Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Апоптотическая реактивность лимфоцитов в течении и прогнозе хронического панкреатита
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.04
Автореферат диссертации по медицине на тему Апоптотическая реактивность лимфоцитов в течении и прогнозе хронического панкреатита
На правах рукописи
003492173
Турышева Ольга Евгеньевна
АПОПТОТИЧЕСКАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ В ТЕЧЕНИИ И ПРОГНОЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
14.01.04 - «Внутренние болезни»
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
1 1 ФЕВ 2010
Москва - 2010
003492173
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Мингазетдинова Лира
Набиевна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук Бурков Сергей
Геннадьевич
Доктор медицинских наук, профессор Калинин Андрей
Викторович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская Академия Росздрава»
Защита состоится « J » L / гА ? Г «■ 2010_ года в
/ 3 часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
(127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан « ^ ¡.Л г' ^_2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Ющук E.H.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Хронический панкреатит относится к числу наиболее сложных для изучения из всех заболеваний пищеварительной системы, что объясняется многообразием этиологических факторов, сложностью патогенеза, трудностями диагностики и недостаточной эффективностью лечения.
Хронический панкреатит (ХП) составляет 8-9% в структуре заболеваний пищеварения и является частой причиной временной и стойкой нетрудоспособности, достаточно высокой смертности больных молодого и среднего возраста, что определяет социально-экономическое значение данной патологии (Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Буклис, Э.Р., Ивашкин В.Т. 2006; Маев И.В. с соавт., 2008; Минушкин 0.н.,2007; Хазанов А.И. и др. 2001; Berberat et al., 2000).
Злоупотребление алкоголем служит основной причиной развития ХП, что приводит к воспалительной инфильтрации паренхимы, дегенеративным и гипоксическим изменениям, с нарушением функции поджелудочной железы. У 63% больных ХП возникает при заболеваниях желчевыводящих путей, определенное значение придается патологии двенадцатиперстной кишки.
При ХП развивается иммунная недостаточность с изменением всех звеньев иммунитета. Выявлено угнетение Т - клеточного звена, значимое повышение уровня иммуноглобулинов как, вероятно, антигенная стимуляция, ведущая к раздражению В - лимфоцитов, увеличению антителообразования на хронический воспалительный процесс. Это подтверждается повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов с самыми высокими показателями IL-1р и IL-6, в сочетании с подъемом TNF-a (Богданов Д.Ю., Буеверов А.О. и др., 2008; Трухан Д.И. 1999; Messmann H. et al. 1998).
Ряд авторов считают, что в основе хронических воспалительных заболеваний поджелудочной железы лежит дисбаланс между активностью про- и противовоспалительных цитокинов, указывая при этом на возможность развития при панкреатитах иммунных нарушений, которые задерживают наступление ремиссии, способствуют фиброзообразованию и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (Фаизова Л.П., 2004; Маев И.В. с соавт., 2003; Митрейкин В. Ф. с соавт., 2000;. Салиенко C.B. с соавт., 2006).
В последние годы установлено существенное значение
процесса апоптоза ацинарных клеток в патогенезе панкреатита. При длительном воспалении могут происходить мутации генов апоптоза, что приводит к извращению регенерации с увеличением вероятности возникновения клеточной дифференцировки с последующей преднеопластической и неопластической пролиферацией (Буеверов А.О., 2009; Le Grand Е.К., 2000).
Однако, исследования о состоянии апоптоза при хроническом панкреатите малочисленны, не до конца изучены иммунологические механизмы влияния апоптоза на воспалительный процесс, взаимодействие с иммунокомпетентными клетками и механизмами цитокинового влияния при различных формах ХП. Учитывая, что разработки эффективных мероприятий по ранней диагностике, лечению и профилактике ХП связаны с дальнейшим изучением иммунной системы, работы, направленные на оценку структуры лимфоцитов периферической крови, их роли в апоптотической реакции являются особенно актуальными.
Цель исследования: выявить нарушения субпопуляционной структуры лимфоцитов периферической крови в оценке апоптотической реактивности и дать обоснование генетическим факторам по полиморфизму генов детоксикации при хроническом панкреатите.
Задачи исследования:
1. Выделить клинико- лабораторные звенья течения хронического панкреатита.
2.Изучить структуру основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови больных хроническим панкреатитом;
3. Оценить сывороточный уровень провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом.
4. Изучить апоптотическую реактивность лимфоцитов периферической крови, определить уровень CD95 (FaS) лимфоцитов, интенсивность активационно-индуцированной экспрессии CD95 при хроническом панкреатите.
5. Провести сравнительный анализ распределений частот аллелей и генотипов полиморфных ДНК - локусов генов детоксикации у больных хроническим панкреатитом.
Научная новизна. Впервые проведено исследование по изучению субпопуляции лимфоцитов периферической крови с оценкой
пула активированных лимфоцитов и изучением апоптотического сигнала (FASR) при хроническом панкреатите. Установлено, что у больных ХП отмечаются изменения структуры лимфоцитов с повышением цитотоксических лимфоцитов (CD8), уровня рецепторов IgG (CD 16), опосредующих антителозависимую цитотоксичность, со снижением иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), что свидетельствует о дисбалансе регуляторных механизмов. Наличие гиперэкспрессии HLA-DR лимфоцитов на активированных клетках и неспецифический характер взаимодействия NK (CD 16) с клеточными мишенями, позволяют предположить о наличии аутоиммунного характера повреждения, где повышенная экспрессия ранних (CD25) и поздних (HLA-DR) активированных антигенов на Т и В лимфоцитах является свидетельством неадекватной реакции клеток.
Отмечено высокозначимое нарастание CD95 - лимфоцитов, одинаково при средней степени и тяжелом течении заболевания (р<0,001). Получена высокая корреляционная связь между уровнем CD95 и показателями цитокинов IL-ip (р=0,01), TNF-a (р=0,001). Повышение апоптотической готовности лимфоцитов является одной из причин формирования иммунной недостаточности и ускоряет хронизацию болезни.
Впервые определены генетические маркеры детоксикации ксенобиотиков при комплексном анализе генетического полиморфизма процессов метаболизма у больных-ХП как предрасположенности к заболеванию, обусловленные полиморфными вариантами CYP1A1, GSTM1, GSTT1, показаны возможные кандидаты в маркеры, ассоциированные с риском заболевания.
Практическая значимость работы. В работе обосновывается необходимость применения препаратов иммуннокоррегирующего действия в комплексном лечении больных средней и тяжелой степени ХП. Установлена практическая значимость изучения субпопуляции лимфоцитов в периферической крови для выявления иммунной недостаточности, обоснована целесообразность исследования уровня провоспалительных цитокинов как маркеров апоптотической реактивности при определении тяжести течения и исхода заболевания у больных хроническим панкреатитом.
Определение генетического статуса детоксикации больных X П позволяет выявить риск развития заболевания.
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных ХП имеются нарушения иммунного ответа в виде дисбаланса субпопуляции лимфоцитов со снижением Т- хелперов и активацией ранних (CD25) и поздних (HLA-DR) антигенов, повышением иммуноглобулинов.
2. Хронический панкреатит характеризуется гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов (IL-ip, TNF-a) с их нарастанием в зависимости от тяжести заболевания.
3. Отмечено возрастание экспрессии CD95 (FaS)- лимфоцитов в период обострения хронического панкреатита, выявлено снижение доли FaS-зависимого апоптоза после 24- часовой инкубации лимфоцитов ФГА- Р.
4. Проведена экспрессия генов детоксикации ксенобиотиков. Полиморфизм генотипа GST ассоциирован с повышенным риском хронического панкреатита.
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании студентам на кафедре госпитальной терапии, курсантам на кафедрах ИПО Башкирского государственного медицинского университета, практической работе врачей гастроэнтерологического отделения МУ ГКБ №13 и врачей терапевтического отделения МБУ ГБ№1 г.Октябрьского.
Личный вклад. Автором лично проведено обследование 177 больных, включенных в исследование, проводилась оценка характера клинического течения и степени тяжести больных хроническим панкреатитом, анализ иммунологического статуса, статистическая обработка полученных результатов, формулирование выводов и практических рекомендаций.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых БГМУ (Уфа-2009), международной конференции «Фундаментальные исследования в медицине» РАЕ (Франция-2009), на Всероссийской конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва-2009год), межкафедральном заседании кафедр госпитальной терапии и лабораторной диагностики ИПО БГМУ 7 ноября 2009, заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней с гастроэнтерологией МГМСУ 29 декабря 2009 года.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5
б
работ, из них 1 работа в издании, рекомендованным ВАК РФ.
Объем и струюура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 427 источников (132-отечественых, 295-иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 9 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Характеристика обследованных больных. Работа выполнена на базе кафедры госпитальной терапии Башкирского государственного медицинского университета,
гастроэнтерологического отделения РКБ, терапевтического отделения ГБ г. Октябрьского. Исследования основаны на материалах обследования 177 больных хроническим панкреатитом; из них 80 пациентов находились на стационарном лечении в период обострения заболевания (основная группа), 97 больных наблюдались в поликлинике ( стадия ремиссии или перехода в ремиссию). Из 177 больных - 86 женщин (средний возраст - 51,05±0,85 лет) и 91 мужчина (средний возраст - 47,5±2,6 лет). Контрольную группу составили 70 условно здоровых доноров (средний возраст - 42,1 ±1,8 лет). В данной группе на момент обследования по анамнестическим и лабораторным данным не имелось острых и хронических аутоиммунных и лимфопролиферативных синдромов.
В зависимости от характера течения и частоты обострения все больные основной группы были разделены на 2 клинические группы: первую группу составили 46 больных (57,5%) с часто рецидивирующим течением ХП, вторую - 34 (42,5%) пациента с редкими рецидивами (безболевая форма).
Длительность анамнеза ХП со времени появления первых жалоб у обследованных больных составила в среднем 8,2±1,2 лет, длительность обострений - в среднем 3,14±0,23 недель, осложнения наблюдались в виде псевдокист у 4,5%, псевдотуморозного панкреатита у 1,7% и панкреатической гипертензии - у 65,6% от числа больных с осложнениями. Сахарный диабет 2-го типа был выявлен у 13 (7,3%) больных.
Из всех обследованных больных 78 человек (44,1%) страдали
алкогольным панкреатитом, длительность алкогольного анамнеза составила 18,6±1,4 лет, у 15 пациентов (18,6%) установлен обструктивно-билиарный вариант ХП, у 43 больных (24,3%) определить этиологические факторы не удалось.
Основными жалобами больных основной группы ХП были боли в животе, диарея, реже запоры, похудание, слабость, апатия. У 52,2% с обострением заболевания боли носили опоясывающий характер, диарея наблюдалась у 53 больных (66,25%), 49 больных (61,2%) отмечали похудание (от 2 до 16 кг), в среднем потеря массы тела составила 5,89±0,78 кг.
На основании данных клинического обследования была установлена степень тяжести заболевания (рис. 1). У 9 больных (11,25%) определена легкая степень ХП, у 41 (51,25%) - средняя степень и у 30 больных (37,5%) - тяжелая степень заболевания.
37,5%
11,3%
51,2%
□ легкая )средняя ! тяжелая
Рис. I. Степень тяжести заболевания у больных хроническим панкреатитом.
По данным лабораторного исследования у 15,5% больных наблюдался лейкоцитоз, у 65% - повышение СОЭ (от 15 до 43 мм/час), амилаза крови была повышена у 49 человек (61,25%), амилаза мочи - у 46 больных (57,5%). Стеаторея установлена у 52 пациентов (65%), у всех больных имелась умеренная креаторея.
По данным лучевых методов исследования в соответствии с Кембриджской классификации ХП (1984) сомнительные изменения в поджелудочной железе выявлены у 4 (5,0%) больных, мягкие - у 3
(3,75%), умеренные у 25 (31,25%) и значительные структурные изменения - у 48 (60%) пациентов. У больных с частым рецидивирующим течением был более короткий анамнез, отмечались наиболее частые и длительные обострения, наибольшая потеря веса при сравнительной оценке клинических симптомов, достоверно преобладал метеоризм (р<0,05), чаще беспокоила диарея, отмечалась высокая интенсивность боли и болезненность при пальпации. У 89% больных часто рецидивирующим панкреатитом установлена средняя и тяжелая степень течения. Число лейкоцитов значимо выше, чем у больных с редко рецидивирующей безболевой формой, также наблюдались более высокие уровни AJIT, ACT, глюкозы, амилазы в крови и моче, что свидетельствовало о высокой активности воспалительного процесса и выраженности холестаза. Отмечалось более низкое содержание в сыворотке крови альбумина, сравнительно низкие показатели холестерина. При копрологическом исследовании при часто рецидивирующей форме преобладала креаторея у 32 пациентов (69,7%), жирные кислоты, нейтральные жиры у 21 (46,2%). У больных безболевой формой (редко рецидивирующим течением) был длительный анамнез (15,7±3,2 лет), редкие обострения (1-2 раза в год), более позднее начало заболевания (45,62±2,83 лет), длительность обострения составила 1,9±0,44 недель, потеря массы тела меньше (3,56±0,89 кг) (р<0,05).
При оценке клинических симптомов чаще преобладали запоры, боль носила постоянный монотонный характер, в течении отмечались легкая и средняя степень тяжести. Уровни глюкозы, AJIT, ACT, амилазы крови и мочи не выходили за пределы нормальных величин, что свидетельствовало о мягком течении заболевания. Оценка морфологических форм выявила преимущественно обструктивную и кальцифицирующую формы с умеренным воспалением, преобладали мягкие и умеренные изменения поджелудочной железы.
Методы исследования. В работе использовались методы определения жизнеспособности и функциональной активности лимфоцитов с помощью теста восстановления 3-(4,5) диметилтиазол-2 или 2,5- дифенилтетразолия бромида (МТТ- теста) (De Maria R. Et al., 1997), результаты которого подтверждались морфологическим методом -реакцией бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) традиционным способом (Самойлина H.JL, 1970). Оценку субпуляционной структуры лимфоцитов периферической крови
осуществляли стандартным методом прямого двухпараметрического иммунофенотипирования лимфоцитов методом непрямого иммунофлюоресцентного окрашивания с применением моноклональных антител (МКА) серии LT (ГНЦ- НИИ иммунологии МЗРФ) и ICO (ВОНЦ РАМН). Для выявления FaS (CD95), использованы МКА мышей против антител человека CD95 клона DX-2 (Galtag Lab., USA). Анализ экспрессии CD95 лимфоцитов и интенсивности апоптоза проводили в 24- часовых культурах мононуклеаров с ФГА-Р с оценкой митогенеза. Идентификация апоптоза осуществлялась с помощью окрашивания ФИТЦ- меченым аннексином (AnnV) и йодистым пропидием по методу Коортак с соавт. (1994). Экспрессия цитокиновой системы определялась в сыворотках крови методом ИФА, используя тест систему ООО «Протеиновый контур» (СКП - п8). Постановку метода осуществляли согласно рекомендациям фирмы производителя. Результаты иммуноферментного анализа оценивали па планшетном фотометре Multiscan Plus (Labsystems).
