Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Артериальная гипертензия у женщин в позднем репродуктивном периоде : вклад эстрогенного дефицита в развитие кардиоваскулярных и вегетативных нарушений

л

рукописи

00460ЭВ<*£

НИКОЛАЕНКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН В ПОЗДНЕМ РЕПРОДУКТИВНОМ ПЕРИОДЕ: ВКЛАД ЭСТРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА В РАЗВИТИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ И ВЕГЕТАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 / ИЮН 2010

Екатеринбург - 2010

004605842

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе Муниципального учреждения «Екатеринбургский консультативно-диагностический центр»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Гришина Ирина Федоровна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Шардин Станислав Андреевич Колотова Галина Борисовна

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится июня_2010 г. в «10-00» часов

на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава, по адресу: 620028 г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом на сайте академии www.usma.ru

Автореферат разослан « /7» мая 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских диссертаций доктор медицинских наук, профессор

Гришина И.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы внимание ученых, как в нашей стране, так и за рубежом направлено на изучение проблемы артериальной гипертензии (АГ), как одного из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний с высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений, имеющих нередко фатальное значение. На текущий момент в Российской Федерации продолжается рост сердечно-сосудистой заболеваемости. В структуре общей смертности и инвалидизации населения более 50% приходится на долю болезней сердечно-сосудистой системы, что дает основания рассматривать сложившуюся ситуацию как угрожающую для национальной безопасности России [Чазов Е.И., 2003].

Ряд эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы, подтвердили прогностическую ценность жесткости артерий в разных когортах больных. Спектр артериальных нарушений при АГ шире и включает в себя неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением демпфирующей функции артерий с изменением постиагрузки левого желудочка и коронарной перфузии. В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия, регулирующего равновесие таких процессов как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в том числе и при АГ [Nakayama Т.,1997, Ounis-Skali N., 2006, Panza J.A., 1997]. По видимому, эндотелиальная дисфункция, в совокупности с имеющимися факторами риска сердечно-сосудистой патологии, способствует се развитию и прогрессированию. Кроме того, ряд исследователей полагают, что снижение функции эндотелия выступает в качестве предиктора неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии [Vakili В., 2001, Berkin К.Е.,2001].

Сердечно-сосудистые осложнения являются не только результатом взаимосвязанных процессов атеросклероза, артериосклероза и эндотелиалыюй дисфункции, но и, как показали многочисленные исследования, структурно-

функциональной перестройки отделов сердца, также способной ухудшить прогноз течения основного заболевания и повысить риск развития осложнений [Koren М. J., 1991].

Мужчины и женщины имеют много общих факторов риска сердечнососудистых осложнений. Вместе с тем у женщин имеется дополнительный фактор риска — угасание функции яичников и развитие дефицита женских половых гормонов, и, прежде всего, эстрогенов в постменопаузе [Воеводина И.В., 2004]. Целым рядом исследований установлен факт увеличения частоты таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) в этом периоде [Майчук Е.Ю., 2003, Подзолкова Н.М., 2005]. Несмотря на то, что в настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении структурно-функциональной перестройки органов кровообращения при ряде патологических состояний, исследования этих процессов у женщин, страдающих АГ в различные периоды ее жизни, малочисленны и носят крайне фрагментарный и, нередко, противоречивый характер. Неизученным остается вопрос о патогенетической связи между уровнем эстрадиола и структурно функциональной перестройкой сердечно-сосудистой системы у женщин АГ в позднем репродуктивном периоде. Кроме того, данные о влиянии вегетативного обеспечения деятельности сердца на течение АГ у пациенток в позднем репродуктивном периоде, имеющиеся в доступной нам литературе, весьма противоречивы. Вместе с тем, изучение этих вопросов имеет несомненный научный и практический интерес, так как позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ до вступления в менопаузу с целью предупреждения развития сердечнососудистых осложнений.

Цель исследования

Установить патогенетические связи между изменениями в содержании эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, процессом структурной перестройки сердечно-сосудистой системы и вегетативном обеспечении

регуляции сердечного ритма и у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить структурно-функциональное состояния сосудистого русла у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола (Е2)и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по данным дуплексного сканирования общих сонных артерий (ОСА).

2. Выявить особенности в ЭхоКГ характеристиках морфофункционального состояния левых отделов сердца у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ.

3. Оценить функцию эндотелия по данным пробы у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ методом ультразвуковой допплерографии.

4. Установить взаимосвязь мезвду снижением уровня эстрадиола, ремоделированием сосудистого русла с развитием эндотелиальной дисфункции, структурной перестройкой левых камер сердца и нарушениями в вегетативном обеспечении регуляции сердечного ритма у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Научная новизна исследования

Впервые в крупном промышленном центре, каким является город Екатеринбург, на основе комплексного обследования с использованием методов дуплексного сканирования общих сонных артерий и эхокардиографии проведен углубленный анализ сосудистого русла, геометрии левых камер сердца, состояния систолической и диастолической функций левого желудочка сердца и определены основные варианты его ремоделирования у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде с различным уровнем эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови.

Установлены основные различия в структурной перестройке сосудистой стенки, частоте формирования эндотелиальной дисфункции и

морфофункциональном состоянии левых камер сердца у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови. Установлена связь между уровнем эстрадиола и структурной перестройкой сосудистого русла с развитием эндотелиальной дисфункции левых камер сердца, нарушениями в вегетативном обеспечении регуляции сердечного ритма у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Практическая значимость работы

Результаты исследования обосновывают необходимость комплексного обследования женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде с использованием лабораторных методов диагностики, позволяющих объективно оценить баланс Е2 и ФСГ. При выявлении эстрогенного дефицита дуплексное сканирование сонных артерий, ультразвуковое допплеровское исследование периферических артерий и левых камер сердца в сочетании с кардиоритмографией дают возможность объективно оценить структурно-функциональное состояние сонных артерий, функцию эндотелия периферических артерий, структурно-функциональных показателей левых отделов сердца и состояние вегетативного гомеостаза с целью раннего выявления поражения органов-мишеней и предупреждения развития сердечнососудистых осложнений у этой категории лиц.

Представленные доказательства структурной перестройки сосудистого русла с развитием артериосклероза, нередко протекающий с развитием эндотелиальной дисфункции, ремоделирования левых камер сердца и изменений вегетативного гомеостаза у женщин с АГ со снижением Е2 и повышением ФСГ, предполагают использование дифференцированного подхода к тактике ведения данной категории пациентов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с АГ в позднем репродуктивном периоде с различным уровнем эстрадиола и ФСГ имеют признаки атеросклероза на доклинических

стадиях, в большей степени, выраженные у пациенток страдающих АГ с эстрогенным дефицитом.

2. Основным вариантом структурной перестройки левых камер сердца у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом в позднем репродуктивном периоде является формирование гипертрофических типов ремоделирования со снижением функциональной активности миокарда, преимущественно с нарушением его насосной и диастолической функций.

3. Гипертрофические варианты ремоделирования левого желудочка у пациенток с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ встречаются существенно реже, чем у женщин с АГ и эстрогенным дефицитом, структурная перестройка ЛЖ у них носит адаптивный характер, имеется диастолическая дисфункция, выраженная в меньшей степени, чем у женщин с АГ и гипоэстрогенией.

4. Дилатирующий ответ эндотелия по данным пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде с эстрогенным дефицитом оказался достоверно меньшим, чем у пациентов с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ.

5. Нормальное вегетативное обеспечение по данным активной ортостатическй пробы (АОП) регистрировалось достоверно чаще у пациенток с АГ, эстрогенным дефицитом и сохраненной функцией эндотелия, тогда как гиперсимпатикотония - у женщин с АГ, гипоэстрогенией, эндотелиальной дисфункцией и концентрическим вариантом ГМЛЖ.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 - в рецензируемых научных журналах перечня ВАК.

Основные положения диссертации были доложены на заседании проблемной комиссии по кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО УГМА Росздрава (Екатеринбург, 2010), обществе терапевтов (Екатеринбург, 2009), IV съезде кардиологов УрФО (Ханты-Мансийск, 2009). Материалы работы также были представлены на IV Национальном конгрессе

терапевтов (Москва, 2009) и Съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2009).

Внедрение результатов исследования

Принципы комплексного обследования, динамического наблюдения пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде внедрены в работу врачей-кардиологов, терапевтов, семейных врачей и гинекологов МУ «Екатеринбургский консультативно-диагностический центр» и ООО «ГБ №41 - семейная медицина». Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики Уральской государственной медицинской академии.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 99 работ отечественных и 129 - зарубежных авторов. Диссертация включает 18 таблиц и 9 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Пациенты и методы исследования

Настоящая работа выполнялась на базе МУ «Екатеринбургский консультативно-диагностический центр» (ЕКДЦ) в период с 2007-2010 гг. Набор женщин для участия в исследовании осуществлялся с приема врача-гинеколога ЕКДЦ. В соответствии с целью и поставленными задачами, нами было включено в исследование 126 пациенток в позднем репродуктивном периоде, с артериальной гипертензией 1-11 степени. Верификация диагноза АГ проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2008г).

Критериями включения являлись информированное согласие на участие в исследовании, женский пол, возраст 36-45 лет, АГ 1-Н степени, физиологический менструальный цикл.

