Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Антитела, взаимодействующие с рецептором тиреотропного гормона, при диффузном токсическом зобе

ОДЦГфТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

исследовательский институт эндокринологии

9<ne4Llü н^что-

и обмена веществ

На правах рукописи

ХАЛАНГОТ Николай Дмитриевич

АНТИТЕЛА, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С РЕЦЕПТОРОМ ТИРЕОТРОПНОГО ГОРМОНА, ПРИ ДИФФУЗНОМ ТОКСИЧЕСКОМ ЗОБЕ

14.00.03 — эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Киев — 1990

Работа выполнена в Киевском научно-нсследоватсльском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР.

Научный руководитель — доктор медицинских наук В. А. Олей-ник.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.' Н. Славнов; доктор медицинских-наук, профессор Э. В. Гюллинг.

Ведущее учреждение — Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов МЗ УССР.

сов на заседании спе!. , . , . .

ском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР (252114, Киев-114, ул. Вышгородская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института.

Защита состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

И. Н. ШОСТАК-ПАСЕЧНИК

■ стт'нп ■

Г

: : f 2 ■ДС'/l I

ртаций ¡ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. С момента опубликования фундаментальных исследований (Adasrs, Purves, 1955), позволивших кардинально пересмотреть взгляды на патогенез диффузного токсического зоба (ДТЗ), проило более 30 лат. За это время утвердились представления с существовании в крови больных ДТЗ особого вида аутоантител, считающихся антителами к рецептору тиреотрошюго гормона (В. И. Кандрор, М. Д. Ибрагим, 19S5, Manleu. et al. , 1974, Smith et al., 1988). .Несмотря на длительность изучения аутоиммунных процессов при ДТЗ, в терапии этого заболевания существенных перемен не произошло (RТ. Старкова, 1989, Scassiga, 1987). В значительной степени это может быть объяснено нерешенностью ряда принципиальных вопросов о происхождении этих антител я их структуре. Так, в частности, в обычные представления об аутоиммунных процессах не укладываются данные об отсутствии у этих антител цитотоксического действия (Leclere, 1987) и особом характере их Езажюдействия с •антигеном (по типу лиганд/рег?птор). Используемое нами название: антитела, специфически взаимодействухяяе с рецептором тиреотроп-ного гормона (APT) - отражает точно установленные феномены (принадлежность к гачма-глобуликач и взаимодействие с рецептором), не конкретизируя менее ясный лека вопрос jo их происхождении. Существенным препятствием нз пуги использования определения APT з клинической :ратаике и до настоящего времени остаются методические трудности, особенно значительные при определении тиреоетаму-лкруюших ишуногл.-булинов (ТОЙ). Пока неясна ср?чкст<\лькая клиническая значимость определен:« APT двумя основным! методам - "Оч-_ о."огическик" - (7СИ) и радиор^цепторньг.!. Недостаточно яьу%**к? ВЛИаКИе «ЮЗИАШ&ггсгкСГО и УИрурГИ'ХСКОГО ле4--;гия !Г! у;;01'-ЖЬ AFT.

В отечественной литературе имеется рекомендации по применению некоторых иммунохюдулятороь при ДТЗ (А. КЕшгаин, 1987, а II Кабаний, 1985), одначо влияние этих веществ на уровень специфичных для-ДТЗ антител остается неизвестным. Дел> и задачи исследования.

■ Целью работы явилась оценка клинической еначимостн определения . антител, взаимодействующих с рецептором тиреотропного гормона, в крови Сольных диффузным токсическим зобом. • ' •

■ Цель определила ояедуюцие задач«:

i. Разаботать приемлемый, для использования е клинике вариант ме-. тода определения тиреостимулйрукщях иммуноглобулинов.

' 2. Изучить возможные связи между клиническими проявлениями активности патологического процесса и уровнями антител.

3. Изучить изменение уровней APT под влиянием лечения, в том' числе, с использование« некоторых иммуномодуляторов.

4. Проследить отделенные результаты медикаментозного и хирурги-

■ ческого лечения больных да, сопоставив их с исходным уровнем и динамикой APT.

5. Сравнить клиническую значимость определения APT двумя основными методами: "биологическим" (тиреостимулируюояе иммуноглобу-* лины - ГСИ). и радиорецепгорным С тиреотропин-вытесняющие иммуноглобулины - ТВИ).

Научная новизна исследования. Изучение уровней APT в процессе лечения ДТЗ при гюмовд предложенного наш варианта метода определения ТСИ и коммерческой радиорецепторной системы определения ТВИ позволило выявить ряд новых фактов, указывающих на неоднородность антител, взаимодействующих с рецептором тиреотропного гормона

Обнаружено, что исходный уровень ТСИ имеет определенные различия в зависимости от пола и возраста больных. В процессе лечения ДТЗ уровень ТСИ адекватно отражает клиническое течение заболевания. Исходный уровень ТЕП обнаруживает связь с ..количеством лимфоцитов в периферической крови и размером щитовидной железы. Выявлено, что более низкие уровни ТСИ до начала лечения не могут служить благоприятным прогностическим признаком, а рецидив ДТЗ или обо- . стреяие тиреотоксикоза не всегда сочетаются с повышением или персиотекцией ТВК.

