al., 1995, A. Nonaka et al., 1997; S. Katz, 1997; G. Yu et al., 2001]. Кроме того, в литературе практически отсутствуют работы, касающиеся изучения характера влияния блокаторов медленных кальциевых каналов на структуру и функцию ПЖ сердца.
Интенсивность апоптоза кардиомиоцитов, имеющего безусловное значение в динамике структурных изменений сердца при АГ, меняется при введении антагонистов кальция. Однако единого мнения среди исследователей относительно того, усиливается или угнетается этого процесс под воздействием блокаторов кальциевых каналов, нет.
Таким образом, исследование воздействия антагонистов кальция на структуру и функциональное состояние сердца в начальную фазу АГ представляется весьма актуальным, поскольку даёт возможность оценить применение данной группы лекарственных средств с позиции современного представления о патогенезе «гипертонического сердца».
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучить функциональные и структурные особенности миокарда при применении антагониста кальция в период становления артериальной гипертензии.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить динамику артериального давления и функциональных особенностей сердца в период становления артериальной гипертензии (АГ).
2. Изучить структурные особенности миокарда в период становления артериальной гипертензии.
3. Уточнить патогенетические механизмы формирования «гипертонического сердца» в стадию становления артериальной гипертензии.
4. Исследовать интенсивность апоптоза кардиомиоцитов и оценить его роль в регуляции морфологического состояния миокарда в стадию становления компенсации «гипертонического сердца».
5. Исследовать влияние антагониста кальция на показатели контрактильной активности миокарда.
6. Исследовать структурные особенности миокарда при блокаде медленных кальциевых каналов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые установлено, что гипертрофия миокарда при АГ начинает формироваться в правом (ПЖ) раньше, чем в левом (ЛЖ). При этом потенциальная работоспособность миокарда увеличивается в ПЖ уже в самом начале гипертонического процесса и также раньше, чем в ЛЖ.
2. Впервые показано, что апоптоз кардиомиоцитов резко усиливается в обоих желудочках сердца на ранних стадиях АГ и затем его интенсивность прогрессивно увеличивается параллельно с нарастанием мышечной массы сердца.
3. Установлено, что явное ухудшение диастолической функции левого и правого желудочков сердца возникает лишь к концу стадии становления компенсации АГ.
4. Впервые достоверно доказано, что под воздействием верапамила происходит снижение потенциальной работоспособности миокарда как левого, так и правого желудочков сердца в начальные сроки АГ.
5. Регрессия гипертрофии миокарда ЛЖ и ПЖ, развивающаяся под влиянием верапамила, сопровождается снижением интенсивности апоптоза.
6. Впервые установлено отсутствие заметных изменений параметров диастолической функции как ЛЖ, так и ПЖ при введении верапамила в начальные стадии формирования «гипертонического сердца».
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Анализ полученных данных расширяет существующие представления о начальных механизмах формирования «гипертонического сердца», позволяет определить роль апоптоза в этом процессе, а также дать оценку влияния антагониста кальция на функциональные и структурные характеристики миокарда в период становления компенсаторной гипертрофии. Результаты работы показывают, что гипертрофия миокарда начинает формироваться уже в самом начале гипертонического процесса, причем в ПЖ раньше, чем в ЛЖ, а это в совокупности с более ранним повышением потенциальной работоспособности ПЖ свидетельствует о его приоритетной роли в процессе адаптации сердца в целом к АГ.
Введение антагониста кальция, наряду с выраженным гипотензивным эффектом в исследованный период АГ, приводит к значительному снижению контрактильной активности ЛЖ и уменьшению потенциальной работоспособности как ЛЖ, так и ПЖ.
Антагонист кальция способен уже на начальных стадиях гипертензивного процесса стимулировать регрессию гипертрофии обоих желудочков сердца, угнегая при этом апоптоз.
Полученные данные являются основой для усовершенствования существующих и разработки новых подходов к лечению АГ антагонистами кальция с учётом их воздействия на миокард на ранних стадиях гипертонического процесса.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Компенсаторная гипертрофия миокарда начинает формироваться на ранних стадиях гипертонического процесса, причем в ПЖ раньше, чем в ЛЖ, а наличие достоверной положительной корреляционной связи между степенью гипертрофии и индексом апоптоза указывает на то, что апоптоз является фактором, лимитирующим развитие гипертрофии.
2. Введение антагониста кальция в начальную фазу формирования компенсаторной гипертрофии, наряду с выраженным гипотензивным эффектом, вызывает регрессию гипертрофии миокарда и приводит к снижению потенциальной работоспособности обоих желудочков сердца.
3. Ухудшение диастолической функции развивается лишь на заключительном этапе стадии становления компенсации АГ, причём антагонист кальция верапамил не оказывает существенного воздействия на этот показатель.
ПУБЛИКАЦИИ
По теме диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 1 в рецензируемой печати и 1 в материалах международного конгресса.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр патологической физиологии и патологической анатомии РУДН 6 апреля 2005 года. Основные результаты работы доложены и апробированы на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии», 22 - 24 апреля , 2003 г., Москва; Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина», 22-24 апреля 2004, г. Москва; 69 конгрессе Японского общества по циркуляции, Иокогама, 2005.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 2-х глав, в которых описаны результаты собственного исследования, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 64 таблицы и 34 рисунка, библиография состоит из 216 источников: 92 отечественных и 124 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Характеристика групп экспериментальных животных. Эксперименты были поставлены на самцах кроликов породы «шиншилла» массой 2,7 - 3,8 кг, которым с целью моделирования артериальной гипертензии производилось хирургическая операция - сужение брюшной аорты на 1/3 исходного диаметра над местом отхождения от нее почечных артерий (Goldblatt и Kahn, 1938). В качестве контроля использовались ложнооперированные кролики (им выполнялась лапаротомия без сужения аорты). Далее все животные были разделены на следующие группы: контрольные животные с нормальным артериальным давлением (ложнооперированные); животные с вазоренальной гипертензией; животные с вазоренальной гипертензией, получавшие верапамил, ложнооперированные животные; леченые верапамилом. Антагонист кальция (верапамил, 0,25 % раствор) вводился внутримышечно ежедневно два раза в день в дозе 1,5 мг/кг, что соответствовало применяемой в клинике среднетерапевтической дозе для людей, с первого дня моделирования патологического состояния и на протяжении всего срока
исследования животным, у которых исследование проводилось через 1, 2 и 4 недели. Животные, исследованные через 6 недель, получали препарат в течение последних 4-х недель.
В указанные выше сроки проводился острый эксперимент. Забой животных проводился под наркозом посредством экстирпации сердца.
Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось на основании результатов электрофизиологических и морфологических методов исследования.
Электрофизиологические методы исследования. Измерение всех изучаемых показателей производили на аппаратно-программном комплексе «Микард», представляющем собой аналогово-цифровой преобразователь, совмещенный с PC. Для определения величины кровяного давления использовался электромагнитный преобразователь давления с предварительной и последующей после определения давления калибровкой прибора при помощи водяного манометра. Цифровой сигнал с прибора подавался на PC (Pentium - Ш/С, 1000 Мгц, DDR 128 Мб, HDD 40 Hb), где при помощи специально разработанной программы «Micam» полученные данные сохранялись в виде кривых кровяного давления в памяти PC. В дальнейшем полученные кривые использовались для оценки систолического и диастолического артериального давления, функционального состояния миокарда, для чего производилось определение реальной и максимально достижимой функции левого и правого желудочков, интенсивности функционирования структур (Ф.З. Меерсон, 1965, 1970), вычисление функционального резерва желуцочков и потенциальной работоспособности миокарда (ВА. Фролов с соавт., 1969).
Морфологические методы исследования. Животным под наркозом вскрывали грудную клетку и проводили перфузию сердца через восходящую аорту 2,5 % раствором глутарового диальдегида. Далее иссекали участки папиллярных мышц левого и правого желудочков сердца, дофиксировали OsC4 (pH 7.2 - 7.4) и заливали в смесь эпона с аралдитом. На ультрамикротоме «Reichert-Jung-Ultracut» приготавливались полутонкие и ультратонкие срезы. Полутонкие срезы окрашивали по P. Anthony et al. (Anthony et al., 1984) и изучали в световом микроскопе при иммерсионном увеличении. С помощью сетки Автандилова проводилась морфометрия в 30 полях зрения в каждой серии экспериментов.
Оценивали количество мышечных волокон, клеточных ядер, коллагена, кровеносных сосудов, участков деструкции мышечных волокон и объёма внеклеточных пространств (в объёмных процентах). Очаги нарушения архитектоники мышечных волокон фиксировались в случае наличия: участков гомогенизации, участков резкого разрежения цитоплазмы, пересокращения и нарушения параллелизма мышечных волокон.
Для характеристики интенсивности апоптоза применялась методика, разработанная на кафедре патологической физиологии РУДН, которая заключалась в следующем.
При морфометрии подсчитывали общее количество ядер, а среди них количество «свободно лежащих ядер», под которыми подразумевались ядра: лежащие между мышечными волокнами, между клетками, в просвете кровеносных сосудов, находящиеся в очаге резкого разрежения цитоплазмы. В эту же категорию мы также относили разрушенные ядра. Выраженное в процентах отношение количества СЛЯ к общему количеству ядер оценивалось как индекс апоптоза.
Статистическая обработка данных. Все числовые данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере на базе процессора Pentium- III/С с применением программного обеспечения фирмы Microsoft «Microsoft Excel 1.0», а также с помощью статистических программ, разработанных на кафедре патологической физиологии РУДН. Вычислялась величина среднего значения, ошибки среднего, среднего квадратического отклонения. При этом использовали t критерия Стьюдента (за достоверную принималась разность средних при р<0.05). Проводился корреляционный анализ, позволяющий оценить связь между отдельными процессами и параллелизм в их развитии. Связь оценивали по абсолютной величине г - коэффициента корреляции как сильную при r > 0.15; связь средней силы - при r = 0.5 - 0.14; как слабую при r = 0,25 - 0.5 (НА. Плохинский, 1910). r < 0,25 оценивалось нами как отсутствие связи.