Критерии исключения: вторичный характер АГ; клинические проявления ИБС, ХСН, сахарный диабет, нарушения ритма сердца, дислипидемия и другие проявления метаболического синдрома, клинические проявления климактерического синдрома, гемодинамически значимый стеноза общих сонных артерий и ее ветвей, патологическая извитость общей и внутренней сонных артерий, болезнь Такаясу. Определение уровня Е2 и ФСГ проводилось иммунохемшиоминисцентным методом на аппарате IMMULITE 2000 ANALIZER фирмы Siemens (США). Исследование проводилось трижды для подтверждения абсолютного характера гипоэстрогешш, в фолликулиновую фазу менструального цикла. В зависимости от уровня Е2 и ФСГ женщины были разделены на две группы: в первую группу вошли 62 женщины с АГ I-II степени, средний возраст которых составил 39,01±2,77 лет, имеющие физиологический менструальный цикл и нормальный уровень Е2 и ФСГ. Во II клиническую группу вошли 64 женщины с АГ, средний возраст которых составил 41,11±3,7 лет, имеющие физиологический менструальный цикл и сниженный уровень Е2 и повышенный - ФСГ. Пациентки клинических групп достоверно не отличались по возрасту, тяжести и продолжительности АГ, индексу массы тела.

Таблица 1

Характеристика пациенток, составивших клинические группы

Параметры Группа 1 (п=62) Группа II (п=64) Р1-2

Возраст, (годы) 39,01±2,77 41,11±3,7 >0,05

Эстрадиол, (пкг/мл) 0,60±0,08 0,37±0,07 <0,001

ФСГ, (МЕ/мл) 6,89±0,42 12,37±1,64 <0,001

САД ср, (мм. рт. ст.) 138,2+14,75 139,1±12,88 >0,05

ДАД ср, (мм. рт. ст.) 86,9±И,8 82,21 ±9,15 >0,05

Длительность АГ, (годы) 4,3±1,7 5,1±1,8 >0,05

Индекс массы, (кг/м2) 26,5+2,7 27,4 ±2,2 >0,05

Группа сравнения формировалась целенаправленно из 60 здоровых женщин, средний возраст которых составил 42,45±8,84 года с нормальным уровнем Е2 и ФСГ, не имеющих хронических заболеваний, оказывающих влияние на внутрисердечную гемодинамику. Пациентки, составившие группу сравнения, не отличались по возрасту и индексу массы тела от пациенток клинических групп.

В соответствии с целью и исходя из поставленных задач, на втором этапе исследовании на основании данных пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией 56 пациенток с АГ и гипоэстрогенией были разделены на две подгруппы. I подгруппу составили 24 женщины с АГ и эндотелиальной дисфункцией, средний возраст пациенток 42,38±2,24 года, стаж АГ составил 6,96±0,44 лет. Во II подгруппу вошли 32 пациентки с АГ и сохраненной функцией эндотелия, средний возраст пациенток составил 40,37±1,74 года, средняя продолжительность АГ — 6,74 ±0,36 лет. Все женщины, составившие клинические подгруппы, были сопоставимы по возрасту, уровню снижения Е2 и повышения ФСГ, значениям АД, продолжительности и тяжести АГ, индексу массы тела.

Для оценки структурно- функционального состояния сонных артерий у пациенток клинических групп выполнялось дуплексное сканирование ОСА. При сканировании ОСА измеряли толщину комплекса интима-медиа на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации по задней стенке. АД на ПА измеряли дважды по стандартной методике, в расчет принимали среднее САД и ДАД и пульсовое давление (ПД) по двум измерениям. Просвет ОСА в систолу и диастолу .определяли в М-режиме с синхронной записью ЭКГ. Для сравнения между группами использовали среднее значение, равное половине суммы систолического и диастолического диаметров. Для оценки эластичности ОСА использовали коэффициент растяжимости (КР) и индекс жесткости (ИЖ) (Peneman R.S., 1986, Kawasaki Т.,1987). Из гемодинамических параметров

внутрисосудистого кровотока анализировали максимальную систолическую скорость кровотока (см/сек), индекс резистентности (ИР) (ед).

Для изучения особенностей гемодинамических параметров пациентам изучаемых клинических групп было проведено углубленное эхокардиографическое исследование сердца. Программа трансторакального эхокардиографического исследования выполнялась на ультразвуковом диагностическом аппарате «Acusón 128 ХР/10» (фирма Acusón, США).

Исследования выполнялись датчиком с частотой 3,75 Мгц по стандартной методике, рекомендованной Американской ассоциацией эхокардиографии (1987). Американской ассоциацией эхокардиографии (ASE).

Структурно-морфометричсские показатели левых камер сердца оценивались по методу Teincholz, объемно-сферические показатели -определяли одноплановым методом Симпсона в апикальном четырехкамерном сечении: конечно-диастолический размер (КДР) ЛЖ, (см); конечно-систолический размер ЛЖ (КСР), (см); толщина межжелудочковой перегородки в систолу и диастолу (ТМЖП сист, ТМЖП диаст), (см); толщина задней стенки ЛЖ в систолу и диастолу (ТЗСЛЖ сист, ТЗСЛЖ диаст), (см); относительная толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (ОТ МЖП); относительная толщина задней стенки ЛЖ в диастолу (ОТ ЗСЛЖ); относительная толщина стенки ЛЖ (ОТС); индекс сферичности левого предсердия (ИСЛП); индекс сферичности левого желудочка в диастолу (ИСЛЖ диаст). За уровень гипертрофии ЛЖ был принят критерий иММЛЖ, превышающий 125 г/м2 у мужчин и 110 г/мг у женщин (Abergel Е. и соавт., 1995).

У всех пациентов по методике по P.Verdecchia (P.Verdecchia и соатвор., 1994) рассчитывались относительная толщина стенок ЛЖ (ОТ ЛЖ, усл. ед.). Выделение типов структурно-геометрической перестройки левых отделов сердца проводилось согласно рекомендации A.Ganau (1992):- нормальная геометрия ЛЖ при значении ОТ МЖП и ОТ ЗСЛЖ менее 0,45 и иММЛЖ менее 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин;- концентрическая гипертрофия при повышении показателей ОТ МЖП и ОТ ЗСЛЖ более 0,45 и иММЛЖ более

125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин;- концентрическое ремоделирование ЛЖ, когда ОТМЖП и ОТЗСЛЖ более 0,45 и иММЛЖ менее 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин;- эксцентрическая гипертрофия ЛЖ - когда ОТМЖП и ОТЗСЛЖ менее 0,45 и иММЛЖ более 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по R.Devereux и соавт.

2. Показатели систолической функци ЛЖ: конечно-диастолический объем левого желудочка, индексированный к площади тела (КДОи), (мл/м2); конечно-систолический объем ЛЖ, индексированный к площади тела (КСОи), (мл/м2); фракция выброса ЛЖ в систолу (ФВ), (%), рассчитываемая по Teichholz и Simpson; фракция сократимости ЛЖ (ФВ), (%); ударный объем (УО), (мл); конечно-систолический миокардиальный стресс (КСМС), (дин/см2), рассчитывался по методу R.Devereux; интегральный систолический индекс ремоделирования (ИСИР) (Васюк ЮА., 2003).

По прямому аортальному потоку рассчитывались: пиковая скорость аортального потока (Ао пик скор), (м/с); интеграл пиковой скорости аортального потока (Ао инт потока), (м); время ускорения аортального потока (Ао вр ускор), (м/с); пиковый градиент аортального потока (Ао пик грациент).

3. Показатели диастолической функции ЛЖ: пиковая скорость ранне-диастолического наполнения ЛЖ (скорость Е), (м/с); пиковая скорость поздне-диастолического наполнения ЛЖ (скорость А), (м/с); интеграл пиковой скорости ранне-диастолического наполнения (интеграл Е), (м); интеграл пиковой скорости поздне-диастолического наполнения (интеграл А), (м); общий интеграл трансмитрального потока (общий интеграл), (ед.); отношение интеграла поздне-диастолического наполнения к интегралу ранне-диасгголического наполнения левого желудочка (интеграл А/Е), (ед.); отношение интеграла ранне-диастолического наполнения ЛЖ к общему интегралу трансмитрального потока (интеграл Е/общий интеграл), (ед.); отношение интеграла поздне-диастолического наполнения ЛЖ к общему интегралу трансмитралыюго потока (интеграл А/общий интеграл), (ед.); время изоволюмического расслабления (ВИР), (мс); время замедления пика Е, (мс);

конечно-диастолическое давление в полости ЛЖ (КДД) (мм. рт. ст.) рассчитывали по уравнению Th.Stork и соавт.; конечное диастолическое напряжение стенки ЛЖ (КДНС) (дин/см2) определяли по уравнению Лапласа. (Шмидт Р., 1986).

Дуплексное сканирование плечевой артерии с тестом эндотелий зависимой вазодилатации по методике, предложенной Celemajer D.S. (1992) проводилось на ультразвуковом аппарате "ESAOTE CARIS PLUS" (фирма ESAOTE, Италия) линейным датчиком 6,7-11,1 МГц. Определялся базальный диаметр сосуда, как расстояние между проксимальным и дистальным по отношению к датчику сигналом. Стимулом, вызывающим реактивную гиперемию в плечевой артерии, являлась 5-минутная компрессия сосуда, достигавшаяся нагнетанием в манжету давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое АД, измеренное до начала проведения теста.