Материалом генетических исследований служили препараты ДНК, которые получали из 10 мл цельной венозной крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Анализ генетического полиморфизма осуществлялся методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК с использованием локусспецифических олигонуклеотидных праймеров эндонуклеаз и Tag-полимеразы. Разделение фрагментов ДНК проводилось при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном или 2% агарозном гелях. После электрофореза гель окрашивали раствором бромистого этидия и фотографировали при УФ- освещении. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесию Харди- Вайнберга использовали х2 (Животовский Л.А,, 1991), достоверность различий при попарном сравнении частот аллелей и генотипов определяли по х2 - тесту, модифицированному для полиаллельных систем с помощью компьютерной программы R*C (Row* Columns) по алгоритму (Roff D.A., Bentzen P., 1989). Был выполнен анализ гена CYP1A1 цитохрома Р-450 методом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) и генов GSTM1, GSTT1 глутатион- S-трансферазы в стандартных условиях, где с целью оптимизации в состав ПЦР-смеси вводились вспомогательные реагенты (бычий
ю
сывороточный альбумин 1 Ох для локуса вБИ 1).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерного программного обеспечения «8ТАТ18Т1СА 6.0». Различия между исследуемыми группами пациентов оценивались с помощью критерия Манна- Уитни. В расчетах использовали корреляционный анализ с вычислением рангового коэффициента корреляции Спирмена, простая регрессия, однофакторный и многофакторный дисперссионный анализ. Значение р меньше 0,05 принималось как показатель статистической достоверности полученных результатов.
Результаты исследования и их обсуяедение.Проведенные исследования состояния иммунитета у 80 пациентов хроническим панкреатитом в период обострения показали, что у всех больных наблюдалась депрессия клеточного звена иммунитета со снижением содержания популяции Т- хелперов (С04), ростом цитотоксических Т-лимфоцитов (СЭ8) и снижением иммунорегуляторного индекса (РТРИ=С04/С08). В таблице 1 представлены данные о субпопуляции лимфоцитов периферической крови больных ХП.
Таблица 1. Субпопуляции лимфоцитов периферической крови у больных хроническим панкреатитом различной степени тяжести (М±т).
Показатели Контрольная 1 группа 2 группа 3 группа
группа легкая средняя тяжелая
п=20 степень степень степень
п=9 п=41 п=28
СШ+,% кл/мкл 39,74±1,2 36,5±33 32,&Ы,8* 32,1±2,51*'
(Ю8+,% кл/мкл 26,02±0,9 28,1±1,2 29,05±0,86*' 32,70±0,80*
СО 16+,% кл/мкл 12,33±2,7 14,5±4,7* 16,05±1,18*' 20,31±0,89*'
С025+,% кл/мкл 11,3*1,1 12,4±2,7 14,8±1,52*' 16,0±0,9*'
Н1АЛЖ+,% 28,4±1,3 28,0±2,1 34,17±2,27* 30,72±1,89*'
кл/мкл
*- различия с контрольной группой статистически значимы (р<0,05)
' - различия с первой группой (легкой ст.) статистически значимы.
и
На рисунке 2 представлено состояние субпопуляции лимфоцитов у больных хроническим панкреатитом с различными клиническими формами и тяжестью течения.
Контроль Редко рецидивирующая Часто рецидивирующая
¡□CD4, % кл/мкл ИСР8 SCD16 EIHLA-DRl
Примечание: степень достоверности р <0,05.
Рис.2.Состояние субпопуляции лимфоцитов у больных хроническим панкреатитом.
У больных с часто рецидивирующим течением уровень Т-хелперов составил 32,3±2,6% против 35,2±1,98,для больных с редко рецидивирующей формой значимо нарастали цитотоксические лимфоциты CD8, CD 16 р<0,05 и HLA-DR-лимфоциты р<0,01. Повышение В лимфоцитов оказалось достоверным также в обеих группах.
Как следует из представленных данных» выраженность нарушений содержания лимфоцитов у больных ХП свидетельствует об активации Т и В лимфоцитов, где антигены HLA II класса появляются на поверхности клеток при наличии воспаления с последующей дисфункцией.
В целом, у больных ХГ1, независимо от тяжести заболевания, отмечалось нарушение показателей иммунитета, что свидетельствует
о дисбалансе регуляторных механизмов, может указать на наличие иммунодефицита вследствие негативного сдвига этого соотношения и подчеркивает длительно текущее воспаление. Наличие гиперэкспрессии HLA-DR+ лимфоцитов на активированных клетках и неспецифический характер взаимодействия NK (CD 16) с клеточными мишенями позволяют предположить о наличии аутоиммунного характера повреждения поджелудочной железы. Повышенная экспрессия ранних (CD25) и поздних (HLA-DR) активационных агентов на Т и В лимфоцитах является свидетельством неадекватной реакции клеток и неблагоприятным фактором в формировании состояния агрессивной токсичности к поджелудочной железе. Результаты многочисленных исследований также свидетельствуют о нарушении иммунной системы при хроническом панкреатите с развитием иммунной недостаточности ( Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Маев И.В. Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., 2005; Газизова А.Р. 2001; Фаизова Л.П., 2004; Adler G., Schmid R., 1997; Okazaki К., Uchida К; Ohana M. et al.,2000).
Повышение концентрации иммуноглобулинов определяет хроническое воспаление в ткани поджелудочной железы, которое поддерживает антигенную стимуляцию, вызывающую раздражение B-клеточного звена иммунитета с увеличением антителообразования (рис.3), при чем более выраженное увеличение концентрации ЦИК, IgA и IgG в сыворотке крови, установлено у больных часто рецидивирующей формой и тяжелым течением заболевания.
рецидивирующая рецидивирующая |□ IgA г/л ВIgG г/л ШЦИК, ед|
Примечание: степень достоверностир <0,05 .
Рис.3. Содержание иммуноглобулинов у больных хроническим
панкреатитом.
Положение усугубляется повышением готовности к апоптозу, что усиливает накопление в организме больных различных антигенов. Цитокиновый профиль иммунокомпетентных клеток периферической крови рассматривается в качестве одной из важнейших характеристик иммунной системы. Исследование показателей способности клеток крови к продукции цитокинов TNF-a, IL-lp, TNFy, участвующих в реакции апоптоза, показало их повышение в обеих группах (рис.4).
Уровень TNF-a высоко значимо был выше его значения в контрольной группе (р<0,001) и составил для часто рецидивирующей формы 81,2±5,61 нг/мл (в контроле 7,58±3,53 пг/мл), превышая в 14,7 раза. Выявлена корреляционная зависимость уровня TNF-a, с активностью ACT (г= 0,48; р<0,05), болевым абдоминальным синдромом (г= 0,32; р<0,05).
I I
□ IL-1P SIFN-y rDTNF-q
Примечание: степень достоверностиp <0,05.
Рис.4. Экспрессия провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом.
О выраженной активности воспалительного и фибротического процесса при часто рецидивирующей форме ХП свидетельствуют ' выявленные корреляционные связи TNF-a и 11-1(3 (г= 0,68; р<0,05). По мнению одних авторов существует мнение, что продукция цитокинов не зависит от этиологии панкреатита ( Буеверов JI.O., 1999; Demols A., Deviere I., 2003; Saluja А.К., Steer M.L., 1999), другие обнаружили повышение способности клеток к продукции провоспалительных цитокинов у больных токсико-метаболическим и обструктивно-билиарным ХП, что, по мнению автора, является отражением более высокой активности воспалительного процесса (Фаизова Л.П., 2004).
Нами так же выявлены более высокие показатели TNF-a и IL-1 (3 у больных с часто рецидивирующей формой, что проявляется глубокими нарушениями цитокинового статуса по сравнению с безболевой формой.
Содержание показателей апоптоза в сыворотке крови больных ХП, исследованное в период наибольшей выраженности воспалительного
процесса, варьировало в широких пределах, отражая интенсивность апоптотической реакции. Содержание БаЗ (СЭ95) рецептора лимфоцитов в периферической крови статистически значимо повышалось у больных с часто рецидивирующим X П (в 2,5 раза), при безболевой форме отмечалась тенденция к повышению (Рис.5). Это согласуется со значимым снижением популяции Т-хелперов (СБ 4) (р<0,05).
часто рецидив редко рецидив контроль
Примечание: степень достоверностир <0,05. Рис. 5. Экспрессия СП95 (РаБ) лимфоцитов у больных хроническим панкреатитом.
Показатели спонтанного апоптоза увеличились в 2,6 раза (р<0,01) у больных тяжелым течением, что определяло высокую готовность клеток к апоптозу.
С нарастанием тяжести заболевания усиление апоптотической реакции путем повышения экспрессии СБ95 лимфоцитов у больных ХП, вероятно, связано, со снижением клеточных субпопуляций. Процесс апоптоза поддерживает локальный воспалительный процесс, что подтверждается наличием прямой корреляционной зависимостью СБ95 с ТОТ-а (г= 0,78; р< 0,01) и объясняется выраженным дисбалансом между популяциями и возможностью интерференции влияния на Т-лимфоциты. Об этом свидетельствует изолированное нарастание 1РЫ-у и высокий уровень ЮТ-а у больных
тяжелым течением ХП.
Анализ экспрессии СБ95 лимфоцитов и интенсивности апоптоза после 24-часовой инкубации лимфоцитов ФГА-Р с оценкой митогенеза в группе больных ХП с рецидивирующей формой показал снижение показателей спонтанной и индуцированной ФГА показателей экспрессии РаБ у больных по отношению к донорам, но различия оказались незначимыми. Отношение содержания АппУ СС95+ лимфоцитов ко всем апоптотирующим клеткам оказалось статистически значимым и ниже контроля (р=0,04), что свидетельствует о снижении доли БаЗ-зависимых механизмов апоптоза лимфоцитов при их активации с возрастанием РаБ-независимых механизмов апоптотической гибели, что может указывать на нарушение апоптотической реактивности лимфоцитов периферической крови при высокой активности СБ95 (Ра8-апоптоз) лимфоцитов и ТЫР-а цитокинов.
Полученные данные свидетельствуют о наличии сочетания иммуновоспалительных реакций. Иммунокомплексное повреждение поджелудочной железы, по нашему мнению, объясняется совокупностью нарушений субпопуляционной структуры лимфоцитов, цитокинового статуса и экспрессией провосполительных цитокинов, апоптозом лимфоцитов с нарушением РаБ зависимых механизмов. Вероятно, определенное значение имеют и местные факторы, такие как нарушение микроциркуляции, локальная выработка простагландинов и медиаторов воспаления, что способствует фиброзообразованию.
Выявленные изменения в иммунной системе свидетельствуют о развитии при ХП вторичной иммунной недостаточности с понижением возможности к адекватному ответу, которые приводят к нарушению в апоптотической реакции и, вероятно, поддерживают хроническое течение патологического процесса с нарастанием экзогенной недостаточности.
С целью оценки экспрессии генов детоксикации ксенобиотиков как возможных факторов риска ХП был проанализирован полиморфизм гена цитохромоксидозы Р-450 и гены глутатион-8-трансферазы М1 и Т1, представленных наиболее известными генотипами для цитохрома Р-450 СУР1А1 и полиморфизмом генов 08ТМ1 и ОБТИ, которые отвечают за реакцию конъюгации промежуточных метаболитов с восстановленным глутатионом во
второй фазе. Эти две фазы при совместном действии превращают многие ксенобиотики в более гидрофильные и менее токсичные метаболиты.
Результаты анализа изучения, полиморфизма генотипов маркера A2455g гена СУР1А1 в целом установило у больных ХП частоту гомозигот по нормальному аллелю полиморфного локуса A2455g, и показало отсутствие статистически значимых различий с группой сравнения (р = 0,19). В то же время аллель 2С* в 2,5 чаще встречаются в группе условно здоровых лиц, не имеющих признаков панкреатита, но часто употребляющих алкоголь. Аллель 1А как и генотип 1А/1А чаще выявляется у больных ХП и превышает группу здоровых. Несмотря на отсутствие статистически значимых различии между группами (Х2=10,63; р>0,05) отмечается тенденция к повышению аллеля гена СУ Р1А1 у больных ХП.
Для оценки 2 фазы детоксикации нами изучен полиморфизм гена 08ТМ1 и ОБТИ. Полиморфизм гомозигот по делении 08Тб, при сравнении общей выборки практически не отличались. Частота делеции больных ХП для гена в8ТМ1 варьировала от 48% до 59,57%;
от 4,0% до 17,02% для гена С8ТТ1, т.е. отмечено значимое увеличение делеции генов в выборке больных (X2 = 3,15; р-0,04). При этом глутатион-Б-трансфераза класса I были обнаружены во всех типах клеток поджелудочной железы, чем вероятно, можно объяснить ассоциацию полиморфизма гена в8ТМ1 и СБ'ГИ как возможных кандидатов с риском развития хронического панкреатита.
Следовательно, возможными маркерами развития ХП могут быть делеционный полиморфизм гена ОБТИ и гена 08ТМ1 .
В целом, полученные нами изменения экспрессии генов детоксикации ксенобиотиков, ответственных за обезвреживание и выведение токсических веществ из клетки у больных ХП заслуживают внимания, где мутация в гомозиготном положении полиморфизма СУР1А1, 08ТМ1 и 08ТТ1 становится отрицательным фактором развития заболевания.
Так как по частоте генотипы больных и группы сравнения существенно не отличались, можно предположить, что данный полиморфизм проявляет свою активность не столько через влияние на возникновение болезни, а через токсическое воздействие на поджелудочную железу (алкоголь).
выводы
1. Хронический панкреатит в стадии обострения протекает в виде часто рецидивирующей формы, который ассоциируется более коротким анамнезом, наиболее частыми и длительными обострениями, большей потерей веса (р<0,05) по сравнению с безболевой формой, выраженностью болевого абдоминального синдрома, метеоризма (р<,05), более высокими уровнями АЛТ, ACT, глюкозы, амилазы в крови и моче.
2. Хронический панкреатит сопровождается развитием иммунной недостаточности, которая характеризуется дисбалансом иммунной системы (снижением уровня Т-лимфоцитов, повышение уровня В-лимфоцитов). Дефицит иммунной системы (Т-хелперов) с увеличением пула Т- клеток гистосовместимости более выражен у больных рецидивирующей формой, а при безболевой форме имелось увеличение ЦИК, иммуноглобулинов класса G.
3. У больных хроническим панкреатитом наблюдается нарушение цитокинового звена иммунитета со значимым повышением провоспалительных цитокинов в соответствии с тяжестью течения. Получена высокая экспрессия TNF-a в обеих обследованных группах, которая характеризует не только воспаление, но и процессы элиминации клеток путем прямой цитотоксичности.
4. Отмечено повышение алоптотирующих лимфоцитов FaS (CD95) в
периферической крови. Уровень FaS(CD95) лимфоцитов значимо возрастал с тяжестью заболевания и был в 2,5 раза выше при рецидивирующей форме (р<0,01) хронического панкреатита.
5. Изучение интенсивности апоптоза после 24- часовой инкубации лимфоцитов ФАГ-Р с оценкой митогенеза у больных рецидивирующим хроническим панкреатитом выявило тенденцию к снижению спонтанной и индуцированной ФГА экспрессии FaS в покое и статистически значимое снижение доли FaS- зависимого апоптоза лимфоцитов при их активации (Р= 0,04) как показатель нарушения апоптотической реактивности при высокой активации апоптотических лимфоцитов (CD95- FaS) и провоспалительных цитокинов (TNF-a), что ускоряет развитие иммунной недостаточности.