Результаты исследования Артериальное давление и сократительная функция миокарда кроликов в стадию становления компенсации «гипертонического сердца». К концу первой недели после моделирования вазоренальной артериальной гипертензии происходит значительное (на 20,23%) повышение как систолического, так и диастолического АД. Ко 2-й неделе процесса артериальное давление несколько снижается по сравнению с первой неделей, но всё же оказывается достоверно выше нормы (на 9,69%). К концу 4-й недели и систолическое, и диастолическое давление вновь увеличиваются (на 24,68%). На 6-й неделе процесса артериальное давление становится еще немного выше по сравнению с 4-й неделей, однако, это различие недостоверно, что, по-видимому, свидетельствует о стабилизации данного показателя на постоянном высоком уровне. Обращает на себя внимание высокая степень функциональной гетерогенности показателей среди исследуемых животных: несмотря на то, что в эксперимент брались только те кролики, у которых АД было достоверно выше, чем у контрольных животных, различия по этому показателю у животных в пределах одной исследуемой группы оказывались достаточно
существенными. В целом первые 6 недель гипертонического процесса характеризуются нестабильностью подъема артериального давления, что согласуется с данными ВА Фролова, ГА. Дроздовой [ВА. Фролов, ГА. Дроздова, 1984]. Результаты исследования сократительной функции сердца в условиях развивающейся АГ показали, что уже в первую неделю с момента моделирования гипертонии значительно увеличивается сократительная сила ЛЖ. На второй неделе процесса этот показатель снижается, но уменьшается и АД. Однако на четвертой и шестой неделях показатели сократительной функции ЛЖ вновь существенно повышаются. Таким образом, в целом для данной стадии АГ характерно повышение сократительной активности миокарда ЛЖ, что обусловлено увеличенме периферического сопротивления сердечному выбросу. В этой связи вторая неделя АГ в нашем исследовании выпадает из общей закономерности и свидетельствует о нестабильности показателей сосудистого тонуса и внутрисердечной гемодинамики в указанную стадию АГ. Обращает на себя внимание высокая степень функциональной гетерогенности среди исследуемых животных: несмотря на то, что в эксперимент брались только те кролики, у которых АД было достоверно выше, чем у контрольных животных, различия по этому показателю у животных в пределах одной исследуемой группы оказывались достаточно существенными.
Сократительная сила ПЖ в стадию становления компенсации «гипертонического сердца» также отличается нестабильностью: в самом начале процесса она даже снижается, к концу четвёртой недели возвращается к норме, но достоверно повышается по сравнению с контролем лишь к концу шестой недели, являющейся уже началом следующей стадии -стадии стабильной гипертонии. ПЖ сердца даже в условиях начавшейся АГ испытывает значительно меньшую гемодинамическую нагрузку по сравнению с ЛЖ, в связи с чем, по-видимому, до определенного момента гиперфункции его сократительных элементов не наблюдается.
В целом сократительная функция сердца в первую стадию АГ может быть охарактеризована следующим образом. Чем выше уровень АГ, тем больше сократительная сила миокарда ЛЖ. Правый желудочек, испытывающий меньшую гемодинамическую нагрузку, на данном этапе процесса не увеличивает свою сократительную силу.
Иная закономерность прослеживается в отношении потенциальной работоспособности миокарда. Для ЛЖ в течение первых двух недель процесса характерно достоверное снижение величины показателей, отражающих работу сердца в условиях кратковременной перегрузки (максимально достижимое внутрижелудочковое давление -ВДм). Повышение их наблюдается лишь к концу первой - началу второй стадии АГ. ВДм
ПЖ уже с первой недели процесса увеличивается по сравнению с нормой, несколько снижается во вторую неделю (в этот срок ВДм ПЖ отличается от нормы недостоверно), а затем вновь значительно повышается к концу 4-й недели и стабилизируется на этом уровне к 6-й неделе (рис. 1).
Контроль! 2 4 8 контроль 12 4 6
А Б
Рис. 1. Динамика реального и максимального давления в желудочках сердца при артериальной гипертензии.
А - левый желуцочек; Б - правый желуцочек; 1 - ВДр; 3 - ВДм; 2 и 4 - линии тренда для ВДр и ВДм соответственно. По оси абсцисс - сроки артериальной гипертензии (нед.), по оси ординат - мм рт. ст.
Вычисляемые признаки, отражающие потенциальную работоспособность миокарда ЛЖ (ФР - функциональный резерв, Ц - потенциальная работоспособность) существенно снижаются в начальные сроки АГ (1, 2 недели) и повышаются только к концу процесса. Для ПЖ характерна иная картина: уже в самом начале АГ имеется тенденция к увеличению ФР и п., ко второй неделе эти показатели несколько снижаются, а затем, к концу 4-й недели вновь становятся достоверно выше нормы. Как dP/dt (скорость нарастания давления), так и dP/dt макс в ЛЖ во все исследованные сроки превышают норму, для ПЖ характерно отставание от контрольной группы по этим показателям на всём протяжении процесса. Ни реальная, ни максимальная интенсивность функционирования структур (ИФС) ЛЖ практически не изменяются на всём протяжении первой стадии АГ, однако, ИФСр ПЖ снижается в самом начале процесса и далее остается на этом уровне вплоть до начала следующей стадии, т.е. до шестинедельного срока, что, по-видимому, можно объяснить более ранним развитием гипертрофии миокарда ПЖ. При этом в условиях изометрического сокращения ИФС ПЖ во все сроки существенно не отличается от нормы.
Таким образом, можно предположить, что для ЛЖ сердца начальные сроки стадии становления компенсации «гипертонического сердца» являются наиболее «опасными», т.к. чрезмерная нагрузка в этот период может привести к декомпенсации его деятельности. В отличие от ЛЖ, в ПЖ потенциальная работоспособность значительно повышается уже с первой недели АГ и далее во все исследованные сроки, за исключением двухнедельного, продолжает увеличиваться. Работа миокарда ПЖ в условиях перегрузки через 2 недели после моделирования АГ возвращается к нормальным показателям, но, тем не менее, за все время процесса она никогда не становится ниже, чем в контрольной группе.
Гипертрофия миокарда кроликов в стадию становления компенсации
«гипертонического сердца». Морфологическое исследования полутонких срезов миокарда обоих желудочков сердца показало, что гипертрофия начинает формироваться как в левом, так и в правом желудочках уже в стадию становления компенсации «гипертонического сердца». Начиная со второй недели процесса, и во все последующие сроки гипертрофия в ЛЖ выражена больше, чем в ПЖ. Это наблюдение вполне закономерно, т.к. гемодинамическая нагрузка, приходящаяся на ЛЖ, существенно превосходит таковую для ПЖ. Однако гипертрофия ПЖ начинает формироваться уже с первой недели АГ, тогда как для ЛЖ начало развития гипертрофии приходится на двухнедельный срок.
Рис. 2. Динамика мышечной массы сердца при артериальной гипертензии. Мышечная масса левого (1) и правого (3) желудочков сердца, 2 и 4 - линии тренда для левого и правого желудочков сердца соответственно. По оси абсцисс - сроки артериальной гипертензии (нед.), по оси ординат - объёмные проценты.
Учитывая более раннее развитие гипертрофии и увеличение потенциальной работоспособности миокарда ПЖ, можно предположить, что при АГ в ПЖ компенсаторные механизмы включаются раньше, чем в ЛЖ, а это свидетельствует о ведущей роли ПЖ в патогенезе «гипертонического сердца». Эти данные согласуются с результатами проведённых ранее исследований, установивших приоритетную роль ПЖ в регуляции деятельности сердца как в норме, так и при гемодинамической перегрузке [Т.А. Казанская, ВА Фролов, 1995, ВА Фролов и соавт., 1995; ВА Фролов и соавт., 1996; А.
ЕсатсЛ-ЬаиЬпе! й а1, 2002]. По-видимому, в условиях АГ чрезмерная нагрузка на миокард ПЖ может привести к фатальными последствиям для сердца в делом, в связи с чем. механизмы, предупреждающие такое развитие процесса, формируются раньше.
В связи с изложенным представляется закономерным возникновение следующего вопроса: каков механизм активизации адаптационных процессов в правом желудочке при гемодинамической перегрузке левого? Для того чтобы попытаться ответить на этот вопрос, мы провели корреляционный анализ связи показателей внутрисердечной гемодинамики обоих желудочков.
Таблица 1. Корреляционные связи между различными показателями сократительной активности ЛЖ и ПЖ в динамике АГ.
Пары показателей Норма АГ 1 нед. АГ 2 нед. АГ 4 нед. АГ биед.
ВДрЛЖ-ВДмЛЖ + 0.54 - 0.04 + 0.69* + 0.93* + 0.79*
ВДрЛЖ-ВДрПЖ -0.24 + 0.05 -0.13 + 0.88* + 0.46
ВДрЛЖ-ВДмПЖ -0.46 + 0.23 + 0.78* + 0.59* + 0.83*
ВДрПЖ-ВДмПЖ + 0.62 + 0.14 + 0.12 + 0.6* + 0.4
ВДрПЖ-ВДмЛЖ -0.36 + 0.05 + 0.33 + 0.81* + 0.17
ВДмПЖ- ВДмЛЖ -0.24 + 0.89* + 0.8* + 0.41 + 0.79*
Анализ данных, приведенных в табл. 1, свидетельствует о том, что, уже начиная со второй недели процесса, устанавливается достоверная положительная корреляционная связь между сократительной силой левого желудочка и потенциальной работоспособностью правого. Таким образом, можно предположить, что увеличение контрактильной активности левого желудочка, вызванное повышением периферического сопротивления сердечному выбросу, приводит к повышению резервных возможностей правого за счёт интракардиальных влияний.
Апоптоз кардиомиоищов в динамике артериальной гипертензии. Индекс апоптоза достоверно увеличивается в обоих желудочках сердца уже с первой недели АГ и затем прогрессивно повышается по мере развития гипертонического процесса. С целью выяснения возможных причин индукции апоптоза в «гипертоническом сердце» был проведен анализ корреляционных связей между параметрами, прямо или косвенно отражающими активность апоптоза, с другими показателями морфологического состояния миокарда левого и правого желудочков сердца по средним значениям (табл. 2).
Таблица 2. Корреляционные связи между некоторыми показате-
лями морфологического состояния ЛЖ и ПЖ при АГ по средним значениям.
Пары показателей ЛЖ ПЖ
Мышечные волокна - Ядра + 0.75* + 0.07
Мышечные волокна - СЛЯ + 0.77* + 0.78*
Мышечные волокна - Индекс апоптоза + 0.77* + 0.93*
Ядра-СЛЯ + 0.97» + 0.58*
Ядра - Индекс апоптоза + 0.91* + 0.1
Ядра-Коллаген •0.15 -0.58
Ядра-Сосуды -0.76 0
Ядра - Участки деструкции + 0.43 -0.5
Ядра - Межклеточные пространства -0.78 -0.04
СЛЯ - Индекс апоптоза + 0.98* + 0.87*
СЛЯ-Коллаген + 0.17 -0.11
СЛЯ-Сосуды -0.84 -0.81
СЛЯ - Участки деструкции + 0.45 -0.13
СЛЯ - Межклеточные простанства -0.79 -0.76
Индекс апоптоза -Коллаген -0.21 + 0.22
Индекс апоптоза -Сосуды -0.88 -0.98
Индекс апоптоза -Участки деструкции + 0.44 - -0.13
Индекс апоптоза -Межклеточные пространства -0.78 -0.91
Как следует из данных, представленных в табл. 2, в парах «Мышечные волокна - СЛЯ» и «Мышечные волокна - Индекс апоптоза» для обоих желудочков сердца устанавливаются сильные достоверные положительные корреляционные связи. Более наглядное отображение динамики мышечной массы интенсивности апоптоза кардиомиоцитов в желудочках сердца представлено на рис. 3.
Рис. 3. Соотношение динамики мышечной массы (1) и индекса апоптоза (3) в левом (а) и правом (б) желудочках сердца, 2 и 4- линии тренда для мышечной массы и индекса апоптоза соответственно. По оси абсцисс - сроки артериальной гипертензии (нед.), по оси ординат- объемные проценты.