Прием ме'рказолила приводит к снижении APT ухе через 1 месяц лечения.

Обличение в терали» шрказолилом преднизолона или левамигола не приводит к снижении уровня APT.

Теоретическое и практическое значение работы. Проведенные исследования позволили констатировать клинкчееку» значимость определения APT в процессе' лечения ДТЗ. При этом уровень тиреостимулиру-ивдх иммуноглобулинов является более ценным прогностическим критерием и показателем активности патологического процесса, чем уровень тиреотропин-вытесняхздга иммуноглобулинов. Прием мерказо-лила приводит к снижению APT, которое наиболее существенно после 6 месяцев терапии. Показана возможность использования ТСИ в качестве прогностического критерия развития посгенерационного гипотиреоза. Предложенный нами вариант метода определения_ТОЙ псово-ляет определять уровень этих иммуноглобулинов в условиях ¡клинической лаборатории. Метод обеспечивает достаточную степень стандартизации и исключает сложности, возникшие яри работе с культурой tiv :.:итоз.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработан пригодный для клинических исследований метод определения тиреостимулирущих иммуноглобулинов.

2. Уровень тиреогропин-выгесняющих иммуноглобулинов в крови больных ДТЗ находится в прямей сеязи с размером зоба и количеством лимфоцитов в периферической крови.

3. Использование в терапии ДТЗ наряду с мерказолилом преднизолона не усиливает сникающего APT действия мерказолила, а включение в антитиреоидную терапию леБамизолз повышает уровень ТВИ.

А. Определение APT в процессе лечения больных ДТЗ существенно улучшает оценку. эффективности терапии, при этом результаты определения ТСИ имеют большее клиническое значение по сравнению с определением ТБЙ. Реализация результатов исследований. Ш теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 статьи. В 1S87 году фрагмент работы был отмечен ill премией на конкурсе научных работ молодых ученых-зндокринслогов, проводившимся обществом эндокринологов СССР. В 1988 году с.хубликовано информационное письмо "Метод тестирования тиреостимулирувшцх иммуноглобулинов в крови больных диффузным токсическим зобом", получены акты внедрения. Апробация работа. Результаты работы доложены и обсуждены на конференции молодых ученых КНИИЭиОВ (1985), заседании Киевского городского общества эндокринологов (1988), IV сьезде эндокринологов УССР (1S87), III Всесоюзном сьезде эндокринологов (1989). Объем и структура работы. Диссертация изложена на J50 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя

б

литературы, включающего отечественных и /3D иностранных работ. Диссертация содержит 17 рисунков и 20 таблиц, йатериал и методы исследования.

Обследованию подверглись больные ДТЗ, лечившиеся в клинике КНИйЗиОВ в 1984-1989 г. г. Уровень APT определяли до начала лечения, в процессе лечения ДТЗ, после прекращения медикаментозной терапии и после хирургического лечения.

Основные группы обследованных и их количественный состав представлены в таблице 1. Основную группу из 100 человек составили больные ДТЗ, обследованные до начала лечения. У 34 из них был тяжелый тиреотоксикоз, у 66 - тиреотоксикоз средней тяжести. Мужчин в обследованной группе 28, женщин - 72, возраст обследовании колебался от 16 до 64 лет. В обследованном нами контингенте преобладали женщины до 40 лет с тиреотоксикозом средней тяжести. Такой контингент больных адекватно отражает генеральную популяции больных ДТЗ' (М. Я Е&лаболкин, 1989, Юлес, Холло, 1967).

Значительная часть больных (табл. 1) .была обследована повторно в различные сроки после начала медикаментозной терапии или после оперативного лечения. В группе больных, обследованных через месяц после начала лечения, оценивалась динамика ТОЙ (у 42 больных) и ТВИ (у 62 больных), кан: под влиянием обычной терапии мерказолилом (12 и 20 больных соответственно), гак и под влиянием терапии мер-казолилом в сочетании с лезамизолом или преднизалоном. • Обычная ■■ тиреостатичеслая терапия аакдочалась в приеме меркаголила (30-45 мг/сут) в течение 4 недоль. При назначении левамизола или предни-золона эти препараты даЕ&ли параллельно с основной терапией мор-кьзолклом: левамисол - 150 мг/сут. 9 яриек® на курс, предикзе- '

Таблица 3

Основные группы обследованных больных ЛТЗ и - - - ■ - -------- - их количественный сост&в

5-,-:---1-

1 , 1 Колич. больных, у которых исследова-1

1 1 лись антитела к рецептору ТТГ ' 1

1 Группа 1 " 1

г 1 1 1 1 ТСЙ 1 1 ТШ и. 1 ТСИ+ТВИ 1 1.

