Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Антиконвульсанты как средства подавления патологического влечения к алкоголю

г„ I— ^

_____и ; . ••

На правах рукописи

ЧЕРЕДНИЧЕНКО

Николай Валерьевич

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ КАК СРЕДСТВА ПОДАВЛЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ВЛЕЧЕНИЯ К АЛКОГОЛЮ

14.00.45. - наркология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в отделении клинических исследований алкоголизма Научно-исследовательского института наркологии Минздрава России (директор - член-корреспондент РАМН, профессор Н.Н.Иванец).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук , профессор В.Б.Альтшулер

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.Д.Даренскнй

доктор медицинских наук Е.М.Новиков

Ведущая организация:

Московский Научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России

Защита состоится « » 2002 г. на заседании

диссертационного совета Д 208.051.01 КОШ наркологии Минздрава России.

Адрес: 121921, Москва, Малый Могильцевский пер., 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ наркологии л

/ V

(121921, Москва, Малый Могильцевский пер., 3).

Автореферат разослан «/<?» уи^^силЦ 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук О.Ф.Львова.

)

р ькь. он . Н - о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Проблемы, связанные с купированием патологического влечения к алкоголю , кардинального и стержневого признака алкоголизма, являются одними из самых актуальных в наркологии. Особенно это касается случаев, когда патологическое влечение к алкоголю отличается большой силой и резистентностью к терапии.

Многочисленные исследования и наблюдения говорят о большом участии эпилептических механизмов в патогенезе и клинических проявлениях алкогольного абстинентного синдрома (Goddard G.V. с соавт., 1969; Ballinger J.C., Post R.M.,1978; Adinoff В. с соавт.,1995), особенно когда он грозит перейти в алкогольный делирий ("Lichtenberg R., Worrier Т.М.. 1990; Booth В.М., 1993; Карташова Е.В., Краснльнтсов А.М., 1991). С другой стороны, имеются клинические данные, убедительно свидетельствующие о преемственности и общности симптоматики абстинентных состояний и обострений первичного патологического влечения к алкоголю, об отсутствии принципиальной разницы между первичным и вторичным влечением к алкоголю (Ludwig А.М. с соавт. 1974; AdinofTB. с соавт. 1995; Kaplan R.F. с соавт.1984, 1985). Исходя из этих соображений, резонно допустить, что эпилептический механизм, играющий столь значительную роль в абстинентных состояниях алкоголизма, участвует, пусть не столь явно, и в генезе первичного патологического влечения к алкоголю. Более того, имеются данные, полученные экспериментальным путем на животных, прямо говорящие о том, что нейрофизиологической основой патологического влечения к алкоголю является пароксшмалышй процесс, локализующийся в лпмбнческпх структурах головного мозга (Воробьева Т.М.,1982; Backer Н.С., Hale R.L., 1993; Veatch L.M.,1995).

В этой связи представляется целесообразным применить антиконвульсанты в качестве средств, подавляющих первичное патологическое

влечение к алкоголю и изучить различные стороны терапевтического действия ряда антиконвуль сайтов.

Цель исследования.

Изучение эффективности антиконвульсантов в качестве средств подавления первичного патологического влечения к алкоголю. Задачи исследования.

1. Разработка методики структурно-количественной оценки патологического

влечения к алкоголю и его компонентов.

2. Разработка неинвазивиого способа электрофизиологической верификации

обострений патологического влечения к алкоголю посредством топографического картирования ЭЭГ.

3. Определение клинической .эффективности и структуры терапевтического

эффекта различных антиконвульсантов в качестве средств подавления первичного патологического влечения к алкоголю. Научная новизна.

Разработана методика количественной оценки синдрома ПВА и структурных его компонентов, с помощью которой удобно и надежно отслеживается терапевтическая динамика ПВА. Впервые для подавления первичного патологического влечения к алкоголю применен целый класс лекарственных препаратов - антиконвульсанты, установлена их терапевтическая эффективность, определены дифференцированные показания к их назначению. Тем самым создано новое направление исследований, касающихся других антиконвульсантов, различных комбинаций этих препаратов, сроков их применения и др.

На основе метода топографического картирования мозга разработан способ объективной диагностики патологического влечения к алкоголю, выявлены электроэнцефалографические корреляты ПВА, которые подтверждают гипотезу о парокензмальном процессе в головном мозге как нейрофизиологической базе первичного ПВА у больных алкоголизмом, дают представление о силе и локализации этого патологического процесса.

Практическое значение работы.

Результаты проведенного исследования позволяют:

1) использовать разработанный глоссарий для более объективной количественной

оценки ПВ А в ходе его терапии различными средствами;

2) использовать метод топографического картирования мозга (ТКМ) для

диагностики обострений ПВА и контроля их лечения;

3) использовать антиконвульсанты - финлепсин, дифенин и конвулекс в случаях

малокурабельного алкоголизма, когда ведущая роль в развитии болезни принадлежит биологическим факторам;

4) изучать другие антиконвульсанты и их комбинации в целях подавления и

предупреждения обострений патологического влечения к алкоголю;

5) расширить арсенал средств лекарственной терапии алкоголизма.

На защиту выносятся следующие положения:

1.Антиконвульсанты способны эффективно подавлять состояния обострения первичного патологического влечения к алкоголю, что является принципиально новым путем их использования.

2. Разработанная методика количественной опенки патологического влечения к

алкоголю способна правильно оценивать терапевтическую динамику синдрома ПВА в ходе его терапии.

3. Нейрофизиологической основой обострения патологического влечения к

алкоголю является пароксизмальная активность в глубоких структурах голодного мозга.

4. Метод топографического картирована ЭЭГ может быть использован для

дополнительного объективирования ПВА и оценки терапевтических средств его подавления. Апробация работы. Материалы диссертации доложены:

1. Па симпозиуме "Пейропсихотропные препараты" Москва, 22-23 ноября 1994г.

2. На VII Международной специализированной выставке "Аптека - 2000" , 19-23

сентября 2000 г.

3. Па заседании проблемной комиссии по наркологии НИИ наркологии 27 июня 2001 г.

Публикация результатов исследования.

По материалам результатов исследования опубликовано 8 статей, список которых приведен в конце автореферата.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 156 страницах машинописного текста и содержит введение, четыре главы , заключение, выводы и указатель литературы (278 наименований, из них 92 отечественных и 186 зарубежных источников). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 12 рисунками и 4 историями болезни. Во введении изложены актуальность, сформированы цель и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость работы. Первая глава содержит аналитический обзор литературы, посвященный проблеме первичного патологического влечения к алкоголю, его биологических механизмах, способам диагностики, количественной оценке и лечению. Во второй главе содержится общая характеристика обследованных больных и методов исследования. В третьей главе приведены результаты клинического исследования терапевтической активности антиконвульсайтов -финлепсина, дифенина и конвулекса. Четвертая глава посвящена исследованию ПВА при помощи метода топографического картирования мозга в процессе терапии антиконвульсантами. В заключении и выводах обобщены основные результаты исследования.

Материалы и методы исследования.

В исследование включались находившиеся на стационарном лечении больные алкоголизмом мужчины и женщины с обострениями первичного патологического влечения к алкоголю, которое возникало на фоне полного благополучия по прошествии 10-14 дней после купирования признаков алкогольного абстинентного синдрома. Контингент исследования составил 168 человек, из них - 148 женщины и 20 - мужчины.

Подавляющее большинство обследованных были молодыми: 66,1% - в возрасте до 41 года, от 41 до 50 - 26,2%.

Семейная отягощенность алкоголизмом среди родственников первой степени родства была высока и составляла 58,93% (99 человек). У 30 человек (17,86%) страдали алкоголизмом деды и/или бабки, т.о., в целом наследственность была отягощена алкоголизмом у 76,8% наших больных. Кроме того, у 19 человек (11,32%) наследственность была отягощена психической патологией родителей, у 8 человек (4,76%) - психической патологией у дедов и/или бабок).

Из преморбидных характерологических особенностей на первом месте по частоте встречаемости были личности синтонные (31,55%) и истероидные (25 %),

затем следовали неустойчивые 19,64%, чггилептоидные 19,64%), треножно-мнительные (3%) и эмоционально-лабильные (3%).

Алкоголизм 1-2 сташш был диагностирован у 9 больных (5,4%), 2 стадии -у 137 больных (81,6%), 2-3 стадии - у 19 больных (11,3%), 3 стадии - у 3 больных (1,8%).

У 54,8% (92 человека) отмечалось прогредиентное течение алкоголизма , у 36,3% (61 человек) - среднепрогредиенгаое и у 8,9% (15 человек) -малопрогредиентное.

Сомато-неврологаческая патология в той пли той степени присутствовала у всех больных. В частности, алкогольная кардиомиопатия отмечена у 36,9%, затем следовали алкогольный гепатит -26,2%, гастрит и язвенная болезнь -22,0%.