Так как усиление апоптоза вряд ли может стимулировать увеличение мышечной массы миокарда, логичнее заключить, что апоптоз является фактором, ограничивающим развитие гипертрофии. В ряде предшествующих исследований было показано, что интенсивность апоптоза кардиомиоцитов зависит от уровня АПФ при АГ: чем выше уровень АПФ, тем интенсивнее апоптоз [Javier Diez et al., 1997; MA. Fortuno et al., 2001]. Вместе с тем, Javier Diez et al отмечают, что если гипертрофия начинает формироваться на ранних стадиях АГ, то апоптоз кардиомиоцитов развивается позже и связан с повышением активности АПФ [Javier Diez et al., 1997]. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что уже на ранних сроках АГ развивается гипертрофия и параллельно с ней усиливается апоптоз, причем, в ЛЖ интенсификация апоптоза кардиомиоцитов опережает развитие гипертрофии, что само по себе не исключает участие в этих процессах ренин-ангиотензиновой системы. МА Fortuno et al. считают одним из возможных триггеров апоптоза, помимо ангиотензина II, механическое перерастяжение кардиомиоцитов [М.А Fortuno et al., 2001]. Однако данные, полученные в ходе настоящей работы, показывают, что интенсивность апоптоза кардиомиоцитов при АГ в одинаковой степени увеличивается в левом и в правом желудочке, испытывающем по сравнению с ЛЖ гораздо меньшую гемодинамическую нагрузку.
Диастолическая функция сердца в стадию становления компенсации «гипертонического сердца». Конечное диастолическое давление (КДД), отражающее диастолическую функцию сердца, как в ЛЖ, так и в ПЖ начинает увеличиваться лишь к концу четвертой недели гипертонического процесса, что соответствует заключительной фазе первой стадии АГ. На остальных исследованных сроках достоверной разницы по сравнению с контрольными животными ни для ЛЖ, ни для ПЖ нет, однако, имеется выраженная тенденция к увеличению этого показателя. Таким образом, вплоть до четвертой недели прямых признаков диастолической дисфункции в обоих желудочках сердца не наблюдается. Вместе с тем, в ПЖ, начиная с первой недели, и далее на всем протяжении процесса отмечается уменьшение скорости расслабления миокарда, свидетельствующее о снижении его эластических свойств. Также для ПЖ характерно более раннее отложение коллагена в миокарде. Рядом исследователей было показано, что в развитии диастолической дисфункции ведущую роль играет фиброз миокарда [К. Yamamoto et al., 2002; М. Pathak.et al. 2001]. В связи с этим замедление расслабления ПЖ, по-видимому, связано с более ранним склерозированием миокарда, а оба этих фактора можно рассматривать как предпосылки для развития диастолической дисфункции ПЖ. В литературе есть данные о том, что реактивный фиброз миокарда обусловлен повышением активности повышением уровня тканевого АПФ [Y. Kurosawa et al., 2002], а также
увеличением уровня ангиотензина II и не связан с АД [К. Токиёа е1 а1., 2004]. Результаты нашего исследования не вступают в противоречие с приведенными выше данными, т.к. фиброз миокарда и снижение его эластичности выражены в исследованную нами стадию в ПЖ сердца, который в динамике АГ испытывает значительно меньшее периферическое сопротивление сердечному выбросу.
Влияние верапамила на сосудистый тонус и сократительную функцию миокарда кроликов в стадию становления компенсации «гипертонического сердца». Верапамил во все исследованные сроки значительно снижает как систолическое, так и диастолическое АД. Под воздействием верапамила также происходит снижение АД нормотензивных животных, то есть в стадию становления компенсации «гипертонического сердца» верапамил обладает выраженным гипотензивным эффектом.
Под воздействием верапамила на всех сроках исследования снижается реальная сократительная сила ЛЖ гипертензивных животных. Что касается ПЖ, то для него характерно отсутствие изменений сократительной активности в первую неделю процесса, некоторое увеличение данного показателя на второй неделе, но затем на 4-й и 6-й неделях АГ, также как и в ЛЖ, происходит достоверное снижение его сократительной силы. Учитывая тот факт, что АДсист и АДдиаст также существенно снижаются у гипертензивных кроликов, можно предположить, что угнетение сократительной функции миокарда обоих желудочков сердца, вызванное введением верапамила, имеет определенное саногенетическое значение, поскольку позволяет сердцу в условиях нормального периферического сосудистого сопротивления совершать адекватную падающей нагрузке работу и сохранить свои энергетические ресурсы. Об отрицательном инотропном эффекте антагонистов кальция свидетельствуют и некоторые предшествующие исследования [8. КаЪ, 1997; О. Уи е1 а1., 2001], хотя имеются в литературе и противоположные данные, согласно которым длительное применение нифедипина приводит улучшению систолической функции ЛЖ [В.Е. 81гаиег е1 а1., 1998; Исайкина О.Ю. и соавт., 2003].
Вместе с тем ВДм, отражающее работу сердца в условиях перегрузки, во все сроки исследования также снижается под действием верапамила как в ЛЖ, так и в ПЖ. Прочие показатели, косвенно свидетельствующие о состоянии потенциальной работоспособности миокарда ЛЖ и ПЖ, либо не изменяются, либо имеют тенденцию к снижению в самом начале процесса (первые две недели). Но к концу первой - началу второй стадии развития «гипертонического сердца» практически все эти показатели достоверно и весьма значительно снижены под воздействием верапамила. Таким образом, если у кроликов с «чистой» АГ к концу первой стадии происходит увеличение потенциальной
работоспособности обоих желудочков сердца, то при введении верапамила она значительно снижается, причем не только к четвёртой неделе процесса, а практически на всём его протяжении. В результате «готовность» сердца к возможной внезапной перегрузке резко уменьшается у гипертензивных кроликов, получавших верапамил, по сравнению с нелеченными животными.
Влияние верапамила на гипертрофию сердечной мышцы в первую стадию гипертонического процесса. Начиная со второй недели процесса и во все последующие сроки, вплоть до начала стадии стабильной компенсации «гипертонического сердца» верапамил вызывает выраженное торможение гипертрофии миокарда обоих желуцочков сердца. Исключение составляет лишь шестинедельный срок гипертонии для ЛЖ, когда верапамил никак не влияет на процесс гипертрофии. Особенно выражено снижение мышечной массы по сравнению с нелеченными гипертензивными животными хак в левом, так и в правом желуцочках сердца на второй неделе процесса (рис. 4). Эти данные согласуются с результатами ряда исследователей, показавших, что при длительном применении антагонистов кальция наблюдается достоверное снижение массы миокарда ЛЖ [В.И. Подзолков и соавт., 2000; ЕН. Ьеепеп й а1., 2002; ЕН. Leenen й а1., 2002]. Однако речь в этих работах идёт только о ЛЖ сердца. Влияние же анатагонистов кальция на мышечную массу ПЖ до сих пор оставалось малоизученным.
Рис. 4. Гипертрофия миокарда в динамике АГ при применении и без применения верапамила. 1, 2 недели - сроки АГ. А - ЛЖ, Б - ПЖ. 1 - контроль, 2 - гипертензивные животные, 3 - гипертензивные животные, получавшие верапамил. По оси ординат -объёмные %.
Рис. 4. Продолжение. 4 и б недель - сроки АГ.
Апоптоз кардиомиоцитов гипертензивных кроликов под воздействием верапамила в стадию становления компенсации АГ. Для левого желудочка сердца под воздействием верапамила характерна тенденция к снижению интенсивности апоптоза кардиомиоцитов на 2-й неделе процесса, и ее достоверное угнетение к концу 4-й недели. В правом желудочке, начиная со второй недели процесса и во все последующие сроки происходит снижение интенсивности апотпоза у гипертензивных животных, получавших верапамил. Примечательно, что зависимость апотпоза от введения верапамила аналогична таковой для регрессии гипертрофии миокарда, причем, как для ЛЖ, так и для ПЖ, то есть регрессия гипертрофии миокарда сопровождается угнетением апоптоза. Особенно отчетливо это проявляется на четвертой неделе процесса (рис. 5).
Рис. 5. Соотношение мышечной массы и индекса апоптоза ЛЖ (А) и ПЖ (Б) при применении и без применения верапамила. 4 недели артериальной гипертензии. А -мышечная масса, Б - индекс апоптоза. 1 - контроль, 2 - гипертензивные животные, 3 -гипертензивные животные, получавшие верапамил. По оси ординат - объёмные % для мышечной массы и % для индекса апоптоза.
Литературные данные, посвященные влиянию антагонистов кальция, достаточно противоречивы. Так, в ряде исследований говорится о том, что верапамил тормозит апоптоз [S.W. Rabkin et ai., 2000; M.Buemi et al., 2000; F. Gao et al., 2001; I. Goldenberg et al., 2001]. Вместе с тем, по мнению других авторов, апоптоз, напротив, усиливается под действием антагонистов кальция [B.S. Tea et al., 1999]. При этом и те, и другие исследователи сходятся во мнении о том, что блокаторы кальциевых каналов вызывают выраженную регрессию гипертрофию миокарда. Принимая во внимание положение, высказанное в одном из предыдущих подразделов о том, что апоптоз кардиомиоцитов является фактором, лимитирующим развитие гипертрофии, мы попытались выяснить, имеется ли связь между двумя этими процессами при введении гипертензивным животным верапамила. С этой целью был проведен корреляционный анализ связей между количественными показателями, характеризующими мышечную массу миокарда ЛЖ и ПЖ и параметрами, отражающими интенсивность апоптоза (табл. 3).
Таблица 3. Корреляционные связи межу некоторыми показателями морфологического состояния ЛЖ и ПЖ по средним значениям при лечении АГ верапамилом._
Мышечные волокна - Ядра_;__+ 0.46__+ 0.66*
Мышечные волокна - СЛЯ__+0.82* +0.88*
I Мышечные волокна - Индекс апоптоза +0.98*__+ 0.86*
Как видно из таблицы 3, между мышечной массой желудочков сердца и показателями, характеризующими объём и интенсивность апоптоза, устанавливаются сильные достоверные положительные корреляционные связи. Особенно высокий коэффициент корреляции в паре «Мышечные волокна - индекс апоптоза» для ЛЖ (р = + 0,98). Учитывая тот факт, что в нашем исследовании под воздействием верапамила происходит регрессия гипертрофии миокарда обоих желудочков и одновременное снижение интенсивности апоптоза, мы может предположить, что регрессия гипертрофии не происходит за счет апоптоза, иначе он был бы усилен. Представляется более правомочным следующее объяснение этой связи: скорее всего, апоптоз угнетается вследствие регрессии гипертрофии. Если сравнить данные по ЛЖ и ПЖ на различных сроках процесса, то обнаруживается следующая закономерность: под воздействием верапамила и гипертрофия, и апоптоз снижаются более существенно и отчетливо, т.е. ПЖ к препарату более чувствителен. Также обращает на себя внимание тот факт, что на шестой неделе процесса (начало следующей стадии АГ) ни гипертрофия, ни апоптоз не меняются под влиянием верапамила в отличие от ПЖ, для которого характерно
сохранение тех изменений, которые наблюдались на всех предыдущих сроках, начиная со второй недели.