6. Показано, что делеционный полиморфизм генов GSTT1 и
GSTM1 может быть маркерами риска развития хронического панкреатита (р<0,05). ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациенты с длительно протекающим часто рецидивирующим хроническим панкреатитом, характеризующимся высоким уровнем панкреатической ферментемии, маркеров воспаления, нарушением цитокинового статуса должны расцениваться как имеющие высокий риск развития иммунной недостаточности.
2. Для коррекции иммунного статуса у больных хроническим панкреатитом рекомендуется проводить комплексную терапию с включением иммуномодуляторов.
3. Целесообразно проводить генотипирование у лиц, приверженных к алкоголю, для определения степени риска развития хронического панкреатита по полиморфным маркерам GSTs.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Турышева O.E., Хасанова А.Р., Шигапова С.К., Мингазетдинова JI..H., Муталова Э.Г. Экспрессия цитокинов у больных хроническим панкреатитом. // Здравоохранение и социальное развитие. Материалы выездного заседания Совета Республики Башкортостан по вопросам развития здравоохранения. Сборник статей.- С.284-287.
2. Турышева,O.E., Хасанова А.Р., Мингазетдинова JI.H ., Муталова
3.Г.. Экспрессия FaS (CD95) лимфоцитов в реакции апоптоза у больных хроническим панкреатитом.// Научно-теоретический журнал. Современные наукоемкие технологии. Москва-2009.№9,-С.116-120.
3. Турышева O.E., Викторова Т.В., Шангареева З.А. Полиморфизм ДНК-локусов генов-кандидатов детоксикации больных хроническим панкреатитом. // Башкирский государственный медицинский университет. Сборник научных трудов конференции Республики Башкортостан с международным участием «Научный прорыв -2009», посвященный Году Поддержки и развития молодежных инициатив, Дню Республики. Уфа-2009. -С.22-25.
4, Мингазетдинова JI.H., Муталова Э.Г., Турышева O.E.. Апоптотическая реактивность лимфоцитов периферической крови в течении и прогнозе хронического панкреатитам/Научно-
го
теоретический журнал. Современные наукоемкие технологии. Москва-2009.№12.-С.23-24.
5. Хасаиова А.Р., Шигапова С.К., Турышева O.E., Муталова Э.Г., Мингазетдинова JI.H. Иммунные показатели и реакция апоптоза лимфоцитов в периферической крови у больных хроническим панкреатитом. // Пермский медицинский журнал. -2009.№4 (26).-С.66-71.
Формат А - Ь
Бумага офсетная N I -80 г/м2 Усл. печ. л о,7 Тираж 100 экз. Заказ N 47
Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. лицензия ИД№ 04993 от 04.06.01 года Москва 103473 Делегатская ул. 20/1
Оглавление диссертации Турышева, Ольга Евгеньевна :: 2010 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Патогенетические механизмы развития хронического панкреатита.
1.2. Роль нарушений апоптотической реактивности в регуляции иммунного ответа, развитии и прогнозе течения хронического панкреатита.
1.3. Молекулярно- генетические маркеры и гены-кандидаты метаболизма в оценке прогноза риска и прогноза хронического панкреатита.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика обследованных больных.
2.2. Лабораторные методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клиническая характеристика больных хроническим панкреатитом.
3.2. Показатели иммунного статуса у больных хроническим панркеатитом.
3.3. Провоспалительный профиль цитокинов и экспрессия СО 95 (Ра8) - Т лимфоцитов в периферической крови у больных хроническим панкреатитом.
3.4. Анализ ассоциаций полиморфных ДНК- локусов детоксикации у больных хроническим панкреатитом.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Турышева, Ольга Евгеньевна, автореферат
Заболевания пищеварения занимают определенное место среди патологии внутренних органов, приводя к прогрессированию и функциональной недостаточности. В последние десятилетия отмечен рост частоты заболеваний поджелудочной железы, которые отличаются многообразием этиологических факторов, сложностью патогенеза, трудностями диагностики и лечения.
Термином "хронический панкреатит" (ХП) обозначают группу хронических заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) различной этиологии, преимущественно воспалительной природы. В морфофункциональном плане патологический процесс характеризуется фазовопрогрессирующими очаговыми, сегментарными или диффузными дегенеративными или деструктивными изменениями паренхимы ПЖ с исходом в атрофию железистых элементов (панкреоцитов), замещением их соединительной (фиброзной) тканью. Изменения в протоковой системе ПЖ, протекающие с образованием кист и конкрементов, приводят в конечном итоге к нарушению эндокринной и экзокринной функций ПЖ. В клиническом плане ХП представляет собой динамичную, плохо поддающуюся определению болезнь, эволюция и интенсивность развития которой определяются причиной, вызвавшей панкреатит, состоянием окружающих органов, влияющих на функциональную активность ПЖ и поддержанием патогенетических факторов, от которых зависят темп прогрессирования болезни, ее активность и стадия (обострение или ремиссия), эффективность лечебных и профилактических мероприятий.
Заболеваемость ХП в индустриально развитых странах колеблется от 49,5 до
73,4 случая на 100 тыс. населения в год. По мировым статистическим данным, ХП в структуре заболеваемости органов пищеварения составляет от 5
5,1 до 9 %, а в структуре общей клинической практики - от 0,2 до 0,6 %. За последние 30 лет заболеваемость ХП в мире возросла более чем в 2 раза. Таким образом, просматривается четкая тенденция к росту заболеваемости ХП. Ранние осложнения ХП (гнойно-септические, кровотечения из изъязвлений пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, тромбоз в портальной системе, стеноз холедоха и двенадцатиперстной кишки) развиваются в 30 % случаев; поздние осложнения (стеаторея и другие признаки мальдигестии и мальабсорбции; энцефалопатия, анемия, локальные инфекции, ангиопатия нижних конечностей, остеомаляция) - в 70-85 % случаев; 20-летний анамнез повышает риск развития рака ПЖ в пять раз. В течение 10 лет от ХП умирают 30 % больных; 20 лет - более 50 % больных, первичная инвалидизация больных достигает 15%. В России распространенность ХП на 100 тыс. населения у взрослых составляет 27,4— 50 [11,22,26,47,54,63,110,188,204].
В патогенезе повреждения поджелудочной железы большую роль играют медиаторы воспаления. Это ознаменовалось изучением иммунного статуса, где была показана связь активности функционирования иммунной системы с течением и исходом патологического процесса [102, 107, 206]. Хронический панкреатит сопровождается возрастанием экспрессии провоспалительных цитокинов, в период обострения, наиболее выраженным при хроническом рецидивирующем течении [106, 306].
В то же время совокупность лимфоцитов и цитокинов ответственна за рост и дифференцировку клеток организма, распознавание и уничтожение трансформированных и отживших клеток, что отражает апоптотическую реактивность организма. А апоптоз относится к одной из важнейших функций иммунной системы, ведущей к изъятию ненужных клеточных элементов и обновлению тканей [8, 94, 132, 148, 150, 303].
Несмотря на достаточное количество исследований, в области панкреатологии, работы о выявляемых нарушениях иммунного статуса у больных хроническим панкреатитом, взаимосвязи их с, .клиническими особенностями заболевания, патогенетической значимости этих изменений, единичны. Немногочисленны сведения о структуре субпопуляций CD4-лимфоцитов - хелперов, об естественных регуляторных клетках — CD4 , CD25 .
Известно, что нарушение апоптотической реактивности лимфоцитов (механизмов Fas - зависимого апоптоза, взаимодействия Fas/FasL, дефекты ингибированных белков семейства Bcl-2, c-FLIP и др.) является важнейшим звеном патогенеза многих иммунных заболеваний [252, 274]. Нарушение механизма апоптоза лимфоцитов при панкреатите представляется наименее изученным.
В настоящее время проводятся медикогенетические исследования, которые выявляют взаимосвязи генетических факторов с риском развития и тяжестью течения заболевания [172,173,257]. Основываясь на особенностях патогенеза хронического панкреатита (ХП) к генам-кандидатам заболевания можно отнести гены, которые регулируют ферменты, метаболизирующие этанол, ферменты биотрансформации ксенобиотиков и другие. В то же время изучение значимости полиморфизма генов-кандидатов в развитии ХП ограничено немногочисленными работами, а полученные результаты достаточно противоречивы [158, 173, 257,373].
Цель исследования: Выявить нарушения субпопуляционной структуры лимфоцитов периферической крови, роли цитокинов в оценке апоптотической реактивности и обосновать молекулярно-генетические предпосылки при хроническом панкреатите с целью выявления маркеров риска развития и тяжести течения данного заболевания.
Задачи исследования:
1. Выделить клинико-лабораторные звенья течения хронического панкреатита;
2. Изучить структуру основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови больных хроническим панкреатитом;
3. Оценить сывороточный уровень провоспалительных цитокинов у больных хроническим панкреатитом;
4. Изучить апоптотическую реактивность лимфоцитов периферической крови, определить уровень CD95 (FaS) лимфоцитов, интенсивность активационно-индуцированной экспрессии CD95 при хроническом панкреатите;
5. Провести сравнительный анализ распределений частот аллелей и генотипов полиморфных ДНК - локусов генов детоксикации у больных хроническим панкреатитом.
Научная новизна.
Впервые проведено исследование по изучению субпопуляции лимфоцитов периферической крови с оценкой пула активированных лимфоцитов и изучением апоптотического сигнала (FASR) при хроническом панкреатите. Установлено, что у больных хроническим панкреатитом отмечаются изменения структуры лимфоцитов с повышением цитотоксических лимфоцитов (CD8), уровня рецепторов IgG (CD 16), опосредующих антителозависимую цитотоксичность, со снижением иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8), что свидетельствует о дисбалансе регуляторных механизмов. Наличие гиперэкспрессии HLA-DR лимфоцитов на активированных клетках и неспецифический характер взаимодействия NK(CD16) с клеточными мишенями позволяют предположить о наличие аутоиммунного характера повреждения, где повышенная экспрессия ранних (CD25) и поздних (HLA-DR) активированных антигенов на Т и В лимфоцитах является свидетельством неадекватной реакции клеток.
Отмечено высокозначимое нарастание С095-лимфоцитов одинаково при средней степени и тяжелом течении заболевания (р<0,001). Получена высокая корреляционная связь между уровнем CD95 и показателями цитокинов IL-ip (р=0,01), TNF-a (р=0,001). Повышение апоптотической готовности лимфоцитов является одной из причин формирования иммунной недостаточности и ускоряет хронизацию болезни.
Впервые определены генетические маркеры детоксикации ксенобиотиков при комплексном анализе генетического полиморфизма процессов метаболизма у больных хроническим панкреатитом как предрасположенности к заболеванию, обусловленные полиморфными вариантами CYP1A1, GSTM1, GSTT1, показаны возможные кандидаты в маркеры, ассоциированные с риском заболевания. Практическая ценность.
В работе обосновывается необходимость применения препаратов иммуннокоррегирующего действия в комплексном лечении больных средней и тяжелой степени хронического панкреатита. Установлена практическая значимость изучения субпопуляции лимфоцитов в периферической крови для выявления иммунной недостаточности, обоснована целесообразность исследования уровня провоспалительных цитокинов как маркеров апоптотической реактивности при определении тяжести течения и исхода заболевания у больных хроническим панкреатитом.
Определение генетического статуса детоксикации больных хроническим панкреатитом позволяет выявить риск развития заболевания. Положения, выносимые на защиту:
1.У больных хроническим панкреатитом имеются нарушения иммунного ответа в виде дисбаланса субпопуляции лимфоцитов со снижением CD4 - хелперов и активацией ранних (CD25) и поздних (HLA-DR) антигенов.
2. Хронический панкреатит характеризуется гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов с их нарастанием в зависимости от тяжести заболевания.
3. Отмечено повышение экспрессии CD95 (Fas- апоптоз) - лимфоцитов, в период обострения ХП, выявлено снижение доли Fas- зависимого апоптоза после 24- часовой инкубации лимфоцитов ФГА.
4. Проведена экспрессия генов детоксикации ксенобиотиков.
Полиморфизм генотипа GST ассоциирован с повышенным риском 9 хронического панкреатита
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании студентам на кафедре госпитальной терапии, курсантам на кафедрах ИПО БГМУ, практической работе врачей гастроэнтерологического отделения МУ ГКБ №13 и врачей терапевтического отделения МБУ ГБ№1 г. Октябрьского.
Апробация диссертации.
Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции молодых ученых БГМУ (Уфа-2009), международной конференции «Фундаментальные исследования в медицине» РАЕ (Франция-2009), на общероссийской научной конференции «Инновационные медицинские технологии» (Москва - 2009год), межкафедральном заседании госпитальной терапии, кафедрах лабораторной диагностики и терапии ИПО БГМУ 7 ноября 2009, заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней с гастроэнтерологией МГМСУ 29 декабря 2009 года.
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 5 работ, из них 1 работа в издании, рекомендованным ВАК РФ.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 427 источников (132-отечественых, 295-иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 9 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Апоптотическая реактивность лимфоцитов в течении и прогнозе хронического панкреатита"
Выводы
1. Хронический панкреатит в стадии обострения протекает чаще в виде часто рецидивирующей формы, который ассоциируется более коротким анамнезом, наиболее частыми и длительными обострениями, большей потерей веса (р<0,05) по сравнению с безболевой формой, выраженностью болевого абдоминального синдрома, метеоризма (р< 05), более высокими уровнями AJIT, ACT, глюкозы, амилазы в крови и мочи.
2. Хронический панкреатит сопровождается развитием вторичной иммунной недостаточности, который характеризуется дисбалансом иммунной системы (снижение уровня Т-лимфоцитов, повышение уровня В- лимфоцитов). Дефицит иммунной системы (Т-хелперов) с увеличением пула Т- клеток гистосовместимости более выражены у больных рецидивирующей формой, а при безболевой форме имелось увеличение ЦИК, иммуноглобулинов класса О.
3. У больных хроническим панкреатитом наблюдается нарушение цитокинового звена иммунитета, со значимым повышением провоспалительных цитокинов, в соответствии с тяжестью течения. Получена высокая экспрессия ТЫБ-а в обеих обследованных группах, которая характеризует не только процессы воспаления, но и процессы элиминации клеток путем прямой цитотоксичности.
4. Отмечено повышение апоптотирующих лимфоцитов -Ра8(С095) в периферической крови. Уровень Ра8(СБ95) лимфоцитов значимо возрастал с тяжестью заболевания и был в 2,5 раза выше при часто рецидивирующей форме (р<0,01) хронического панкреатита.
5. Изучение интенсивности апоптоза после 24-часовой инкубации лимфоцитов ФАГ-Р с оценкой митогенеза у больных рецидивирующим хроническим панкреатитом выявило тенденцию к снижению спонтанной и индуцированной ФГА экспрессии БаБ в покое и статистически значимое снижение доли БаБ-зависимого апоптоза лимфоцитов при их активации (Р=0,04), как показатель нарушения апоптотической реактивности при высокой активации апоптотических лимфоцитов (СВ95-Ра8) и провоспалительных цитокинов (Т№а), что ускоряет развитие вторичной иммунной недостаточности.
6. Показано, что делеционный полиморфизм генов С8ТТ1 и С8ТМ1 могут быть маркерами риска развития хронического панкреатита (р<0,05). .
Практические рекомендации
1. Пациенты с длительно протекающим, часто рецидивирующим хроническим панкреатитом, характеризующимся высоким уровнем панкреатической ферментемии, маркеров воспаления, нарушением цитокинового статуса, должны расцениваться как имеющие высокий риск развития иммунной недостаточности.