Признаки неврологической патологии были зарегистрированы у 139 человек (82,74%). Среди них у 72 человек отмечалось изменение поверхностной болевой чувствительности. У 52 (30,95%) - асимметрия черепно-мозговой иннервации, у 57 (33,93%) изменения сухожильных и периостальных рефлексов,у 41 (24,4 %) - снижение брюшных рефлексов , у 23 (13,69%) - нарушение статики.

У 92 человек (54,8%) имелся псевдозапойный тип злоупотребления алкоголем, у 11 (6,6%) - истинные запои, у 39 (23,2%) - постоянный тип , у 24 (14,3%) - перемежающийся тип и у 2 (1,2%) - частые однодневные эксцессы.

У 69,9% (117 человек) имели место те или иные признаки социального снижения.

До поступления в клинику НИИ наркологии 78,6% (132 человека) уже обращались за помощью к наркологам, из них 25% (33 человека) - несколько раз. У 52,3% (69 человек) боьных ремиссий не было, у 14,4% (19 человек) ремиссии - до 3 месяцев, у 13,6% (18 человек) - ремиссии до 6 месяцев, у 6,1% (8 человек) - ремиссии до 1 года и у 13,6% (18 человек)-ремиссии более года.

Приведенная общая характеристика контингента больных указывает на наличие ряда особенностей данной группы, а именно:

1. Высокая отягощенность наследственности по алкоголизму и психическим заболеваниям.

2. Преобладание прогредиентного темпа алкоголизма у данной труппы больных.

3. Малая курабельность, высокая частота безремиссионого течения, преобладание коротких ремиссий после лечения.

4. Выраженность социальных последствий вследствие болезненного пристрастия к алкоголю.

5. Высокая частота сомато-неврологической патологии.

Все это позволяет говорить о тяжелом течении заболевания у данной группы больных.

Определение эффективности тех или иных средств лечения, применяемых для подавления патологического влечения к алкоголю, требует преодоления субъективизма и вольной трактовки степени выраженности ПВА. С этой целью нами был разработан специальный инструмент количественной оценки, т.е. измерения силы ПВА. При его создании учитывалось наличие в структуре синдрома ПВА четырех компонентов - аффективного, вегетативного, идеаторного и поведенческого (Альтшулер В.Б. 1985). Производить измерение силы ПВА мы намеревались не только по отношению к данному явлению в целом,

но и в пределах каждого из названных компонентов, т.е. структурно. Пашей целью было обеспечить определение "локализации" (в рамках синдрома ПВА) действия отдельных препаратов, иными словами - дифференцированных показаний к их применению.

Все компоненты синдрома ПВА определяют соответствующие им ряды симптомов. Эта симптомы предметно описываются и располагаются в порядке нарастания тяжести состояния, которое они отражают. Кроме того, внутри каждого компонента ПВА могут существовать относительно самостоятельные симптоматические линии, которые требуют особого описания и измерения (например, в рамках аффективного компонента - депрессия, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность). Таким образом, инструмент измерения силы ПВА представляет собой своеобразный глоссарий, содержащий формализованные описания симптоматики, оцененные в баллах тяжести. В окончательном варианте глоссарий имеет следующий вид:

АФФЕКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ.

1. Субдепрессивное состояние.

а.) пасмурный внешний вид, пассивность, неразговорчивость................. 1 балл

б.) избегает общения из-за отсутствия шггереса. Жалобы па скуку, однообразие жизни. Избегает всякой деятельности. Медлительность, вялость. Фиксация на жизненных невзгодах и понесенных

обидах........................................................................................................ 2 балла

в.) подавленность, жалобы на плохое настроение, безразличие к окружающему, утрату эмоциональных контактов, нежелание чем-либо заниматься. Стремление залеживаться в постели. Перестают

следить за собой, становятся неряшливыми............................................ 3 балла

2. Тревога.

а.) озабоченность по различным конкретным

поводам....................................................................................................... 1 балл

б.) мрачные предчувствия, пугающая неопределенность будущего, неуверенность в собственных

силах.......................................................................................................... 2 балла

в.) напряженное ожидание надвигающегося срыва. Ощущение беспомощности. Не находят себе места, неусидчивы, беспокойны, назойливы.................................................................................................. 3 балла

3. Эмоциональная лабильность.

а.) слезы и омраченность только при обсуждении неприятных для больного вопросов. Перепады настроения незначительны и непродолжительны.................................................................................... 1 балл

б.) взволнованность и слезы в течение всей бе седы и некоторое время

после нее ............................................................................................... 2 балла

в.) обидчивость, капризность, слезливость в течение всего

дня........................................................................................................... 3 балла

4. Дисфория.

а.) недовольство, ворчливость, угрюмый вид, мрачное

настроение................................................................................................. 1 балл

б.) напряженность, раздражительность, ощущение

внутреннего дискомфорта....................................................................... 2 балла

в.) подавленность, напряженность, взрывчатость,

агрессивность............................................................................................ 3 балла

АЛКОГОЛЬНЫЕ СНОВИДЕНИЯ.

а.) спокойная констатация сновидения с алкогольной тематикой.

Могут быть трудности при его воспроизведении.................................... 1 балл

б.) яркое алкогольное сновидснис, оставляющее сильное впечатление. Оживление мимических реакций при

воспроизведении содержания сновидения............................................. . 2 балла

в.) яркие будоражащие "алкогольные" сновидения,

частые пробуждения ............................................................................... 3 балла

ИДЕАТОРНЫЙ КОМПОНЕНТ.

1. Симптоматика, отражающая отношение к алкоголю.

а.) эпизодически появляющиеся мысли (воспоминания)

о спиртном..........................................................................................................................................................................1 балл

б.) частые возвращения к мыслям о спиртном................................................................2 балла

в.) постоянные размышления о спиртном................................................................................3 балла

2. Симптоматика, отражающая отношение к болезни и лечению.

а.) формальная критика к болезни, сомнения в

необходимости лечения.............................................................................. 1 балл

б.) частичная критика к болезни, мнение

о нецелесообразности дальнейшего лечения......................................... 2 балла

в.) отсутствие критики к болезни, уверенность в

ненужности и бессмысленности лечения ............................................. 3 балла

ПОВЕДЕНЧЕСКИЙ КОМПОНЕНТ, а.) смакование алкогольной тематики в беседах. Гип ер активность и хлопотливость в попытках отвлечься от мыслей о спиртном. Просьбы о дополнительном лечении. Горячность, показной пафос в осуждешш пьянства. Несобранность, забывчивость, непоседливость. Мимические реакции при беседе о спиртном............ 1 балл

б.) стремление уклониться от лечения. Недовольство режимом, желание ускорить выписку ш больницы. Изменение круга общения (общение с больными, не настроенными на лечение). Неустойчивость и непоследовательность в повседневных делах. Суетливость, рассеянность. Не фазу включаются в беседу. Медленно осмысливают вопросы. С трудом переключаются на

другие темы ............................................................................................ 2 балла

в.) враждебность, оппозиционность к лицам, навязывающим трезвость. "Эксперименты" с алкоголем. Обращения с жалобами на тягу к спиртному. Стремление немедленно выписаться под всякими предлогами или без пих ............................. 3 балла

В качестве показателя объективности и валидности данной методики можно привести факт успешного ее использования другими исследователями (Дубинина Л.А., Ерышев О.Ф. 1996; ТетеноваЕ.Ю., 2002).

Изучение церебральных механизмов патологического влечения к алкоголю осуществлялось с помощью метода топографического картирования ЭЭГ (ТКМ). Смысл применения ТКМ для нашего исследования состоял в выявлении у больных алкоголизмом во время обострения патологического влечения к алкоголю медленно-волновой активности в дельта- и тета-диапазонах, особо интересовавшей нас своей близостью к пароксизмальной. Её далеко не всегда можно визуально определить при рутинном анализе ЭЭГ.

Причинами, по котрым особое внимание было уделено медленно-волновой активности мозга, являются следующие: во-первых, дельта-ритм оказался наиболее чувствительным коррелятом ПВА; во-вторых, дельта-ритм по своим волновым параметрам соответствует пароксизмальной активности, которая явилась предметом нашего особого интереса; в третьих, дельта-ритм отражает участие лимбико-ретнкулярного комплекса, тесно связанного с ПВА.

Компьютерная программа "Нейрокартограф", разработанная в Институте ВНД РАН, позволяет усреднить показатели ЭЭГ отдельных больных с обострениями ПВА п получить групповые характеристики фона и реакций ЭЭГ на стимулы. При этом ЭЭГ автоматически анализируется; из нее "извлекаются" колебания в интересующем исследователя диапазоне частот ( в нашем случае это дельта-диапазон) и затем представляют на экране дисплея в виде участков поверхности мозга, окрашенных в различные цвета - в зависимости от мощности изучаемой активности, начиная с нулевой (синий цвет) и кончая максимальной, 20 мкВ2/Гц (красный цвет). Таким образом, одновременно с абсолютными показателями мощности можно наблюдать локализацию и распространенность дельта-активности.

Результаты исследования.