После быстрого снижения давления в манжете в изучаемом сегменте артерии проводилось измерение диаметра на 1,2,3 и 5 минуте после восстановления перфузии в фазу диастолы. Реакция на усиление кровотока рассчитывалась как разница диаметров на фоне реактивной гиперемии и исходного. Нормальной реакцией считалась дилатация артерии на фоне реактивной гиперемии более чем на 10% от исходного диаметра, меньшее ее значение или вазоконстрикция считались патологическими и свидетельствовали о снижении вазомоторной функции эндотелия.

Для изучения особенностей изменения вегетативной регуляции сердечного ритма всем пациенткам с АГ в позднем репродуктивном периоде с гипоэстрогенией выполнена кардиоритмография (КРГ). Исследование проводилось на аппаратно-програмном комплексе «Валента» (Санкт-Петербург, НПП «НЕО»),

КРГ проводили в исходном положении лежа на спине — фоновая проба, а также в условиях активной ортостатической пробы (АОП). На основании результатов КРГ пациентки, вошедшие в клинические группы, были отнесены к одному из четырех вариантов нарушения вегетативного обеспечения (ВО)

деятельности сердца: избыточное ВО — подъем САД более чем на 20 мм. рт. ст., возможен подъем только диастолического давления, увеличение ЧСС более чем на 30 ударов в минуту, появление ощущения прилива крови к голове, потемнение в глазах; недостаточное ВО — преходящее снижение САД более чем на 10-15 мм. рт. ст., покачивание и ощущение слабости в момент вставания; крайняя степень недостаточного ВО — более тяжелая форма предыдущего варианта ВО; парадоксально высокая форма избыточного ВО — повышение ЧСС во время нахождения пациента в положении стоя более чем на 30-40 ударов в минуту при относительно неизменном АД.

Статистическая обработка результатов

Статистическая и математическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные представлены в виде средних арифметических величин и стандартной ошибки среднего (М±ш).

При помощи теста Колмогорова-Смирнова нами установлено отсутствие достоверных отличий распределения от нормального. Это позволило использовать для определения достоверности различий t-критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при р<0,05.

Для выявления взаимосвязей между переменными вычислялся коэффициент парной корреляции Пирсона, характеризующий степень линейной взаимосвязи между выборками. Оценка значимости различий долей (%) производилась с использованием точного критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнительном анализе показателей, отражающих состояние сосудистого русла каротидного бассейна (таблица 2), наблюдалось расширение среднего диаметра сонных артерий и снижение скорости кровотока в исследуемых клинических группах в сравнении с контролем, при этом в

большей степени среди пациенток с АГ и гипоэстрогенией. Индекс резистентности оказался выше у пациенток с АГ и гипоэстрогенией в сравнении с контролем и достоверно не различался в сравниваемых группах.

Таблица 2

Параметры структурно-функционального состояния ОСА у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровней эстрадиола и ФСГ

Параметры Группа контроля (п=60) I группа (п=62) II группа (п=64) Р1-2 Р1-3 Р2-3

Диаметр ОСА, (мм) 5,86±0,41 6,6 ±0,2 7,08±0,7 <0,001 <0,001 <0,001

ТИМ, (ед.) 0,61±0,16 0,65±0,3 0,76±0,28 >0,05 <0,01 >0,05

Скорость, (м\с) 72,9±6,4 79,8±10,8 96,4± 16,2 <0,01 <0,01 <0,01

ИР, (ед.) 0,73±0,03 0,78±0,04 0,82± 0,05 >0,05 <0,01 >0,05

КР, (ед.) 43,2±9,8 38,2 ±9,2 33,7 ±9,6 <0,001 <0,001 0,05

ИЖ, (ед.) 6,6±0,4 6,8 ±0,4 7,7± 0,4 >0,05 <0,001 >0,05

Заслуживают внимание и полученные при сравнительном анализе данные, свидетельствующие о снижении эластических свойств стенки сонной артерии как у пациенток с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ, так и с эстрогенным дефицитом, тогда как индекс жесткости оказался достоверно выше в сравнении с контролем у пациенток с АГ и сниженным уровнем Е2 и повышенным ФСГ (р< 0,001).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о снижении эластичности стенки ОСА и повышении ее жесткости у пациенток с АГ независимо от уровня эстрадиола и ФСГ. Однако расширение просвета ОСА и снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода, без гемодинамически значимых стенозов, в большей степени у пациенток,

страдающих АГ с эстрогенным дефицитом, свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях сосудистой стенки в виде артериосклероза по сравнению с пациентками с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ.

Возможно, это связано с утратой протективного влияния эстрогенов на сосудистую стенку и активацию процессов пролиферации гладкомышечных клеток, активацию синтеза коллагена и эластина, экспрессии адгезивных молекул, что усугубляет процессы ее фнброзирования.

Таблица 3

Структурно-геометрические параметры левых отделов сердца у пациенток с АГ в поздний репродуктивный период в зависимости от уровня

эстрадиола и ФСГ

Параметры Группа контроля (п=60) I группа (п = 62) II группа (п = 64) Р 1-2 Р1-3 Р 2-3

ИСЛП (ед.) 0,63±0,04 0,68±0,01 0,70±0,01 <0,001 <0,001 <0,001

ИСЛЖ диаст. (ед.) 0,56±0,05 0,65±0,03 0,70±0,01 <0,001 <0,05 <0,001

ИММЛЖ (г/мг) 78,35+15,4 119,38±9,3 125,9±7,7 <0,001 <0,001 <0,001

ТМЖП диаст. (см) 0,92±0,06 1,09±0,08 0,87+0,08 <0,05 <0,001 <0,05

ТЗСЛЖ диаст. (см) 0,92±0,06 1,09±0,07 1,09 ±0,12 <0,05 <0,001. <0,001

ОТС, (ед). 0,43±0,01 0,48±0,04 0,40±0,04 <0,01 <0,01. <0,01

КДР,(смО 4,29±0,4 4,72+0,3 4,96±0,21 <0,001 <0,05 <0,001

КСР, (см) 2,69 ±0,26 2,96± 0,4 3,04±0,15 <0,001 <0,001 <0,001

КДОи/ИММЛЖ, (ед.) 0,62±0,01 0,69 ±0,01 0,81+0,13 <0,05 0,01. <0,001

При анализе состояния геометрии левых камер сердца у пациенток с АГ и с различным уровнем Е2 и ФСГ установлено, что структурно-геометрические показатели у женщин, страдающих АГ, характеризуются, прежде всего, изменением формы ЛП и ЛЖ в исследуемых клинических группах в сравнении

с контролем, при этом в большей степени среди пациенток с АГ и гипоэстрогенией. (р <0,001) (таблица 3).

Низкие значения ТМЖП в диастолу (р<0,05) на фоне достоверно больших значениях ТЗСЛЖ и ИММЛЖ (р<0,001) у пациенток с АГ и гипоэстрогенией в сравнении с пациентками с АГ и нормальным уровнем эстрадиола могут свидетельствовать о превалировании у первых случаев ассиметричного увеличения стенок ЛЖ, за счет гипертрофии его задней стенки.

Таблица 4

Типы структурно-геометрической перестройки левых отделов сердца у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровней

Е2 и ФСГ

Тип ремоделирования I группа (п = 62) II группа (п=64)

Нормальная геометрия 34 (54,8%) 19 (29,7%)*

КР 5 (8,1%) 6 (9,4%)

Всего случаев ГМЛЖ в том числе: 23 (37,1%) 39 (60,9%)*

ЭТГМЛЖ 16 (25,8%) 26 (40,6%)*

КТГМЛЖ 7(11,3%) 13 (20,3%)

* — здесь и далее, р<0,05 — различия достоверны

Как видно из данных представленных в таблице 4, ремоделирование ЛЖ у пациенток с АГ и гипоэстрогенией протекало с достоверно более частым формированием его гипертрофических вариантов и развитием эксцентрической ГМЛЖ (р<0,05), чем у пациенток с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ, что указывало на вклад Е2 и структурной перестройки сосудистого русла в процессы ремоделирования ЛЖ.

Это связано с утратой защитного влияния Е2 и последующим увеличением концентрации ренина в плазме крови, повышением уровня ангиотензина 1 и 2, альдостерона, что ведет к увеличению канальцевой

реабсорбции ионов натрия, повышению содержания внеклеточной жидкости и, как следствие, к увеличению ОЦК и перегрузке объемом за счет увеличения предна1рузки, в результате чего происходит дилатация полости левого желудочка и увеличение объемных показателей.