1 6. ■ 1 1 I ь 1 с е.

Контроль (здоровые лица) £. 15 1 21 Е. 3 с..

1 Больные ДТй: И. и. 1 1

1 обследованные до «_ 100 95 1 68 с

начала лечения а 1 1

1 и. 1 1

1 обследованные до и после К. 42 к. 62 1 17 1

приема медикаментов в те- (. I.

«. чении месяца а. 1 1

I. -«ь 1 1 1.

обследованные в*динамике 1 12 (. 12 В. 12

1 на фоне длительной тера- 1 «_ 1 1

1 пии 1 I. £.

1 г. 1 И. 1

«. обследованные до лечения 1 14 1 14 1 14 1

1 и после прекращения £ 1 1,

с. терапии 1 1 1 1

г. 1 1 2.

1. обследованные до лечения 1 19 «. 21 1. 17 «.

«- и после хирургического 1 1 1 В.

лечения ДТЗ 1 " 1 Ь 1

и. 1 К.

и. обследованные в состоянии 11 16 а. 14 1 14 1

1. ремиссии ДТЗ И.

и. 5. в. 1

& обследованные с рецидивом Iй- 16 14 1 "14 1

и. тиреотоксикоза 1 В. 1.

1 1 1 1

I . _I

лон - 20 мг/сут в течение 10 дней, с последующем снижением дозы на 5 мг еженедельно.

Уровень APT определяли, используя оба методических подхода;' оценивали стимулирующую активность иммуноглобулинов сыворотки (ТСИ) и активность иммуноглобулинов, вытесняющих тиреотропин из связи с рецептором (ТВЭД. ТСИ определяли по способности иммуноглобулинов, осааденных сульфатом аммония из сыворотки больных, стимулировать образование циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) in vitro. В качестве тест-обьекта использовалась тиреоид-ная ткань"лабораторных животных - беспородных белых крыс. При этом мы пр!!менкли подход, использованный Rapoport et al. (1976) для изучения эффектов ТТГ in vitre. Целые доли щитовидной железы крыс инкубировались в Кребс-Рингеровсксм бикарбонатном буфере, одна - в присутствии стимулятора иммуноглобулинов Сольных.(3 мг/ 2,5 мл среды), а вторая служила контролем. После 2-х часовой инкубации (37 *С, при постоянном пропускании карбогена и встряхивайте) проводили экстракцию цАЖ и определили его содержание радиоиммунологическим методом (наборы Amershare. UK). Ikeda et al. (1984) использоЕали аналогичную схему инкубации и экстракции цАМФ при изучении влияния трийодтиронина на действие иммуноглобулинов, выделенных из LAT3 -позитивных сывороток больных ДТЗ, применив в качестве теет-обьекта доли щитовидной железы мышей. Сведений об использовании долей щггэмдной железы крыс для определения тирео-стимулируюииг иммуноглобулинов нами не обнаружено.

Уровень ТСИ вычислялся по формуле:

конц. цАМФ в доле щитовидной железы, инкубировавшейся с иммуноглобулинами (пмоль/мг)

ТСИ = 100% х-----------------------,------------------------

конц. в контрольной доле

У 15 обследованных нами практически здоровых лиц этот показатель составил 84,68±3,64%. Верхний предел 3 сигмальных отклонений составляет 126,97%, что позволяет считать патологическим уровень ТСИ, равный иди превышающий 1S7Z.

Определение уровня тиреотропик-вытёснящих иммуноглобулинов (ТВИ) в сыворотке крови больных ДГЗ проводили при помощи коммерческих рздиорецепторных наборов TRAK фирмы Henning, Berlin. Определение основано йа использовании солюбилизированных рецепторов тиреощггов свиньи. За места связывания на рецепторах конкурируют очшэнный »¡еченый ТТГ и исследуемая сыворотка. В набор входят ТБК-позитивные стандарты. Результаты выражали в ед/л, патологическим считали уровень ТЕИ, равный кли превышающий 10 ед/л (Henke et al. , 1987).

Бри помощи стандартных радиоиммунологических наборов до нача- -ла лечения и на всех его этапах контролировали уровень тироксина, а после оперативного лечен»! - и уровень ТТГ.