Влияние верапамила на диастолическую функцию сердца кроликов, получавших верапамил, в первую стадию АГ. Согласно результатам некоторых исследований, при применении нифедипина наступает улучшение показателей диастолической функции ЛЖ [В.Е. 8йаиег е1 а1, 1998; Исайкина О.Ю. и соавт., 2003]. Подтвердить или опровергнуть эти данные на примере стадии становления компенсации «гипертонического сердца» и введения верапамила не удалось, т.к. отчетливой закономерности в этот период не прослеживается. Однако на более позднем сроке (в начале стадии стабильной гипертензии) наблюдается усугубление диастолической дисфункции как ЛЖ, так и ПЖ, которая к этому моменту уже успевает развиться у животных с нелеченной АГ. Однако примечательно, что на предыдущих сроках, когда явных признаков ухудшения диастолической функции нет, верапамил часто снижает скорость расслабления миокарада ЛЖ и ПЖ, что можно расценить как предвестник возникновения диастолической дисфункции.
Как известно, ухудшение диастолической функции обусловлено при АГ развитием фиброза миокарда [К. Уашашо1о е1 а1., 2002; М. Райюке а1. 2001]. Поданным ВА Фролова, количество коллагена, увеличенное при АГ, становится еще больше при лечении нифедипином (антагонист кальция) [ВА. Фролов, 2003]. В проведённом нами исследовании в стадию становления компенсаторной гипертрофии заметного увеличения содержания коллагена в миокарде при введении гипертензивным животным верапамила не выявлено, чем, по-видимому, и обусловлено сохранение на начальных сроках процесса нормальных показателей диастолической функции как левого, так и правого желудочков сердца. Указанные данные не вступают в противоречие друг с другом, т.к. в настоящей работе внимание было сосредоточено именно на стадии становления АГ, а не на процессе в целом. Более того, высказанное ранее в данной работе предположение о том, что кардиотропный эффект изучаемой группы препаратов во многом зависит от стадии АГ, в которую они вводится животным.
ВЫВОДЫ:
1. В стадию становления компенсации «гипертонического сердца» увеличивается сократительная сила левого желудочка, однако, механизмы адаптации, проявляющиеся в развитии гипертрофии миокарда и увеличении его потенциальной работоспособности, начинают формироваться раньше в правом желудочке, что свидетельствует о приоритетной роли последнего в развитии «гипертонического сердца».
2. В конце первой стадии артериальной гипертензии начинает ухудшаться диастолическая функция левого и правого желудочков сердца, причем, в правом желудочке для развития диастолической дисфункции на всем протяжении стадии становления компенсации «гипертонического сердца» создаются соответствующие предпосылки в виде отложения коллагена и снижения эластических свойств миокарда.
3. В обоих желудочках сердца имеет место интенсификация апоптоза кардиомиоцитов, который, с учетом сильной достоверной корреляции с увеличением мышечной массы сердца, можно расценивать как фактор, лимитирующий развитие гипертрофии миокарда.
4. Верапамил, обладая выраженным гипотензивным эффектом на протяжении всей первой стадии артериальной гипертензии, оказывает существенное влияние на функциональное состояние сердца: угнетает сократительную активность ЛЖ, снижает потенциальную работоспособность обоих желудочков, однако, в исследованную стадию АГ ухудшения параметров их диастолической функции под действием верапамила не наступает.
5. Во вторую половину стадии становления компенсации «гипертонического сердца» верапамил вызывает регрессию гипертрофии миокарда обоих желудочков сердца и одновременно с этим в кардиомиоцитах снижается интенсивность апоптоза.
6. Повышение артериального давления в стадию становления компенсаторной гипертрофии носит нестабильный характер и сопровождается повышением сократительной силы левого желудочка, а на более поздних сроках и потенциальной работоспособности обоих желудочков на фоне прогрессирующей гипертрофии миокарда и усиления апоптоза кардиомиоцитов, причем, введение верапамила в указанную стадию приводит к снижению резервных возможностей миокарда, что является одним из факторов в развитии «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца».
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Благонравов МЛ., Демуров ЕА Влияние антагонистов кальция на системную гемодинамику кроликов в норме и в первую стадию артериальной гипертензии // Мат. Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертензии», г. Москва, 22-24 апреля 2003 г.- М.: Изд-во РУДН.-С.27-29.
2. Фролов ВА, Дроздова ГА., П. Риегер, Благонравов МЛ. Начальные механизмы формирования «гипертонического сердца» // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004. № 3. - С.249-252.
3. Благонравов М.Л., Демуров Е.А., Фролов В.А. Внутрисердечная гемодинамика кроликов при артериальной гипертензии и её лечении антагонистами кальция // Мат. II международной конференции «Патофизиология и современная медицина», г. Москва, 22-24 апреля 2004 г.- М.: Изд-во РУДН.- С.51-54.
4. G. Drozdova, V. Frolov, V. Mustyaza, A. Pasechnik, M. Blagonravov. Functional and morphological characteristic of myocardial hypertrophy regression and apoptosis // Circulation J. of Japanese Circ. Sos. - 2005. - Vol. 69. - Suppl. 1 - PE - 025 - P. 352.
РЕЗЮМЕ
Благонравов М.Л. Патофизиологические механизмы влияния антагониста кальция верапамила на морфо-функциональное состояние миокарда в стадию становления компенсаторной гипертрофии. Российский Университет дружбы народов, Москва, 2005.
В работе на модели вазоренальной артериальной гипертензии исследованы начальные механизмы адаптации сердца к повышению периферического сопротивления и влияние антагониста кальция верапамила на системную гемодинамику, сократительную активность и морфологические характеристики миокарда левого и правого желудочков сердца. Показано, что в стадию становления компенсации «гипертонического сердца» гипертрофия миокарда начинает формироваться в правом желудочке сердца раньше, чем в левом. Параллельно с этим процессом в обоих желудочках повышается интенсивность апоптоза кардиомиоцитов. При этом происходит повышение сократительной силы ЛЖ. Воздействие верапамила на миокард гипертензивных животных в эту стадию приводит к снижению сократительной функции левого желудочка и резервных возможностей сердца в целом.
SUMMARY
Blagonravov M.L. Pathophysiological mechanisms of calcium antagonist verapamil effect on morpho-frnctional condition of myocardium at the stage of compensatory hypertrophy formation. Russian Peoples' Friendship University, Moscow, 2005.
The present work, performed on animal model vasorenal arterial hypertension, deals with the research for some initial mechanisms of cardiac adaptation to an increase in peripheral resistance as well as the effect of calcium channel blocker verapamil on system hemodynamics, contractive activity and morphological characteristic of left and right ventricular myocardium. It was found that at the stage of "hypertensive heart" formation myocardial hypertrophy begins to develop mors early in the right ventricle than in the left one. Concurrently activation of apoptosis was noted in cardiomyocytes of both ventricles. At the same time an increase in contractive strength of the left ventricle was revealed. The influence of verapamil on hypertensive animal myocardium at this stage leads to a decrease in contractive function of the left ventricle and reserve abilities of the heart as a whole.
\ »» «í ■ ' » ; л
„^ 4 jL )
Оглавление диссертации Благонравов, Михаил Львович :: 2005 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава I. ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА, ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, И ВЛИЯНЕ НА ЭТОТ ПРОЦЕСС АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ (обзор литературы).
1.1. Современные представления о патогенезе артериальной гипертензии.
1.2. Роль артериальной гипертензии в патологии сердца. Патогенетические и морфологические основы развития гипертрофии миокарда при артериальной гипертензии.
1.3. Апоптоз кардиомиоцитов при артериальной гипертензии.
1.4. Роль кальция в механизмах повышения артериального давления и кардиотропный эффект антагонистов кальция.
Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика групп экспериментальных животных.
2.2. Экспериментальная модель артериальной гипертензии.
2.3. Электрофизиологические методы исследования.
2.3.1. Методика регистрации артериального давления.
2.3.2. Методы исследования физиологических показателей деятельности сердца.
2.4. Морфологические методы исследования.
2.4.1. Методика морфологического исследования миокарда в «полутонких срезах».
2.4.2. Методика электронно-микроскопического исследования миокарда.
2.5. Статистическая обработка данных.
Глава III. АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ, СОКРАТИТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СЕРДЦА В ПЕРИОД СТАНОВЛЕНИЯ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ.
3:1. Динамика артериального давления кроликов в различные сроки гипертонического процесса.
3.2. Динамика изменений сократительной функции сердца кроликов в различные сроки артериальной гипертензии.
3.2.1. Изменения показателей сократительной функции левого желудочка сердца кроликов.
3.2.2. Изменение показателей сократительной функции правого желудочка сердца кроликов.
3.3. Морфологические изменения миокарда кроликов в динамике артериальной гипертензии.
3.3.1. Морфологическая картина миокарда интактных кроликов.
3.3.2. Морфологическая картина миокарда кроликов через 1 неделю после моделирования артериальной гипертензии.
3.3.3. Морфологическая картина миокарда кроликов через 2 недели после моделирования артериальной гипертензии.
3.3.4. Морфологическая картина миокарда кроликов через 4 недели после моделирования артериальной гипертензии.
3.3.5. Морфологическая картина миокарда кроликов через 6 недель после моделирования артериальной гипертензии.
Глава IV. ВЛИЯНИЕ ВЕРАПАМИЛА НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ, СОКРАТИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ И МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА КРОЛИКОВ В НОРМЕ И НА РАННИХ СТАДИЯХ ГИПЕРТЕНЗИВНОГО ПРОЦЕССА.
4.1. Влияние верапамила на артериальное давление и сократительную функцию сердца интактных животных.
4.2. Влияние верапамила на артериальное давление и сократительную функцию сердца в стадию становления компенсации артериальной гипертензии.
4.2.1. Артериальное давление и сократительная функция сердца кроликов при однонедельной гипертензии и лечении её верапамилом.
4.2.2. Артериальное давление и сократительная функция сердца кроликов при двухнедельной гипертензии и её лечении верапамилом.
4.2.3. Артериальное давление и сократительная функция сердца кроликов при четырёхнедельной гипертензии и лечении её верапамилом.
4.2.4. Артериальное давление и сократительная функция сердца кроликов при шестинедельной гипертензии и её лечении верапамилом.
4.3. Влияние верапамила на морфологическое состояние миокарда кроликов в стадию становления компенсации артериальной гипертензии.
4.3.1. Морфологическая картина миокарда интактных кроликов, получавших верапамил.
4.3.2. Морфологическая картина миокарда кроликов с однонедельной артериальной гипертензией, получавших верапамил.
4.3.3. Морфологическая картина миокарда кроликов с двухнедельной артериальной гипертензией, получавших верапамил.
4.3.4. Морфологическая картина миокарда кроликов с четырёхнедельной артериальной гипертензией, получавших верапамил.