Проведенное клинико-терапевтическое исследование показало высокую эффективность антиконвульсантов - карбамаэепина (финлепсин), вальпроата натрия (конвулекс) и дифенина, примененных в качестве средств подавления первичного патологического влечения к алкоголю.

Финлепсин применялся для купирования развернутого синдрома обострения патологического влечения к алкоголю у 93 больных алкоголизмом. Суточная доза препарата колебалась в пределах от 200 мг до 1000 мг, она обычно делилась на 2-3 приема. Явный терапевтический эффект отмечался у 76 человек (81,7%) и наступал обычно довольно быстро-в течение 1-3 суток; за этот период, как правило, удавалось добиться полного подавления патологического влечения к алкоголю либо значительного улучшения состояния (см таб. 1).

Таблица 1. Количественная оценка терапевтической динамики синдрома ПВА при

лечении Финлепсином.

(В таблице приведены средние арифметические и стандартное отклонение).

Компоненты ПВА до лечения 1 сутки 2 сутки Зсутки 4 сутки

Аффективный 1,54±0,63 0,51 ±0,72* 0,41 ±0,70 0,19±0,50* 0,15±0,40

Поведенческий 2,02+0,76 2,00±0,74 0,63±0,94* 0,51±0,90 0,34±0,79

Идеаторный 1,44±0,54 1,19±0,72* 0,67±0,73* 0,37±0,66* 0,29±0,61

С-м ПВА в целом 5,84±2.82 3,63±2,82* 2,03±2,83* 0,94±1,82* 0,77±1,62*

Примечание. * р<0,05; сравнение с предыдущим днем.

Наиболее рельефно благоприятные сдвиги при лечении финлепсином проявлялись в сфере аффективных нарушений, которые находятся как бы "на фасаде" патологического влечения к алкоголю. Кроме того, быстро нормализовался сон, исчезали алкогольные сновидения. В определенной мере удавалось купировать и психопатоподобные расстройства в рамках болезненного влечения к алкоголю (конфликтность, недовольство режимом, стремление к досрочной выписке, уклонение от лечения, враждебность к тем, кто "навязывает" трезвость и др.). Большую податливость к действию финлепсина обнаруживает

так называемое "алкогольное мышление" - в том случае, если оно является компонентом патологического влечения к алкоголю: быстро наступают благоприятные перемены в точках зрения и суждениях о пьянстве, отражающих наличие тяги к алкоголю.

Дифенин наиболее эффективен был при купировании обострений патологического влечения к алкоголю в тех случаях, когда в состоянии больных преобладали апатическая депрессия, дисфория, а также эмоциональная лабильность. Положительная динамика отмечалась у 26 больных (83,9%) уже со второго дня лечения: у больных с преобладанием депрессивных расстройств наблюдалось выравнивание настроения, а у больных с дисфорическими расстройствами наступало общее успокоение, они становились доступными рациональной психотерапии, у них редуцировались психопатоподобные нарушения. У всех больных улучшался сон и аппетит. Полное купирование обострения патологического влечения к алкоголю происходило за 2-4 с;,ток.

Таблица 2. Количественная оценка терапевтической динамики синдрома ПВА при

лечении Дифенином.

(В таблице приведены средние арифметические и стандартное отклонение).

Компоненты ПВА до лечения 1 сутки 2 сутки 3 супси 4 сутки

Аффективный Повсдснчсский Идеаторный 1,88 ±0,60 2,00 ± 0,70 2,00 ± 0,86 0,71+0,59* 2,00 ± 0,89 1,50 ±0,89 0,47+0,62 0,55±0,93* 1,00+1,03 0,12±0,33 0,3б±0,81 0,60±1,40 0,12±0,33 0,36±0,81 0,5±51,15

С-м ПВА в целом 7,56 ± 2,99 4,43 ± 1,82* 2,30 ± 2,22* 0,95 ± 2,33* 0,95+ 2, 28

Примечание. * р<0,05; сравнение с предыдущим днем

Препарат оказался не эффективным в тех случаях, когда на первом плане в структуре патологического влечения к алкоголю выступали грубые психопатоподобные расстройства с расгорможенностью, возбуждением, полным отсутствием критики к болезни.

Конвулекс (дсшисин) назначался 44 больным в суточной дозе от 300 до 1200 мг, разделенной на 3-4 приема. Купирующий эффект наблюдался у 33 человек

(75%). Положительный результат в виде подавления патологического влечения к алкоголю с нормализацией психического состояния чаше отмечался при преобладании в структуре влечения подавленности, тревоги, неустойчивости настроения, внутреннего дискомфорта; купировались также состояния с раздражительностью, конфликтностью и истерическими реакциями. Лечебный эффект возникает, как правило, к 2-3 дню приема препарата. Малоэффективно использование конвулекса для лечения больных с преобладанием в структуре патологического влечения грубых дисфорий, взбудораженности, ажитации, т.е. отрицательного эмоционального фона, окрашенного возбуждением. Особенно это касается пациентов со значительной давностью заболевания, выраженной алкогольной деградацией и постоянным пьянством. В большинстве же случаев данный препарат оказывает отчетливое купирующее воздействие при обострениях патологического влечения к алкоголю; при этом, кроме стабилизации настроения, у больных улучшается и общее самочувствие, налаживается сон, они испытывают ощущение подъема и бодрости, пропадают тягостные раздумья и сомнения, полностью исчезает "тяга". Каких-либо осложнений лечение конвулексом не вызывает (см. таб. 3). Таблица 3. Количественная оценка терапевтической динамики синдрома ПВА при

лечении Конвулексом.

(В таблице приведены средние арифметические и стандартное отклонение).

Компоненты ПВА До леченая 1 сутки 2 сутки 3 сутки 4 сутки

Аффективный Поведенческий Идеаторный 1,56 ±0,58 1,89 ± 0,96 1,81± 0,80 0,78± 0,58* 1,89 ± 0,96 1,42 ± 0,70 0,70 ± 0,61 0,44 ± 0,62* 1,08 ±0,84 0,37 ± 0,49 0,39 ±0,61 0,69 ± 0,97 0,33 ± 0,48 0,22 ± 0,55 0,69 ± 0,97

С-м ПВА в целом 6,58 ± 3,20 4,68 ±2,26* 2,96±2,00* 1,61 ±1,74* 1,67 ± 1,59

Примечание. * р<0,05; сравнение с предыдущим днем.

Конвулекс в первую очередь оказывает благотворное влияние на аффективный компонент ПВА; в течение первых суток интенсивность аффективных нарушений снижалась в два раза. Отмечен несколько отставленный эффект в отношении идеаторного компонента. Плавно снижалась

интенсивность поведенческого компонента. Медленнее, чем при применении финлепсина и дифенина, нормализовался сон. К исходу' четвертых суток можно констатировать значительное угасание всех составляющих симптомокомплекса ПВА.

Несмотря на различные механизмы действия перечисленных антгасонвульсалтов, все они оказывают однонаправленный эффект -подавляют патологическое влечение к алкоголю. Причем, все антнконвульсанты в первую очередь оказывают влияние на аффективный компонент и нередко сопутствующие ему нарушения сна; далее следуют идеаторный и поведенческий компоненты.

Надо отметить, что самые быстрые и заметные изменения в психическом статусе больных отмечались и случаях применения финлепсина. Из этого следует, что финлепсин является более предпочтительным препаратом из всех исследованных при купировании состояний обострения ПВА.

Во время выраженого обострения ПВА фоновая дельта-активность представляла собой локус с максимальной мощностью 13,3 мкВ3/Гц, расположенный в затылочной области справа. Около 30% площади скальпа занимала медленно-волновая активность мощностью до 10 мкВ2/Гц. Предъявление нейтрального обонятельного (парфюрмерного) стимула приводило к небольшому уменьшению дельта-акгивносга как по абсолютному значению максимальная мощность снизилась до 10 мкВ2/Гц), так и по зоне распространенности.

Предъявление алкогольного обонятельного раздражителя приводило к немедленному резкому увеличению дельта-рптма до максимального значения. При этом максимальное значение интенсивности и соответствующий ему красный цвет на картограмме занимает около 50% поверхности скальпа и локализуется в областях, где он раньше отсутствовал - затылочных, теменных и отчасти лобных.

После купирования клинических проявлений ПВА и стабилизации состояния больных (39 человек) усредненное максимальное фоновое значение

дельта-ритма реко уменьшилось. Характеризующий это голубой цвет занимает ограниченное место в затылочной области и в прилегающих зонах париетальных областей. В ответ на нейтральный раздражитель отмечалось небольшое

увеличение интенсивности медленно-волновой активности, которое носило ограниченный характер. Предъявление алкогольного раздражителя меняло картину незначительно.

Очевидная разница между ответами на алкогольные раздражители до и после лечения обусловлена терапевтическим эффектом антиконвульсайтов. Во время манифестации ПВА специфический алкогольный раздражитель вызывал немедленную мощную разлитую "вспышку" дельта-активности. После лечения реакция на тот же раздражитель практически отсутствовала или носила ограниченный характер. Она сравнима с таковой в ответе нейтральный раздражитель.