Статистическую обработку проводили по методу Стьюдента, в тех случаях, когда изучался эффект лечения, различия средних оценивали для случая связанных друг- с другом данных (Каминский, JL С.,

1964). Пользовались такие непараметрическим критерием Т Вилксксо-на (Гублер Е. 3. . Генкин А. А. , 1969).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ' ОБСУЖДЕНИЕ

У большинства нелэченных больных ДТЗ обнаружены антитела, взаимодействующие с рецептором ИГ: "биологическим" методом (ТОЮ они обнаружены у 732, радиооецепторным (ТВИ) - у 74% обследованных. Достигнутая в наших исследованиях чувствительность определе-. ния ТСЙ соответствует чувствительности гораздо более сложного метода, приметенного Оа'Леэ еЬ а1. (1983). Используя для определения монослойную культуру тиреоцитов человека, эти авторы обнаружили ТСИ у 71% больных ДТЗ. Ряд исследователей, пользовавшихся сходной методикой, обнаружили ТСИ практически у всех больных ДТЗ, однако следует учитывать и возможность роста частоты ложноположи-тельных результатов при использовании культуры тиресцитов.в качестве тест-обьекта (ВП<1с1а1, 1987).

При использовании радиорецепторного определения ТВИ стандартными набора антитела обнаруживается в крови 522-92% обследованных лиц Сатаров В. В. и еоавт.", 1969, ЗсЫГГегбескег еЪ з1., 1985).

Обнаруженная наш частота встречаемости ТЕИ У нелечекных больных .дгз (74%) свидетельствует об отсутствии у довольно значительного числа больных этих специфических антител. При параллельном определении ТСИ и ТЕК у 68 келеченннх больных ДТЗ корреляции мол;д7 их уровнями не обнаружено (г=0,03), что согласуется с данными МъхГпа а!.(198Л, но противоречит результатам, пэчучод-пм.м Непз^л а!. (1584).

Анализ уропчеи АР? в ьавиоимости ст концентрации Т4 и стгп«ш

N

захьг-та радиойода не выявил связи между этими показателями: для уровней ТСИ/Т4 коэффициент корреляции г=0,05 (п=74): ТСИ/гахват радиойода через 2 часа г=0,04 (п=44), ТЕЙ/Т4 г-0,03 (n=59); Т-ВИ,' захват радиойора г=0,23 (п^23).

Отсутствие связи уровней APT с содержанием 74 и тяжестью тиреотоксикоза С см. таблицу Z) согласуется с данными В. В. Потина 11961), Т. У. Подара (1987). Такой результат может Сыть объяснен индивидуальной чувствительностью тиреоидксй ткани к собственным AFT fYairashita et al., 1986). Изучение урОЕней APT у не леченных больных ДТЗ, имеющих различную степень увеличения щитовидной железы, показало, что в группах больных с увеличением ситовидной железы 11 степени (п=25) у IV степени (п=11) уровни ТСИ не различаются, а уровень ТВИ у лиц с большим зобом был выше; 28,0± 8,87 и 145,85±44,85 ед/л соответственно (р < 0,05).

Лкмфоцитоз в периферической крови давно описан как характерный для ДТЗ феномен {Шеревевский Н.А., 1S57). 'Поскольку в настоящее время широко обсуждаются возможные механизмы синтеза APT лимфоцитq ¡и (Volpe, 1384), представилось целесообразным изучить связь между наличием APT и содержанием лимфоцитов б периферической крови больных ДГЗ, не получавших лечение. У больных, в .крови"

которых ТВИ отсутствовали (в группе ТЕИ-негативных, п=12), абсо-з

лютное (1,63±0,15-10 /л) и относительное (33,50±2,332) количество лимфоцитов значительно меньше (р<0,01 и <0,02), чем у больных

9

(п=2.7), в крови которых обнаружены ТВИ: 2,24±0,15-10 /л и 41,82± 2,402 соответственно. Различий содержания лимфоцитов в периферической крови в зависимости от наличия ТСК выявить не удаюсь.

Разделение нелеченных больных ДГЗ на группы в зависимости от

Таблица 2

Антитела, взаимодействуют® с рецептором ТТГ в крови больных ДГЗ с тиреотоксикозом различно!! степени тяяести

3. г 1 ТСИ 1 1 ТЕЙ . i IL IL

IL 1 ». IL Тироксин i

I Группы J- I

t обследованных 0- т КОЛИЧ. t I коля. t нмоль/л 1

IL 1 (7.) I ТСК(+) i ед/л I ТВИ(+) E. IL

А I 1 1 I (Z) L f I U) IL I L 1

1 1 1 1 ** I 1 1 I 1 L * *

1 I-больные ДТЗ 1 174,43il 70 1 77,3+ I 85,71 1 243,17+14,941

IL с тиреотокси- 1 14,06 I 1 J 7,83 I IL n-47 1

1 козом средней 1 п=бб I t n=46 I 1 i

I тяжести 1 I 1 I I i

I 1 I IL I 1 i

I 1 ** I IL I I L

I I I-больные ДТЗ л 232,32±1 77,5 1 42,65+1 65,21 IL 320,19i23,87t-

U. с тяжелым ти- &. 53,96 I е. 10,03 I I n-26 . 1

1 реотоксикозом 1 n=34 I a. n=23 I I i

1 1 I l I 1 i.