4.3.5. Морфологическая картина миокарда кроликов с шестинедельной артериальной гипертензией, получавших верапамил.
Глава V. ОБ ИНИЦИАЛЬНЫХ МЕХАНИЗМАХ АДАПТАЦИИ СЕРДЦА К ПОВЕШЕНИЮ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО СОПРОТИВЛЕНИЯ И РОЛИ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ ВЕРАПАМИЛА В ДИНАМИКЕ КОМПЕНСАТОРНОЙ МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ПЕРЕСТРОЙКИ МИОКАРДА (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ).
5.1. О приоритетной роли правого желудочка в адаптации сердца к артериальной гипертензии на ранних этапах её развития.
5.2. Об изменении диастолической функции левого и правого желудочков в процессе развития артериальной гипертензии.
5.3. Апоптоз кардиомиоцитов как фактор, регулирующий степень гипертрофии миокарда.
5.4. О некоторых механизмах нарушения адаптации сердца к повышению сосудистого тонуса при лечении артериальной гипертензии антагонистом кальция верапамилом на ранних стадиях её развития.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Благонравов, Михаил Львович, автореферат
Актуальность проблемы.
Синдром артериальной гипертензии встречается более чем у 20 % взрослого населения в развитых странах, а среди лиц старше 65 лет она превышает 50 % [B.C. Моисеев, А.В. Сумароков, 2001] и при длительном течении становится причиной поражения внутренних органов: сердца, почек и головного мозга. Специфическими изменениями со стороны сердца при АГ являются гипертрофия левого желудочка, которая формируются у 25 - 30 % больных, а также диастолическая дисфункция ЛЖ [И.Е. Чазова и соавт., 2002]. Артериальная гипертензия является одним из наиболее распространённых факторов риска в развитии сердечной недостаточности [М.А. Гуревич, 2000].
В гипертрофированном миокарде наблюдается ряд ультраструктурных изменений, свидетельствующих об активизации пластических процессов в кардиомиоцитах: утолщение миофибрилл, пропорциональное нарастание объёмов миофибриллярного и митохондриального аппаратов, нарастание объёмов саркоплазматической сети и увеличение этого параметра и миофибрилл [М.Д. Шмерлинг, 1996]. Тем не менее, при гипертрофии нарастание количества митохондрий отстаёт от увеличения мышечной массы сердца, а от последнего отстаёт интенсивность кровоснабжения, что, в конечном счёте приводит к развитию «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца» [B.C. Пауков и соавт., 1983; В.А. Фролов, 1996].
В большинстве работ, посвящённых морфо-функциональным изменениям сердца в динамике артериальной гипертензии, акцент делается на левом желудочке. Однако в ряде исследований установлена ведущая роль правого желудочка в регуляции деятельности сердца при гемодинамической перегрузке [В.А. Фролов и соавт., 1995; В.А. Фролов и соавт., 1996; Ecarnot-Laubriet et al., 2002]. Так, в эксперименте было показано, что при перегрузке левого желудочка правый вовлекается в процесс немедленно и в дальнейшем определяет динамику функций сердца [В.А. Фролов, 1995].
В последние годы появляется всё больше работ, посвященных проблеме апоптоза кардиомиоцитов при патологии сердечно-сосудистой системы. Считается, что апоптоз представляет собой универсальный механизм ремоделирования миокарда и прогрессирования сердечной недостаточности [А.И. Марков и соавт., 2003]. При АГ установлена прямая зависимость интенсивности апоптоза сердечных миоцитов от активности АПФ, [Javier Diez et al., 1997]. Усиление апоптоза на фоне АГ также подтвержадается в клиническом исследовании [Arantxa Gonzalez et al., 2002].
В настоящее время для лечения АГ применяются многочисленные лекарственные препараты различного механизма действия: а-адреноблокаторы, Р-адреноблокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину И, антагонисты кальция. Одним из главных свойств того или иного препарата, наряду с гипотензивным эффектом, является способность воздействовать на миокард, а именно, вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ [R.B. Devereux, P.M. Okin et al.,1999]. С другой стороны, для дальнейшего течения заболевания имеет значение далеко не только мышечная масса сердца, а в большей степени состояние его сократительной функции, а также структуры и ультраструктуры кардиомиоцитов.
Антагонисты кальция, на сегодняшний день весьма широко применяемые в клинической практике для лечения АГ, обладают способностью стимулировать обратное развитие гипертрофии ЛЖ и улучшать коронарный резерв [М. Vogt et al., 1995; F.N. Leen, 1998; D. Susie et al., 1999], а, кроме того, улучшать показатели диастолической функции ЛЖ [V. Palmieri et al., 2002]. Вместе с тем, в последнее время появляется всё больше данных, свидетельствующих о снижении контрактильной способности миокарда ЛЖ и усугублении сердечной недостаточности под влиянием этой группы препаратов [J.E. Buring et al., 1995, A. Nonaka et al., 1997; S. Katz, 1997; G. Yu et al., 2001]. Кроме того, в литературе практически отсутствуют работы, касающиеся изучения характера влияния блокаторов медленных кальциевых каналов на структуру и функцию ПЖ сердца.
Интенсивность апоптоза кардиомиоцитов, имеющего безусловное значение в динамике структурных изменений сердца при АГ, меняется при введении антагонистов кальция. Однако единого мнения среди исследователей относительно того, усиливается или угнетается этого процесс под воздействием блокаторов кальциевых каналов, нет.
Таким образом, исследование воздействия антагонистов кальция на структуру и функциональное состояние сердца в начальную фазу АГ представляется весьма актуальным, поскольку даёт возможность дать оценку применению данной группы лекарственных средств с позиции современного представления о патогенезе «гипертонического сердца».
Цель исследования: изучить функциональные и структурные особенности миокарда при применении антагониста кальция в период становления артериальной гипертензии.
Задачи исследования:
1. Изучить динамику артериального давления и функциональных особенностей сердца в период становления артериальной гипертензии (АГ).
2. Изучить структурные особенности миокарда в период становления артериальной гипертензии.
3. Уточнить патогенетические механизмы формирования «гипертонического сердца» в стадию становления артериальной гипертензии.
4. Исследовать интенсивность апоптоза кардиомиоцитов и оценить его роль в регуляции морфологического состояния миокарда в стадию становления компенсации «гипертонического сердца».
5. Исследовать влияние антагониста кальция на показатели контрактильной активности миокарда.
6. Исследовать структурные особенности миокарда при блокаде медленных кальциевых каналов.
Научная новизна.
1. Впервые установлено, что гипертрофия миокарда при артериальной гипертензии начинает формироваться в ПЖ раньше, чем в ЛЖ. При этом потенциальная работоспособность миокарда увеличивается в ПЖ уже в самом начале гипертонического процесса и также раньше, чем в ЛЖ.
2. Впервые показано, что апоптоз кардиомиоцитов резко усиливается в обоих желудочках сердца на ранних стадиях АГ и затем его интенсивность прогрессивно увеличивается параллельно с нарастанием мышечной массы сердца.
3. Установлено, что явное ухудшение диатолической функции левого и правого желудочков сердца возникает лишь к концу стадии становления компенсации АГ.
4. Впервые достоверно доказано, что при применении верапамила в начальные сроки АГ происходит снижение потенциальной работоспособности миокарда как левого, так и правого желудочков сердца.
5. Регрессия гипертрофии миокрада ЛЖ и ПЖ, развивающаяся под влиянием верапамила, сопровождается снижением интенсивности апоптоза.
6. Впервые установлено отсутствие достоверных изменений параметров диастолической функции как ЛЖ, так и ПЖ при введении верапамила в начальные стадии формирования «гипертонического сердца».
Теоретическая и практическая значимость работы. Анализ полученных данных расширяют существующие представления о начальных механизмах формирования «гипертонического сердца», позволяют определить роль апоптоза в этом процессе, а также дать оценку влияния антагониста кальция на функциональные и структурные характеристики миокарда в период становления компенсаторной гипертрофии. Результаты работы показывают, что гипертрофия миокарда начинает формироваться уже в самом начале гипертонического процесса, причём в ПЖ раньше, чем в ЛЖ, а это в совокупности с более ранним повышением потенциальной работоспособности ПЖ свидетельствует о его приоритетной роли в процессе адаптации сердца в целом к АГ.
Введение антагониста кальция, наряду с выраженным гипотензивным эффектом в исследованный период АГ, приводит к значительному снижению контрактильной активности ЛЖ и уменьшению потенциальной работоспособности как ЛЖ, так и ПЖ.
Антагонист кальция способен уже на начальных стадиях гипертензивного процесса стимулировать регрессию гипертрофии обоих желудочков сердца, угнетая при этом апоптоз.
Полученные данные являются основой для усовершенствования существующих и разработки новых подходов к лечению АГ антагонистами кальция с учётом их воздействия на миокард на ранних стадиях гипертонического процесса.
Положения, выносимые на защиту.
1. Компенсаторная гипертрофия миокарда начинает формироваться на ранних стадиях гипертонического процесса, причём в ПЖ раньше, чем в ЛЖ, а наличие достоверной положительной корреляционной связи между степенью гипертрофии и индексом апоптоза указывает на то, что апоптоз является фактором, лимитирующим развитие гипертрофии.
2. Введение антагониста кальция в начальную фазу формирования компенсаторной гипертрофии, наряду с выраженным гипотензивным эффектом, тормозит развитие гипертрофии миокарда и приводит к снижению потенциальной работоспособности обоих желудочков сердца.
3. Ухудшение диастолической функции развивается лишь на заключительном этапе стадии становления компенсации «гипертонического сердца», причём антагонист кальция верапамил не оказывает существенного воздействия на этот показатель.
Апробация работы и публикации по теме.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр патологической физиологии и патологической анатомии РУДН 6 апреля 2005 года. Основные результаты работы доложены и апробированы на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии», 22 - 24 апреля, 2003 г., Москва; Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина», 22-24 апреля 2004, г. Москва; 69 конгрессе Японского общества по циркуляции, Иокогама, 2005.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 1 в рецензируемой печати и 1 в материалах международного конгресса.
Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 2-х глав, в которых описаны результаты собственного исследования, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 64 таблицы и 34 рисунков, библиография состоит из 216 источников: 92 отечественных и 124 зарубежных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Патофизиологические механизмы влияния антагониста кальция верапамила на морфофункциональное состояние миокарда в стадию становления компенсаторной гипертрофии"
выводы
1. В стадию становления компенсации «гипертонического сердца» увеличивается сократительная сила левого желудочка, однако, механизмы адаптации, проявляющиеся в развитии гипертрофии миокарда и увеличении его потенциальной работоспособности, начинают формироваться раньше в правом желудочке, что свидетельствует о приоритетной роли последнего в развитии «гипертонического сердца».
2. В конце первой стадии артериальной гипертензии начинает ухудшаться диастолическая функция левого и правого желудочков сердца, причём, в правом желудочке для развития диастолической дисфункции на всём протяжении стадии становления компенсации «гипертонического сердца» создаются соответствующие предпосылки в виде отложения коллагена и снижения эластических свойств миокарда.