Таблица 5

Основные параметры систолической функции левого желудочка у пациенток с АГ в зависимости от уровня Е2 и ФСГ

Параметры Группа контроля (п=60) I группа (п = 62) И группа (п = 64) Р 1-2 Р1-3 Р2-3

КДОи, (мл\м*) 49,01±10,19 55,56±4,0 63,94±3,2 <0,001 <0,001 <0,001

КСО и, (мл\м2) 16,59±4,94 18Д9±5,7 19,78±2,80 <0,001 <0,001 >0,05

1-Е, (%) 69,14+3,17 67,01±0,07 67,92±4,17 <0,001 <0,01 <0,05

РЭ, (%) 36,06±3,63 37,23±3,61 38,19±3,7 <0,001 <0,001 <0,05

УО и, (мл\мг) 29,76±9,38 37,99+6,9 44,9±8,23 <0,001 <0,001 <0,01

Ао пиковая скорость, (м\с) 0,97±0,07 1,02±0,15 1,04+0,17 >0,05 >0,05 >0,05

Ао время ускорения, (м\с) 108,95±4,64 84,56±21,01 71,55±9,7 <0,001 <0,001 <0,05

Ао интеграл потока, (м) 0,219±0,04 0,212±0,04 0,204±0,03 >0,05 >0,05 <0,05

Ао пиковый градиент, (мм. рт. ст.) 4,24±1,14 4,33±0,68 4,56+1,26 >0,05 <0,05 <0,05

КСМС, (дин\см) 106,31+15,82 125,55±19,П 135,8±16,8 <0,05 <0,001 <0,001

ИСИР, (ед.) 106,361+1,30 69,74±0,87 60,55±1,28 <0,001 <0,001 <0,05

КСМС/КДОи, (ед.) 2,123±0,06 2,173±0,12 2,254±0,08 <0,05 <0,001 <0,001

ФВ/КСМС, (ед.) 0,67±0,11 0,57±0,14 0,46+0,12 <0,05 <0,001 <0,01

При сравнительном анализе значений показателей, отражающих состояние систолической и диастолической функций миокарда ЛЖ у пациенток клинических групп, (табл. 5, 6) установлено, что у пациенток с АГ и гипоэстрогенией в сравнении с пациентками с АГ и нормальным уровнем эстрадиола, достоверно значимый рост ИС ЛЖ (р<0,001), КДОи (р<0,001), ИСИР(р<0,05) и КСМС (р<0,001),

в сочетании со значимо большими значениями ВИР(р<0,001), и низкими величинами времени замедления Е (р<0,001), может свидетельствовать о более выраженном снижении функциональной активности миокарда ЛЖ, протекающей в отличие от пациенток с АГ и нормальным уровнем эстрадиола с нарушением насосной функции и с формированием ригидного типа диастолической дисфункции, обусловленной наличием дефицита эстрогенов.

Таблица 6

Основные параметры диастолической функции ЛЖ у женщин с АГ в зависимости от уровней Е2 и ФСГ

Показатель Группа контроля (п = 60) 1 группа (п = 62) II группа (п = 64) Р 1-2 Р1-3 Р2-3

Скорость Е, (м/сек) 0,84±0,11 0,66±0,08 0,65±0,9 <0,001 <0,001 >0,05

Интеграл Е (м) 0,14+0,03 0,11±0,03 0,09+0,03 <0,05 <0,05 <0,05

Интеграл Е/общий ин. Поток (ед.) 0,63±0,07 0,57+0,08 0,53±0,06 <0,05 <0,001 >0,05

ВИР (мсек) 66,45±6,51 103,6+6,5 106,6±5,79 <0,001 <0,001 <0,001

Интеграл А, (м) 0,08±0,01 0,09±0,01 0,08±0,02 >0,05 >0,05 <0,05

№ггеграл А/интеграл Е 0,65±0,16 0,78±0,27 0,86+0,21 >0,05 <0,001 <0,05

Время замедления Е (мсек) 180,35+20,9 145,3±33,77 120,5±14,65 <0,05 <0,001 <0,001

КДНС (дин/см2) 10,82+2,82 13,24±4,97 19,2±4,03 <0,01 0,001 <0,001

При проведении пробы с реактивной гиперемией на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия ПА у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом, практически в каждом втором случае (в 56,3% случаев) выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, тогда как у пациенток с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ этот тип реакции встречался

реже, лишь 20,8% случаев, что связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки.

Таблица 7

Результаты пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня Е2 и ФСГ

Параметры Группа контроля 1 группа (п=62) II группа (п=64) Р1-2 Р1-3 Р2-3

Диаметр ОСА (мм) 5,86 ±0,41 6,6 ±0,2 7,08±0,7 <0,001 <0,001 <0,001

Диаметр ПА (мм) 3,80± 0,04 4,1±0,06 3,70 ±0,04 <0,001 >0,05 <0,05

% дилатации ПА 9,9 ±1,8% 8,1 ±0,4% 5,9±0,4 % <0,001 <0,001 <0,001

Кроме того, при оценке внутрипросветных диаметров сосудов эластического и мышечного типов выявлено, что у пациенток с АГ с гипоэстрогенией сонная артерия расширена относительно размера ПА достоверно больше чем у пациенток с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ (7,08±0,7 и 3,70±0,04 у пациенток с АГ и гипоэстрогенией; р< 0,001) и (6,6±0,2 и 4,1±0,06 у пациенток с АГ и АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ; р<0,001 (табл. 7).

По-видимому, артерии с преобладанием эластиновых структур подвержены воздействию гемодинамических факторов в большей степени, чем артерии с гладкомышечным и коллагеновыми волокнами, а выявленная прямая корреляционная связь между уровнем САД и увеличением диаметра просвета ОСА у пациенток с АГ и гипоэстрогенией (г=0,50; р=0,001) может свидетельствовать о том, что ведущее место в расширении ОСА как признака доклинического атеросклеротического поражения сосудистой стенки занимает уровень САД, обусловленный более выраженной вариабельностью этого показателя на фоне дефицита эстрогенов.

Кроме того, достоверное расширение просвета сосудистого русла снижает напряжение сдвига на эндотелии, что может путем влияния на механизмы выработки оксида азота, стимулировать констрикцию мышечных клеток медии, увеличение тонуса и толщины сосудистой стенки.

При сравнительном анализе показателей функциональной ортопробы у пациенток с АГ, гипоэстрогенией и различным функциональным состоянием эндотелия установлено, что нормальный тип ВО регистрировался достоверно чаще у пациенток с АГ с эстрогенным дефицитом и сохраненной функцией эндотелия, чем без нее - 37,5% в 18,8% случаев (р<0,001). Напротив, гиперсимпатикотония у женщин с АГ, гипоэстрогенией и эндотелиалыюй дисфункцией, регистрировалась достоверно чаще, чем среди пациенток с АГ гипоэстрогенией и без нее - в 53,1% и 29,2% случаев соответственно (р<0,01). Нарушение симпатовагальных взаимоотношений в регуляции ритма сердца с преобладанием парасимпатикотонии регистрировалось реже, чем симпатикотонии, как среди пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией периферических артерий, так и без нее (в 28,1% и 33,3% случаев соответственно).

У пациенток с АГ, дефицитом эстрадиола, эндотелиальной дисфункцией и гиперсимпатикотоническим типом ВО чаще формировалась концентрическая ГМЛЖ - в каждом втором случае (66,7%), реже и практически одинаково часто регистрировались варианты недостаточного и нормального ВО: в 2 (22,2%) и в 1 (11,1%) случаев соответственно.

Концентрический вариант ГМЛЖ среди пациенток с АГ, гипоэстрогенией и нормальной функцией эндотелия регистрировался достаточно редко - лишь в двух случаях с недостаточным и избыточным типом ВО соответственно. Формирование эксцентрического варианта ГМЛЖ у пациенток с АГ и гипоэстрогенией не зависело от функционального состояния эндотелия и типа ВО.

Таким образом, можно предположить конкурентный механизм поражения сосудистого русла с развитием эндотелиальной дисфункции структурной перестройки левых камер сердца и смещения вегетативного баланса к гиперсимпатикотонии.

ВЫВОДЫ

1. Углубленное дуплексное сканирование ОСА у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде демонстрирует расширение просвета ОСА, снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода, без гемодинамически значимых стенозов, в большей степени у женщин, страдающих АГ с эстрогенным дефицитом, что свидетельствует о более значимых структурно-функциональных изменениях сосудистой стенки в виде артериосклероза в сравнении с пациентками с АГ и нормальным гормональным фоном.

2. Эстрогенный дефицит у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде ведет к формированию гипертрофических вариантов ремоделирования в 60,9 % случаев, преимущественно с развитием в 40,6% случаев эксцентрического варианта ГМЛЖ со снижением функциональной активности миокарда, преимущественно с нарушением его насосной функции и диастолической дисфункцией, протекающей с нарушением активной релаксации по ригидному типу и увеличением жесткости миокарда левого желудочка.

3. Пациентки с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ имеют явную тенденцию к сохранению нормальной геометрии левых камер сердца, в целом структурная перестройка у них носит адаптивный характер, диастолическая дисфункция с нарушением активной релаксации и увеличением жесткости миокарда левых отделов сердца, выражены в меньшей степени, чем у женщин с эстрогенным дефицитом.

4. У пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом в позднем репродуктивном периоде в 42,9% случаев, по данным пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией, имело место развитие эндотелиальной дисфункции, при этом на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия, практически в каждом втором случае (56,3% случаев) выявляется инерционный тип вазомоторной реакции, тогда как у женщин с АГ и нормальным уровнем Е2 и ФСГ он встречается реже, лишь в 20,8% случаев.

5. Эстрогенный дефицит, эндотелиальная дисфункция и гиперсимпатикотония у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде способны влиять на структурную перестройку левых камер сердца, приводя к нарушению как насосной, так и сократительной функции миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции или усугублять уже имеющуюся систоло-диастолическую дисфункцию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении обследования женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде необходимо учитывать снижение Е2 и повышение ФСГ, как самостоятельного фактора риска прогрессирования АГ.

2. Женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде, имеющих эстрогенный дефицит, необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоде-лирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и эндотел'иаль-ной дисфункции, а также сочетание таких независимых факторов как высокие цифры АД и гипоэстрогения, определяющие переход адаптивного ремо-делирования в дезадаптивный с развитием нарушений гемодинамики требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога для определения тактики ведения данной категории женщин.

3. Алгоритм обследования пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде со снижением Е2 и повышением ФСГ должен включать комплексное обследование с использованием лабораторных методов (определение уровней Е2 и ФСГ) и инструментальных методов исследования (ультразвукового, допплеровского исследования периферических артерий и левых камер сердца в сочетании с кардиоритмографией), позволяющих объективно оценить баланс половых гормонов, структурно-функциональное состояние сонных артерий, функцию эндотелия периферических артерий, структурно-функциональных показателей левых отделов сердца и выраженность вегетативного дисбаланса сино-атриальной зоны, с целью

ранней диагностики эстрогенного дефицита, поражения органов мишеней и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории лиц.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Николаенко О.В. Дизритмии у женщин с гипертонической болезнью в период пременопаузы и в поздний фертильный период с измененным гормональным фоном в зависимости от вариантов ремоделирования левого желудочка./ М.М. Хабибуллина, И.Ф. Гришина, А.Н. Андреев, О.В. Николаенко // Уральский медицинский журнал.- 2009,- №3 (57).- С. 107-112.

2. Николаенко О.В. Нарушение сердечного ритма и проводимости, структурно-геометрическая перестройка левого желудочка у женщин с гипертонической болезнью в поздний фертильный периода зависимости от функционального состояния эндотелия периферических артерий./ М.М. Хабибуллина, О.В. Николаенко, Р.В. Серебренников, И.Ф. Гришина, А.Н. Андреев // Съезд терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра»: тезисы конференции,- Ростов-на-Дону,- 2009.- С.43.

3. Николаенко О.В. Типы ремоделирования левых камер сердца, систолическая и диастолическая функции у женщин в позднем фертильном периоде с артериальной гипертонией с нормальным и сниженным уровнем эстрадиола в сыворотке крови. / О.В. Николаенко, М.М. Хабибуллина, И.Ф. Гришина Н ДиаМА.- 2009.-С.80-84

4. Николаенко О.В. Влияние суточного профиля артериального давления на структурно-геометрические показатели левых камер сердца у женщин с гипертонической болезнью в поздний фертильный период. / М.М. Хабибуллина, Р.В. Серебренников, О.В. Николаенко, И.Ф. Гришина, А.Н. Андреев // IV Национальный конгресс терапевтов: тезисы конференции.- Москва.- 2009.-С.47.

5. Николаенко O.B. Особенности геометрии левых камер сердца, систолическая и диастолическая функции левого желудочка у женщин в позднем фер-тильном периоде с артериальной гипертензией с нормальным и сниженным уровнем эстрадиола в сыворотке крови. / М.М. Хабибулина, О.В. Николаенко // Инновационные технологии в здравоохранении: молекулярная медицина, клеточная терапия, трансплантология, реаниматология, нанотехнологии: тезисы конференции,- Екатеринбург,- 2009,- С. 212-216.

6. Николаенко О.В. Влияние уровня эстрадиола на структурно-геометрическую перестройку левых камер сердца у женщин с гипертонической болезнью в поздний фертильный период. / М.М. Хабибулина, О.В. Николаенко, Р.В. Серебренников, И.Ф. Гришина // IV съезд кардиологов уральского федерального округа «От первичной профилактики — к высоким технологиям»: тезисы конференции.- Ханты-Мансийск.- 2009.-С. 232-233.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

АГ — артериальная гипертензия

АОП — активная ортостатическая проба

ВО — вегетативное обеспечение

ДАД — диастолическое артериальное давление

Е2 — эстрадиол

КРГ — кардиоритмография

ЛЖ — левый желудочек

ОСА — общие сонные артерии

ПА — плечевая артерия

САД — систолическое артериальное давление

СНС — симпатическая нервная система

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭЗВД — эндотелий зависимая вазодилатация

ЭКГ — электрокардиография

ЭхоКГ — эхокардиография

НИКОЛАЕНКО ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ЖЕНЩИН В ПОЗДНЕМ РЕПРОДУКТИВНОМ ПЕРИОДЕ: ВКЛАД ЭСТРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА В РАЗВИТИЕ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ И ВЕГЕТАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Росздрава от 11.05.2010

Подписано в печать 11.05.2010г. Формат 60x84 1/16 Усл. п. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ X» 297/10. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии «Ажур», 620000, г. Екатеринбург, ул. Нагорная, д. 12.

Актуальность проблемы

В последние годы внимание ученых, в нашей стране, и за рубежом направлено на изучение проблемы артериальной гипертензии (АГ) как одного из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с высокой частотой развития сердечно-сосудистых осложнений, нередко имеющих фатальное значение. На текущий момент рост сердечнососудистой заболеваемости в Российской Федерации продолжается. В структуре общей смертности и инвалидизации населения более 50% приходится на долю болезней сердечно-сосудистой системы, что дает основания рассматривать сложившуюся ситуацию как угрожающую для национальной безопасности России [92].

Ряд эпидемиологических исследований, проведенных в последние годы, подтвердили прогностическую ценность определения жесткости артерий в разных когортах больных. Спектр артериальных нарушений при АГ шире и включает в себя неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением демпфирующей функции артерий с изменением постнагрузки левого желудочка и коронарной перфузии. В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия, регулирующего равновесие таких процессов как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в том числе и при АГ [173,174,178]. По-видимому, эндотелиальная дисфункция в совокупности с имеющимися факторами риска сердечно-сосудистой патологии, способствует ее развитию и прогрессированию. Кроме того, ряд исследователей полагают, что снижение функции эндотелия выступает в качестве предиктора неблагоприятного исхода кардиоваскулярной патологии [103,104].

Сердечно-сосудистые осложнения являются не только результатом взаимосвязанных процессов атеросклероза, артериосклероза и эндотелиальной дисфункции, но и, как показали многочисленные исследования, структурно-функциональной перестройки отделов сердца, также способной ухудшить прогноз течения основного заболевания и повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений [147].

Мужчины и женщины имеют много общих факторов риска сердечнососудистых осложнений. Вместе с тем, у женщин имеется дополнительный фактор риска — угасание функции яичников и развитие дефицита женских половых гормонов, прежде всего эстрогенов, в перименопаузе [21]. Целым рядом исследований установлен факт увеличения частоты таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия в этом периоде [55,71,93]. Несмотря на то, что в настоящее время достигнуты определенные успехи в изучении структурно-функциональной перестройки сердечнососудистой системы при ряде патологических состояний, исследования этих процессов у женщин, страдающих АГ в различные периоды ее жизни, малочисленны и носят крайне отрывочный и, нередко, противоречивый характер. Неизученным остается вопрос о патогенетической связи между уровнем эстрадиола и характером структурно-функциональной перестройки сердечно-сосудистой системы у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде. Кроме того, данные о влиянии вегетативного обеспечения деятельности сердца на течение АГ у пациенток в позднем репродуктивном периоде, т.е. в возрасте 36-45 лет, имеющиеся в доступной нам литературе, весьма противоречивы. Вместе с тем, изучение этих вопросов имеет несомненный практический интерес, так как позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ до вступления в менопаузу с целью предупреждения раннего развития сердечно-сосудистых осложнений.

Цель исследования:

Установить патогенетические связи между изменениями в содержании эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, процессом структурной перестройки сердечно-сосудистой системы и вегетативного обеспечения регуляции сердечного ритма у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Задачи исследования:

1. Оценить структурно-функциональное состояние сосудистого русла у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) по данным дуплексного сканирования общих сонных артерий (ОСА).

2. Выявить особенности ЭхоКГ-характеристик морфофункционального состояния левых отделов сердца у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ.

3. Оценить функцию эндотелия периферических артерий по данным пробы с постокклюзионной гиперемией у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде с учетом уровня эстрадиола и ФСГ методом ультразвуковой допплерографии.

4. Установить вклад взаимосвязи между снижением уровня эстрадиола, ремоделированием сосудистого русла с развитием эндотелиальной дисфункции, структурной перестройкой левых камер сердца и нарушениями вегетативного обеспечения регуляции сердечного ритма у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Научная новизна исследования

Впервые в крупном промышленном центре, каким является город Екатеринбург, на основе результатов комплексного обследования с использованием методов дуплексного сканирования общих сонных артерий и эхокардиографии проведен углубленный анализ сосудистого русла, геометрии левых камер сердца, состояния систолической и диастолической функций левого желудочка сердца, и определены основные варианты его ремоделирования у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде с различным уровнем эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови. Установлены основные различия в структурной перестройке сосудистой стенки, частоте формирования эндотелиальной дисфункции и морфофункциональном состоянии левых камер сердца у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ в сыворотке крови. Установлена связь между уровнем эстрадиола и особенностями структурной перестройки сосудистого русла с развитием эндотелиальной дисфункции, левых камер сердца и нарушениями вегетативного обеспечения регуляции сердечного ритма у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Практическая значимость работы

Результаты исследования обосновывают необходимость комплексного обследования женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде с использованием лабораторных методов диагностики, позволяющих объективно оценить уровень эстрадиола и ФСГ. В случае выявления их нарушений необходимо проведение дуплексного сканирования сонных артерий, ультразвукового допплеровского исследования периферических артерий и левых камер сердца в сочетании с кардиоритмографией. Это позволяет объективно оценить структурно-функциональное состояние сонных артерий, функцию эндотелия периферических артерий, структурно-функциональных показателей левых отделов сердца и состояние вегетативного гомеостаза с целью раннего выявления поражения органов-мишеней и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории лиц. Представленные доказательства структурной перестройки сосудистого русла с развитием артериосклероза, нередко протекающего с эндотелиальной дисфункцией, ремоделированием левых камер сердца и изменениями вегетативного гомеостаза у женщин с АГ со снижением эстрадиола и повышением ФСГ, предполагают использование дифференцированного подхода к тактике ведения данной категории пациенток.