0. 1L I & I 1 4.

1 ¡11 здоровые t 84,68+ I 0 i 0 T о li 91,34±5,C>5 1

L ■лица а. 3,64 I IL I a n-IO 1

1 1 n-15 I IL n-21 } c. i

L а. I L I SL

I IL I 1 I B. i.

i------J_____L

. * р < 0,05 (I. И)

** р < 0,001 I, ill

II, I!I

возраста с учетом пола позволило выявить различия уровней и встречаемости тиреостимулируюдах иммуноглобулинов: в группе молодых мужчин ТСК выявляются реже, чем у женщин того хэ возраста. Средний уровень ТСй в группе мужчин 21 -.40 лет (л=10) составил lll,10tl3,81Z. а у 37 женщин того ж ьозрзста - 165,13±10,22Х (р < 0,01). Уровни ТВИ в зависимости от,пола и Есзраста не различались. Интересно, что и количество мужчин среди больных этой возрастной группы наименьшее (20Х), а с увеличением Еозраста со-' отношение мужчин-и женщин выравнивается.

Учитызая данные Nathan et al. (1981) о возможности прямого токсического влияния АРГ на миокард, мы проанализировали уровни APT в группе больных с тянелым тиреотоксикозом в зависимости от наличия или отсутствия мерцательной аритмии (п=13 и 13 соответственно). Различий уровнй APT при таком анализе не обнаружено.

Таким образом,- изучение APT у нелеченных больных ДТЗ позволило получить ряд данных, указывающих на неоднородность этих антител: уровни ТСИ и ТШ не коррелирует между собой и обнаруживают свяс<> с различными клиническими характеристиками, что также говорит об их нетовдественкоети.

Поскольку до настоящего времени вопрос о медикаментознум воздействии на уровень APT является недостаточно ясным, мы изучили изменения APT под влиянием приема тиреостатических и некоторых иммуномодулирующих средств на протяжении 1 месяца.

В результате приема мерказолила происходит снижение уровня ТСМ в среднем на 27,36±1С,4б% (Д ТСЩы)—27,36*10,46, п«12, Р^0,05); изменение, наступившее под влиянием терапии мерказолилом и ■преднизолоном (Д ТСИ(м+п)=-27,93±14,73, п=10) - не отличается от

эффекта мерказслила, а среднее изменение ТСИ при вклгченич в терапию леьамизола имеет противоположную направленность и достоверно отличается от изменения "СИ, вызванного мерказолилом: \ ТСИин-л)=12,27±9,34, п-21, (р<0.01). Уровень ТВИ под влиянием терапии мерказо'лилом и левашзолом дате увеличивается (ДТ2Жм+.я) = 55,76118,25%, п-23, р<0,01). Изменения ТВИ при лечении меркаволи-лом в комплексе1 с преднизолоном не происходит (Л ТБИ(м+п)=-5.14± 24,63%).

Таким образом, включение в терапию мерказолилом преднизалона или левамкзола не приводит к сниманию уровней APT, а уровель ТВИ при лечении левамизолом повышается.

Помимо изучения изменений APT, наступивших сразу же по дэсти--' . яениа медикаментозной компенсации тиреотоксикоза, нами прослежна динамика этих показателей через б месяцев (6 больных) и через 10 месяцев (7 больных) после'начала лечения.

Если через месяц после начала лечения мерказолилом у большинства больных продолжает определяться APT (ТСИ у 10 из 16, а ТВИ -у 18 из 20 обследованных), то через 6 месяцев после начала ле и- . ния ТСИ обнаружены у двоих из 6. Уровень ТСИ снизился через б месяцев лечения на 131,83±42,82% (р<0,05). .Тиреотропин-вытесняющие антитела выявлены у одного из шести обследованных больных после 6-и месяцев "лечения (до лечения ТВИ присутствовали у всех этих больных). Уровень ТВИ "снизился" на 36,66+11,59%, р<0<05. Приблизительно такое ж соотношение сохраняется при обследовании чер^з 10 месяцев после начала "лечения: уровень ТВИ снижается на 56,42i 21-;73% (Р<0,05), а ТБИ - Hi 53,l4ilO,47% (р<0,01). Зги изменения APT не отличаются от сдвигов, наступивших после 6-месячной тера-

пии. У 3-х из 4-х больных, в крови которых на фоке длительной медикаментозной терапии присутствовали ТОН, и у 2-х из 3-х больных с наличием ТЕИ, отмечены клинические признаки тиреотоксикоза и гипертироксинемия.'

Л Представляло интерес изучить динамику АР? не только в еэвиси-мости от длительности лечения, но и.от его эффективности, т.е. наличия или отсутствия клинических признаков тиреотоксикоза на фоне медикаментозного лечении. При обследовании 13 больных ДГЗ, получающих морказолил более о месяцев, у 7 из них клинически определялся эутиреоз (группа I), у б - тиреотоксикоз (группа II). Длительность приема мерказолила в обеих группах приблизительно одинакова, а различие з уровнях тироксина троекратное..