3. В обоих желудочках сердца имеет место интенсификация апоптоза кардиомиоцитов, который, с учётом сильной достоверной корреляции с увеличением мышечной массы сердца, можно расценивать как фактор, лимитирующий развитие гипертрофии миокарда.
4. Верапамил, обладая выраженным гипотензивным эффектом на протяжении всей первой стадии артериальной гипертензии, оказывает существенное влияние на функциональное состояние сердца: угнетает сократительную активность ЛЖ, снижает потенциальную работоспособность обоих желудочков, однако, в исследованную стадию АГ ухудшения параметров их диастолической функции под действием верапамила не наступает.
5. Во вторую половину стадии становления компенсации «гипертонического сердца» верапамил вызывает регрессию гипертрофии миокарда обоих желудочков сердца и одновременно с этим в кардиомиоцитах снижается интенсивность апоптоза.
6. Повышение артериального давления в стадию становления компенсаторной гипертрофии носит нестабильный характер и сопровождается повышением сократительной силы левого желудочка, а на более поздних сроках и потенциальной работоспособности обоих желудочков на фоне прогрессирующей гипертрофии миокарда и усиления апоптоза кардиомиоцитов, причём, введение верапамила в указанную стадию приводит к снижению резервных возможностей миокарда, что является одним из факторов в развитии «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца».
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Благонравов, Михаил Львович
1. Аббасаова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н. Кушлинский Н.Е. Система Fas-FasL в норме и при патологии. // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1999, №3, С. 3-16.
2. Актуальные проблемы патофизиологии (избранные лекции). / Под ред. Б.Б. Мороза. М.: Медицина, 2001, С. 42.
3. Алёхин М.Н., Седов В.П. Факторы, влияющий на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью. // Тер. архив. 1996, Т. 68, № 9, С. 23-26.
4. Алмазов В.А., Шварц Е.И., Шляхто Е.В., Нефёдова Ю.Б. Патогенез гипертонической болезни. Первые результаты молекулярно-генетических исследований (обзор литературы и собственные данные). // Арт. гипертензия. -2000.-№ 1.-С. 7-15.
5. Андреев Н.А., Моисеев B.C. Антагонисты кальция. М.: Фармединфо.1995, С. 161.
6. Барац С.С., Закроева А.Г. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в лёгочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации. // Кардиология. 1998, № 5, С.69-76.
7. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная гибель. // Рос. онкол. журнал. 1996, № 1, С. 58-61.
8. Бахилов В.Л. Влияние лабилизации и стабилизации мембран лизосом на сократительную функцию и ультраструктуру альтерированного миокарда.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1986.
9. Бебихов Д.В., Никоненко Т.А., Постнов А.Ю. и др. Динамическая мутация -возможная геномная причина артериальной гипертензии. // Кардиология. 1997, № 4, С. 80-86.
10. Бебихов Д.В., Никоненко Т.А., Постнов А.Ю., Постнов Ю.В. Роль повторяющихся последовательностей генома в первичной гипертензии. // Рос. физиол. журн. им И.М. Сеченова. 1999; 85: 948-958.
11. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. М., 1997; 80.
12. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2002, 3 № 4 (14), С. 161-163.
13. Будников Е.Ю. Постнов А.Ю., Дроршук А.Д., Афанасьева Г.В., Постнов Ю.В. Сниженная АТФ-синтезирующая способность митохондрий печени спонтанно-гипертензивных крыс (SHR): роль кальциевой перегрузки митохондрий. // Кардиология. 2002, № 12, С. 47-50.
14. Глотов М.Н., Мазур Н.А. Диастолическая функция ЛЖ у больных гипертонической болезнью. //Кардиология. 1994, № 1, С. 89-93.
15. Гогин Е.Е. Прошлое, настоящее и будущее в учении о гипертонической болезни. // Кардиология. 1991, Т. 31, № 7, С. 82-90.
16. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997. 400 С.
17. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь основная причина, определяющая сердечнососудистую заболеваемость и смертность в стране. // Тер. архив, 2003, № 9, С. 31-36.
18. Гуревич М.А. Хроническая сердечная недостаточность. М., 2000; 184.
19. Деревянко В.М. Сезонные изменения функции и ультраструктуры миокарда и их роль в динамике развития некоторых патологических процессов в сердце.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1976.
20. Дроздова Г.А. Патогенез «гипертонического сердца»: (Эксперим. Иссл.). Дис. д-ра мед. наук. - М., 1980.
21. Дроздова Г.А. Клеточные механизмы артериальной гипертензии: Обзор. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2000 № 3., С. 26-30.
22. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. Т. 38, № 9. С. 68-81
23. Исрапилов М.М., Геращенко Ю.С., Фофанова Т.В., Юренев А.П. Гипертрофия миокарда и коронарная недостаточность как причина нарушения ритма у больных гипертонической болезнью. // Тер. архив. 1999, № 4, С. 37-40.
24. Казанская Т.А., Фролов В.А. Правый желудочек сердца. М., 1995.
25. Капустин В.А. Влияние лабилизации и стабилизации лизосомных мембран витаминами А и Е на сократительную функцию и ультраструктуру миокарда при его острой очаговой ишемии в эксперименте.: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М„ 1984.
26. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония 2000. М., 2001. 208 С.
27. Коровина Е.П., Диабуга Т. Антагонисты кальция при гипертрофической кардиомиопатии. // Клин, фармакология и терапия. 1994, № 4, С. 39-40.
28. Лакомкин В.Л., Студнева И.М., Писаренко О.И., Постнов А.Ю., Капелько В.И. Функция и энергетическое состояние изолированного сердца крыс со спонтанной гипертензией. //Кардиология, 2000, № 8, С. 53-61.
29. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Л.: Медгиз; 1950.
30. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). М.: Медицина, 2001, С. 87.
31. Макарков А.И., Салмаси Ж.М., Санина Н.П. Апоптоз и сердечная недостатоность. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2003, Т.4 № 6 (22), С. 312-314.
32. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Самойленко В.В. Электрическое ремоделирование левого желудочка у больных гипертонической болезнью: Мателиалы II Российского съезда кардиологов. М. 1999; 143.
33. Маколкин В.И. Антагонисты кальция высокоэффективные препараты в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. // В мире лекарств. — 1999. - № 3 — 4. — С. 61-72.
34. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. // Кардиология. 2002, № 11, С. 73-84.
35. Мареев В.Ю. Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году. // Сердечная недостаточность 2000; Т. 1, № 1, С. 8-17.
36. Марков Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин-окись азота: Обзор. // Пат. физиол. и экспер. терапия — 1996. №1. - С. 34-39.
37. Меерсон Ф.З. Миокард при гиперфункции, гипертрофии и недостаточности сердца. М., Медицина, 1965.
38. Михеев М.С. Изменение метаболических показателей крови при артериальной вазоренальной гипертензии и применении гипотензивных препаратов.: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002.
39. Моисеев B.C., Сумароков А.В. Болезни сердца. Руководство для врачей. М., «Универсум Паблишинг», 2001, С. 251.
40. Моисеева О.М., Александрова JI.A., Емельянов И.В., Лясникова Е.А., Меркулова Н.К., Иванова Т.Г., Жлоба А.А. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни. // Арт. гипертензия. 2003, № 6, С. 202-205.
41. Мустяца В.Ф. Артериальное давление и показатели диуреза спонтанно гипертензивных крыс при введении антагониста кальция.: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1995.
42. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь. М.: Медгиз; 1954.
43. Никитин Н., Аляви А. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности. //Кардиология. 1998; № 3, С. 56.
44. Никоненко Т.А., Постнов А.Ю., Бебихов Д.В. и др. Распределение кластеров умеренного ID-повтора в геноме коррелирует с высотой артериального давления при спонтанной гипертензии крыс (SHR). // Кардиология. 2000, № 7, С. 36-41.
45. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов. // Кардиология. 2000, Т. 40, № 6. С. 78 -85.
46. Пауков B.C., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. М., Медицина, 1983.
47. Подзолков В.И., Удовиченко А.Е. Эндотелины и их роль в генезе артериальных гипертоний. // Тер. Арх. 1996, № 5. С. 81-84
48. Подзолков В.И., Самойленко В.В., Маколкин В.И. Применение нифедипина у больных с гипертоническим поражением сердца. // Кардиология. 2000, № 10, С. 4246.
49. Полоцкая E.J1. Клиническое значение метода аксонометрической трактовки электрокардиограммы при гипертонической болезни: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1955.
50. Постнов А.Ю. Молекулярная биология ренина: возможности супрессии ренин-ангиотензиновой системы. //Кардиология. 1995, № 10, С. 46-51.
51. Постнов Ю.В. К патогенезу первичной гипертензии: ресетинг на клеточном, органном и системном уровнях. // Кардиология. 1995, № 10, С.4-13.
52. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиции биоэнергетики. // Кардиология, 1998, № 2, С. 1-6.
53. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной артериальной гипертензии (нарушение функции митохондрий и энергетический дефицит). // Кардиология, 2000, № 10, С. 4-11.
54. Программированная клеточная гибель. / Под ред. B.C. Новикова. СПб, 1996.
55. Рамдавон Претидев. Хирургическое лечение суженного перешейка аорты методом непрямой истмопластики с оценкой патологических изменений в сердечнососудистой системе: Автореф. дис. . кнд. мед. наук. -М., 1991.
56. Раевский К.С. Окись азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы: Обзор. // Бюл. экспер. биол. 1997, Т. 123, №5. С. 484-490
57. Рязанов А., Смирнова М., Юренев А. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Вопрсы патогенеза. // Терапевтический архив.- 2000 №2.- С.72-77.
58. Судаков К.В. Церебральные механизмы патогенеза артериальной гипертонии. -Кардиология, 1976, Т. 16, № 5, С. 12-18.
59. Сумароков А.В., Моисеев B.C. Клиническая кардиология. Руководство для врачей. М., «Универсум Паблишинг», 1995, С. 139.
60. Уманский С.Р. Апоптоз : молекулярные и клеточные механизмы // Молекулярная биология, 1996, том. 30. вып. 3, С. 487-502.
61. Фролов В.А., Дроздова Г.А. Гипертоническое сердце. Баку, 1984, С. 16.
62. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А. Правый желудочек сердца при гемодинамической перегрузке левого. // Пат. физиол. и эксп. тер. 1995, № 3, С. 2631.
63. Фролов В.А., Рамдавон П. Динамика изменений капилляров миокарда и формирование «комплекса изнашивания гипертрофированного сердца». // Пат. физиол. и экспер. тер. 1996, № 3, С. 3-5.
64. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Мустяца В.Ф. Влияние кальцийблокирующих препаратов на функцию и структуру миокарда интактных животных и при артериальной гипертензии. // Вестник РУДН, Серия Медицина, 2000, № 3, С. 12-23.
65. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Мустяца В.Ф., Риегер П., Антонии 3., Кузовкин А.Е. О возможном механизме обратного развития гипертрофии сердца. // Бюлл. эксп. биол, 2001, т. 132, № 7, С. 42-44.