2. Для коррекции иммунного статуса у больных хроническим панкреатитом рекомендуется проводить комплексную терапию с включением иммуномодуляторов.
3. Целесообразно проводить генотипирование у лиц, приверженных к алкоголю, для определения степени риска развития хронического панкреатита по полиморфным маркерам вЗТв.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Турышева, Ольга Евгеньевна
1. Адоева ЕА. Апоптоз- один из механизмов элиминации фибробластов, фиброцитов в органных культурах соединительной ткани// Цитология,-2001;9 :836-837.
2. Анализ клеточно-опосредованных реакций иммунной системы при ВИЧ-инфекции. Сизякина Л.П., Андреева И.И., Соколова Ю.В.//Аллергология и иммунология- 2006; 7 (3): 403а-403.
3. Аллергология и иммунология : национальное руководство / под. ред. Р. М. Хаитова. // М.: ГЭОТАР-Медиа- 2009: 656 с.
4. Апоптоз- Баланс между жизнью и смертью./А.О.Буеверов// Мат.симпозиума «Апоптоз и эссенциальные фосфолипиды» в рамках 8-й Рос. гатроэнтерол. недели. М-2002: 4-7.
5. Апоптоз: морфологические особенности и молекулярные механизмы.
6. Матвеева Н.Ю.//Тихоокеанский медицинский журнал; 2003 (4): 12-16.
7. Барсуков A.A., Иванов П.К., Барышников А.Ю. Моноклональные антитела к СВЗ/ТСК-комплексу Т клеток: механизмы иммуносупрессии, опыт клинического использования // Усп. совр. биол. 2000 ; Т. 120, 4: 406-414.
8. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину). СПб.: Интермедика. -2000.- 272 с.
9. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза М: Эдиториал. УРСС, 2002 :51с.
10. Иммунология-2009; 2:98-100.
11. Богданов Д.Ю. Буеверов А.О. Буклис Э.Р. Демидов Д.Г. Драпкина О.М. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология// Национальное руководство. -2008:704с.
12. Буклис, Э. Р., Ивашкин В. Т Хронический панкреатит: этиология,100патофизиология и консервативная терапия // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006; 6: 79-86.
13. Буеверов А.О. Некоторые аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах//Рос.журнал «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии» -2009; 2:30-33.
14. Буеверов А.О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы // Росс. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999;4:15-18.
15. Варианты течения хронического алкогольного панкреатита / JI. В. Винокурова, И. Е. Трубицина, JL Б. Лазебник и др. // Эксперимент, и клин, гастроэнтерология. — 2007; 6: 6-9.
16. Васильев, Ю. В. Хронический панкреатит: диагностика и лечение / Ю. В. Васильев // Лечащий врач. — 2005; 2: 10-13.
17. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз / Н.К. Зенков, Е.Б.Меньшикова, H.H. Вольский, В.А. Козлов // Усп. соврем, биол. 1999 ; Т. 119,5 : 440-450.
18. Волянский Ю.Л., Колотова Т.Ю., Васильев Н.В. Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели.// Успехи соврем.биол.-1994; Т. 114,6:679-691.18 . Гастроэнтерология. В. Т. Ивашкин//ГЭОТАР-Медиа-2009:208с.
19. Газизова А.Р. Хронический панкреатит (клинико-биохимическое исследование): Автореф. дис. канд.мед.наук Уфа, 2001: 24с.
20. Галина Г.М. Провоспалительный профиль цитокинов у больных хроническим панкреатитом и пути его медикаментозной коррекции: Дис. канд.мед.наук: 14.00.36/БашГМУ.-Уфа, 2002 :104с.
21. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предиктивную медицину) / В.С.Баранов, Е.В.Баранова, Т.Э.Иващенко, М.В.Асеев//-СПб.: Интермедика, 2000 : 272с.
22. Гребнев А. Л. Хронические панкреатиты// Руководство по гастроэнтерологии/Под ^ ред. Ф.И.Комарова, А.Л.Гребнева. — М.,1996;Т.З:81.12.
23. Е.Ю. Гусев, JI.H. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова.Методология изучения системного воспаления//Цитокины и воспаление-2008; 1(7): 15-23
24. Васина JI.B. Клеточные и гуморальные маркеры апоптоза при остром коронарном синдроме в сочетании с гипертонической болезнью// Артериальная гипертензия 2008, 14(4): 332-336.
25. Григорьев П.Я. Профилактика и лечение болезней органов пищеварения// Москва 2003:128с.
26. Губергриц Н.Б. Практическая панкреатология // Научное издательство. -2006:319с.
27. Губергриц Н.Б., Ходаковский A.B., Линевский Ю.В. Иммунологические аспекты патогенеза, прогноза и лечения основных форм хронического рецидивирующего панкреатита// Кпин.мед. — 1996; 7: с 26-27.
28. Губергриц Н. Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному//Медпрактика-М; 2005: 176с.
29. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология //Донецк: ООО Лебедь -2000: 416с.
30. Губергриц, Н. Б., Ладария Е. Г. Современные возможности диагностики и лечения абдоминального ишемического синдрома и хронической ишемической панкреатопатии //Мед. визуализация—2007;2:11-23.
31. Давтян Т.К., Аванесян Л.А О взаимоотношении иммунного и адаптивного ответов//Усп. соврем, биол. -2001 ; Т. 121, 3 : 27 5-286.
32. Деструктивный панкреатит. Доказательные методы диагностики и лечения: методические рекомендации / сост. Б.Р. Гельфанд. М., 2005: 6 с.
33. Добродеева Л.К., Добродеев К.Г., Миролюбива O.A. Содержание в периферической крови CD 95+-лимфоцитов // Иммунология. -1998; 6: 13-14.
34. Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Чиркин A.A. Холестерин и липопротеиды низкой плотности как эндогенные иммуномодуляторы. // Иммунология, аллергология.-2001; 3: 6-15. <
35. Жибурт Е.Б., Серебряная И.Б., Каткова Н.В. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении // Terra Med.- 1996; 3 :38-41.
36. Жукова E.H. Роль депрессии биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз al- антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите// Тер. Арх. - 2000; 2: 29-31.
37. Златев С.П., Димитров И.Д. Анализ иммунного статуса при помощи матричного статического метода // Иммунология. -1991; 2: 4649.
38. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени// Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей -2007:160с.
39. Ивашкин В.Т., В.Т.Хазанов., Пискунов Г.Г. и др. О классификации хронического пакреатита// Клиническая медицина -1990;10:96-99.
40. Интерлейкины в патогенезе острого и хронического воспаления поджелудочной железы/ Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Казюлин А.Н. Пирогова А.Н.//Актуальные вопросы клинической транспортной медицины-2003; 9: 168-183.
41. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител / A.B. Филатов, П.С. Бачурин, H.A. Маркова и др. // Гематол. и трансфузиол — 1990 ; 4 : 16-17.
42. Калимуллина Д.Х. Клинико-патогенетическая характеристика и факторы прогноза множественной миеломы.// Автореферат дисс. д.м.н. Уфа -2004:45с.
43. Калинин А. В. и др. Хронический панкреатит: этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение и профилактика// Учеб.-метод. пособие. М.: ГИУВ МО РФ, ГВКГ им. Бурденко- 2006 : 236с.
44. Казюлин А. Н., Кучерявый Ю. А. Купирование боли при хроническом панкреатите препаратами панкреатина // Фарматека. 2007; 6: 54-58.
45. Клинико-иммунологические особенности сепсиса и полиморфизм генов TNFa и IL-10 у больных с гнойно-хирургической патологией. Е.В. Курганова,103
46. О.В. Голованова, А.В. Шевченко, И.Г. Ракова, Е.И. Стрельцова, А.А. Останин, Е.Р. Черных, В.И. Коненков У/Цитокины и воспаление-2007; 2(6): 4(М5.
47. Ковальчук JI.B. , Чередеев А.Н. Апоптогенные механизмы возникновения иммунодефицитных состояний.//Журн.микробиол—1999; 5: 4752.
48. Комаров Ф. И. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней: Рук. для врачей: В 4 т.: Болезни органов пищеварения.// Медицина -2003; Т. 2:480 с.
49. Кокуева О.В., Романова Ж.Л., Новоселя Н.В. Диагностическое значение иммунологического статуса при хроническом панкреатите//Краснодар-2007 .
50. Краткосрочная рестимуляция in vitro как модель акгивационного апоптоза периферических Т-клеток человека /О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова, Л.В. Сахно и др. // Иммунология. 2000. 1 : 30-32.
51. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский Образовательный журнал — 1999; № 1 : 8-12.
52. Кучерявый, Ю. А. Хронический панкреатит алкогольной этиологии // Справ, поликлин, врача. 2006; 5: 38-42.
53. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность, выявление и лечение// Москва. Медицинская книга — 2003: 148 .
54. Лопаткина Т. Н. Хронический панкреатит: факторы риска, прогноз и лечение // Клинич. фармакология и терапия. — 2005; 1: 21-23.
55. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2005; 2: 18-26.
56. Маев И.В. Хронический панкреатит (Алгоритм диагностики и лечебной тактики)// Пособие для врачей -М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ и CP РФ-2006:104 с.
57. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы // Медицина-2008; 2: 972с.
58. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Хронический панкреатит//Медицина-2005:504с.
59. Макарова В.И., Макаров А.И. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции//Экология человека 2008; 5: 31-35.
60. Мараховский Ю.Х. Хронический панкреатит: новые данные об этиологии и патогенезе. Современная классификация. Успехи в диагностике и лечении. // Русский медицинский журнал. 1998; 3 : 1-12.
61. Махов В. М. Системная патология органов пищеварения алкогольного генеза // Росс. Мед. Журн., в прилож. «Болезни органов пищеварения».-2006; 1: 5-13.
62. Митрейкин В. Ф., Калинина И. М., Фабричников С. В., Фабричникова Н. И. Цитокины и их роль в развитии типовых патологических процессов//Пособие для врачей 2000.
63. Минушкин О.Н. Хронический панкреатит: эпидемиология,этиология, классификация//Фарматека-2007; 2: 53-56.
64. Минушкин О. Н. Хронический панкреатит: патогенез, диагностика, фармакотерапия // Вестн. семейн. медицины. 2007; 7: 16-23.
65. Минушкин О. Н., Масловский JI. В.Этиологические аспекты терапии хронических панкреатитов // Consilium medicum. 2005; 6: 444-447.
66. Нагорнев В.А., Мальцева C.B. Аутоиммунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза// Архив патологии — 2005; 5: 65-75.
67. Насонов ЕЛ. Современные направления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний человека//Тер.арх.- 2001; 8:43-46.
68. Насонов ЕЛ. Методы клинической иммунологию//-В кн.Клиническая105лабораторная аналитика, под ред. В.В.Меньшикова.- 1999; Москва, 2: 197246.
69. Нестеренко Ю.А., Глабай В.П.,.Шаповальянц С.Г.- Хронический панкреатит//М.: Издатель Мокеев- 2000: 182.
70. Новицкий В.В., Рязанцева Н.В., Часовских Н.Ю. и др. Модуляция апоптоза мононуклеаров в условиях окислительного стресса // Бюл. эксперим. биол. и мед.- 2008; 3: 251—254.
71. Олейник Е.К., Шибаев М.И. Особенности экспрессии CD 95 на лимфоцитах периферической крови при онкологических и аутоиммунных патологиях// Бюлл. экспер. биол. — 2000 ; Т. 130, 3 :18.
72. Особенности клинической картины хронического алкогольного панкреатита / В.И.Маколкин, В.М.Махов, Л.Н.Утрюмова и др. // Росс.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1996,Т.6; 2 :52.
73. Охлобыстин A.B., Ивашкин В.Т. Алгоритмы ведения больных острым и хроническим панкреатитом// Consilium Medicum. 2000; Т.2, 7:23-27.
74. Оценка активности каспазы-3 в активированных Т-лимфоцитах как способ характеристики их реактивности в клинических и экспериментальных условиях / H.H. Курчатова, С.В. Сибиряк, Р.Ш. Юсупова и др. // Мед. иммунол. 2002 ; Т. 4, 2 :153 - 154.
75. Патогенез и принципы хирургического лечения распространенных форм панкреонекроза/ С.А.Шалимов, М.Е.Нечитайло, А.И.Панков и др.// Клин.хир.-1992; 11:63-67.
76. Показатели иммунитета и их динамика под влиянием факторов хирургического стресса и общей анестезии. Буров Н.Е., Донская М.Г., Китиашвили И.З.^1 < Мухамеджанова С.А., Фрейддин И.С.//Вестник новых медицинских106технологий- 2005;(3-4): 152-154.
77. Пестициды и здоровье населения в России и США. // Сочи 1997: 357
78. Получение и характеристика моноклональных антител ICO-160, направленных к молекуле CD95 (Раз/АРО-1), опосредующей апоптоз / Е.Р. Полосухина, Е.Н. Заботина, Т.Н. Заботина и др. // Rus. J. Immunol. 1999; 4 (1): 67.
79. Поскотникова JI.B., Щеголева Л.С. Содержание фенотипов лимфоцитов в периферической крови в условиях хронического стресса // Мед. иммунол. 1998 ; 3 (2): 407.
80. Потапнев М.П. Антиапоптотическое действие интерлейкина-2 на активированные Т-лимфоциты // Мед. иммунол. — 2001 ; 3 (2) : 334-335.
81. Программированная клеточная смерть //Под ред. B.C. Новикова. СПб.: Наука - 1996 : 115с.
82. Ревазова Ю.А., Журков В.С.Генетические подходы в оценке безопасности факторов среды обитания человека // Вестник РАМН.-2001; 10 : 77-80.
83. Радионов, И. А. Современные представления об этиологии и патогенезе первичного хронического панкреатита // Медицина в Кузбассе. -2005; 1: 3-8.
84. Рисберг В.Ю. Особенности иммунного статуса и апоптоз лимфоцитов при опийной наркомании: Автореф. дис. . канд. мед. наук // Челябинск 2002 : 24с.
85. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз и цитокины. //Усп. Соврем, биол. 1999 ; 119(4): 359-367.
86. Роль активационно-индуцированного апоптоза Т-клеток в развитии вторичного иммунодефицита у больных с гнойно-септической патологией / А.А. Останин, М.Н. Норкин, И.Г. Шалганова и др. // Мед. иммунол. 1999;1 (3-4) :79с.
87. Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф.И.Комарова, А.Л.Гребнева. // М 1996. . ,, . „
88. C.B. Салиенко, E.B. Маркелова, Б.А. Сотниченко. Иммунологические аспекты патогенеза острого деструктивного панкреатита и коррекция нарушений рекомбинантным 1Ь-2//Цитокины и воспаление-2006;5(4): 46-50.
89. Самойлина H.JI. Морфологический метод оценки бластной трвнсформации лимфоцитов в культуре // Лабор. Дело. 1970; 8: 455-463.
90. Сафина А.Ф., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю. Об участии лимфатических узлов в процессах детоксикации // Бюл. СО РАМН-1999; 2:122-125,161, 168.
91. Сепиашвили Р.И., Славянская Т.А. Фенотипические особенности лимфоцитов крови больных ревматоидным артритом . // Rus. J. Immunol. — 1999 ; 4(1) :143.
92. Сибиряк C.B., Вахитов В.А., Курчатова H.H. Цитохром Р450 и иммунная система: факты, гипотезы, перспективы//Уфа-2003: 211с.