В группе больных, где эффект от применения антиконвульсантов отсутствовал (11 человек), медленно-волновая активность при предъявлении специфического алкогольного раздражителя сохраняла свою высокую реактивность, увеличиваясь так же, как и до лечения. Таким образом, существуют четкие корреляции между выраженностью клинических проявлений ПВА и интенсивностью вызванной медленно-волновой активности, которые имеют закономерный характер. Найденные соотношения подтверждают гипотезу о пароксизмальном процессе в лимбических структурах головного мозга как нейрофизиологической базе ПВА у больных алкоголизмом и делают применение антиконвульсантов более обоснованным.

Применение антиконвульсантов в качестве средств подавления патологического влечения к алкоголю дало неодинаковые результаты. В одних случаях удавалось в короткий срок полностью купировать болезненные проявления, в других случаях эффект был неполным, в третьих положительной динамики не отмечалось. Соответственно этому были выделены три группы больных. Первую группу составили случаи с хорошим эффектом (114 человек), вторую - с неполным эффектом (22 человека), в третью труппу вошли случаи с

отсутствием эффекта (33 человека). Эффект оценивался как неполный, если препарат значительно снижал интенсивность влечения в первые дни, но отдельные признаки влечения продолжали иметь место спустя 4-5 дней после начала терапии. Надо отметить, что выделение группы с отсутствием эффекта во много условно, поскольку снижение интенсивности ПВА имело место и в этой группе,но происходило оно гораздо медленнее, чем в других.

Для выявления факторов, определяющих неэффективность использования антиконвульсантов, сравнивались по многим параметрам преморбида и клиники заболевания две противоположные группы - группа с хорошим эффектом (первая группа) и группа с отсутствием эффекта (третья группа).

Анализ семейной отягощенносги алкоголизмом и психическими заболеваниями показал следущее. Алкоголизм родителей у больных первой группы отмечался несколько реже - в 54,4% , в третьей группе - у 60,6% (р>0,05). Несколько чаще пациенты первой группы сообщали об алкоголизме дедов и бабок - 17,5% против 12,1% в третьей (р>0,05). Психическая патология у родителей в первой группе встречалась только в 6,1% случаев, тогда как в третьей группе почти в три раза чаще - в 18,2% (р<0,05).

Менструации у женщин в обеих группах начинались примерно в одном возрасте - в первой группе в 13,3 года, в третьей - в 13,6 (р>0,05). К моменту исследования 13,2% больных первой группы отмечали нерегулярность менструального цикла; в третьей группе эта доля была почти в три раза вытпе и составляла 36,3% (р<0,05). Помимо этого, в третьей группе чаще прослеживалась связь появления патологического влечения к алкоголю с наступлением менструаций - у 12,1%; в первой группе - у 2,6% (р<0,05).

В значительном количестве случаев страдала сексуальная сфера женщин в обеих группах. Так, гармоничные половые отношения наблюдались только у 46,6% больных первой группы и у 30,3% больных третьей группы (р<0,05). Помимо этого, в третьей группе чаще отмечались беспорядочные половые связи (42,4%), излишества (3,0%) н сексуальная неудовлетворенность (12,1%); в первой

группе, соответственно, 14%, 1,8% и 10,5% (р<0,05). Больные первой 1руппы несколько чаще жаловались на дефицит сексуальных отношений (16,7%), в третьей подобного рода жалобы предъявляли 12,1% больных (р>0,05).

Среди характерологических особенностей в первой группе преобладали черты синтонные (37,7%), истерические (21%) и неустойчивые (20,2%). В третьей группе синтонные черты встречались в 3 раза реже - у 9,1% больных (р<0,05). Достоверно чаще встречались в третьей группе истерические личности - в 45,5% больных. Отмечалась также тенденция к преобладанию эшшептопдных черт характера у больных третьей группы, однако межгрупповые различия недостоверны.

В группе с отсутствием эффекта достоверно раньше начинается этап систематического употребления спиртного - в 23 года, в группе с хорошим эффектом - в 26 лет. Обращает на себя внимание тот факт, что формирование алкоголизма во всех 3-х группах характеризовалось высокопрогредиентным темпом. Не наблюдалось достоверных различий по таким параметрам, как длительность этапа систематического употребления спиртного, возраст формирования первой и второй стадий алкоголизма, длительность заболевания.

В картине алкогольного абстинентного синдрома у обеих групп в равной степени широко были представлены вегетативные нарушения в виде слабости, тремора, потливости, повышения артериального давления. Среди вегетативных расстройств в третьей группе достоверно чаще отмечались сердцебиения - 84,8% против 68,4% в первой (р<0,05).

Что касается аффективной составляющей ААС, то различия оказались неоднородными. Так, тревога отмечалась несколько чаще у больных первой группы - 59,7% против 42,2% в третьей (р>0,05), дисфория достоверно чаще встречалась у больных третьей группы - 36,4% против 19,3% в первой (р<0,05). Значительно чаще больные алкоголизмом третьей группы сообщали о наличии у них суицидальных мыслей и попыток (30% против 10,5%; р<0,05). Наличие суицидальных тенденций в данном случае отражает глубину психопатологических расстройств.

Абстинентные висцеральные расстройства имели место чаще у больных третьей группы. Они чаще испытывали тошноту (66,7 % против 57,9% в первой группе), рвоту (51,5% против 38,6%), боли в животе (24,2% против 11,4%), что свидетельствует о более тяжелой токсикогенной патологии у больных третьей группы.

Нравственно-этические признаки алкогольной деградации, которые часто являются прямым отражением патологического влечения к алкоголю (Альтшулер В.Б.1995), несколько чаще встречались в группе с отсутствием эффекта и составляли 90,9% против 87,6% в первой (р>0,05). Достоверно чаще в третьей группе встречались такие признаки нравственно-этического снижения, как эгоизм (39,4% против 15,9 % в первой), лживость (39,4% против 16,8%), сексуальная распущенность (27,3% против 10,6%), паразитизм (30,3% против 14,4%,). раздражительность (69,7% против 53,1%,), а также заострение преморбидных черт характера (66,7% против 7,8%).

Указанные различия свидетельствуют о том, что резистентность к терапии антиконвульсантами, обнаруженная у некоторых больных алкоголизмом , имеет глубокие биологические основания, которые оказывают влияние на гормональную сферу, на психический склад, на течение и курабельность айкоголиэма. Существо этих биологических основ нуждается в специальном изучении, без пего терапевтические успехи остаются недостаточными.

С помощью предлагаемой методики количественной оценки первичного ПВА стало возможным выделение полярных групп, различающихся терапевтической дпнамикой ПВА. Обнаруженные таким образом полярные группы по другим существенным параметрам алкоголизма вполне соответствуют описанию в научной литературе полярных типов течения заболевания (А.Г.Врублевский 1989; Н.Н.Иванец, Л.М. Савченко 1996; C.R. Cloninger 1987; Th. Babor, 1992).

ВЫВОДЫ.

1. Антнконвульсанты - фннлепсин (карбамазепин), конвулекс (вальпроат натрия), дифешш (дифенил-гидантоин) - эффективно подавляют (купируют) обострения первичного патологического влечения к алкоголю (ПВА) у больных алкоголизмом, в том числе - при малокурабельном характере заболевания.

2. Общим для всех антиконвульсантов в структуре их терапевтического действия является порядок наступления положительных сдвигов в структуре синдрома патологического влечения к алкоголю: в первую очередь редуцируется аффективный компонент, затем - идеаторный и поведенческий.

3. Различия в структуре терапевтического эффекта изученных антиконвульсантов заключается в следующем: дифенгш наиболее эффективен в случаях , когда в состоянии больных преобладают апатическая депрессия, дисфория, эмоциональная лабильность, и неэффективен при наличии расторможенноста, возбуждения и 1рубых психопатоподобных расстройств; конвулекс более эффективен в случаях преобладания тревоги, чувства внутреннего дискомфорта, истерических реакций и малоэффективен при ажитации, взбудораженносш и бессоннице; финлепсин обладает универсальными терапевтическими свойствами.

4. Полное отсутствие терапевтического эффекта антиконвульсантов как средств подавления первичного ПВА наблюдается редко, в 20% случаев; при этом больные характеризуются отягощенной психическими заболеваниями наследственностью, ранним началом систематического злоупотребления алкоголем, суицидальными тенденциями при опьянении и абстинентных состояниях, быстрым развитием морально-этического снижения.

5. Электрофизиологическим коррелятом ПВА является медленно-волновая активность в дельта-диапазоне, имеющаяся в составе нативной ЭЭГ. При обострениях ПВА она усиливается, особенно в ответ на специфический алкогольный стимул; после купирования обострения ПВА в ходе лечения антиконвульсантами дельта-активность исчезает и не вызывается.

6. Топографическое картирование ЭЭГ может быть использовано для селективного изучения дельта-активности, которая по своим волновым

характеристикам и по реакции на действие антиконвульсантов близка к пароксизмальной. Регистрация мощности и распространенности дельта-активности позволяет объективизировать ПВА и терапевтический эффект средств его подавления.