Внедрение результатов исследования

Алгоритм комплексного обследования, динамического наблюдения пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде внедрены в работу врачей-кардиологов, терапевтов, семейных врачей и гинекологов МУ «Екатеринбургский консультативно-диагностический центр» и ООО «ГБ №41 — семейная медицина».

Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедры поликлинической терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики Уральской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены на заседании проблемной комиссии по кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО УГМА Росздрава (Екатеринбург, 2010), IV съезде кардиологов УрФО (Ханты-Мансийск, 2009). Материалы работы представлены на IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009) и Съезде терапевтов Юга России (Ростов-на-Дону, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 1 — в журнале, входящим в перечень ВАК.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с АГ в позднем репродуктивном периоде с различным уровнем эстрадиола и ФСГ имеют признаки атеросклероза на доклинических стадиях, в большей степени выраженные у пациенток, страдающих АГ на фоне эстрогенного дефицита.

2. Основным вариантом структурной перестройки левых камер сердца у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом в позднем репродуктивном периоде является формирование гипертрофических типов ремоделирования со снижением функциональной активности миокарда, преимущественно с нарушением его насосной и диастолической функций.

3. Гипертрофические варианты ремоделирования левого желудочка у пациенток с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ встречаются существенно реже, чем у женщин с АГ и эстрогенным дефицитом, структурная перестройка левого желудочка (ЛЖ) у них носит адаптивный характер, а имеющаяся диастолическая дисфункция выражена в меньшей степени, чем у женщин с АГ на фоне гипоэстрогении.

4. Дилатирующий ответ эндотелия, полученный по данным пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией, у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом в позднем репродуктивном периоде достоверно снижен по сравнению с таковым у женщин с АГ и нормальными показателями эстрадиола и ФСГ.

5. Нормальное вегетативное обеспечение по данным активной ортостатическй пробы (АОП) регистрируется достоверно чаще у пациенток с АГ, эстрогенным дефицитом и сохраненной функцией эндотелия, тогда как гиперсимпатикотония — у женщин с АГ, гипоэстрогенией, эндотелиальной дисфункцией и концентрическим вариантом гипертофии миокарда левого желудочка.

Выводы

1. Углубленное дуплексное сканирование общих сонных артерий у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде демонстрирует расширение просвета ОСА, снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода без гемодинамически значимых стенозов в большей степени у женщин, страдающих АГ на фоне эстрогенного дефицита, что свидетельствует о более значимых структурно-функциональных изменениях сосудистой стенки в виде артериосклероза в сравнении с больными АГ, имеющими нормальный гормональный фон.

2. Эстрогенный дефицит у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде ведет к формированию гипертрофических вариантов ремоделирования в 60,9% случаев с превалированием развития в 40,6% эксцентрического варианта ГМЛЖ со снижением функциональной активности миокарда, преимущественно с нарушением его насосной и диастолической функций, протекающих с нарушением активной релаксации по ригидному типу и увеличением жесткости миокарда левого желудочка.

3. Пациентки с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ имеют явную тенденцию к сохранению нормальной геометрии левых камер сердца, в целом структурная перестройка у них носит адаптивный характер; диастолическая дисфункция с нарушением активной релаксации и увеличением жесткости миокарда левых отделов сердца выражены в меньшей степени, чем у женщин с эстрогенным дефицитом.

4. Среди пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом в позднем репродуктивном периоде в 42,9% случаев по данным пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией имеет место развитие эндотелиальной дисфункции, при этом на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия практически в каждом втором случае (56,3%) выявляется инерционный тип вазомоторной реакции, тогда как у женщин с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ он встречается реже, лишь в 20,8% случаев.

5. Эстрогенный дефицит, эндотелиальная дисфункция и гиперсимпатикотония у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде способны влиять на структурную перестройку левых камер сердца, приводя к нарушению насосной и сократительной функций миокарда левого желудочка, диастолической дисфункции или усугублять уже имеющуюся систоло-диастолическую дисфункцию.

Практические рекомендации по использованию результатов исследования

1. При проведении обследования женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде необходимо учитывать снижение эстрадиола и повышение ФСГ как самостоятельного фактора риска прогрессирования АГ.

2. Женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде, имеющих эстрогенный дефицит, необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоделирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и эндотелиальной дисфункции, а также сочетание таких независимых факторов, как высокие цифры АД и гипоэстрогения, способствующие переходу адаптивного ремоделирования в дезадаптивное ведет к нарушению гемодинамики и требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога для определения особой тактики ведения данной категории женщин.

3. Алгоритм обследования пациенток с АГ и гипоэстрогенией в позднем репродуктивном периоде должен включать комплексное обследование с использованием лабораторных методов (определение уровней эстрадиола и ФСГ) и инструментальных методов обследования (ультразвукового, допплеровского исследования периферических артерий и левых камер сердца в сочетании с кардиоритмографией), позволяющих объективно оценить баланс гормонов, структурно-функциональное состояние сонных артерий, функцию эндотелия периферических артерий, структурно-функциональных показателей левых отделов сердца и выраженность вегетативного дисбаланса сино-атриальной зоны с целью ранней диагностики эстрогенного дефицита, поражения органов-мишеней и предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории лиц.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Значительная распространенность артериальной гипертензии и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений обусловливает интерес ученых в нашей стране и за рубежом к изучению данной проблемы. Но исследования процессов структурной перестройки сердца и сосудов у женщин, страдающих АГ в различные периоды их жизни, малочисленны, носят крайне разрозненный и нередко противоречивый характер. При этом следует отметить, что абсолютное число исследований морфофункционального состояния сердечно-сосудистой системы у женщин в основном касается климактерического периода. Маолизученным остается вопрос о патогенетической связи между уровнем половых гомонов, структурной перестройкой сосудистой стенки и камер сердца и тесно связанных этим изменений гемодинамики у женщин с АГ до наступления менопаузы.

Также в доступной нам литературе не встретились данные, касающиеся роли эндотелиальной дисфункции, гормонального баланса и вегетативного гомеостаза в процессе структурно-функциональной перестройки левых камер сердца и частоты формирования различных типов структурной перестройки как прогностического фактора ее течения у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Сердечно-сосудистая система у женщин имеет свои специфические половые отличия, которые важно учитывать. Эстрадиол (Е2, Estradiol) — наиболее активный из женских половых гормонов (эстрогенов), стероидный гормон с максимальной эстрогенной активностью. Контроль секреции осуществляется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и пролактином. Эстрогенный профиль на протяжении всей жизни женщины определяет состояние сердца и сосудов, являясь осью гормонального континуума [63,71]. Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему многообразно и реализуется по негеномному и геномному путям: негеномные (быстрые) эффекты включают контроль уровня АД посредством модуляции функции эндотелия (преимущественно стимулируя уровень секреции NO) и сосудистого тонуса; геномные (долгосрочные) эффекты осуществляются через взаимодействие с эстрогенными рецепторами и способствуют улучшению эндотелиальной функции и ответной реакции артериальной стенки на различные повреждающие воздействия [168, 178, 219]. В ряде исследований показано, что дефицит эстрогенов в постменопаузе влияет на баланс между различными вазоактивными веществами, пролиферацию и функционирование клеток гладкомышечных сосудов [192].

Природа структурной перестройки сердца при артериальной гипертензии неоднородна, с одной стороны, — это ответ на повреждающую перегрузку, с другой стороны доказано, что ремоделирование — процесс, связанный с первичным и нейрогуморальноопосредованным нарушением клеточного ионотранспорта [72]. В настоящее время остается спорным вопрос об изменениях показателей структурной перестройки сердца в зависимости от пола и возраста. Обращает на себя внимание тот факт, что отсутствие нарушений геометрии левого желудочка в менопаузе — довольно редкое явление даже в группе больных без артериальной гипертензии, что позволяет предположить полиэтиологичность данного процесса у женщин [49]. Дисбаланс вегетативной нервной системы также является важным механизмом формирования артериальной гипертонии и ее осложнений. По данным Фрамингемского исследования, снижение вариабельности сердечного ритма повышает риск развития АГ [176] и смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, являясь, таким образом, прогностически неблагоприятным фактором [103,198, 228]. Абсолютное большинство исследований, по оценке ВСР, у женщин проводилось в возрастной группе старше 45-50 лет, что соответствует перименопаузе.

Целью настоящего исследования являлось установление патогенетических связией между изменениями в содержании эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, процессом структурной перестройки сердечно-сосудистой системы и вегетативного обеспечения регуляции сердечного ритма у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде.