93. Сибиряк C.B., Юсупов Р.Ш., Курчатова H.H. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике //Краткое методическое руководство;Уфа; 1997: 24.
94. Симаненков В.И., Кноринг Г.Ю. Возвращаясь к проблеме хронического панкреатита// Клин.мед. 2001; 79 (10): 54-60.
95. Симонова A.B., Лиознер Л.А., Сидоренко И.В. Анализ субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии в разных группах доноров // Иммунология. 1998 ; 6 : 72-75.
96. Система Fas- Fasl в норме и при патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, H.H. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопр. биол., мед. и фарм. химии.-1999; 3.3-17.
97. Сулейманов P.A. Оценка многолетних данных о загрязнении108атмосферного воздуха в районах размещения предприятий нефтехимии и нефтепереработки // Мед.труда и пром.экол.-1997; 7 : 4-7.
98. Токсический гепатит, вызванный отравлением суррогатами алкоголя/ Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. 2007;1:4—8.
99. Трухан Д.И., Соколова Т.Ф. Гуморальный иммунитет и антигены системы HLA при заболеваниях поджелудочной железы// ТОП- Медицина. 1999; 2: 11-14.
100. Тяжелые осложненные формы хронического панкреатита/ Ивлев A.C., Хазанов А.И., Пискунов Г.Г.и др. //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995; 4 ( 3): 15-23.
101. Fas (APO-1/CD95) антиген: новый активационный маркер для оценки иммунного статуса / А.Ю. Барышников, Е.Р. Полосухина, Т.Н. Заботина el al. // Rus. J. Immunol- 1997; 2 ( 2) : 115 120.
102. Fas (APO-I7CD95) antigen expression on peripherial blood lymphocytes (PBL) in different disease states / S. Sibiryak, E. Muldashev, N. Selsky, R. Yusupova // 4 Word cong. Inflammation Paris. - 1999 : 245.
103. Фаизова Л.П. Д 1450. Роль цитокинов в иммунопатогенезе, оптимизации диагностики и лечения хронического панкреатита// Автореф.дис. д.м.н. 2004 ; Уфа :44 с.
104. Фаизова Л.П., Никуличева В.И. Хронический панкреатит -современные аспекты.// Уфа- 2004: 158с.
105. Фазлыев М.М. Д1499. Клинико-патогенетические и диагностические особенности геморрагического васкулита//Автореф. дис.д.м.н. 2004;Уфа :14 с.
106. Филин В.И., Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология// СПб.-1994: 112.
107. Хазанов, А. И. Современные проблемы острого и хронического панкреатита // Рос. мед. вести. — 2001; 2: 58-63.- 111. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. Руководство по109клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы -2009: 354с.
108. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты// Иммунология- 1999; 1:14-17.
109. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003; 4: 196-203.
110. Хансон К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине.// Мед. химия. 1997 ;43 (6) : 402-411.
111. Характеристика иммуннокомпетентных клеток при некоторых органоспецифических аутоиммунных заболеваниях / JI.H. Бубнова, Т.А. Глазанова, Т.О. Зубарева и др. // Мед. иммунол. 1999 ; 1 (3-40) :50-51.
112. Характеристика нарушений поверхностного фенотипа лимфоцитов крови у больных атопическим дерматитом / Ж.М. Салмаси, А.Н. Казимирский, Е.С.Феденко и др. //Rus. J. Immunol. 1999 ; 4 :117.
113. Христич Т.Н. Особенности рецидивирования хронического панкреатита // Росс. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1995.У: приложение 1 мат. / гастроэнт.недели; 3 : 249.
114. Хронический панкреатит, его течение и исходы /А.И.Хазанов, А.Н.Васильев, В.Н.Спесивцев и др. // Росс.журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999 ; 4 :24-30.
115. Хронический панкреатит. Клинические и экспериментальные аспекты./ Постникова Т.Н., Подымова С.Д., Федоров А.А.и др.// Екатеринбург-1995:81-112.
116. Циммерман, Я. С. Хронический панкреатит: современное состояние проблемы. //Клинич. медицина. -2007; 1: 16-20.
117. Циммерман Я.С.Клиническая гастроэнтерология -М.-2009: 416с.
118. Цитотоксическая активность донора оксида азота З-нитро-4-фенилфуроксана при действии на культивируемые опухолевые клетки. Е. Ю.110
119. Плотников, К. В. Фрезе, А. Я. Коц, Ю. В. Хропов и др// Вестник Московского университета- 2005; 2: 19-22.
120. Шагисултанова Е.И. Изучение полиморфных ДНК-локусов как потенциальных генетических факторов риска инфаркта миокарда //Автореф. .дис. .канд.мед.наук 2002:24с.
121. Ширинская Н. В., Жуков Н. А., Долгих Т. И. Динамика экспрессии цитокинов у больных хроническим панкреатитом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол-2002;5 (17):78.
122. Шерстобоев Е.Ю., Бабенко А.П. Модуляция выработки цитокинов адреномиметиками на фоне стресса и антигенного воздействия// Цитокины и воспаление-2007; 3 (6):40-43.
123. Шифрин О.С. Алгоритм лечения пациентов с болевой формой хронического панкреатита.// Справочник поликлинического врача- 2009;7: 41-43.Х
124. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии// артериальная гипертензия-2002; 8(2): 8-14.
125. Экспрессия АРО-1/ Fas (CD95) на лимфоцитах периферической крови в норме, при туберкулезе легких и воздействии наркотоксикантов / C.B. Сибиряк, Р.Ш. Юсупова, Э.Ю. Каюмова и др. // Гематол. и трансфузиол.-1999 ; 44 (2) :19-20.
126. Эпидемиологические подходы к диагностике экологозависимых болезней . Нагорный C.B., Маймулов В.Г., Олейникова Е.В.и др. // Мед.труда и пром.экол.-2002; 1 :31-35.
127. Юсупова Р.Ш. Особенности экспрессии Fas/APO-1 (CD95)-антигена и апоптоз лимфоцитов периферической крови в норме и при инфильтративном туберкулезе легких: Автореф. дис. . канд. биол. наук // Челябинск- 2000: 24 с.
128. Яковенко А. В., Григорьев П. Я. Хронический панкреатит, клиника и диагностика // Эксперимент, и клинич. гастроэнтерология. — 2007; 6: 60-66 . ,ni
129. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., Варфоломеева М.И., Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных//Медицинская иммунология-2000; 1:7-16.
130. A bcl-xS adenovirus selectively induced apoptosis in transformed cells compared to .normal mammary cells / V.N. Sumantran, D.S. Lee, M.T. Woods et al //Neoplasia. 2000; 2: 251 -260.
131. Abrogation of a mitotic checkpoint by E2 proteins from oncogenic human papillomaviruses correlated with increased turnover of the p53 tumor suppressor protein / M.G. Frattini, S.D. Hurst, H.B. Lim et al. // EMBO J. 1997 ; 16:318-331.
132. Activation-induced apoptosis in Cd4+ T cells from human immunodeficiency virus-infected asymptomatic individuals / H. Groux, G. Torpier, D. Monte et al.//J. Exp. Med.-1992; 175 : 331-340.
133. Activation-induced apoptosis of mature T cells is dependent upon the level of surface TCR but not on the presence of the CD3 zeta ITAM / J. She, K. Matsuki,
134. C.Terhorst, ST. Ju// Int. Immunol. -1998; 10, 11 : 1733-1740.
135. Activation-induced cell death: the controversial role of Fas and Fas ligand in immune privilege and tumor counterattack / S. Maher, D. Toomey, С Condron,
136. D. Bouchier-Hayes // Immunol. Cell Biol. 2002; 80 : 131-137.
137. Activation-induced T cell death occurs at G1A phase of the cell cycle / Q.S. Li, S. Tanaka, R.R. Kisenge et al.// Eur. J.Immunol.- 2000; 30:3329-3337.
138. Activation of the CD95 system increases with disease progression in human immunodeficiency virus type 10 infected children and adolescents / T. Bohler, C. Baumler, I. Herr et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997; 16 : 754-759.
139. Aggarwal S. Increased activity of caspases 3 and caspases 8 in anti-Fas-induced apoptosis in lymphocytes from ageing humans / S. Aggarwal, S.Gupta // Clin. Exp. Immunol. 1999 ; 117: 285 - 290.
140. Allen R.D. Polymorphism of the human TNF-a promoter-random variation or functional diversity? / R.D. Allen // Molecular Immunology. -1999 ;36 :1017.
141. Ali S.H., De Caprio J.A. Cellular transformation by SV40 large T antigen: interaction with host proteins // Semin. cancer Biol. — 2001; 11 :15-23.
142. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles / A.G. Wilson, N. de Vries, F. Pociot et al. // J. Exp. Med .1993 ; 177 : 557.
143. An IL 6 promoter polymorphism is associated with a lifetime risk of development of Kaposi sarcoma in men infected with human immunodeficiency virus / C.B. Foster, T. Lehrbecher, S. Samuels et al // -Blood, -2000 ; 96. 7: 2562-7.
144. A novel Apaf-1 independent putative caspases-2 activation complex / S.H. Read, B.C. Baliga, P.G. Ekert et al. // J. Cell Biol. - 2002; 159:739-745.
145. Antiinflammatory effects of CD95 Ligand (FasL)-induced Apoptosis / Y. Gao, J.M. Herndon, H. Zhang et al. // J. Exp. Med. 1998; 188 : 887-896.
146. Apoptosis and arresting proliferation simultaneously triggered by oxidative stress in human hepatoma cells / J. Ren, R. Zheng, Y. Shi et al. // Cell Biol. Int. 1998 ;22 : 4149.
147. Apoptosis-inducing protein derived from hepatocyte selectively induces apoptosis in lymphocytes / M. Ikeda, H.Yoshikawa, J. Liu et al. // Immunology. 2003 ;108 :116-122.
148. Apoptosis mediated by HIV protease is proceded of Bcl-2 / P.R. Strack, M.W. Frey, C.J. Rizzo et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1999; 93 : 95719576.
149. Apoptosis: molecular regulation of cell death / A. Hale, C. Smith, L. Sutherland et al. // Eur. J. Biochem. 1996 ; 236 : 1-26.
150. Apoptosis-inducing and apoptosis-preventing functions of poliovirus /113
151. E.A.Tolskaya, L.I. Romanova, M.S. Kolesnikova et al. // J. Virol. 1995 ; 69: 1181-1189.
152. A role for the MAP kinase pathway in the nuclear shutting of NFAT. / A.P.Gomez, S. Martinez-Martinez, J.L. Maldonado et al. // J. Biol. Chem. -2000; 275:13872-13878.
153. Arbuthnot P., Capovilla A ., Kew M. Putative role hepatitis B virus X protein in hepatocarcinogenesis: effects on apoptosis, DNA repair, mitogen-activated protein kinase and JAK/STAT pathways// J. Gastroenterol. Hepatol. 2000 ; 15 : 357-368.
154. Assesment of health-related quality of life in patients with interstitial lung disease / J.Chang, J.Curtis, D.Patrick, G.Raghu // Chest. -1999 ;116. 5:1 175.
155. Association between an interleukin-6 promoter and 3' flanking region haplotype and reduced Alzheimer's disease risk in a German population/ M. Bagli, A. Papassotiropoulos, M. Knapp et al // Neurosci. Lett.-2000; 283. 2 :109-112.
156. Association of cigarette smoking and CYP1A1 polymorphisms with adenocarcinoma of the lung by grades of differentiation / K. Nakachi, S.Hayashi, K. Kawajiri, K .Imai // Carcinogenesis. -1995 ; 16 (9): 2209.
157. Association of CYP1A1, GSTM1 and CYP2E1 polymorphisms with lung cancer suggests cell type specificities to tobacco carcinogens / L. Le Marchand, L. Sivaraman, L. Pierce et al. // Cancer Res. -1998 ; 58 : 4858.
158. A TNF family member LIGHT transduces costimulatory signals into human T cells/X.Wan, J.Zhang, H.Luo et al. //J.Immunol.-2002 ; 169:68136821.
159. Au William W. Cajas , H. Sierra-Forres Carlos Salanar, :Nphelia.114
160. Autocrine T- cell suicide mediated by APO-l/(Fas/CD95) / J. Dhein, H.Wakczak, C. Baumler et al. //Nature.- 1995 ; 373 :438-441.
161. Baculovirus p33 binds human p53 and enhances p53-mediated apoptosis / G.G.Prikhodko, Y. Wang, E. Freulich et al. // J.Virol. 1999; 73 :1227-1234.
162. Baker B.A., Topliff A.Can pesticide contaminated soil cause nealth effect?; Abstr. North American Congress of Clinical Toxicology Annual Meeting. Tucson.Ariz. Sept. 13-18. // Clin. Toxicol. -2000 ;38 ( 5) : 513-514.
163. Banerjee A.K., Steele R.J. Current views on the pathophysiology of acute biliary pancreatitis // Gut- 1995; 36 ( 6): 803-805.
164. Bolt H.M., Their R. Relevance of the deletion polymorphism of the glutatione-S-transferases GSTT1 and GSTM1 in pharmacology and toxicology// Curr Drug Metab. -2006; 6(7): 613-28.
165. Banks P. Acute and chronic pancreatitis //Siesenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management Ed. M. Feldman et al. 6-th. ed. - W.B. Saunders Co.- 1998: 456.
166. Basal expression of the multidrug resistance gene 1 (MDR-1) is associated with the TT genotype at the polymorphic site C3435T in mammary and ovarian carcinoma cell lines / G. Sauer, A. Kafka, R. Grundmann et al./7 Cancer Lett. -2002 ;8(185) -1 :79-85.
167. Bcl-2 blocks a caspase-dependent pathway of apoptosis activated by herpessimplex virus 1 infection in HEp-2 cells / V. Galvan, R. Brandimarti, J. Munger,B.Roizman//J. Virol. -2000 ; 7 :1931-1938.
168. BCL-2 and B AX protect adult mice from lethal Sindbis virus infection but do not ptotect spinal cord motor neurons or prevent paralysis / D.A. Kerr, T.1151.rsen, S.H. Cook et al. // J. Virol. 2002 ; 76 :10393-10400.
169. Bratia M., Brady M., Schokuhi S. et al Inflammatory mediators in acute pancreatitis // J. Pathol.— 2000; 190 (2): 117-125.
170. Berridge MJ. Lymphocyte activation in health and disease / M.J. Berridge //Crit. Rev. Immunol. 1997 ; 17 :155-178.
171. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000 ; 9(1): 3-28.
172. Bosh I., Croop J. P-glycoprotein multidrug resistance and cancer. // Biochim. Biophys. Acta, -1996 ;1288 :37-54.
173. Boyles S. Cellular enzyme regulates virus-induced apoptosis .// Hepatitis Weekly. 1999 ; 8 : 32.
174. Bradley G., Ling V.P-glycoprotein, multidrug resistance and tumor progression // Cancer Metast. Reviews. -1994;13 : 223-233.
175. Caspase-2-induced apoptosis is dependent on caspases-9, but its processing during UV- or tumor necrosis factor-dependent cell death reguires caspases-3 / G. Paroni, C Henderson, C Schneider, C. Brancolini // J. Biol. Chem. 2001 ; 276 : 21907-21915.
176. Caspase-2 can trigger cytochrome c release and apoptosis from the nucleus / G. Paroni, C Henderson, C Schneider, C Brancolini // J. Biol. Chem-2002;277 :15147-15161.