66. Фролов В.А. Некоторые изменения ультраструктуры миокарда при лечении артериальной гипертензии нифедипином в эксперименте. // Бюлл. эксп. биол., 2002, т. 134, № 9, С. 257-259.
67. Фролов В.А. Коллаген миокарда при лечении артериальной гипертензии нифедипином в эксперименте. // Бюлл. эксп. биол., 2003, Т. 135, № 1, С. 21-23.
68. Хананашвили Я.А., Галенко-Ярошевский П.А., Гуменюк С.Е. // Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / Под ред. П.А. Галенко-Ярошевского. М., 1999. С. 40 -127.
69. Хананашвили Я.А, Бабиянц А.Я, Галенко-Яровшевский П.А. Эндотелий сосудов -важнейшее звено механизмов регуляции сосудистого тонуса: Обзор. // Бюлл. эксп. биологии и медицины, 2001, Приложение 2, С. 54-59.
70. Хананашвили Я.А., Демидова А.А. Динамика развития микрососудистых реакций в проекционных зонах соматосенсорной коры мозга у крыс. // Рос. физиол. жури. 2001. Т. 87, № 1. С. 60-70.
71. Хаютин В.М. Регуляция просвета артерий, определяемая чувствительностью эндотелия к скорости течения и вязкости крови. // Вест. АМН СССР. 1987. № 6. С. 89-95.
72. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни. // Кардиология. 1996, № 7, С. 27-35.
73. Чазов Е.И., Меньшикова М.Ю., Ткачук В.А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии. // Успехи физиологич. наук. — 2000. -№1. С. 3.-17.
74. Чазова И.Е. Роль антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии. // Тер. архив. 2001. - № 8 - С. 80 - 83.
75. Чазова И.Е., Дмитриев В.В., Толпыгина С.Н., Ратова Л.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной гипертонии и их прогностическое значение. // Тер. архив, 2002, № 9, С. 50-56.
76. Чазова И.Е. Пути образования ангиотензина II и возможности лечения больных с артериальной гипертензией. // Артер. гипертенз. 2002; (экстра), С. 5-6.
77. Шлык С.В., Багмет А.Д. Состояние центральной гемодинамики и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных артериальной гипертензией в сочетании с сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность, 2001, Т.2 №4.
78. Шляхто У.В., Конради А.О., Захаров Д.В., Рудоманов О.Г. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных гипертонической болезнью. // Кардиология. 1999, № 2, С. 49-55.
79. Шмерлинг М.Д., Антонов А.Р., Коростышевская И.М., Маркель A.JI., Максимов В.Ф., Филюшина Е.Е., Якобсон Г.С. Состояние миокарда у крыс новой гипертензивной линии. // Бюлл. эксп. биол., 1996, № 9, С. 271-273.
80. Шулутко Б.И., Перов Ю.Р. Артериальная гипертензия. М. 1995, С. 242-246.
81. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Пат. физиол. -1998. № 2 - С. 38 - 48.
82. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) // Вопросы мед. химии. -2001. №1. - С. 3 - 17.
83. Abbate A., Biondy-Zoccai G.G.L., Baldy A. Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in post-infarction left ventricular remodeling. // J. Cell. Physiol. 2002; 193: 145-153.
84. Arantxa Gonzalez, Begona Lopez, Susana Ravassa et al. Stimulation of Cardiac Apoptosis in Essential Hypertension. // Hypertension. 2002; 39:75.
85. Bayeraktutan U., Yang Z.-K., Shah A.M. Selective dysregulation of nitric oxide synthase type 3 in cardiac myocytes but not coronary microvascular endothelial cells of spontaneously hypertensive rat. // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 38 - P. 719-726
86. Bouzegrhane F., Thibault G. Is angiotensin II a proliferative factor of cardiac fibroblasts? // Cardiovasc. Res. 2002 Feb 1; 53(2):304-12.
87. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardimyopathy. // Circulation. 1999; 97: 1340-1.
88. Brunner H.R. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an independent risk factor for cardiovascular disease. // Am. J. Cardiol. 2001. Apr 19; 87 (8A):3C-9C.
89. Brustovetsky N., Dubinsky J. Dual responses of CNS mitochondria to elevation calcium. // J. Neurosci. 2000; 20: 103-113.
90. Buemi M., Corica F., Marino D., Medici M.A., Aloisi C., Di Pasquale G., Ruello A., Sturiale A., Senatore M., Frisina N. Cardiovascular remodeling, apoptosis, and drugs. // Am. J. Hypertens. 2000 Apr; 13(4 Pt l):450-4.
91. Bun-Seng Tea, Than-Vinh Dam, Pierre Moreau et al. Apoptosis During Cardiac Hypertrophy in Spontaneously Hypertensive Rats. // Hypertension. 1999; 34: 229 235.
92. Buring J.E., Glynn R.J., Hennekens C.H. Calcium channel blockers and myocardial infarction. A hypothesis formulated but not yet tested. JAMA. 1995 Aug 2330; 274 (8) : 654 5.
93. Carretero O.A., Scicli A.G. // Texbook of Hypertension. Oxford, 1994. - P.328-340
94. Cleland J.G.F. Progression From Hypertension to Heart Failure. // Cardiology. -1999. V.92 (Suppl.2). - P.10-19.
95. Clement S., Pellieux C., Chaponnier C., Pedrazzini Т., Gabbiani G. Angitensin II stimulates alfa-skeletal actin expression in cardiomyocytes in vitro and in vivo in the absence of hypertension. // Differentiation. 2001. Dec; 69(1): 66-74.
96. Collucci W.S. Apoptosis in the heart. //New Engl. J. Med. 1996; 335: 1224-6.
97. Communal C., Sumandea M., Solaro J.R. et al. Functional consequences of apoptosis in cardiac myocytes: Myofibrillar proteins are targets for caspase-3. // Circulation. 2001; 104: 2-162.
98. Dahlof В., Lindholm L.H., Hansson L., Schersten В., Ekbom Т., Wester P-O: Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet. 1991; 338: 1281-1285.
99. Deedwania P.C. Endothelin, the bad actor in the play: a marker or mediator of cardiovascular disease. //Am. Col. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 939-942
100. Devereux R.B., Okin P.M., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy as a surrogate end-point in hupertension. // Clin. Exp. Hypertens. 1999; 21: 83-89.
101. Devereux R.B., Roman M.J. Left ventricular hypertrophy in hypertension: stimuli, patterns and consequences. // Hypertens. Res. 1999; 22:1-9.
102. Diep Q.N., Mabrouk M.E., Yue P., Schiffrin E.L. Effect of ATI receptor blockade on car-diac apoptosis in angiotensin II-induced hypertension. // AJP Heart and Circulatory Physiology 2002; 5: H1635-H1641.
103. Edward D. Frohlich, Carl. The heart in hypertension. // The New Engl. j. med. 1992, v. 327, № 14, P. 998-1008.
104. Ferrario C.M., Brosnihan K.B., Diz D.I. et al. Angiotensin^ 1-7): a new hormone of the angiotensin system. // Hypertension. 1991. - Vol.18. - Suppl. 3. - P. 126 - 133.
105. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. Jr. Protective effects of carvedilol in the myocar-dium. Am. J. Cardiol. 1997;80 (11 A): 41L-45L.
106. Fortuno M.A, Ravassa S, Etayo, Diez J. Overexpression of Bax protein and enhanced apoptosis in the left ventricle of spontaneously hypertensive rats: effects of ATI blockade with losartan. // Hypertension. 1998 Aug; 32(2): 280 6.
107. Fortuno M.A., Ravassa S., Fortuno A., Zalba G., Diez J. Cardiomyocyte apoptotic cell death in arterial hypertension: mechanisms and potential management. // Hypertension. 2001 Dec 1; 38 (6): 1406-12.
108. Fresco C, Avanzini F., Bosi S. et al. Prognostic value of a history of hypertension in 11,483 patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. // J. Hypertension, 1996; 14: 743-750.
109. Furchgolt R.F., Lawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980, 188: 373-376
110. Gao F., Gong В., Christopher T.A., Lopez B.L., Karasawa A., Ma XL. Anti-apoptotic effect of benidipine, a long-lasting vasodilating calcium antagonist, in ischaemic/reperfiised myocardial cells. II Br. J. Pharmacol. 2001 Feb; 132(4):869-78.
111. Gardalidis-Moudanos C., Remaury A., Pizzinat N., Parini A. Renal monoamine oxidases: potential role in the long term regulation of blood pressure. // Fundam. Clin. Pharmacol. 1997. - Vol. 11 (Suppl.l). - P. 36s - 38s.
112. Gavras I., Gavras H. Angiotensin II as a cardiovascular risk factor. // J. Hum. Hypertens. 2002 May; 16 Suppl 2:S2-6.
113. Goldenberg I., Grossman E., Jacobson K.A., Shneyvays V., Shainberg A. Angiotensin II-induced apoptosis in rat cardiomyocyte culture: a possible role of ATI and AT2 receptors. // J. Hypertens. 2001 Sep;19(9):1681-9.
114. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A. et al. Reperfiision injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes. // J. Clin. Invest. 1994; 94: 1621 -8.
115. Hackenthal E., Nobiling R. // Textbook of Hypertension. Oxford, 1994. - P. 232 -244
116. Harrap S.B. // Textbook of Hypertension. Oxford, 1994. - P. 504-518.
117. Heynes W.G., Webb D.J. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease? // Clin. Sci. 1993. Vol. 84. P 485-500
118. Hickman J.A. Apoptosis induced by anticancer drugs. // Cancer Metastasis Rev. 1992; II: 121-39.
119. Huggins C.E., Domenighetti A.A., Pedrazzini Т., Pepe S., Delbridge L.M. Elevated intracardiac angiotensin II leads to cardiac hypertrophy and mechanical dysfunction in normotensive mice. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003 Sep;4(3): 186-90.
120. Hiiser J., Blatter L.A. Fluctuations in mitochondrial membrane potential caused by repetitive gating of the permeability transition pore. // Biochem J. 1999; 343: 311-317.
121. Javier Diez, Angel Panizo, Marta Hernandez, Francisco Vega et al. Cardiomyocyte Apoptosis and Cardiac Angiotensin Converting Enzyme in Spontaneously Hypertensive Rats. // Hypertension. 1997; 30: 1029 - 1034
122. Katz S. Safety of calcium antagonists in patients with congestive heart failure. Clin. Ther. 1997;19 Suppl A:92-113.
123. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Curne A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. // Br. J. Cancer 1972; 26 (2):239 57.
124. Kisters K., Krefting E., Spieker C. et al. Increased Na+ and decreased Mg2+ intracellular concentrations in vascular smooth muscles from spontaneously hypertensive rats. // Clin. Sci. 1998; 95: 583-587.
125. Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N. et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. // Ann. Intern. Med. 1991; 114:345-52.
126. Korsch M., Hausberg M., Barenbroc M., Posadzy-Malaciynsa A. Et al. Increased membraneous calcium concentrations in primary hypertension: a causal link to patogenesis?//J. Hum. Hypertens.-2001. Vol. - 15(1).-P. 37-40.