Нами было включено в исследование 126 пациенток в позднем репродуктивном периоде с диагнозом AT I-II степени по классификации ВОЗ/МОАГ 2008 г. Всем пациенткам, вошедшим в исследование, определялся уровень эстрадиола, как наиболее биологически активного гормона, снижение которого начинается за 5-8 лет до менопаузы, и ФСГ — одного из гонадотропинов как показателя, отражающего функциональное состояние яичников. В зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ пациентки были распределены на две группы, первую группу составили 64 женщины с АГ, имеющие физиологический менструальный цикл со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ. Во II клиническую группу вошли 62 женщины с АГ II степени, имеющие физиологический менструальный цикл и нормальный уровень эстрадиола и ФСГ. Всем пациенткам, включенным в исследование, выполнялось дуплексное сканирование общих сонных артерий, допплер-эхокардиографическое исследование сердца, проба с постокклюзионной реактивной гиперемией; 56 женщинам с АГ со снижением эстрадиола и повышением ФСГ выполнялась кардиоритмография с активной ортостатической пробой.

В соответствии с целью исследования и в зависимости от поставленных в нем задач, на первом этапе нами проведен сравнительный анализ структурно-функционального состояния сосудистого русла у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровней эстрадиола и ФСГ. При сравнительном анализе показателей, отражающих состояние сосудистого русла каротидного бассейна, наблюдалось расширение среднего диаметра сонных артерий и снижение скорости кровотока в исследуемых клинических группах в сравнении с контролем, при этом в большей степени среди пациенток с АГ и гипоэстрогенией. Индекс резистентности оказался достоверно выше у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом в сравнении с контролем и достоверно не различался в сравниваемых группах.

Заслуживают внимание и полученные при сравнительном анализе данные, свидетельствующие о снижении эластических свойств стенки сонной артерии как у пациенток с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ, так и в группе больных с пониженным уровнем эстрадиола и повышенным ФСГ, тогда как индекс жесткости оказался достоверно выше в сравнении с контролем у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом (6,6±0,4 и 7,7± 0,4 соответственно; р< 0,001).

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о снижении эластичности стенки ОСА и повышении ее жесткости у пациенток с АГ, при этом в большей степени у пациенток с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ.

Крупные артерии выполняют в организме две основные функции: транспортную и демпфирующую. Структурно-функциональные изменения стенки, возникающие при АГ, приводят к нарушению демпфирующей функции сосудов, способствуя увеличению пульсового давления и постнагрузки сердца [177]. Упругость сосудистой стенки определяется эластиновыми волокнами межклеточного матрикса, а прочность и жесткость — коллагеновыми. Повышение давления при АГ у женщин в позднем репродуктивном периоде независимо от уровня эстрадиола и ФСГ вызывает изменение их соотношения при росте общей концентрации в сосудистой стенке. В результате она становиться жестче и для ее нормального функционирования требуется более высокое давление чем прежде. На этом . замыкается циклический процесс, потенцирующий дальнейшее прогрессирование заболевания. Согласно формуле Хагена-Пуазейля, небольшое увеличение радиуса сосуда приводит к значительному снижению кровотока, что подразумевает уменьшение скорости в ней, а небольшая скорость обеспечивает оптимальные условия доставки прокоагулянтных факторов к заинтересованному участку сосудистой стенки и способствует развитию межмолекулярного взаимодействия, агрегации и адгезии форменных элементов и, таким образом, к прогрессированию атеросклероза.

В настоящем исследовании наблюдалось расширение просвета ОСА и связанное с ним снижение скорости кровотока в сонных артериях прямолинейного хода без гемодинамически значимых стенозов в большей степени у пациенток, страдающих АГ с гипоэстрогенией, что свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях стенки в виде более выраженного артериосклероза по сравнению с пациентками с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ. Возможно, это связано с утратой протективного влияния эстрогенов на сосудистую стенку и активацию процессов пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активацию синтеза коллагена и эластина, экспрессии адгезивных молекул, способствующих прикреплению моноцитов к клеткам эндотелия, и уровня хемокинов, участвующих в миграции моноцитов в субэндотелиальный слой, что усугубляет процессы фиброзирования сосудистой стенки.

С одной стороны, выявленный нами спектр артериальных нарушений у пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде с различным уровнем эстрадиола и ФСГ, а с другой — доказанный многочисленными исследованиями факт, что сердце человека и ряда экспериментальных животных является органом-мишенью для действия половых стероидов [63,71,93], предопределили проведение на втором этапе нашего исследования анализа структурной перестройки левых камер сердца у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде в зависимости от уровня эстрадиола и ФСГ как самостоятельного фактора риска развития различных сердечнососудистых осложнений. При анализе состояния геометрии левых камер сердца у пациенток с АГ и различным уровнем эстрадиола и ФСГ установлено, что структурно-геометрические показатели у женщин, страдающих АГ в позднм репродуктивном периоде, характеризуются, прежде всего, изменением формы левого предсердия и желудочка — переходом от физиологической эллипсоидной в сферическую в исследуемых клинических группах в сравнении с контролем, при этом в большей степени среди пациенток с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ. Низкие значения толщины межжелудочковой перегородки в диастолу на фоне повышения ИММЛЖ могут свидетельствовать о превалировании у пациенток с АГ и гипоэстрогенией ассиметричного увеличения стенок левого желудочка за счет гипертрофии его задней стенки. Данные о структурно-геометрическом состоянии левых камер сердца у пациенток с АГ, составивших клинические группы, свидетельствуют о том, что ведущими типами изменения геометрии левых отделов сердца у пациенток исследуемых клинических групп является структурная перестройка с формированием ГМЛЖ, преимущественно с развитием ее эксцентрического варианта. Возможно, это связано с утратой защитного влияния эстрадиола и последующим увеличением концентрации ренина в плазме крови, повышением уровня ангиотензина 1 и 2, альдостерона, что ведет к увеличению канальцевой реабсорбции ионов натрия, повышению содержания внеклеточной жидкости и, как следствие, к увеличению объема циркулирующей крови и перегрузке объемом за счет увеличения преднагрузки, в результате чего происходит дилатация полости левого желудочка и увеличение объемных показателей. В свою очередь, рост массы миокарда ЛЖ может быть связан с гликозидоподобным действием эстрадиола за счет увеличения сократимости сердечной мыщцы [93]

При этом следует отметить, что у пациенток с АГ, имеющих нормальные уровни эстрадиола и ФСГ при сопоставимой продолжительности заболевания с группой пациенток с АГ и гипоэстрогенией обнаруживалась явная тенденция к сохранению нормальной геометрии левых камер сердца и достоверно более редкому формированию гипертрофических вариантов ремоделирования левого желудочка, что дает основания предположить вклад дефицита эстрадиола . в процессы структурной перестройки левых отделов сердца.

У пациенток с АГ в позднем репродуктивном периоде, независимо от уровней эстрадиола и ФСГ, достоверный рост ИС ЛЖ в сочетании с изменениями в расчетных показателях КДОи, ИСИР и КСМС указывает на снижение функциональной активности миокарда левого желудочка, при этом в большей степени у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом, что свидетельствует об уменьшении компенсаторных возможностей миокарда преодолевать возрастающие нагрузки и приводит к более выраженному изменению геометрической формы левого желудочка и дальнейшему росту напряжения его стенок.

Представленные данные сравнительного анализа диастолической функции ЛЖ, таких как скорость ранне-диастолического наполнения левого желудочка (Е) и ВИР, у пациенток с АГ свидетельствуют о нарушении фазы активной релаксации независимо от уровня эстрадиола и ФСГ. Однако достоверно большие значения ВИР у пациенток с АГ и гипоэстрогенией, чем у пациенток с АГ и нормальным содержанием эстрадиола и ФСГ, указывают на наличие диастолической дисфункции и более выраженное нарушение активной релаксации левого желудочка по варианту ригидного типа диастолической дисфункции. При сравнительном анализе показателей жесткости миокарда левого желудочка между больными исследуемых клинических групп установлено, что женщины со снижением эстрадиола и повышением ФСГ имели достоверно большие значения интеграла А, соотношения интеграл А/ интеграл Е, КДНС на фоне низких значений времени замедления Е, что свидетельствовало о большей степени жесткости миокарда левого желудочка у данной категории больных, чем у пациенток с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ.

Возможно, это связано с действием эстрадиола как антагониста кальция, снижение его уровня в крови ведет к увеличению трансмембранного тока ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудов и увеличивает концентрацию свободного кальция в их цитозоле. Это повышает периферическое сосудистое сопротивление, увеличивая постнагрузку, что приводит к увеличению массы миокарда и утолщению стенок левого желудочка [224]. Гипертрофия миокарда левого желудочка, в свою очередь, приводя к увеличению ригидности его стенок, является одной из наиболее частых причин диастолической дисфункции левого желудочка [2, 8,125].

Наличие поражения органов-мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, проявления которого были обнаружены нами у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде, позволяет предполагать превалирующее снижение вазомоторной функции эндотелия у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом, что и явилось нашей задачей на третьем этапе исследования. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании кардиоваскулярной патологии занимает дисфункция эндотелия, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки [60,153,159,174].

При проведении пробы с реактивной гиперемией на фоне достоверного снижения вазомоторной функции эндотелия ПА у пациенток с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ практически в каждом втором случае (56,3%) выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, тогда как у пациенток с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ этот тип реакции встречался реже, лишь 20,8% случаев, что подтверждает высказанную раннее гипотезу о развитии артериосклероза у пациенток с АГ в позднем - репродуктивном периоде, в большей степени имеющих эстрогенный дефицит.