7. Разработанный на основе специального глоссария метод объективной количественной оценки ПВА позволяет измерять не только силу ПВА в целом, но и соотношения его компонентов в процессе лечения, что дает возможность изучать структуру терапевтического действия различных средств, применяющихся для подавления ПВА.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1.Н.В.Чередниченко, В.Б.Альтшулер. Количественная оценка структуры и динамики патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом.//Журн.Вопросы наркологии,-1992,-N.3-4. -С. 14-17.

2.В.Б.Альтшулер, А.Я.Бурлаков, С.Л.Кравченко, О.О.Павлова, В.А.Плетнев, В.А.Пузиенко, Е.П.Соколова, Н.В.Чередниченко. Противосудорожные средства в терапии алкоголизма: новый подход.//Журн. Вопросы наркологии,-!992,-Ы 3-4.-С.47-51.

3.Г.Н.Лакоза, Н.В.Чередниченко, С .Л.Кравченко, В.Б.Алышулер. Гормональный статус у больных алкоголизмом женщин при обострении патологического влечения к алкоголю.//Матсриалы международной научной конференции. Гродно, 1993. Часть 2. Стр. 374-375.

4.В.Б.Алышулер СЛ.Кравченко Н.В.Чередниченко. Топографическое картирование мозга как метод изучения антиконвульсантов в качестве средств подавления патологического влечения к алкоголю.//Человек и лекарство. ТТ Российский национальный конгресс 10-15 апреля 1995 г. г тезисы докладов. М., "Фарммединфо".- 1995.-С.301.

5. СЛ.Кравченко, Н.В.Чередниченко. Перспективы использования метода

топографического картирования ЭЭГ в клинике алкоголизма. XII съезд психиатров России 1-4 ноября 1995 г. (Материалы съезда). Российское общество психиатров. Сгр. 743-744.

6. С.Л.Кравченко, Н.В.Чередниченко. Опыт применения финлепсина для

подавления патологического влечения к алкоголю. //Нейропсихотропные

препараты; Сб. докл. симпозиума. Москва 22-23 ноября 1994г. Arzneimittelwerk Dresden GmbH, НИИ фармакологии АМН РФ. М.,1995.-С.149 -153.

7. Altshuler V.B., Kravchenko S.L., Chercdnicheriko N.V. Pharmacotherapy of

craving for alcohol. Europian congress of World Psychiatric Association: Neurosciences, psychopharmacology and biological psychiatry. Geneve, 1997.-P.206.

8. В.Б.Лльтшулер, С.Л.Кравчешсо, Н.В.Чередш1чешсо. Способ диагностики

патологического влечения к алкоголю. Патент на изобретение N 2139674. 1996.

Актуальность работы.

Проблемы, связанные с купированием патологического влечения к алкоголю , наиболее кардинального и стержневого признака алкоголизма, являются одними из самых актуальных в наркологии. Особенно это касается случаев, когда патологическое влечение к алкоголю отличается большой силой и резистентностью к терапии.

Многочисленные исследования и наблюдения говорят о большом участии эпилептических механизмов в клинических проявлениях алкоголизма (Qoddard O.V. с соавт., 1969; Ballinger J.C., Post R.M.,1978; AdinotT В. с соавт., 1995; Альтшулер В.Б., 1994). Однако это касается в основном, если не исключительно, абстинентных состояний, особенно когда они грозят перейти в алкогольный делирий (Lechtenberg R., Worner Т.М., 1990; Booth В.М., 1993; Карташова Е.В., Красильннков А.М., 1991).

В настоящее время накоплены клинические данные, убедительно свидетельствующие о преемственности и общности симптоматики абстинентных состояний и обострений патологического влечения к алкоголю в период ремиссии, об отсутствии принципиальной разницы между "физическим" и "психическим", между первичным и вторичным влечением к алкоголю (Ludwig А.М. с соавт. 1974; Adinoff В. с соавт. 1995; Kaplan R.F. с соавт. 1984, 1985). Исходя из этих соображений, резонно допустить, что эпилептический механизм, играющий столь значительную роль в абстинентных состояниях алкоголизма, участвует, пусть не столь явно, и в генезе первичного патологического влечения к алкоголю. Кроме того, имеются данные, полученные экспериментальным путем на животных, о том, что нейрофизиологической основой патологического влечения к алкоголю является пароксизмальный процесс, локализующийся в лимбических структурах головного мозга (Воробьева Т.М.,1982; Becker Н.С., Hale R.L., 1993; Veatch

L.M.,1996). В этой связи представляется целесообразным применить антиконвульсанты в качестве средств, подавляющих первичное патологическое влечение к алкоголю и изучить различные стороны терапевтического действия ряда антиконвульсантов.

Цель исследования. Изучение эффективности антиконвульсантов в качестве средств подавления патологического влечения к алкоголю.

Задачи исследования.

1. Разработка методики структурно-количественной оценки патологического влечения к алкоголю и его компонентов.

2. Разработка способа объективной диагностики патологического влечения к алкоголю посредством топографического картирования ЭЭГ.

3. Определение клинической эффективности и структуры терапевтического эффекта различных антиконвульсантов в качестве средств подавления патологического влечения к алкоголю.

Научная новизна.

Впервые для подавления первичного патологического влечения к алкоголю с успехом применена целая группа лекарственных препаратов антиконвульсанты, установлена их терапевтическая эффективность, определены дифференцированные показания к их назначению. Тем самым создано новое направление исследований, касающихся других антиконвульсантов, различных композиций этих препаратов, сроков их применения и др.

Разработана методика структурно-количественной оценки синдрома патологического влечения к алкоголю (ПВА), с помощью которой удобно и надежно отслеживается терапевтическая динамика ПВА и его компонентов.

На основе метода топографического картирования мозга разработана методика объективной регистрации и диагностики патологического влечения к алкоголю, выявлены электроэнцефалографические корреляты ПВА, которые подтверждают гипотезу о пароксизмальном процессе в головном мозге как нейрофизиологической базе первичного ПВА у больных алкоголизмом, дают представление о силе и локализации этого патологического процесса.

Практическое значена* работы.

Результаты проведенного исследования позволяют

1) использовать разработанный глоссарий дня более объективной количественной оценки ПВА в ходе его терапии различными препаратами;

2) использовать метод топографического картирования мозга (ТКМ) для диагностики обострений ПВА и контроля его лечения;

3) использовать антиконвульсанты - финлепсин, дифеннн и конвулекс в случаях малокурабельного алкоголизма, когда ведущая роль в развитии болезни принадлежит биологическим факторам;

4) изучать другие антиконвульсанты и их комбинации в целях подавления и предупреждения обострений патологического влечения к алкоголю;

5) расширить арсенал средств лекарственной терапии алкоголизма.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены:

1. На симпозиуме "Нейропсихотропные препараты" Москва, 22-23 ноября

1994 г.

2. На VII Международной специализированной выставке "Аптека - 2000" , 19-23 сентября 2000 г.

3. На заседании проблемной комиссии по наркологии НИИ наркологии 27 июня 2001 г.

Публикация результатов аесмдомни.

По материалам результатов исследования опубликовано 8 статей, список которых приведен в конце автореферата.

Объем и структура работы.

Работа изложена на 156 страницах машинописного текста и содержит введение, четыре главы , заключение, выводы и указатель литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 12 рисунками и 4 историями болезни. Во введении изложены актуальность, сформированы цель и задачи исследования, показаны научная новизна и практическая значимость работы. Первая глава содержит аналитический обзор литературы, посвященный проблеме первичного патологического влечения к алкоголю, его биологическим механизмам, способам диагностики, количественной оценке, объективизации и лечению. Во второй главе содержится общая характеристика обследованных больных и детально излагаются методы исследования. В третьей главе приведены результаты исследования терапевтической эффективности антиконвульсантов - финлепсина, дифенина и конвулекса. Четвертая глава посвящена исследованию ПВА при помощи метода топографического картирования мозга. В заключении и выводах обобщены основные результаты исследования.

Выводы.

1. Антиконвульсанты - финлепсин (карбамазепин), конвулекс (вальпроат натрия), дифенин (дифенил-гндантоин) - эффективно подавляют (купируют) обострения первичного патологического влечения к алкоголю (ПВА) у больных алкоголизмом, в том числе - при малокурабельном характере заболевания.

2. Общим для всех антихолвульсантов в структуре их терапевтического действия является порядок наступления положительных сдвигов в структуре синдрома патологического влечения к алкоголю: в первую очередь редуцируется аффективный компонент, затем - идеаторный и поведенческий.

3. Различия в структуре терапевтического эффекта изученных антиконвульсантов заключается в следующем: дифенин наиболее эффективен в случаях , когда в состоянии больных преобладают апатическая депрессия, дисфория, эмоциональная лабильность, а неэффективен при наличии расторможенности, возбуждения и грубых психопатоподобных расстройств; конвулекс более эффективен в случаях преобладания тревоги, чувства внутреннего дискомфорта, истерических реакций и малоэффективен при ажитации, вз б удор аженно сти и бессоннице; финлепсин обладает универсальными терапевтическими свойствами.