127. Kurosawa Y., Katoh M., Doi H., Narita H. Tissue Angiotensin-converting enzyme activity plays an important role in pressure overload-induced cardiac fibrosis in rats. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002 Apr; 39(4):600-9.
128. Kurtz T.W., Montano M., Chan L., Kabera P. Molecular evidence of genetic heterogeneity in Wistar-Kyoto rats: implications for research with the spontaneously hypertensive rat. // Hypertension. 1989. - Vol. 13. - P. 188-192
129. Lee R., Owens G., Scott-Burden T. et al. Pathophysiology of smoth muscle in hypertension. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995; 73 (5): 574-584.
130. Leenen F.N. Regression of cardiac hypertrtophy by 1,4-dihydropyridines in hypertensive patients. //J. Hypertens. Suppl. 1998; 16: S9-S15.
131. Luscher Th.F. 1993 Mack Forster Award Lecture. Review. The endothelium as a target and mediator of cardiovascular disease. // Eur. J. Clin. Invest. 1993. Vol. 23. P. 670-685
132. Maggi C.A. Therapeutic opportunities from the pharmacological manipulation of the Fas system. // Pharmacol. Res. 1998; 38: 1-32.
133. Manso A.M., Encabo A., Ferrer M., Balfagon G., Salaices M., Marin J. Changes of cardiac calcium homeostasis in spontaneously hypertensive rats. // J. Auton. Pharmacol. 1999 Apr; 19(2): 123-30
134. Masaki T. Possible role of endothelin in endothelial regulation of vascular tone. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. Vol. 35 P. 235-255
135. McGiff J. C. Cytochrome P-450 metabolism of arachidonic acid. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1991.-Vol. 31 - P. 339-369
136. Mei X.J., Gu Z.Z. Regulation of nitric oxide on cerebral blood flow // Prog. Physiol. Sci. 1995. Vol. 26, N 1. P.35-39
137. Messeri F.H. Antihypertensive therapy going to the heart of matter. // J. Hypertens., 1996; 14: 1159-1166.
138. Miller R.J. Mitochondria the kraken wakes! Trends in neuroscieces 1998; 21:95-97.
139. Mombouli J.V. Vanhoutte P.M. Kinins and endothelial control of vascular smooth muscle.// Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. Vol. 35. P. 679-705
140. Murphy R. / Textbook of Hypertension. Oxford. 1994. - P. 139-145.
141. Narula J., Hajjar R.J., Dec G.W. Apoptosis in the failing heart. // Cardiology Clinics. 1998; 16: 691-710.
142. Nonaka A., Kashimoto S., Imamura M., Furuya A., Kumazawa T. Mechanism of the negative inotropic effect of midazolam and diazepam in cultured foetal mouse cardiac myocytes. Eur. J. Anaesthesiol. 1997 Sep; 14(5):481-7.
143. Nicholls M.G. Hypertension, hypertrophy, heart failure. // Heart. 1996. - V.76 (Suppl.3). - P.92-97
144. Oyati I.A., Danbauchi S.S., Alhassan M.A., Isa M.S. Diastolic dysfunction in persons with hypertensive heart failure. // J. Natl. Med. Assoc. 2004 Jul; 96(7):968-73.
145. Page L.B. Clinical value of plasma rennin determinations in renovascular and primary hypertension. // Am. Heart J., 1976, May, 91 (5), P. 665 672.
146. Palmieri V., Devereux R.B. Angiotensin converting enzyme inhibition and dihydropyridine calcium channel blockade in the treatment of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension. // Minerva Cardioangiol. 2002 Jun; 50 (3): 169-74
147. Pathak M., Sarkar S., Vellaichamy E., Sen S. Role of myocytes in myocardial collagen production. // Hypertension. 2001 Mar; 37(3):833-40.
148. Peach M.E., Dostal D.E. The angiotensin II receptor and the actions of angiotensin II. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990. - Vol. 16. - Suppl. 4. - P. 25 - 30
149. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observation and clinical implications. // Circulation. 1990; 81:1161-72
150. Pieske В., Hasenfuss G. Pathophysiological basis of heart failure. // Ther. Umsch. 2000 May; 57(5):284-92.
151. Quilley J., McGiff J.C. // Textbook of hypertension. Oxford, 1994. - P. 314327.
152. Rabkin S.W., Kong J.Y. Nifedipine does not induce but rather prevents apoptosis in cardiomyocytes. // Eur. J. Pharmacol. 2000 Feb 4;388(3):209-17.
153. Regula K., Kirshenbaum L.A. Apoptosis in ventricular myocytes: the role of tumor suppressor proteins. // Apoptosis. 1999 Aug; 4(4): 229 34.
154. Roman M., Pickering Т., Pini R. et al. Prevalence and determinants of cardiac and vascular hypertrophy in hypertension. // Hypertension. 1995; 26: 369-73.
155. Rusch N.J., Kotchen T.A. / Textbook of Hypertension. Oxford, 1994. - P. 188199.
156. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. et al. Mitochondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure. // J. Mol. Cell Cardiol. 1992; 24: 1333 -47.
157. Sekiya M., Funada J., Suzuki J., Watanabe K., Miyagawa M., Akutsu H. The influence of left ventricular geometry on coronary vasomotion in patients with essential hypertension. //Am. J. Hypertens. 2000; 13 (7): 789-95.
158. Sharov V.G., Sabbah H.V., Shimoima et al. Abnormalities of contractile structures in miable myocytes of the failing. // Mol. Cell Cardiol. 1994; 43: 287 97.
159. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoiama H. et al. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure. // Am. J. Pathol. 1996; 148 (1): 41 9.
160. SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated sys-tolic hypertension. JAMA 1991; 265: 3255-3264
161. Shikata C., Takeda A., Takeda N. Effect of an ACE inhibitor and an ATI receptor antagonist on cardiac hypertrophy. // Mol. Cell Biochem. 2003 Jun; 248(1-2): 197-202.
162. Simone G., Greco R., Mureddu G. et al. Relation of left ventricular diastolic properties to systolic function in arterial hypertension. // Circulation 2000; 101: 152-157.
163. Smith A.J. Ph. G., Abbound F.M. Neurological control of vascular resistance. // Arch. Inern. Med., 1974, 133, 6, P. 935 945
164. Smith W.L. Prostanoid biosynthesis and mechanisms of action. // Amer. J. Physiol. 1992. - Vol. 263. - P. 181-191.
165. Strauer B.E., Schwartzkopff В. Objectives of high blood pressure treatment: left ventricular hypertrophy, diastolic function and coronary reserve. // Am. J. Hypertens. 1998; 11: 879-881.
166. Susana Ravassa, Maria Antonia Fortuno, Arantxa Gonzalez et al. Mechanisms of Increased Susceptibility to Angiotensin II Induced Apoptosis in Ventricular Cardiomyocytes of Spontaneously Hypertensive Rats. // Hypertension. 2000; 36: 1065.
167. Susie D., Varagic J., Frohlich E.D. Pharmacologic agents on cardiovascular mass, coronary dynamics and collagen in aged spontaneously hypertensive rats. // J. Hypertens. 1999 Aug;17(8):1209-15
168. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Arzilli F., Salvetti A. Endothelium-dependent forearm vasodilation is reduced in normotensive subjects with familial history of hypertension. //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1992; 20 Suppl 12:S193-5.
169. Tamirisa P., Frishman W.H. Kumar A. Endothelin and endothelin antagonism: roles in cardiovascular health and disease. // Am. Heart J. 1995. Vol. 30. P. 601-609.
170. Tamura T, Said S., Andersen S.M., McCune S.A., Mochizuki S., Gerdes A.M. Temporal regression of myocyte hypertrophy in hypertensive, heart failure-prone rats treated with an ATI-receptor antagonist. // J. Card. Fail. 2002 Feb;8(l):43-7.
171. Tanaka U., Ito H., Adachi S. et al. Hypoxia induces with engances expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes. // Circus. Res. 1994; 75 (3): 426-33.
172. Tea B.S., Dam T.V., Moreau P., Hamet P., deBlois D. Apoptosis during regression of cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Temporal regulation and spatial heterogeneity. // Hypertension. 1999 Aug; 34(2):229-35.
173. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease//Science. 1995. - Vol. 267. - c.1456 - 1462.
174. Timmer Т., de Vires E.G.E., de Jong S. Fas receptor-mediated apoptosis: a clinical appli-cation. //J. Pathol. 2002; 196: 125-134.
175. Touyz R.M. The role of angiotensin II in regulating vascular structural and functional changes in hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2003 Apr;5(2): 155-64.
176. Trika C.O., Zakopoulos N., Toumanidis S.T., Stamatelopoulos S.F., Moulopoulos S.D. Pulse pressure and left ventricular diastolic dysfunction in hypertensive patients. // Cardiology. 2004; 102(2): 108-14.
177. Troyo Barriga P. Hypertrophy and ventricular remodeling in systemic arterial hypertension: role of ATI receptors. // Arch. Cardiol. Мех. 2003 Apr-Jun; 73 Suppl l:S146-9.
178. Tschudi M.R., Criscione L., Luscher T.F. Effect of aging and hypertension on endothelial function of rat coronary arteries. // J. Hypertens. 1991. - Vol. 9. - Suppl. 6. -P.164-165.
179. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998; 317: 703-712;
180. Vanhoutte P.M. Vascular biology. Old-timer makes a comeback. // Nature. 1998. Vol.396. P. 213-215
181. Vogt M., Strauer B.E. Response of left ventricular hypertrophy an coronary microvascular disease to calcium antagonists. // Am. J. Cardiol. 1995; 76: 24D-30D.
182. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura, Kawamura K., James T.N. On the nature of cell death during remodeling of hypertrophied human myocardium. // Mol. Cell Cardiol. 2000; 32:161 -75.
183. Yukiyo Ogata, Masafiimi Takahashi, Shuichi Ueno et al. Antiapoptotic effect of endothelin 1 in rat cardiomyocytes in vitro. // Hypertension.2003; 41: 1156.
184. Zanchetti A., Bartorelly. Central nervous mechanisms in arterial hypertension: experimental and clinical evidence. In: Hypertension. Physiopathology and treatment. Ed. J. Genest, E. Koiw, O. Kuch, O. Kuchel, N.Y., 1977, P. 59-76.
185. Zhan C.D. The role of nitric oxide in the prevention of myocardial hypertrophic response and its mechanisms. // Sheng. Li Ke Xue Jin Zhan. 2000 Oct; 31(4):322-4.
186. Zhu В., Zhang J., Liu N. The sarcoplasmic reticulum Ca2+ handling protein and left ventricular hypertrophy in SHR. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1999 Apr; 79 (4): 286-8.
187. Zideck W., Heckman U., Losse H., Vetter H. Intracellular free Ca"^ and Na+ in primary hypertension in arterial smooth muscle and in red blood cells. // Am. J. Nephrol. 1986; 6: Suppl 1: 51-53.
188. Zoratti M., Szabo I. The mitochondrial permeability transition. // Biochim. Biophys. Asta 1995; 1241:139-176.