У больных 1 группы (эутиреоз) отмечена нормализация ТСИ: средний уровень ТСИ до лечения 256,66i24,43%, ка фоне лечения -104,00110,47%. во II группе - соответственно 174,14+22,75 и 146,07±16,22Х (р < 0,05). Примечателен тот факт, что до лечения уровень; ТСИ во II группе ке только не превышал таковой больных

I группы, агбыл нияе этого уровня.

Изучение динамики ТВК в этих же группах больных показало, что с-кижйык показателей происходит ъ обеих группах (в I на

71+13,вех. (рс0,01), ВС И - на 76.33Л0',7?! (р<0,01), вне зависимости от функции щитовидной желеон к моменту обследования.

•Полученные на;« данные о снижающем уровень APT действии мер-ча:ол;:ла соглао/у/г-ся с сообщениями Weoc./iari et al. (1986),

II А. Укртучовой и согдьт. (1088), Как и в работах Char re ire e-t al.

. i-J84>, Бакс, et al. (1937), наш • обнаружено, что наибольший AtT-х^гхзЛ эффект достигается к 6 месяцу терапии, дальнейшее леча-

кие оказызеет менее выраженное влияние на уровень APT. Нам удалось показать, что снижение APT начинается уже спустя месяц цсо.т? «

начала лечения мерказслилом. Параллельное определение TOii и ТВИ у больных, длительно получающих мезказолил, выявило, что уровен:-ТСИ лучше отражает клиническое течение ДГЗ. В этой связи можно привести данные McGregor et al. (¿980) о том, что снижение уровня ТВИ не ззеисит от изменения концентрации тироксина. Нам представляется интересным тот факт, что низкие уровни ТСИ до начала лечения не гарантируют более благоприятное течение заболевания.

Полученные нами данные с влиянии левамизола и преднизолона на уровень AFT не позволяет рекомендовать эти иммуномодулятсры для, воздействия на специфический иммунитет при ДТЗ. Этот вывод на годится в противоречиями с рекомендациями А. а Епишина и соавт. (19S"), НЕКабаций (1935), однако следует учитывать, что эти авторы не изучали APT. Отсутствие влияния преднизолона на уровень ТЕИ у больных ДТЗ продемонстрировано Balazs et al. (19S8), а левамизола - Т. С. Гринченко и соавт. (1987). Следует согласиться с В Г. Спесивцевой jf 1986), которая считает, что вопрос о лечении ДТЗ левамизолом остается спорным и требует дальнейшего изучения.

У 46 больных ДГЗ сопоставлены результаты лечения (медикаментозного и хирургического) с уровнями APT. У большинства из них APT изучены в динамике. У 14 из этих больных, прекративших лечение по разным причинам, проанализированы изменения уровней APT б зависимости от наличия или отсутствия тиреотоксикоза к моменту обследования: у 6 больных был диагностирован тиреотоксикоз (группа П), а остальные 8 находились в эутиреоидном состоянии (группа I). Срок приема мерказолила в I группе составил 7,25x1,49, а

Ео II был значительно более коротким - 3,33±G,56 месяцев (р<0,05). У больных i группы (эутиреоз) отмечено существенное снижение ТСй: уровень ТСИ до -чеченка был равен 244,?ot33,1?%, при повторном обследовании - 94,£0i9,3i5, среднее снижение ТСИ составило: А ТСИ « -145,12±38,23% (р<0,01). У больных И группы (тиреотс.;еики.:) аналогичные показатели составили: 204.16i33,84% (до лечения) и 139,83±29,79 (повторное обследование), Д ТСИ =53,00x15,56, т.е. в среднем уровень ТСИ даже повысился (р<0,01). Необходимо указать и на то, что у больных 11 группы исходный уровень ТОК был ниже (Р<0,С5), чем в I группе. У всех 8 больных I группы ТВИ при повторном обследовании отсутствовали, ео Ii группе ТВИ выявлены

только у 2-х из 6-и больных. Отмечено снвкение ТВИ в 1 группе

t

(Д ТВИ =-£6,09±18,26Z, р<0,01). во I'Prpynne среднее изменение ТВИ не достоверно.. -

Изучение уровней APT больных, находящихся в состоянии ремиссии .(п»11, 1 группа) и у больных с рецидивом ДГЗ (n-17, II группа) -показало, ■ что ТСИ присутствуют ь- крови 4-х больных I группы, средний ура?ено ТСК =114,72tlO,24 и у 13 из 17 обследованных во II группе» средний уровень ТСИ =169,88+14,31 (р <0,001). ТВИ У 8 обследованных больных I групгы отсутствовали, и были определены у 9 ив'15 обследованных во II группе. Следует отметить, что у всех больных, в крови которых■обнаружена ТСК, ранее было проведено оперативное лечэлиэ ДГЗ, тогда как в случае достижения ремиссии в результате медикаментозного лечения ТСИ ь крови отсутство-аатк.