Выявленная обратная корреляционная связь между напряжением сдвига на эндотелии общих сонных артерий и толщиной комплекса интима-медиа у пациентов с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ (г =-0,54; р=0,0001), а также диаметром ОСА в данной клинической группе (г=-0,48: р=0,0001) может свидетельствовать о том, что расширение просвета снижает напряжение сдвига на эндотелии и через опосредованное влияние на механизмы выработки оксида азота стимулирует констрикцию мышечных клеток медии, увеличивая тонус и толщину сосудистой стенки. Кроме того, у пациенток с АГ и гипоэстрогенией наблюдается достоверно меньший дилатирующий ответ эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, чем у пациенток с АГ и нормальным уровнем эстрадиола и ФСГ, что связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки. Полученные результаты исследования на данном этапе свидетельствуют о существенной роли снижения уровня эстрадиола и повышения ФСГ в прогрессировании АГ у женщин в позднем репродуктивном периоде, прежде всего, за счет увеличения жесткости сосудистой стенки и развития эндотелиальной дисфункции. Это связано с увеличением массы гладкомышечных клеток на фоне дефицита эстрогенов, что увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и способствует стабилизации и усугублению артериальной гипертонии. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток и предрасполагают сосуды к развитию и прогрессированию атеросклероза. Кроме того, при снижении уровня эстрадиола возрастает уровень фибриногена, для которого характерны увеличение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [1,4], что также влияет на состояние сосудистого русла и способствует усугублению атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Ряд исследований, проведенных в последнее десятилетие, показал, что развитие эндотелиальной дисфункции при АГ и влияние ее на процессы структурной перестройки левых камер сердца можно рассматривать в качестве прогностического фактора развития хронической сердечной недостаточности [103,104]. Имеются данные о влиянии дисфункции эндотелия на формирование различных типов ремоделирования левых камер сердца у женщин в постменопаузе. В связи с этим целью нашего исследования на следующем этапе явилась оценка влияния эндотелиальной дисфункции у пациенток, страдающих АГ, на состояние сердечной гемодинамики и частоту формирования различных типов структурной перестройки у женщин с АГ в позднем репродуктивном периоде со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ.

При сопоставимых параметрах (уровни эстрадиола и ФСГ, продолжительность АГ, практически равнозначные в сравниваемых группах средние значения АД, аналогичные схемы лечения) у пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией достоверно чаще структурно-геометрическая перестройка левого желудочка сердца протекала с формированием гипертрофических ее типов, в равной степени эксцентрических и концентрических. Одной из причин частого развития гипертрофических типов ремоделирования у пациенток с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ и дисфункцией эндотелия периферических артерий может являться повышение хронической нагрузки на миокард. С одной стороны, это может быть обусловлено повышением периферического сосудистого сопротивления вследствие АГ и гипоэстрогении за счет увеличения жесткости, с другой — дефицитом N0 и повышением концентрации эндотелина при развитии дисфункции эндотелия периферических артерий, который способствует росту мышечной массы и ускоряет процесс развития гипертрофии миокарда левого желудочка.

У пациенток с АГ и нормальной функцией эндотелия, при отсутствии компонента дополнительной перегрузки левых камер сердца добавочным сопротивлением сосудистого русла, лидирующее место среди основных типов геометрической перестройки левых камер сердца принадлежало нормальной геометрии и концентрическому ремоделированию, тогда как гипертрофические типы встречались достоверно реже, чем среди пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией. При этом следует отметить, что у пациенток с АГ, эстрогенным дефицитом и нормальной функцией эндотелия чаще, чем у таковых при наличии эндотелиальной дисфункции, формировался эксцентрический вариант ГМЛЖ, что, прежде всего, связано со снижением эстрогенной насыщенности организма. В частности, дефицит эстрадиола способствует повышению чувствительности к хлористому натрию, что приводит к задержке жидкости в организме. Таким образом, при перегрузке объемом на фоне увеличения преднагрузки развивается дилатация ЛЖ, которая преобладает над утолщением его стенки [1,14,17,52,90]. Также снижение концентрации эстрадиола в крови усугубляет эндотелиальную дисфункцию, ведет к достоверному подъему АД за счет повышения активности ренина плазмы крови, сопровождается уменьшением уровня натрийуретического пептида [225].

Одной из задач ГМЛЖ при АГ является компенсация возрастающей нагрузки на миокард в фазу систолы и диастолы сердечного цикла. Поддержанию сердечного выброса способствуют ГМЛЖ и механизм Франка-Старлинга.

У пациенток с АГ со снижением эстрадиола и повышением ФСГ и эндотелиальной дисфункцией в отличие от пациенток с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ и нормальной функцией эндотелия, отмечена корреляционная связь между конечным диастолическим объемом и ударным объемом (г=0,52; р<0,01). Однако рост объемных показателей левого желудочка не приводил к увеличению фракции выброса, что свидетельствует о нарушении реализации зависимости Франка-Старлинга у пациенток с АГ со снижением эстрадиола и повышением ФСГ и эндотелиальной дисфункцией. Указанные изменения сопровождались достоверным снижением ИСИР (р<0,05), которое в сочетании с достоверным ростом значений КСМС (р<0,05) свидетельствует о вкладе эндотелиальной дисфункции периферических артерий у пациенток с АГ и гипоэстрогенией в повышение постнагрузки, обусловливая функциональное постнагрузочное разобщение. Как следствие — снижение функциональной активности миокарда левого желудочка с нарушением его насосной функции, усугубление уже имеющейся систолической дисфункции.

При анализе показателей диастолической функции у пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией отмечено достоверное снижение, в сравнении с таковыми без ее формирования, значений пиковой скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка Е и интеграла пиковой скорости Е, что в сочетании с достоверно значимым ростом у пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией, в сравнении с женщинами с нормальной функцией эндотелия значений показателя ВИР, свидетельствует об имеющейся у первых диастолической дисфункции с нарушением фазы активной релаксации. Рост у пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией в сравнении с группой пациенток без формирования эндотелиальной дисфункции таких показателей диастолической функции левого желудочка, как соотношения интеграл А/ интеграл Е, интеграл А / общий интеграл потока и КДМС, при достоверном снижении значений времени замедления потока Е, указывает на более выраженную диастолическую дисфункцию левого желудочка при формировании эндотелиальной дисфункции, обусловленную не только нарушением релаксации, но и повышением жесткости миокарда левого желудочка.

Этот факт • важен, так как снижение релаксационных .свойств гипертрофированного вследствие повышения жесткости миокарда влечет за собой повышение миокардиального напряжения стенки в диастолу, что снижает адекватность перфузии миокарда кровью, особенно субэндокардиальных слоев.

Учитывая мнение ряда исследователей о том, что, помимо гемодинамических факторов, развитие структурной перестройки связано с прямым действием вегетативного гомеостаза [82, 108, 137], нашей задачей на следующем этапе была оценка тонуса вегетативной нервной системы у пациенток с АГ и гипоэстрогенией в позднем репродуктивном периоде в зависимости от состояния эндотелиальной функции периферических артерий и ее влияния ни структурную перестройку левых камер сердца.

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что среди пациенток с АГ, гипоэстрогенией и эндотелиальной дисфункцией достоверно чаще, чем у женщин с АГ, гипоэстрогенией, но имеющих нормальную функцию эндотелия периферических артерий, имело место нарушение вегетативной регуляции сердца. При этом преобладающим типом вегетативного обеспечения у пациенток с АГ и эстрогенным дефицитом являлась гиперсимпатикотония как в целом, так и в зависимости от присутствия эндотелиальной дисфункции, причем с большей частотой среди пациенток с АГ и эндотелиальной дисфункцией периферических артерий.

Исходя из вышеописанных результатов нашего исследования, изучение патогенетической связи между состоянием вегетативной нервной системы сердца, эндотелия периферических артерий и частотой формирования различных типов структурной перестройки левых камер сердца у пациенток с АГ и гипоэстрогенией, заслуживает особого внимания, что и явилось целью исследования на данном этапе.

Полученные нами данные показали, что среди пациенток с АГ со снижением уровня эстрадиола и повышением ФСГ и дисфункцией эндотелия чаще регистрировались гипертрофические типы структурной перестройки левого желудочка с преобладанием избыточной симпатической активности. В то время как у пациенток с АГ со снижением эстрадиола и повышением ФСГ и сохраненной функцией эндотелия на фоне преобладания нормальной геометрии ЛЖ и концентрического ремоделирования ЛЖ достоверно чаще регистрировался нормальный либо недостаточный тип вегетативного обеспечения.

Таким образом, можно предположить конкурентный механизм поражения сосудистого русла с развитием эндотелиальной дисфункции, структурной перестройки левых камер сердца и смещения вегетативного баланса к гиперсимпатикотонии. Возможно, это связано со снижением уровня NO, которое способствует повышению активности адренергических систем, а воздействие симпатического отдела вегетативной нервной системы влияет на сосудистый тонус, вызывая дополнительную вазоконстрикцию (наряду с АГ, снижением эстрадиола и повышением ФСГ и эндотелиальной дисфункцией), приводя к повышению нагрузки на миокард левого желудочка. Следствием последней является более выраженная структурно-функциональная перестройка левого желудочка с формированием гипертрофических типов ремоделирования левого желудочка.