177. Caspase-dependent N-terminal cleavige of influenza nucleocapsid110protein in infected cells / O.P. Zhirnov, T.E. Konakova, W. Garten, C. Klenk // J.Virol.-1999 ; 73 :10158-10163.
178. Caspase-2 induces apoptosis by releasing proapoptotic proteins from mitochondria / Y. Guo, S.M. Srinivasula, A. Druilhe et al. // J. Biol. Chem. -2002 ; 277 : 13430 13437.
179. CD95(APO-lFas) and CD95-ligand (CD95L). Implications of these apoptosis mediating receptor/ligand systems in the pathogenesis of autoimmune diseasea / P. Moller, U. Reyher, F. Leithauser, J. Strater // Varh. Disch. Ges. Pathol. 1996; 80 :12-20.
180. CD4+ cells play a major role in xenogenetic human anti-pig cytotoxicity through the Fas/Fas ligand lytic pathway / S. Yi, X. Feng, Y. Wang et al. // Transplantation. 1999 ; 67 : 435-443.
181. CD95 expression and CD95-mediated apoptosis of T cells in multiple sclerosis /F.Zipp, E.Faber, N.Sommer et al.//J.Neuroimmunol- 1999 ;81:168-172.
182. Cella D.F. Quality of life: The concert // I. of Palliative |Carl. -1992 ; 8(3): 8-13.
183. Cell-autonomous Fas (CD95)/Fas-ligand interaction mediates activation- induced apoptosis in T-cell hybridomas / T. Brunner, R. Mogil, D. La Face et al. 7 Nature. 1995 ; 373 : 441 - 444.
184. Cellular responses to CMV in immunosuppressed patients: circulating CD8+ T cells recognizing CMVpp65 are present but display functional impairment / M. Engstrand, A.K. Lidehall, T.H. Totterman et al. // Clin. Exp. Immunol.-2003; 132 : 96-104.
185. Changes of interstitial pH during the evolution of chronic pancreatitis /A.G. Patel, M.T. Toyama, S.W. Ashley, H.A. Reber // Gastroenterology. -1994;106: 313.
186. Characterisation of Human Glutation S-Transferase u; Cluster Containing a Duplicared GSTM1 Gene that Causes Ultrarapid Enzyme Activity / McLellan, M. Oscarson, A.K. Alexandrie et al. // Mol: Pharmacol.-1997; 521176. : 958-965.
187. Characterization of xenobiotic-metabolism enzyme expression in nan bronchial mucosa and peripheral lung tissues/ K. Mace, E.D. Bowman, P. fautravers et al.// Eur. J. Cancer. -1998 ;34 : 974-920.
188. Characterization of the roles of CD95 and CD95 ligand in cord blood / B. Drenou, C. Chogueux, A. Ghalbzouri et al. // Bone Marrow Transplant-1998; 22 : 44-47.
189. Characterization of type-II phosphatidylinositol 4—kinase isoforms reveals association of the enzymes with endosomal vesicular compartments / A. Balla, G. Tuymetova, M. Barshishat et al. // J. Biol. Chem. 2002 ; 15 : 234243.
190. Хендерсон, Дж.М. Патофизиология органов пищеварения: Пер.с англ. Дж.М. Хендерсон. -М.; БИНОМ- 2001: 286.
191. Chronic pancreatitis /H.G. Beger, M.W. Buchler, H. Ditschuneit, P. Malfertheiner// Berlin: Springer-Verlag 1990: 574 s.
192. Cichoz-Lach H., Celinski K., Slomka M. Alcohol-metabolizing enzyme gene polymorphisms and alcohol chronic pancreatitis among Polish individuals. HPB, 2008; 10: 138-143 .
193. Competing death programs in poliovirus-infected cells commitent switch in the middle of the infectious cycle/V.L. Agol, G. A. Beloy, K. Biens et al // J. Virol.-2000; 74: 5534-5541.
194. Contrasting effects of circulating nitric oxide and nitrergic transmission on exocrine pancreatic secretion in rats/ E. Vaquero, X. Molero, V. Puig-Divi, J.R.//Malagelada Gut.-1998; 43 (5): 684-691.
195. Control of the IL-2 responsiveness of B-Iymphocytes by IL-4 / J. Moreau, P. Chastagntr, T. Nanaka et al.// J. Immunol. 1995 ; 155 : 3401-3408.
196. Conversion of Bcl-2 to a Bax-like death effector by caspases / E.H.-Y. Cheng, D.G. Kirsch, R.J. Clem et al. // Science. 1997 ; 278 : 1966-1968.
197. Constitutive production of interleukin-6 by ovarian cancer cell and byrprimary ovarian tumor cultures / J.M. Watson, J.L. Sensintaffar,
198. Berek, O. Martinez-Maza // Cancer Res.-1990 ;50 :6959-6965.
199. Comparison of the TCR zeta-chain with the FcR gamma-chain in chimeric TCR constructs for T cell activation and apoptosis / L. RenHeidenreich, R. Mordini, G.T. Hayman et al. // Cancer Immunother. 2002 ; 51 (8 ): 417-423.
200. Critical evaluation of factors influencing pancreatic cytoprotection. K. Kisfalvi, B. Burghardt, G. Varga, M. Papp Orv. Hetil. -1996 ;137 ( 15):787-791.
201. Cross-enzyme inhibition by gabexate mesylate: formulation and reactivity study/R.Cortesi, P.Ascenzi, M.CoIasanti et aI.//J.Phart. Sci.-1998;87(l 1):1335-1340.
202. Cruickshank, A.H., Benlow, E.W. Pathology of the pancreas// London-1996: 115 p.
203. CXCR4 and CD4 mediate a rapid CD95-independent cell death in CD4+ T cells / C Bernardt, B. Mopps, S. Angermulleret al. // Proc. Nat. Acad. Sci.USA.- 1998 ; 95 :12556-12561.
204. Cytokine gene expression in peripheral blood mononuclear cells reflects a systemic immune response in alcoholic chronic pancreatitis/ C. Hanck, S. Rossol, A. Hartmann, M.V. Singer Int. J.// Pancreatol. 1999; 26 ( 36): 137145.
205. Cytotoxic action of IL-1 beta against pancreatic islets in mediated via nitric oxide formatation fhd is inhibited by NG-monomethyl-L-arginine L./ Bergmann, K.D. Kroncke, C. Suschek et al.// FEBS Lett.-1992; 299 (1): 103-106.
206. CYP1A1 Genetic polymorphism and in situ colorectal cancer / L. Sivaraman, M.P. Leathman, J. Yee et al. // Cancer Res. -1994 ;54 :3692-3695.
207. Cytochrome P4501A1 and glutation S-transferase (Ml) genetic polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk / C. Ambrosone, J. Freudenheim, S. Graham et al. // Cancer Res.-1995 ;55 ( 16) :3483-3485.
208. Dabrowski A., Gabryelewicz A. Nitric oxide contributes to multiorgan oxidative stress in acute experimental pancreatitis // Scand. J. GastroenteroL-1994; 29 (10): 943-948.
209. Dambacher М.А.Дамбахер M.A. Остеопороз и активные I метаболиты витамина D3: Пер. с англ. // М., -I 1996 : 139 с.
210. Davies С., Harding S., Poole-Wilson P.Cellular mechanisms of contractile dysfunction in human heart failure / // Eur.Heart. J. -1996 ; 17 :189-198.
211. Date P. Chronica pancreatitida //Praha: Sei. Med. 1994: 55 p.
212. Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis / X. Yang, R. Khosravi-Far, H. Chang, D. Baltimore // Cell. 1997 ; 89 : 1067.
213. De Reggi M., Gharib В., Patard L., Sloven V . Lithostathine, the presumed pancreatic stone inhibitor, does not interact specifically with calcium carbonate crystals // J. Biol. Chem- 1995; 273:4967-4971.
214. Death of mature T-cells by separate ligation of CD4 and the T-cell receptor for antigen / M.K. Newell, L.J. Haughn, C.R. Maroun, M.H. Julius // Nature. 1990; 347 : 286-289.
215. Death the Fas way: regulation and pathophysiology of CD95 and its ligand / K. Sharma, R.X. Wang, L.Y. Zhang et al. // Pharmacology & Therapeutics. 2000; 88 :333-347.
216. Decreased mortality of severe acute pancreatitis after proximal cytokine blockade /J. Norman, M.Franz, G.Fink et aI.//Ann. Surg.-1995; 221 (5): 625-634.
217. Detection of caspase activation in sity by fluorochrome-labeled caspase inhibitors / P.A. Amstad, G. Yu, G.L. Jonson et al. // Biotechniques. -2001; 31 : 608-614.
218. Detection of CYP1A1 gene polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese'/'T. Oyama, T. Mitsudomi,1. VAU
219. T. Kawamoto et al. // Int. Arch.Occup. Environ Health. 1995 ; 67 (4) :253-6.
220. Differential ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death /A.S. Varadhachary, S.N. Perdov, C. Hh et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1997 ; 94 : 578-5783.
221. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood / T. Miyawaki, T. Uehara, R. Nibu et al. // J. Immunol. 1992 ; 149 : 3753-3758.
222. Denham W., Norman J The proteinal role of therapeutic cytokine manipulation in acute pancreatitis // Surg. Clin. North. Am.— 1999; 79 (4):767—781.
223. Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms/ C Verstuyft, M. Schwab, E. Schaeffeler et al. // Eur. Ji Clin. Pharmacol. -2003 ; 58 (12) : 809-12.
224. Direct influences of pro-inflammatory cytokines (IL-1{3, TNF-a, IL-6) on the proliferation and cell-surface antigen expression of cancer cells / S. Kuninaka, T.Yano, H.Yokoyama et al.//Cytokine.-2000;12 (1): 8-1.
225. Dispensability of p53 degradation for tumorigenicity and decreased serum reguirement of human papillomavirus type 16 E6 / T. Inoue, K. Oka, H.Yong et al.//Mol. Carcinog. 1998 ; 21 : 215-222.
226. Dispersyn G.D., Borgers M. Apoptosis in the heart: about programmed cell death and survival // News Physiol. Sci. 2001 ; 16 : 41-47.
227. Drescher S., Schaeffeler E., Hitzl M.MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine // Br. J.Clin. Pharmacol. -2002 ; 53 (5) : 526-34.
228. Duan H., Dixit V.RAIDD is a new "death" adaptor molecule.//Nature. 1997 ; 385 : 86-89.
229. Jalpha promoter on transcriptional activation / A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997 ; 94 :3195-3199.
230. Effects of interleukin-6 (IL-6) on chemotherapy-induced apoptosis fin human ovarian cancer cell lines / S. Ishioka, C. Haaften-Day, S. Sagae et al. //Int. J. Clin. Oncol. -1999 ; 4 : 84-89.
231. Effects of stimulus and cell type on the expression of the -308 ttumour necrosis factor promoter polymorphism / K.M. Kroeger, J.H. Steer,D.A. Joyce, L.J. Abraham // Cytokine. -2000 ;12 :I 10.
232. Enari M., Hug H., Nagata S. Involvement of an ICE-like protease in Fas-mediated apoptosis //Nature. 1995 ; 375 : 78 - 81.
233. Establishment of persistent infection with HIV-1 abrogares the caspases-3 -dependent apoptotic signaling pathway in V937 cells / Y. Tanaka, M. Kameoka, K.Ota et al. // Exp. Cell Res. 1999 ; 247 (2) : 541-524.
234. Evidence for a differential avidity model of T cell selection in the thymus / P.G.Ashton-Rickhardt, A. Bandeira, J.R. Delaney et al. // Cell. 1994 ;76 : 170.
235. Expression and functional role of tumor necrosis factor receptors on leukemic cells from patients with type B chronic lymphoproliferative disorders /L.Trentin, R.Zambello, C.Agostini et al.//1221. Blood.- 1993 ;81:752p.
236. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal leucocytes / J.R. Jonsson, C J. Edwards-Smith, S.C. Catania et al. // J. Hepatol. -2000 ;32 : 392-398.
237. Expression of the simian virus 40 large tumor antigen (Tag) and formation of Tag-p53 and Tag-pRb complexes in human brain tmors / H.N. Zhen, X. Zhang,X.Y. Bu et al. // Cancer. 1999; 86 : 2124-2132.
238. Expression of multidrug resistant gene in human cancer / M.M. Gottesman, L.J. Goldstein, A. Fojo et al. // Cancer Res.-1991 ; 5 :3486-3492.
239. Emmrich J., Seyfarth M., Conradi P. et al. Secretory immunoglobulin A in pancreatic juice and pancreatic tissue of patients with chronic pancreatitis // Gut-1998;. 42 (3): 436-441.
240. Ewart K. V., Li Z, Yang D. S. C et al. The ice-binding site of atlantic herring antifreeze protein corresponds to the carbohydrate-binding site of C-type lectins // Biochemistry-1998; 1.37:4080-4085.
241. Ebbenhoj N., Borly L., Madsen P., Matsen P. Pancreatic tissue fluid pressure during drain age operation for chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol-1990; 25: P.1041-1045.
242. Enslev L., Andersen B. N., Fahrenkrug J. et al. Serum immunoreactive trypsin, pancreatic polypeptide and pancreatic isoamylase as diagnostic tests for chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol-1984; 19:204-208.
243. Expression of P-glycoprotein in Human Placenta: Relation to genetic polymorphism of the Multidrug Resistance (MDR)-l gene / M. Tanabe, I. Ieiri, N. Nagata et al.// J. Pharm. Exper. Therapy. -2001 ; 297 :1 137-1143.
244. Extensive and preferential Fas/Fas Jigand-dependent death or gammadeJta T cells following infection with Listeria monocytogenes / A. Mukasa, M. Lahn, S. Fleming et al. // Scand. J. Immunol. 2002 ; 56 :233-247.
245. Fas-induced programmed cell death is mediated by a Rasregulated O2 synthesis / E. Gulbins, B. Brenner, K. Schlottmann et al. // !\f/{1231.munology.-1996; 89 :205-212.
246. Fas (CS95)/FaL interactions required for programmed cell death after T cell activation /S.T.Ju, D.J.Panka, H.Cui et al./ Nature.-1995; 373 : 441448.
247. Fas ligand and Fas are expressed constitutievely in human astrocytes and the expression increases with IL-1, IL-6, TNF-alpha, or IFN-gamma / C. Choi, J.Y. Park, J.H. Lee et al. // J. Immunol. 1999 ; 162 :1889 - 1895.
248. Faubion W.A., Gores G.J. Death receptors in liver biology and pathobiology //Hepatology. 1999 ; 29 : 1-4.
249. Fryer A. A., Bianco A., Hepple M., Jones PW, Strange R.C., Spiteri M.A. Polymorphism at the Glutathione ^-transferase GSTP1 Locus .A New Marker for Bronchial Hyperresponsiveness and Asthma//Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2000; 161 : 1437 1442.
250. Frequence of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein lg transporter MDR 1 gene in wite subjects / Cascorbi I., Gerloff T., Johne A.et al.//Clin. Pharmac. Ther. -2001; 69(3) : 169-174.
251. Frequency distribution of C3435T mutation in exon 26 of the MDR1 me in a Spanish population /M.L.Bernal, B.Sinues, A.Fanlo , E. Mayayo //
252. Ther. lg. Monit. -2003 ; 25 (1) : 107-111.
253. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phenotypic-genotypic con-elates/C.Balram, A.Sharma, C.Sivathasan , E.J. Lee // Br. J. Clin. Pharmacol. -2003; fol. 56. 1 : 78-83.