Данные, полученные нами при изучении динамики APT у больных, прекративших медикаментозную терапии, согласуется с сообщениями

. Rapoport et al. (1084), Creagh et al. (1985) о связи между обнаружением APT и рецидиьировзнием ДТЗ. При- этом мы, как и Hornvann et ai. (1985), показали, что персистенция ТСИ более характерна для обострения или рецидива ДТЗ, чем персистенция ТЕЛ Это объясняет невысокую-встречаемость ТВ!! у больных с рецидивом (44% по данным. В. Е Натарова и соавт., -1989). Достижение ремиссии в результате операции сопровождается исчезновением ТСИ только у половины больных (5 из 10 обследованных), хотя снижение среднего уровня ТСИ происходит (Д ТСИ=73,20±33,15, р<О,ОЬ). Вероятно, следует присоединиться к мнению ЕВ.Потина (1981) и Hormann et al. (1936), которые объяснят эугиреоз, наблюдаемый, несмотря на пер-систенцига APT, у части послеоперационных или лечившихся ради*-йодом больных, снижением возможности органа-мишени отвечать'на стимуляцию.

' Постоперационный гипотиреоз (ПГ) является частьил осложнением субтотальной тиреоидэкгомни, проводимой по поводу ДТЗ. Мы сопоставили частоту и выраженность ПГ в зависимости от наличия .ТСИ

*

до операции. Просугежены результаты оперативного лечения 38 больных ДТЗ, прооперированных в клинике ШШЭ и ОВ в 1985-1989 г. г. Диагноз подтвержден гистологически. После операции Функция щитовидной железы оценивалась по клиническим данным, определялись также уровни Т4 и ТТГ в периферической крови. Учитывая данные Toft et al. (1976) о том, что.® течении первых месяцев после резекции щитовидной железы возможен преходящий гипотиреоз, мы выделили больных (I группа, п=22),' обследованных в ранние сроки после операции (спустя 3,82*0,42 мес.), а 21 человек (II группа) был обследован в поздние сроки (через 25,90±2,80 мес.). 5 из 38

больных были обследованы дважды, в ранние и поздние сроки после операции. В каждой из групп выделялось две подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия ТСИ до операции. ТСК определяли до начала медикаментозного лечения, которое было различным по продолжительности (от 1 до 12 месяцев). Тиреотоксикоз перед-операцией у всех больных был компенсирован. По данным Michie et al. (1978), доза меркаголила и факт приема йода, а также длительность предшествовавшего медикаментозного лечения не отражаются на частоте развития ПГ, поэтому, дифференциация по этим признакам нами не проводилась. Как следует из полученных нами данных, исходный уровень ТСИ оказывает значительное влияние на частоту ПГ: из 11 больных, в крови которых до лечения отсутствовали ТСИ, обследованных в различные сроки после тиребидэктомии, клинические признаки гипотиреоза выявлены у 9, а из 27-исходно ТСИ-позитивных ПГ клинически проявился лишь у 7. Показатели функции щитовидной железы при обследовании в ранние и поздние срога после операции "представлены в таблице 3: различие уровней Т4 в зависимости от наличия три присутствуют у больных как 1-й, так и П-й группы, аналогичное различие уровней ТТГ имеется у больных 1I группы. Уровни-тиреотрогаш-вытеснягаик иммуноглобулинов в зависимости от наличия ТСЯ не различались.

Дифференциация больных по степени риска развития у них ПГ ■представляется весьма актуальной, поскольку увеличение размеров остатка тиреоидной ткани существенно снижает частоту III' (Michie et e.L , 1978). а слишком экономная резекция щитовидной железы при ДТЗ шж! не привести к ликвидации тиреотоксикоза (Fri'Uir« et al., 1986). Весьма вероятно, что учет исходного уровня ТСИ

Таблица' 3

Показателя функции щитовидной"хе^озы после" субтотальной резекции ДТЗ в зависимости от кооперационного уровня APT

«•Группа "больных

1АРТ до операции

"Подгруппа ( 1личие ТСИ) i

на-

|Покават. тиреоид. фун-|кции после операции 1

L

I '

L Г

L

L

IL

L

IL

L

1 II

L I.

L I

L_

I

1 ТСИ (+) 1 n-14 i

1 TCH(-) 1 n-8

IL

1 ТСИ( +) 1 n-15 a.