4. Полное отсутствие терапевтического эффекта антиконвульсантов как средств подавления первичного ПВА наблюдается редко, в 20% случаев; при этом больные характеризуются отягощенной психическими заболеваниями наследственностью, ранним началом систематического злоупотребления алкоголем, суицидальными тенденциями при опьянении и абстинентных состояниях, быстрым развитием морально-этического снижения.

5. Электрофизнологическим коррелятом ПВА является медленно-волновая активность в дельта-диапазоне, имеющаяся в составе нативной ЭЭГ. При обострениях ПВА она усиливается, особенно в ответ на специфический алкогольный стимул; после купирования обострения ПВА в ходе лечения антнконвульсантами дельта-активность исчезает и не вызывается.

6. Топографическое картирование ЭЭГ может быть использовано для селективного изучения дельта-активности, которая по своим волновым характеристикам и по реакции на действие антиконвульсайтов близка к пароксизмальной. Регистрация мощности и распространенности дельта-активности позволяет объективизировать ПВА и терапевтический эффект средств его подавления.

7. Разработанный на основе специального глоссария метод объективной количественной оценки ПВА позволяет измерять не только силу ПВА в целом, но и соотношения его компонентов в процессе лечения, что дает возможность изучать структуру терапевтического действия различных средств, применяющихся для подавления ПВА.

Заключение.

Исходя из задач исследования, было проведено клинико-психопатологическое и клинико-терапевтическое исследование 16S больных алкоголизмом (из них 148 женщин и 20 мужчин) с обострениями первичного патологического влечения к алкоголю (ПВА), возникшими в процессе стационарного лечения. Пациенты включались в исследование при наличии у них развернутого синдрома ПВА, который возникал спустя 10-14 дней после полного купирования симптомов алкогольного абстинентного синдрома, т.е. на фоне полного благополучия. В исследование не включались больные с сопутствовавшей психической патологией.

Анализ контингента больных позволяет говорить о тяжелом течении заболевания у большей части исследованной группы. В пользу этого свидетельствуют высокая отягощенность наследственности алкоголизмом и психическими заболеваниями, преобладание прогредиентного течения алкоголизма у данной группы больных, малая курабельность, преобладание безремиссионного течения или коротких ремиссий после прежнего лечения, выраженность социальных последствий болезненного пристрастия к алкоголю, высокая частота сомато-неврологической патологии.

Перечисленные характеристики свидетельствуют о преобладающей роли участия биологических механизмов в развитии болезни у исследованного контингента больных.

К настоящему времени на основе стремления к максимальной объективизации предложено большое количество методов диагностики и объективной оценки патологического влечения к алкоголю. И тем не менее, самым распространенным недостатком существующих методик остается субъективизм, вольная трактовка степени выраженности отдельных симптомов. Это затрудняет определение эффективности тех или иных средств лечения, применяемых для подавления патологического влечения к алкоголю, и порождает ненаучный подход к поиску таких средств. Для преодоления такого рода методических трудностей нами был разработан специальный инструмент количественной оценки, т.е. измерения силы ПВА. При его создании учитывалось наличие в структуре синдрома ПВА четырех компонентов - аффективного, вегетативного, идеаторного и поведенческого (Альтшулер В.Б. 198S). Производить измерение силы ПВА мы намеревались не только по отношению к данному явлению в целом, но и в пределах каждого из названных компонентов, т.е. структурно. Нашей целью было обеспечить определение "локализации" (в рамках синдрома ПВА) действия отдельных препаратов, иными словами -дифференцированных показаний к их применению.

Часто наблюдаемые в структуре обострения ПВА "алкогольные" сновидения трудно отнести к какому-либо из названных компонентов психической деятельности: с одной стороны, они характеризуют качество функции сна, а с другой стороны, в их содержании так или иначе преломляется поведение самого больного, касающееся потребления алкоголя. Следовательно, сновидения могут играть роль своего рода виртуального поведенческого компонента. В связи с такой неопределенностью мы решили оценивать их отдельно и вместо вегетативного компонента.

Все компоненты синдрома ПВА определяют соответствующие им ряды симптомов. Эти симптомы предметно описываются и располагаются в порядке нарастания тяжести состояния, которое они отражают. Кроме того, внутри каждого компонента ПВА могут существовать относительно самостоятельные симптоматические линии, которые требуют особого описания и измерения (например, в рамках аффективного компонента - депрессия, тревога, дисфория, эмоциональная лабильность). Таким образом, инструмент измерения силы ПВА представляет собой своеобразный глоссарий, содержащий формализованные описания симптоматики, оцененные в баллах тяжести.

В качестве доказательства объективности и валидности данной методики можно привести факт успешного ее использования другими исследователями (Дубинина Л.А., Ерышев О.Ф. 1996; Тетенова Е.Ю., 2002).

Применение антиконвульсантов в качестве средств подавления первичного ПВА впервые предложил Альтшулер В. Б. (1989). В качестве теоретических предпосылок использования этого класса препаратов послужили данные экспериментальных исследований (Т.М.Воробьева 1981; Goddard G.V., 197S) , согласно которым, нейрофизиологческой основой патологического влечения к алкоголю служит пароксизмальная активность, локализующаяся в лимбических структурах головного мозга. Другой предпосылкой явились клинические наблюдения, показавшие, что в случаях тяжело протекающего алкоголизма патологическое влечение к алкоголю порой приобретает пароксизмальный характер. Наряду с редко встречающимися манифестными пароксизмами ПВА, было установлено существование более обычных, но также связанных с тяжелым течением алкоголизма рудиментарных пароксизмов ПВА; в этих случаях они имеют характер импульсивности и протекают по типу "короткого замыкания", когда действие (выпивка) опережает решение.

Помимо литературно-теоретических и клинических оснований к применению антиконвульсантов для подавления ПВА, мы поставили перед собой задачу более непосредственно наблюдать присутствие и динамику пароксизмального процесса в заинтересованных мозговых структурах у наших больных в ходе лечения. Для этого требуется проникнуть в деятельность упомянутых структур неинвазивным путем, не искажая имеющееся в данный момент клиническое состояние больного.

Изучение церебральных механизмов патологического влечения к алкоголю осуществлялось с помощью метода топографического картирования ЭЭГ (ТКМ). Смысл применения ТКМ для нашего исследования состоял в выявлении у больных алкоголизмом во время обострения патологического влечения к алкоголю медленно-волновой активности в дельта- и тета-диапазонах, особо интересовавшей нас своей близостью к пароксизмальной. Её далеко не всегда можно визуально определить при рутинном анализе ЭЭГ.

Причинами, по ко1рым особое внимание было уделено медленно-волновой активности мозга, являются следующие: во-первых, дельта-ритм оказался наиболее чувствительным коррелятом ПВА; во-вторых, дельта-ритм по своим волновым параметрам соответствует пароксизмальной активности, которая явилась предметом нашего особого интереса; в третьих, дельта-ритм отражает участие лимбико-ретикулярного комплекса, тесно связанного с ПВА.

Компьютерная программа "НеЙрокартограф", разработанная в Институте ВИД РАН, позволяет усреднить показатели ЭЭГ отдельных больных с обострениями ПВА и получить групповые характеристики фона и реакций ЭЭГ на стимулы. При этом ЭЭГ автоматически анализируются; из нее "извлекаются" колебания в интересующем исследователя диапазоне частот ( в нашем случае это дельта-диапазон) и затем представляют на экране дисплея в виде участков поверхности мозга, окрашенных в различные цвета - в зависимости от мощности изучаемой активности, начиная с нулевой (синий цвет) и кончая максимальной, 20 мкВ2/Гц (красный цвет). Таким образом, одновременно с абсолютными показателями мощности можно наблюдать локализацию и распространенность дельта-активности.

До лечения , т.е. на фоне обострения ПВА фоновая дельта- активность представляла собой локус с максимальной мощностью 13,3 мкВ2/Гц, расположенный в затылочной области справа. Около 30% площади скальпа занимала медленно-волновая активность мощностью до 10 мкВ2/Гц. Предъявление нейтрального обонятельного (парфюрмерного) стимула приводило к небольшому уменьшению дельта-активности как по абсолютному значению интенсивность снизилась до 10 мкВ2/Гц), так и по зоне распространенности.

Предъявление алкогольного обонятельного раздражителя приводило к немедленному резкому увеличению дельта-ритма до максимального значения. При этом максимальное значение интенсивности и соответствующий ему красный цвет на картограмме занимает около 50% поверхности скальпа и локализуется в областях , где он раньше отсутствовал - затылочных, теменных и отчасти лобных.

После полного купирования проявлений и стабилизации состояния больных (39 человек) усредненное максимальное фоновое значение дельта-ритма уменьшилось. Соответствующий этому значению голубой цвет занимает ограниченное место в затылочной области слева и в прилегающих зонах париетальных областей. В ответ на нейтральный раздражитель отмечалось небольшое увеличение интенсивности медленно-волновой активности, которое носило ограниченный характер. Предъявление алкогольного раздражителя меняло картину незначительно.