254. Fromm M.F. Genetically determined differences in P-glycoprotein iction: implications for disease risk //Toxicology. -2002 ; 27 : M81-182; 299-303'.»-*,124
255. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes / F.Crofts, E. Taioli, J. Trachman et al. // Carcinogenesis. -1994 ;15 : 29612963.
256. Fujita N., Tsuruo T. Involvement of bcl-2 cleaveage in the acceleration of VP-16-induced U937 cell apoptosis // Biochem. Biophys. Res. Commun.1998 ; 246 : 484-488.
257. Functional Expression of Fas and Fas ligand on Human Gut lamina Propria T -Lymphocytes / R. De Maria, M. Boirivant, M.G. Cifone et al. // J. Clin. Invest.-1996 ; 97:316-322.
258. Gao Y., Zhang Q. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese //Mutat. Res.1999 ; 444 (2) : 441 -449.
259. Garte S. The role of ethnicity in cancer susceptibility gene polymorphisms: the example of CYP1A1// Carcinogenesis.- 1998; 19 (8): 1329-1332.
260. Genetic polymorphism of GSTM1, CYP2E1 and CYP2D6 in Egyptian bladder cancer patients / W. Anwar, S. Abdel-Rahman, R. El-Zein et al. // Carcinogenesis. 1996; 17(9) : 1923 - 1929.
261. Genetic Polymorphisms in the Tumor Necrosis Factor Locus tinfluence Non-Hodgkin's Lymphoma Outcome / K. Warzocha, P. Ribeiro, J.Bienvenu et al. //Blood. -1998 ; 91 (10) : 3574-3581.
262. Genetic variability in the TNFa promoter is not associated with type II diabetesmellitus (NIDDM) / A. Hamann, C Mantzoros, A. Vidal-Puig al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995 ; 211 :833.
263. Georgantas R.W., Leong K.W., August J.T. Antigen-spesific induction of peripherial T cell tolerance in vivo by codelivery of DNA vectors encoding antigen and Fas ligand-// Hum. Gene Ther. 2000; 11: 851-58.
264. Glutathione S-transferase Ml and T1 null genotypes as risk factors for feral leukoplakia in ethnic Indian betel quid/tobacco chewers / U.J. Nair, J. Nait, B. iMathew, H. Bartsch // Carcinogenesis. 1999 ; 20 : 743-748.
265. Glutathione S-transferase Ml genotypes and the risk of vulvar icancer: a population-based case-control study / C. Chen, M.M. Madeleine, jN.S. Weiss et al. // Am. J. Epidemiol.-1999 ; 150 (5) : 437 -442.
266. Golstein P. Fas-based T cell-mediated cytotoxicity / P. Golstein // Curr. Top.Microbiol. Immunol. 1995; 198 : 25-37.
267. Grewal I.S., Flavell R.A. The role of CD40 ligand in costimulation and T-cell activation // Immunol. Rev. 1996 ; 153 : 85-106.
268. Gros P.,E. Buschman. The mouse multidrug resistance gene family structure and functional analysis // Int. Rev. Cytol. -1993 ; 137 : 169-197.
269. GSTT1 and GSTM1 null genotypes and the risk of gastric cancer: la case-control study in a Chinese population / V. Setiawan, Z. Zhang, G. Yu et jal. // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev.-2000 ; 9.1 : 73-80.
270. Haynes R.L., Brune В., Townsend A.J. Apoptosis in RAW 264.7 cells exposed to 4-hydroxy-2-nonenal:dependence on cytochrome С release but not p53 accumulation // Free Radic. Biol. Med. 2001 ; 30 : 884-894.
271. Harpers biochemistry.BiioxHMHH человека: В 2т.:Пер. с англ./ [Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл. М.: Мир, 1993 ;2 : 415с.
272. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine Idisruptors in cancer susceptibility // Cad.Saude Publica, Rio de f Janeiro. -2002; 18 (2): 357-377.
273. Hayashi S.I.,Watanable J., Kawajiri K.High susceptibility to lung cancer analyzed in terms of combined genotypes of P450 1A1 and mu-class glutathion S-transferase genes // Jpn. J. Cancer Res. -1992 ; 8 :866-870.
274. Hematology. Basic Principles and Practice / R. Hoffman, E.B. Benz, S.J. Shattil, B. Furie. 2nd ed.-1995: 323 p.
275. Hereditary differences in the expression of the human -glufathibn ir12bitransferase active on trans-stilbene oxide are due to a gene deletion / J. Seidegard, :W.R. Vorachek, R. V. Pero, W. R. Pearson // Proc. Natl. Sci. USA. -1988; 185 : 7293-7297.
276. Herzig M., Novatchova M., Christofori G.An unexpected role for p53 in augmenting SV40 large T antigen-mediated tumorigenesis // Biol.Chem.-1999 ; 380:203-211.
277. High frequency of glutathion-S-transferase mul (GSTM1) null genotype in Brasilian patients with advanced multiple myeloma / M.M. Ortega, H. Nascimento, M.B. Melo et al. // International workshop on chronic lymphocytic leukemia. -1999 ; Abstr.4960.
278. Higher frequency of Glutathion S—transferase deletions in black IChildren with acute lymphoblastic leukemia / Ch.L. Chen, Q. Liu, Ch.H. Pui et al. FFBlood.- 1997 ; 89 (5) : 1701-1707.
279. Hohlbaum A.M., Moe S., Marshak-Rothstein A. Opposing effects of transmembrane and Soluble Fas Ligand expression on inflammation and tumor cell survival //J. Exp. Med. -2000; 191 :1209-1219.
280. Huang S.L., Su C.H., Chang S.C. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism in Chronic bronchitis / Huang S.L. // Am. I. Respir. Crit Care Med. -1997 ; 156(5): 1436-9.
281. Hymphozyte subsets and cellular immutity in patients with chronic pancreatitis / Y. Oskenda, A.Kemper, R.Iackobs, M.P. Manns // Gastroenterology. 1998 ; 114.Pt 2. 4.: Pg. 1985.
282. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P4501 Al gene / K. Kawajiri, K. Nakachi, K.Imai et al. //FEBS Lett. -1990 ; 263 : 131-194.
283. Identification and inhibition of ICE/CED-3 protease necessary for mammalian apoptosis / D. Nicholson, A. Ali, N. Thornberry et al. // Nature. -1995 ; 376 : 37-43.
284. Identification, culture and characterization of fat-storind stellate cells from mice, rats and human pancreas / M.G.Bachem, E.SchneioIer, H.Gross ef al. //YastroenteroIody.-1998 ; 114. Pt.2. 4 : 1787
285. IL-1 beta induces the coexpression of both nitric oxide synthase and cyclooxygenase by islets of Langerhans: activation of cyclooxygenase by nitric oxide / J.A. Corbett, G. Kwon, J. Turk, M.L. Daniel// Biochemistry. 1993; 32 : 13767-13770.
286. Indulski J.A., Lutz W.Metabolic genotype in relation to individual susceptibility to environmental carcinogens.// Int. Arch.Occup. Environ. Health. -2000 ; 73 : 71-85.
287. Influence of TNF alpha and LT alpha single nucleotide polymorphisms on susceptibility to and prognosis in cutaneous malignant melanoma in the British population / .M.Howell, S.J.Turner, A.Collins et al.//Eur.J.Immunogenetics.-2002; 29 (1): 17-23.
288. Influence of functional MDR1 gene polymorphisms on P-glycoprotein activity in CD34+ hematopoietic stem cells / R.T. Calado, R.P. Falcao, A.B. Garcia // Haematologica. -2002 Jun.; 87 ( 6) : 564-8.
289. Interleukin-6 inhibins apoptosis and tumor necrosis factor induced Droliferation of B-chronic lymphocitic leukemia / J.E. Reittie, K.L. Yong, P.Panayiotidis, A.V. Hoffbrand // Leuk.Lymphoma.-1996;22( 1 -2): 83-90.
290. Interleukin-6 level in serum and ascites as a prognostic factor in patients with epithelial ovarian cancer / M. Plante, S.C. Rubin, G.Y. Wong et al.//Cancer. 1994 ; 73 : 1882-1888.
291. In vivo administration of monoclonal antibodies to the CD3 T cell receptor complex induces cell death (apoptosis) in immature thymocytes / Y.F. Shi, R.P. Bissonnette, N. Parfrey et al. // J. Immunol. 1991 ; 146 : 3340 -3346.
292. In vivo anti-CD3 driven cell activation. Cellular source of induced tumor necrosis factor, interleukin-1 beta, and interleukin-6 / L. Goumy, C. Ferran, S. Merite et al. // Transplantation. 1996 ; 61 : 83-87.
293. Induction of apoptosis in uninfected lymphocytes by HIV-1 Tat protein / C.J. Li, D.J. Friedman, C Wang et al. // Science. 1995 ; 268 : 429-431.
294. Joos L., Pare P., Sanford A. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // SWISS MED. WKLY. 2002; 132: 27-37.
295. Kaw M., Singh S. Serum lipase, C-reactive protein, and interleukin-6 levels in ERCP-induced pancreatitis // Gastrointest.Endos.-2001;54 (4):435-440.
296. Khandjian E.W., Rose T.M. Disruption of LT-antigen/p53 complex by heat treatment correlates with inhibition of DNA synthesis during transforming infection with SV40 // Biochem. Cell.BioLcr:20.0Q 7& : 437-445.129
297. Kihara M., Kihara M., Noda K. Lung cancer risk of the GSTM1 null genotype is enhanced in the presence of the GSTP1 mutated genotype in male Japanese smokers//Cancer Lett .-1999; 137.1 :53 -60.
298. Krammer P.H. CD95's deadly mission in the immune system //Nature.-2000; 407 : 789-795.
299. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham . The -308 tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphism effects transcription //Mol. Immunol. -1997; 34 (5): 391-9.
300. Lankisch P.G. Diagnosis of chronic pancreatitis //Lancet.- 1997.
301. Lankisch P.G. Function Iests pancreatic insufficiency //Int.J. Pancreatol. 1993; 14(1): 9-20.
302. Lancisch P.G., M. Petersen Z. Lipase amilase ratio //Gastroenterol. — 1994; Bd. 32: S. 8-11.
303. Lankisch P.G., Andren-Sandberg A. Standarts for the diagnosis of chronic pancreatitis and for the evaluation of treatment // Int. J. Pancreatol.-1993; 14 (3): 205-212.
304. Le Grand E.K. Implications of early apoptosis of infected cells as an important host defense //Med. Hypotheses 2000; 54 : 591-596.
305. Lenardo M.J. Interleukin-2 programs mouse alpha, beta T lymphocytes for apoptosis // Nature. 1991 ; 353: 858-861.
306. Li M., Beg M.M. Induction of Necrotic-like cell death by tumor necrosis factor alpha and caspase inhibitors: novel mechanism for killing virus-infected cells // J. Virol. 2000 ; 74 : 7470-7477.
307. Liver histopathology and biological correlates in five cases of fatal dengue fever in Vietnamese children / M.R. Huerre, N.T. Lan, P. Marianneau etal.//Virchows Arch.-2001 ; 438 : 107-115.
308. Ling V., Endicott J.A. The biochemistry of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance //Annu. Rev. Biochem. -1989 ; 58 : 137-171.
309. Liu Y., Bernard H.U., Apt D. NFI-B3, a novel transcriptional repressor-of-the nuclear factor I family, is generated by alternative RNA130processing // J. Biol.Chem.-1997 ; 272 : 10739-10745.
310. Los M., Craen M., Penning L.Regulation of an ICE/CED-3 protease for Fas/APO-1 mediated apoptosis //Nature. 1995 ; 375 : P. 56589.
311. Manna S.K., Aggarwal B.B. Differential reguirement for p561ck in HIVtat versus TNF-induced cellular responces: effects on NF-kappa B, activator protein-1, c-Jun N-terminal kinase, and apoptosis // J. Immunol. 2000 ; 164 :5156-5166.
312. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis / A.D. Badley, A.A. Pilon, A. Landay, D.H. Lynch // Blood. 2000 ; 96 : 2951-2964.
313. Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing / T. Suda, H. Hashimoto, M. Tanaka et al. // J. Exp. Med. 1997 ; 186 : 2045-2050.
314. Mender, M.D., Bonkhoff, H., VoIImar , B. Ischemia-reperfusion-induced pancreatic microvasular injury// Dig. Dis.-1996; 41 (5): 823-830.
315. Metalloproteinase-mediated release of Human Fas Ligand / N. Kayagaki, A. Kawasaki, T. Ebata et al. // J. Exp. Med. 1995 ; 182 : 17771783.
316. MDR 1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in :xon 26 significantly ifluenced by ethnicity / M.M. Ameyaw, F. Regateiro, T. Li etil. //Pharmacogenetics. -2001 ; 11 (3) : 217-221.
317. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism.// Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1997 ;37 : 269-296.
318. Misiewicz, J. J., Pounder, R.E., Venables, C.W. Diseases of gut and pancreas // Oxford: Biackwell Sci. PubL- 1996.
319. Molecular cloning and expression of the Fas ligand, a novel member of the tumor necrosis factor family / T. Suda, T. Takahashi, P. Goldshtein, S. Nagata // Cell. 1993 ; 75 : 1169-1178.
320. Mossner, J., Wessig, C., Kimura, W. Which are the initial factors for pancreatic acinar cell necrosis: free radicals, granulocytes, proteolitic or Iypolitic enzymes? // Digestion.-1993; 54 ( 5) : 295.
321. Nafamostat mesilate, a serine protease inhibitor, suppresses Iipopolysaccharide-induced nitric oxide synthesis and apoptosis in cultured human trophoblasts/ M.Nakatsuka, K.Asagiri, S.Noguchi et al.// LiFe Sci.-2000; 67 (10): 1243-1250.
322. Nagai, K., Iguchi, K., Yanaihara , N. Piasma lipase, C-peptide reactivity and human pancreatic polypeptide responses affer ingestion of elemental diet in patients with chronic pancreatitis //Gastroenterol. Jpn.-1993; 28 (3) : 401-405.
323. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor //Science.-1995 ; 267 : 14491456.
324. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. 1997 ; 88 : 355-365.
325. Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-6: from basic science to medicine // Arthritis Res.-2002; 4. Suppl. 3: 233-42.
326. Nakamura T. MDR1 genotypes related to pharmacokinetics and MDR1 expression (Article in Japanese) //Yakugaku Zasshi.-2003; 123.9: 773-9. •:-'
327. Nasi M., Borghi V., Pinti M.MDR1 C3435T genetic polymorphism does not influence the response to antiretroviral therapy in drug-naive HIVpositive patients //AIDS.-2003 ; 17(11): 1696-8.
328. Nasir A., Arora H.S., Kaiser H.E. Apoptosis and pathogenesis of viral hepatitis C-an update // In Vivo. 2000 ; 14 : 297-300.
329. Natural course in chronic pancreatitis. Pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency fnd prognosis of the disease/ P.G. Lankisch, A. Lohrhappe, J. Otto, W. Creutfeldt // Digestion.-1993; 54 (3) : 148-155.
330. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? //Am.J.Hum.Genet.-1997; 60: 265-271.
331. Nicholson D. ICE/CED3-like proteases as therapeutic targets for the control of inappropriate apoptosis // Nature Biotech. 1996 ; 14 : 297-301.