1 ТСИС-) n=6

L

«-ТСИ (.%) i

ТЕИ( ед/л) i T4 i |(нмоль/л) |i

L 188,Зб± 1 20,10 L

«• 93,37± L i,b5

L

L

L 202/2Q± 1 19,42 i L IL L _L_

89,16+ 8,83 6

121,78± 42,33

51.00+ 17,30

51,46+ 14,05

83,00+ 19,17

1 ** f

1 56,35i 1 6,57

1 30,28± 1 6,01 IL

1- ** f

*■ 101,90± 1 14,94 ' i

1 36,50± «■ 7,25

I

млед/л) 11

_ 1

--r

t

28,36± 7,61

29,20+

8,33 " *

13,64+ 2,15

27,73+ 5,32

i tL li. I 1 IL В l IL i. EL I L —L

** p < 0,01 |Wf_) * p < 0,05 J f p < 0,05 I, И

I - обследованные в ранние сроки II - в поздние сроки после операции

может помочь в проведении такой дифференциации. Нуждается в объяснении обнаружение одинаковых уровней ТТГ при двухкратном различии Т4 в зависимости от наличия ТСИ у больных, обследованных в ранние сроки после тиреоядзкгомии. Поскольку различие в функционировании механизмов обратной связи представляется маловероятным, можно предположть наличие повышенного выведения ТТГ из циркуляции у больных, не имеющих ТСИ. Такая возможность согласуется с гипотезой Раг1с1 ах. Ьо (1985) об антиидиотипической природе ТСИ. Антиидиотипы, будучи антителами против антител к тиреотропному гормону, могут задавать последний от инактивации. У больных, не имеющих таких ангиидиотипов (ТСИ) этого нэ происходит, поэтому повышение уровня тиреотропина в крови у них неадекватно содержанию тиреоидных гормонов. '

ВЫВОДЫ

1. Использование гетерологичной ткани щитовидной железы позволяет определять антитела, взаимодействующие с рецептором ти-ре'отропного гормона у большинства больных ДТЗ: тиреостимулируипие иммуноглобулины - у 73%, тиреотропид-вытесняющие - у 742, один

из видов антител - у 93% обследовании.

2. Уровень тиреотропин- выт^снягадау. иммуноглобулинов находится в прямой "связи с размером зоба и количеством лимфоцитов в периферической крови больных ДТЗ дсг начала ле чения.

■ • 3. Динамика тиреостимулирутацих иммуноглобулинов (но н° тирео-тропин-вытесняющих) может являться критерием эффективности лечения, ДТЗ.

. 4. Прием мерказслила оказывает снижающее действие на уровень тире ост Ему лирувцих и тиреотро пин-вытеснявших иммуноглобулинов,

наиболее выраженное к 6 месяцу терапии.

5. Преднизолон не усиливает снижащее- уровень антител действие мерказолила, а левачиэол ведет даже к повышению уровня ти-реотропин-вытесняющих иммуноглобулинов.

6. Постоперационнкй гипотиреоз чаще развивается у тех больных ДТ5; в крови которых отсутствовали тиреоетимулирующие иммуноглобулины.

Практические рекомендации:

Разработанный нами вариант метода определения ТСИ может быть использован в работе специализированных эндокринологических отделений. Определение ТСИ позволит проводить дифференциальную ди\г- . ностику разновидностей тиреотоксикоза, и может применяться' для конт Оля эффективности лечения ДТЗ.

Перечень публикаций по теме диссертации.

1. Использование гетерологичной ткани щитовидной железы, для определения тиреодтимулирующих иммуноглобулинов у больных диффузным токсическим зобом. - В сб.IV сьезд эндокринологов УССР, Киев, 1987, С. 397-398.

2. Модификация метода определения тиреостимулируюшей активности крови -человека. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1987„ N5, с. 83-84.

3. Некоторые принципы лечения диффузного токсического зоба. Веб.: Эндокринология, Киев, "Здоровья", 1989, с. 84-37. /соавт,: и. А. Олейник, н! П. Кабаций, Г. Я Матяшна/.

4. Тиреостимулирушие иммуноглобулины (ТСИ) в процессе меди-

каментозного лечения больных диффузным, токсически.! зобом. В кн.: Тезисы докладов симпозиума Латвийского научного общества эндокринологов, ч. II. Рига, 1(138, с. 37-33. /соавт. В. А. Охейник/.

5. Влияние мзрказолияз на уровень тиреостимудирумаик иммуноглобулинов в крови больных диффузным токсическим soOoit. //Прсбл. эндокринологии, ■ IS69, N1, с. 32-34 /соавт. В. А. Олейкпк/.

6. Аутоиммунные сдвиги л перспективы их коррекции при дкффуз-чсм токсическом зобе. В кн.: III Всесоюзный сьезд эндокринэло-

0?, Ташкент, "Медицина" УэССР, 1.98S, с. 52Э /соавт. В. А. Олейкик, П. Кабаций, "И С. Каменоцкая, Р. Л. Ыатяшияа/.

Подписано к печати 9-Ю. $0 Объем

/О п,л.

Формат 00X847,«. Заказ Тирах< -?СО.

Типография ВА ПВО СВ.