Очевидная разница между ответами на алкогольные раздражители до и после лечения обусловлена терапевтическим эффектом антиконвульсантов. Во время манифестации ПВА специфический алкогольный раздражитель вызывал немедленную мощную разлитую "вспышку" дельта-активности. После лечения реакция на тот же раздражитель была значительно слабее и носила ограниченный характер. Ее интенсивность сравнима с таковой в ответе нейтральный раздражитель.

В группе больных, где эффект от применения антиконвульсантов отсутствовал (11 человек), медленно-волновая активность при предъявлении специфического алкогольного раздражителя сохраняла свою высокую реактивность, увеличиваясь так же, как и до лечения. Таким образом, существуют четкие корреляции между выраженностью клинических проявлений ПВА и интенсивностью вызванной медленно-волновой активности, которые имеют закономерный характер. Найденные соотношения подтверждают гипотезу о пароксизмальном процессе в лимбических структурах головного мозга как нейрофизиологической базе ПВА у больных алкоголизмом и делают применение антиконвульсантов более обоснованным.

Проведенное клинико-терапевтическое исследование показало высокую эффективность антиконвульсантов - карбамаэепина (финлепсин), вальпроата натрия (конвулекс) и дифенина, примененных в качестве средств подавления первичного патологического влечения к алкоголю.

Финлепсин применялся для купирования развернутого синдрома обострения патологического влечения к алкоголю у 93 больных алкоголизмом. Суточная доза препарата колебалась в пределах от 200 мг до 1000 мг, она обычно делилась на 2-3 приема. Явный терапевтический эффект отмечался у 76 человек (81,7%) и наступал обычно довольно быстро - в течение 1-3 суток; за этот период, как правило, удавалось добиться полного подавления патологического влечения к алкоголю либо значительного улучшения состояния.

Наиболее рельефно благоприятные сдвиги при лечении финлепсином проявлялись в сфере аффективных нарушений, которые находятся как бы "на фасаде" патологического влечения к алкоголю. Кроме того, быстро нормализовался сон, исчезали алкогольные сновидения. В определенной мере удавалось купировать и психопатоподобные расстройства в рамках болезненного влечения к алкоголю (конфликтность, недовольстве режимом, стремление к досрочной выписке, уклонение от лечения, враждебность к тем, кто "навязывает" трезвость и др.). Большую податливость к действию финлепсина обнаруживает так называемое "алкогольное мышление" - в том случае, если оно является компонентом патологического влечения к алкоголю: быстро наступают благоприятные перемены в точках зрения и суждениях о пьянстве, отражающих наличие тяги к алкоголю.

Дифенин наиболее эффективен был при купировании обострений патологического влечения к алкоголю в тех случаях, когда в состоянии больных преобладали апатическая депрессия, дисфория, а также эмоциональная лабильность.

Положительная динамика отмечалась у 26 больных (83,9%) уже со второго дня лечения: у больных с преобладанием депрессивных расстройств наблюдалось выравнивание настроения, а у больных с дисфорическими расстройствами наступало общее успокоение, они становились доступными рациональной психотерапии, у них редуцировались психопатоподобные нарушения. У всех больных улучшался сон и аппетит. Полное купирование обострения патологического влечения к алкоголю происходило за 2-4 суток.

Препарат оказался не эффективным в тех случаях, когда на первом плане в структуре патологического влечения к алкоголю выступали грубые психопатоподобные расстройства с расторможенностью, возбуждением, полным отсутствием критики к болезни.

Конвулекс (депакин) назначался 44 больным в суточной дозе от 300 до 1200 мг, разделенной на 3-4 приема. Купирующий эффект наблюдался у 33 человек (75%). Положительный результат в виде подавления патологического влечения к алкоголю с нормализацией психического состояния чаще отмечался при преобладании в структуре влечения подавленности, тревоги, неустойчивости настроения, внутреннего дискомфорта; купировались также состояния с раздражительностью, конфликтностью и истерическими реакциями. Лечебный эффект возникает, как правило, к 2-3 дню приема препарата. Малоэффективно использование конвулекса для лечения больных с преобладанием в структуре патологического влечения грубых дисфорий, взбудораженности, ажитации, т.е. отрицательного эмоционального фона, окрашенного возбуждением. Особенно это касается пациентов со значительной давностью заболевания, выраженной алкогольной деградацией и постоянным пьянством. В большинстве же случаев данный препарат оказывает отчетливое купирующее воздействие при обострениях патологического влечения к алкоголю; при этом, кроме стабилизации настроения, у больных улучшается и общее самочувствие, налаживается сон, они испытывают ощущение подъема и бодрости, пропадают тягостные раздумья и сомнения, полностью исчезает "тяга". Каких-либо осложнений лечение конвулексом не вызывает.

Конвулекс в первую очередь оказывает благотворное влияние на аффективный компонент ПВА: в течение первых суток интенсивность аффективных нарушений снижалась в два раза. Отмечен несколько отставленный эффект в отношении идеаторного компонента. Плавно снижалась интенсивность поведенческого компонента. Медленнее, чем при применении финлепсина и дифенина, нормализовался сон. К исходу четвертых суток можно констатировать значительное угасание всех составляющих симптомокомплекса ПВА. Отставленное начало действия конвулекса может быть объяснено особенностями его фармакокинетики: при регулярном приеме препарата его равновесная концентрация достигается на 3-4 день лечения.

Несмотря на различные механизмы действия перечисленных антиконв ульсантов, все они оказывают однонаправленный эффект -подавляют патологическое влечение к алкоголю. Причем, все антиконв у ль сайты в первую очередь оказывают влияние на аффективный компонент и нередко сопутствующие ему нарушения сна; далее следуют идеаторный и затем поведенческий компоненты.

Надо отметить, что самые быстрые и заметные изменения в психическом статусе больных отмечались в случаях применения финлепсина. Из этого следует, что финлепсин является более предпочтительным препаратом из всех исследованных при купировании состояний обострения ПВА.

Применение антиконвульсантов в качестве средств подавления патологического влечения к алкоголю дало неодинаковые результаты. В 80% случаев эффект был очевидным и быстрым, в 20% (33 случая) - эффект от применения антиконвульсантов отсутствовал. Для того, чтобы выявить факторы, которые могли бы объяснить наличие случаев неэффективности, весь контингент больных алкоголизмом был разделен на 3 группы. Первую группу составили больные с хорошим эффектом (114 человек), вторую - с неполным эффектом (22 человека), в третью группу вошли больные с отсутствием эффекта (33 человека). Эффект оценивался как неполный, если препарат значительно снижал интенсивность влечения в первые дни, но отдельные признаки влечения сохранялись спустя 4-5 дней после начала терапии.

Для выявления возможных причин неодинакового эффекта проводилось сравнение полярных групп - первой и третьей по многим существенным клиническим параметрам алкоголизма. При этом был обнаружен ряд достоверных различий между ними. D третьей группе достоверно чаще встречалась отягощенность психическими заболеваниями у родителей. У женщин, относящихся к третьей группе, в три раза чаще отмечалась нерегулярность менструального цикла , достоверно чаще прослеживалась связь обострения ПВА с наступлением менструаций, отмечалась гораздо более высокая сексуальная активность, чем у больных первой группы. Все это говорит о серьезных изменениях в гормональной и сексуальной сферах и об их тесной связи с ПВА у больных алкоголизмом женщин. Можно предположить, что наличие этой связи является одним из факторов терапевтической резистентности ПВА по отношению к антикотульсантам.

По своим преморбидным характерологическим особенностям в третьей группе достоверно чаще встречались личности истерические (45,5%) и достоверно реже - синтонные (9,1%), что полностью подтверждает данные Н.Н.Иванца с сотрудниками (1996), говорящие о неблагоприятном и малокурабельном течении алкоголизма у истеро-возбудимых личностей.

Помимо особенностей преморбида, другим общепризнанным фактором неблагоприятного течения алкоголизма и его малой курабельности служит ранний возраст начала потребления алкоголя (Th.Babor и др. 1992). В нашем исследовании больные алкоголизмом третьей группы достоверно раньше знакомились со спиртным. Первые пробы спиртного относятся приблизительно к 16 годам. Достоверно раньше, чем в первой ipyime, начинается этап систематического употребления алкоголя. Что касается остальных временных характеристик становления стержневых синдромов алкоголизма, то по ним группы между собой достоверно не различались.

Еще одним важным отличием больных третьей группы была разнообразная эмоциональная патология - депрессивно-дисфорические расстройства в структуре алкогольного абстинентного синдрома, суицидальные тенденции в постабстинентном периоде и при алкогольном опьянении. Эти нарушения встречались в данной группе достоверно чаще; они, как известно (Воловик В.М., 1966, Скугарсвская Е.И., 1987, и др.), тоже сопровождают тяжелое течение алкоголизма и каким-то образом связаны с его малой курабеяьностью.