332. No effect of MDR1 C3435T variant on loperamide disposition and central nervous system effects / C Pauli-Magnus, J. Feiner, C Brett, et al.// Clin. Pharmacol. Ther. -2003 ; 74 ( 5 ): 487-98.
333. Non-T cell activation linker (NTAL): a transmembrane adaptor protein involved in immunoreceptor signaling / T. Brdicka, M. Imrich, P. Angelisova et al.//J. Exp. Med. 2002 ; 196: 1617-1626.
334. Nuclear accumulation of NFAT4 by the JNK signal transduction pathway / C.W. Chow, M. Rincon, J. Cavanagh et al. // Science. 1997 ; 278 : 1638-1641.
335. Okamoto K., Prieves C. A role of cyclin G in the process of apoptosis //Oncogene. 1999 ; 18 : 4606-4615.
336. Oselin K., Gerloff T., Mrozikiewicz P.M. MDR1 polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes //Fundam. Clin. Pharmacol. -2003; 17(4) : 463-9.
337. Reber, P., Buchler, M., Farthing, M.J., Misiewicz, J.J. Management of pain chronis pancreatitis //Evidense-based, clinicfl gastroenterology. — John Libbey Eurotext- 1997: 1036.
338. Perez D., White E .El A Sensitizes Cells to Tumor Necrosis Factor Alpha by Downregulating c-FLIP(s) // J.Virol. 2003; 77 : 2651-2662.
339. Pipas J.M. Role of T antigen interactions with p53 in tumorogenesis / J.M. Pipas, A.J. Levine//Semin. Canser Biol. 2001 ; 11 : 23-30.
340. Pneumonia involving Legionella pneumophila and Listeria monocytogenes in an immunocompromised patient: an unusual coinfection /N. Lerolle, J.R. Zahar, V. Duboc, F. Tissier et al. // Respiration. -2002; 69 (4): 35961.
341. Polymorphic variation within the glutathion S-transferas e genes and risk of adult acute leukemia / S. Rollinston, Ph. Roddam, E. Kane et al.// Carcinogenesis.-2000 ; 21(1) : 43-47.
342. Polymorphism C3435T of the MDR-1 gene predicts response to preoperative chemotherapy in locally advanced breast cancer / A. Kafka, G. Sauer, C. Jaeger et al.// Int. J. Oncol. -2003 ; 22 (5) : 1117-21.
343. Polymorphism of the ABC transporter genes, MDR1, MRP1 and MRP2/cMOAT, in healthy Japanese subjects / M. Tanabe, S. Ito, I. Ieiri et al. // Pharmacogenetics. -2001 ; 11 (2 ): 175-84.
344. Polymorphism of the CYP1A1 and glutathione-S-transferase gene in Korean lung cancer patients / Y.S. Hong, J.H. Chang, O.J. Kwon et al. // Exp. Mol. Med. -1998 ; 30 (4) : 192 198.
345. Polymorphisms at CYP and GST gene loci / S. Buch, A. Kotekar, D. Kawle, R. Bhisey//Eur. J. Clin. Pharmacol. -2001 ; 57 : 553-555.
346. Prognostic value of 24-hour pressure variability / K. Kario, G. Pagati, F. Albini, G. Mangia // J.Hypertension. -1996; 11:1 133-1137.
347. Quantification of active caspases 3 in apoptotic cells / P.A. Saunders, J.A. Cooper, M.M. Roodell //Ann. Biochem. 2000; 284 (1) : 114- 124.
348. Radiation-induced apoptosis in human lymphocytes and lymphoma cells critically relies on the up-regulation of CD95/Fas/APO-l ligand / С Belka, P. Marini, W. Budach et al. // Radiat. Res. 1998; 159 : 588 - 595.
349. Radvanyi L.G., Millss G.B., Miller R.G. Relegation of the T cell receptor after primary activation of mature T cells inhibits proliferation and induces apoptotic cell death // J. Immunol. 1993; 150: 5704-5715.
350. Rao J., Juo C., Hogan P.C. Transcription factors of the NFAT family: regulation and function // Annu. Rev. Immunol. 1997 ; 15 : 707-747.
351. Recruitment of apoptotic cysteine proteases (caspases) in influenza virus- induced cell death / T. Takizawa, С Tatematsu, K. Ohashi, Y. Nakanishi // Microbiol. Immunol. 1999 ; 43 : 245-152.
352. Regeneration and tolerance factor's potential role in T-cell activation and apoptosis / J.S. Boomer, G.W. Lee, T.S. Givens et al. // Hum. Immunol. 2000; 6 1: 957-971.
353. Ross T.M. Using death to one's advantage: HIV modulation of apoptosis// Leukemia. 2001; 15: 332-341.
354. Russel J.H. Activation-induced apoptosis of mature T cells in the regulation of immune responses / J.H. Russel // Curr. Opin. Immunol. 1995; 7: 382-388.
355. Sarles H., Bernhard Y.P., GuIIo L. Pathogenesis of chronic pancreatitis // Gut.-1998 ; 3: 629-632.
356. Sachsenmeier K.F., Pipas J.M. Inhibition of Rb and p53 is insufficient for SV40 T-antigentransformation // Virology. 2001; 283 : 40-48.
357. Sartorius U., Schmitz U., Krammer P.H. Molecular mechanisms of death-receptor-mediated apoptosis // Chembiochem. Eur.J.Chem. Biol.-2001; 5 : 2.
358. Schattner E.J., Friedman S.M., Casali P. Inhibition of Fas-mediated apoptosis by antigen: implications for lymphomagenesis //Autoimmunity.-2002; 35 (4): 283 -289.
359. Spivack S. D., Hurteau G. J., Fasco M. J., Kaminsky L. S. Phase I and II carcinogen metabolism gene expression in human lung tissue and tumors// Clinical Cancer Research. -2003. -Vol. 9.- P. 6002-6011.
360. Second analysis of mortality of nuclear industry workers in Japan, 1986-1997 / T. Iwasaki, M. Murata, S.Ohshima et al. // Radiat. Res. -2003; 159 (2): 228-238.
361. Sequential activation of ICE-like and CPP32-like proteases during Fas- mediated apoptosis / M. Enari, R.V. Talanian, W.W. Wong, S. Nagata //Nature. 1996 ; 380 : 723-726. . • —136
362. Serotypic classification of neutralization tests / P.W. Lee, C.J. Gibbs, D.C. Gajdusek, R. Yanagihara // J. Clin. Microbiol. 1985; 22 : 940944.
363. Shaughnessy J.Jr., Gabrea A., Qi Y. et al.Cyclin D3 at 6p21 is dysregulated by recurrent chromosomal translocations to immunoglobulin loci in multiple myeloma // Blood.- 2001; 98 ¡217-223.
364. Sibley K., Fenton G., Dring A. et al.//A molecular study of the t (4,14) in multiple myeloma/Br. J. Haematol. -2002; 118 (2) : 514-20.
365. Sieg S., Huang., Kaplan D. Viral regulation of CD95 expression and apoptosis in T lymphocytes// J. Immunol. 1997 ; 159 : 1192 -1199.
366. Sherratt P.J., Hayes J.D. Glutation-S-transferases //Enzyme systems that metabolise drugs and other xenobiotics/ Edited by Ioannides C. /John Wiley & Sons,Ltd, UK.-2002: 319-352.
367. Steer M. L. Frank Brooks Memorial Lecture: the early intraacinar events which occurs during acute pancreatitis // Pancreas.- 1998;17:31-37.
368. Synopsis on cellular senescence and apoptosis / J.D. Raffetto, M. Leverkus H.Y. Park, J.O. Menzoian // J. Vase. Surg. 2001 ; 34 : 1773-1777.
369. T cell deletion follows chronic antigen specific T cell activation in vivo / C.Mamalaki, Y.Tanaka, P.Corbella et al.// Int.Immunol.-1993; 5 : 1285-1292.
370. T cell receptor can be recruited to a subset of plasma membrane rafts, independently of cell signaling and attendantly to raft clustering / E. Giurisato, D.P. Mcintosh, M. Tassi et al. // J. Biol. Chem. 2002 ; 18 : 345-357.
371. T cell receptor ligation triggers novel nonapoptotic cell death pathways that are Fas-independent or Fas-dependent / W.F. Davidson, C. Haudenschild, J. Kwon, M.S. Williams//J. Immunol. 2002 ; 169: 6218 -6230.
372. Taioli E., Trachman J., Chen X. et al. A CYP1A1 restriction fragment length polymorphism is associated with cancer in African-American woman// Cancer Res. -1995; 55 : 3757-58.
373. Tanaka S., Suda T., Haze K. Fas ligand in human serum// Nature med.137- 1996; 2: 317-322.
374. TCR antigen-induced cell death occurs from a late G1 phase cell cycle check point / N.A. Lissy, L.F. Van Dyk, M. Becker-Hapak et al. // Immunity. -1998; 8 (1): 57-65.
375. Teodoro J.G., Branton P.E. Regulation of apoptosis by viral gene products //J.Virol. 1997; 71 : 1739-1746.
376. The Biomarkers of immunotoxicity of the Polychlorinated Dibenzodioxins/dibenzofurans of the Occupational Exposed Humans / S. Sibiryak, Z. Amirova, N. Kurchatova et al. // Organohal. Cotp. 1998; 38 : 267-271.
377. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 on IL-6 transcription and plasma levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic arthritis / D. Fishman, G. Faulds, R. Jeffery et al. // J. Clin.Invest. 1998 ; 102 : 1369-1376.
378. The combination of a chemokine, cytokine and TCR-based T cell stimulus for effective gene therapy of cancer / S. Paul, E. Regulier, Y. Poitenin et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2002 ; 51 : 645-654.
379. The consequence of p53 overexpression for liver tumor development and the response of transformed murine hepatocytes to genotoxic agents / R. Gillet, G. Grimber, M. Bennoun et al. // Oncogene. 2000 ; 19 : 3498-3507.
380. The Organizing Principle in the Formation of the T Cell Receptor-CD3 Complex / M.E.Call, J. Pyrdol, M. Wiedmann, K.W. Wucherpfenning // Cell. 2002 ; 111 : 967 - 979.
381. The regulation of DNAse activaties in subcellular compartments of activated thymocytes / T. Nagata, H. Kishi, Q.L. Liu et al.//Immunology- 2002; 105 : 399-406.
382. The role of nitric oxide in mouse cerulein induced pancreatitis with and without Iipopolysaccharide pretreatment / Y. Kikuchi, T. Shimosegawa, A. Satoh et aI.//Pancreas. 1996; 12(1): 68-75.
383. The role of nitric oxide in the pancreatic blood flow^ response to138caeruIein/Satoh, T. Shimosegawa, T. Abe et aI.//Pancreas.-1994; 9 : 574-579.
384. The stress hormone, Cortisol, synergizes with HIB-1 gp-120 to induce apoptosis of normal human peripheral blood mononuclear cells / M. Nair, S. Mahajan, J.Hou et al.// Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand).-2000; 46: 1227-1238.
385. Time-resolved immunofluorometric assay of trypsin-2 complexed with alphal-antitrypsin in serum/ J. Hedstrom, J. Leinonen, V. Sainio, U.H. Stenman// Ciin. Chem.-1994; 40 (9) : 1761-1765.
386. Tobiume K., Saiton M., lchijo H. Activation of apoptosis signal-regulating kinase 1 by the stress- induced activating phosphorylation of pre-formed oligomer // J. Cell Physiol. 2002 ; 191 (1) : 95-104.
387. Toskes P.P., Scand. J. Medical management of chronic pancreatitis// Gastroenterol. SuppL-1995; 208 : 74-80.
388. Thress K., Kombluth S., Smith J.J. Mitochondria at the crossroad of of apoptotic cell death//J.Bioenerg. Biomembr-1999; 31 (4): 321-326.
389. Trypsin activity. A new marker of acute alcoholic pancreatitis /O.Le Moine, J.M. Devaster, J. Deviere et al. // Dig. Dis. Sci. 1994; 39 (12): 26342638.
390. Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis is dependent on activation of cysteine and serine proteases /l.C. Park, M.J. Park, S.H. Woo et al. // Cytokine. 2001 ; 15 : 166 - 170.
391. Tumor necrosis factor -alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes : involvement of the sphingolipid signaling / K. Krown, M. Page, C. Ngyuen et al. //J. Clin. Invest. -1996 ;98 : 2854-2865.
392. Tumor necrosis factor-alpha, lymphotoxin-alpha, and interleukin-10 gene polymorphisms and restenosis after coronary artery stenting / W. Koch, K. Tiroch, N. von Beckerath et al.// Cytokine-2003 ; 24 (4) : 161-71.
393. Van Veen H.W, Konings W.N. Structure and function of multidrug transporters //Adv. Exp. Med .Biol. -1998; 456 : 145-58.
394. Van der Merwe P.A. Do T cell receptors do it alone. // Nat. Immunol.-2002 ; 3 (12) : 1122-1123.139
395. Van Veen H.W., Callaghan R., Soceneantu L.et al.A bacterial antibiotic-resistance gene that complements the human multidrug-resistance P-glycoproteingene //Nature. -1998 ; N -6664 : 291-5.
396. Van Verooy W. Apoptosis and inflammation // Ann. Rheum. Dis. -2000; 59 (8): 597.
397. Verlaan M., te Morsche R.H., Roelofs H.M., Laheij R.J., Jansen J.B., Peters W.H., Drenth J.P. Glutathione S-transferase Mu null genotype affords protection against alcohol induced chronic pancreatitis. Am J Med Genet A.-2003; 120A(1): 34-9.
398. Vitamin E inhibits CD95 ligand expression and protects T cells from activation-induced cell death / M. Li-Weber, M.A. Weigand, M. Giaisi et al. // J. Clin. Invest. 2002; 110 : 681 -690.
399. Von Boehmer H. Positive selection of lymphocytes / H. Von Boehmer // Cell. 1994 ; 76 : 219-228.
400. Watkins P. Role of cytochromes P-450 in drug metabolism hepatotoxity // Semin. Liver Dis. -1990; 10 : 236-238.
401. Yang J., Yu Y., Duerksen-Hughes P.J. Protein kinases and their involvement in the cellular responses to genotoxic stress // Mutat. Res. -2003; 543 : 31-58.
402. Yu S.P., Canzoniero L.M., Choi D.W. Ion homeostasis and apoptosis. // Curr. Opin. Cell Biol. 2001 ; 13 (4) : 405-411.
403. Zaninovic V., Gukovskaya A. S., Gukovsky I et al. Cerulein upregulates ICAM-1 in pancreatic acinar cells, which mediates neutrophil adhesion to these cells // Am. J. Physiol. Gtrointest. Liver. Physiol.-2000; 279:666-676.
404. Zheng X.M., Resnick R. J., Shalloway D. Mitotic activation of PTP alpha and regulation of its Src-mediated transforming activity by its of PKC phosphorylation // J. Biol. Chem. -2002 ; 277 : 21922 21929.
405. Zhong S.,Wolf C.R.,Spurr N.K. Chromosonal assignment and linkage analysis of the^-human glutathione S-transferase mu-gene (GATM1) usung140intron specific polymerase chain reaction // Hum. Genet. -1992 ; 90 : 434-439.
406. Zhu Z. W., Friess H., Wang L. et al Brain-derived neurotrophic factor in unregulated and associated with pain in chronic pancreatitis // Dig. Dis. Sei.—2001 ;6 (8): 1639.