Сочетание перечисленных факторов, по всей видимости, связано с большой силой патологического влечения к алкоголю у больных третьей группы, что, в свою очередь, явилось причиной резистентности к проводимой терапии.

Все приведенные данные об особенностях больных, отнесенных к третьей группе, перекликаются с современными представлениями о типологии алкоголизма (C.Cloninger, 1981,; Th.Babor, 1992; Н.Н.Иванец 1996) сходны в одном - существуют благоприятно и неблагоприятно протекающие варианты алкоголизма, эти варианты различаются между собой рядом конкретных деталей. Так, Cloninger C.R. (1981) выделял два типа больных алкоголизмом. К первому типу были отнесены больные с более поздним началом заболевания, с преобладанием признаков психической зависимости, с чувством вины из-за собственного пьянства; ко второму типу отнесены больные алкоголизмом с ранним появлением проблем, связанных со злоупотреблением алкоголя, со спонтанным алкогольным "поисковым" поведением , с тенденциями к агрессии в опьянении. vonKnorring L. с соавт. (198S), Buydens-Branchey L. с соавт. (1989) полагают, что только по одному возрасту появления алкогольных проблем больной может быть отнесен к первому или второму типу алкоголиков.

Babor T.F. с соавт.(!992) предложили подразделять алкоголизм на два подтипа - доброкачественный тип А и злокачественный тип В. Мнемологической основой для различения этих типов алкоголизма явились имена богов греко-римской мифологии Аполлона и Бахуса. Мифология приписывает черты рассудительности, интеллекта, утонченного артистизма и умеренности Аполлону; Бахус - бог шумного веселья со склонностью к разврату и к агрессии. Для типа А характерно более позднее начало , меньший фактор риска детства (минимальная мозговая дисфункция, нарушения поведения, гиперактивность), меньшая выраженность психопатологических расстройств. Для типа В характерно наличие факторов риска детства, отягощенная наследственность по алкоголизму, большая тяжесть зависимости, злоупотребление психоактивными веществами, большим количеством обращений за специализированной помощью, (несмотря на более молодой возраст), более высокий уровень психопатологических расстройств.

При "эндоформном" типе алкоголизма (Врублевский А.Г., 1988) патологическое влечение к алкоголю обладает большой резистентностью к терапии. В целом для "эндоформного" типа алкоголизма, в отличие от "экзоформного", характерны высокая наследственная отягошенность алкоголизмом, более молодой возраст больных, раннее начало систематического употребления алкоголя, быстрое формирование основных признаков алкоголизма отсутствие четкой этапности в формировании заболевания (имелись ввиду очерченные этапы эпизодического употребления алкоголя и "бытового пьянства"), меньшая частота психогений и неблагоприятного алкогольного окружения. Первичное патологическое влечение к алкоголю при эндоформном алкоголизме имеет постоянный характер, возникает спонтанно, в структуре влечения главенствует поведенческий компонент в виде целенаправленного алкогольного "поискового" поведения.

В период развернутой картины болезни при эндоформном алкоголизме значительно чаще наблюдаются истинные запои либо постоянное пьянство и реже - псевдозапои, чаще отмечаются измененные формы опьянения. Существенные различия были обнаружены между этими вариантами заболевания в отношении психопатологических расстройств. При эндоформном алкоголизме чаще отмечаются пароксизмальные дисфорические состояния, депрессивные, психопатоподобные и неврозоподобные расстройства, чем в случаях экзоформного варианта.

Таким образом, анализ неэффективности антиконвульсантов как средств подавления обострений первичного ПВА приводит к предположению о возможных причин этого. Они коренятся, по-видимому, в типологических особенностях алкоголизма, среди которых - малая курабельность и преобладание внутренних, биологических механизмов заболевания над внешними, социально-психологическими. Иными словами, алкоголизм у больных, у которых ПВА оказалось резистентным к лечению антиконвульсантами, относится к прогностически неблагоприятному типу, чем, вероятно, объясняются полученные в ряде случаев негативные результаты.

В нашем исследовании делался акцент исключительно на фармакологическом лечении, на вмешательстве в биологические механизмы болезни. В случаях положительного эффекта вслед за подавлением ПВА, нормализацией эмоционального фона, устранением поведенческих нарушений менялись в благоприятную сторону установки больных на трезвость и лечение, тем самым создавались предпосылки к достижению ремиссий именно при малокурабельном течении алкоголизма.

Методология нашего исследования предполагала назначение антиконвульсантов при манифестных, развернутых формах ПВА, сопровождавшихся 1рубыми поведенческими нарушениями, стремлением прервать лечение, когда проведение лечения во многих случаях само по себе представляло проблему. Кроме того, сроки, по которым оценивался эффект (S дней), были выбраны нами произвольно. Пе исключено, что при большей терапевтической экспозиции и более раннем начале применения антиконвульсантов (нетоксичность дифенина, финлепсина и конвулекса позволяет применять их уже при абстинентном состоянии), соотношение эффективность/ неэффективность было бы другим , в пользу эффективности.

Подводя итог изучению антиконвульсантов в качестве средств подавления ПВА, нужно отметить высокую эффективность этих препаратов. Отчетливый эффект в виде полного купирования всех проявлений ПВА или значительной редукции симптоматики отмечен у 4/5 больных. Причем весь контингент в целом, как было отмечено выше, отличался большой тяжестью течения болезни.

Группа больных с отсутствием эффекта характерна, прежде всего, своей малочисленностью. У больных этой группы достоверно чаше встречалась отягощенность психическими заболеваниями у родителей. Среди характерологических особенностей достоверно чаще встречались личности истерические и достоверно реже синтонные. Кроме того у женщин, относящихся к третьей группе, в три раза чаще отмечалась нерегулярность менструального цикла, достоверно чаще прослеживалась связь обострения ПВА с наступлением менструаций. В этой же группе отмечалась гораздо более высокая сексуальная активность - все это говорит о значительных особенностях гормональной сферы, об их интимной связи с силой и характером патологического влечения к алкоголю.

О неблагоприятных тенденциях в клиническом течении алкоголизма у больных третьей группы свидетельствует целый ряд данных. Больные этой группы раньше знакомились со спиртным. Гораздо раньше, чем в первой группе, начинается этап систематического употребления алкоголя. При одинаковой длительности заболевания в сравниваемых труппах, в третьей раньше появляются такие признаки нравственно-этического снижения, как эгоизм, лживость, сексуальная распущенность, паразитизм, раздражительность. Еще одним важным отличием больных третьей группы была разнообразная эмоциональная патология - депрессивно-дисфорические расстройства в структуре алкогольного абстинентного синдрома, суицидальные тенденции в постабстинентном периоде и при алкогольном опьянении.

Указанные различия свидетельствуют о том, что резистентность к терапии антиконвульсантами, обнаруженная у некоторых больных алкоголизмом женщин, имеет глубокие биологические основания, которые оказывают влияние на гормональную сферу, на психический склад, на течение и курабельность алкоголизма. Существо этих биологических основ нуждается в специальном изучении; без него терапевтические успехи остаются недостаточными.

Необходимо добавить, что различия, найденные при сравнении полярных по эффективности терапии групп и обусловливающие резистентность либо, наоборот, податливость к проводимой терапии, не являются абсолютными, поскольку они носят чисто статистический характер. Из этого следует, что антиконвульсанты эффективны также и в ряде тех случаев, когда имеются признаки неблагоприятного течения алкоголизма.

Предлагаемая методика количественной оценки первичного ПВА показала высокую чувствительность в изучении динамики этого клинического синдрома в процессе терапии. С ее помощью стало возможным выделение полярных групп, различающихся терапевтической динамикой ПВА. Обнаруженные таким образом полярные группы по другим существенным параметрам алкоголизма вполне соответствуют описанию в научной литературе полярных типов течения заболевания (Н.Н.Иванец 1995, А.Г.Врублевский 1989, Th. Babor, 1992), что может служить лишним доказательством валидности предложенной методики. По структуре терапевтического действия изученные антиконвульсанты мало отличаются друг от друга. Их действие проявляется в последовательной редукции сначала аффективной, а затем поведенческой и идеаторной симптоматики. Отсюда следует, что финлепсин, дифенин и конвулекс, при всех их различиях, оказывают влияние на один и тот же патогенетический механизм, каковым является, по всей видимости, судорожная активность определенных церебральных структур.

Ballenger J.C., Post R.M. (1978) сравнивали развитие пароксизмальной активности в лимбических структурах мозга как основы патогенеза алкоголизма с разжиганием костра из щепок. В этом смысле процесс подавления ПВА можно сравнить с тушением пожара. Чем раньше начаты соответствующие мероприятия, тем меньше урон. Огонь, в зависимости от условия горения и качества горящего материала, может иметь самые разнообразные формы. Так и влечение к алкоголю, в зависимости от того, у кого оно возникло, и в каких условиях находится больной алкоголизмом, может в одних случаях незаметно тлеть, и только по отдельным признакам, как по дыму, можно догадываться о его присутствии; в других случаях оно приобретает характер стихийного бедствия. г