Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Антикоагулянтная терапия острого тромбоза в системе нижней полой вены

На правахрукописи УДК615.273.53.03:616.12

ЛЕБЕДЕВ ИГОРЬ СЕРГЕЕВИЧ

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ТРОМБОЗА В СИСТЕМЕ НИЖНЕЙ ПОЛОЙ ВЕНЫ

14.00.27-хирургия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата" Медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель: Член корр. РАМН, профессор

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: НИИ СП им. К В. Склифосовского

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.072.03 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российском государ-ственном'медицинском университете Министерства здравоохранения Российской Федерации)) по адресу 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ

Автореферат разослан «_»_2004 г.

A. И. Кириенко

НА Кузнецов

B.В. Кунгурцев

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

А.Г. Кригер

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Проблема острого флеботромбоза остается по-прежнему актуальной, что обусловлено высокой частотой его возникновения, опасностью развития такого зачастую фатального осложнения как тромбоэмболия легочных артерий и тяжелой хронической венозной недостаточности (Cina J., 1996; SüversteinMD., 1998; Kroegel С, 2003).

Уже более полувека- вопросам их клшшко-инструментальной и лабораторной диагностики, выбору рациональных консервативных и оперативных методов лечения и контроля проводимой терапии уделяется в литературе самое пристальное внимание. В тоже время по данным медицинской статистики, по-прежнему сохраняется большое число рецидивов венозного тромбоза и легочной эмболии в остром и отдаленном периоде, что значительно увеличивает стоимость лечения и ухудшает качество жизни пациентов (Douketis J.D., 2001; Wakefield T.W., 2000; Hull R.D., 1997; Prandoni P. 1996). Так, например, частота неэффективности шггикоагулянтной терапии достигает 23,3%, а повторный эпизод флеботромбоза в течение 5 лет развивается у каждого четвертого пациента (Prandoni P., 1996; Hull R.D., 1997).

Традиционно для лечения больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены используют антикоагулянты. Без них не принесут желаемого результата ни тромболитическая терапия, ни оперативные вмешательства, направленные на дезобструкцию венозного русла либо профилактику тромбоэмболии легочных артерий. Между тем, в работах многих исследователей остаются разногласия в отношении оптимальных доз антикоагулянтов, путей их введения, и длительности применения. Не разработан дифференцированный подход к антикоагулянтной терапии в зависимости от выбранной тактики ведения больных с венозным тромбозом.

1 рос. национальная]

I БИБЛИОТЕКА

1 ¿3ggj¡j

Остаются нерешенными вопросы лабораторной оценки эффективности терапии. Появление тестов, отражающих активность тромботического процесса, стандартизация лабораторных методов, разработка и внедрение новых групп лекарственных средств диктуют необходимость пересмотреть сложившиеся ранее стереотипы антикоагулянтной терапии.

Дель и задачи исследования Целью настоящей работы является повышение эффектшшости лечения больных с острым тромбозом в системе Л нижней полой вены за счет разработки оптимального алгоритма применения различных методов антикоагулянтной терапии.

Нами были поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменения системы гемостаза и паракоагуляционных тестов при венозном тромбозе и их динамику на фоне терапии антикоагулянтами.

2. Разработать алгоритм антикоагулянтной терапии в зависимости от характера тромботического поражения в системе нижней полой вены, способа профилактики легочной эмболии.

3. Оценить эффективность антикоагулянтной терапии в профилактике тромбоэмболии легочных артерий.

4. Провести сравнительную оценку гепаринов различной молекулярной массы и кратности их введения по клинической эффективности, частоте развития тромбоэмболических и геморрагических осложнений, фармакоэкономическим показателям.

5. Оценить эффективность антикоагулянтной терапии в ближайшем и отдаленном периоде по регрессу клинических проявлений, степени тяжести и частоте возникновения' постгромбофлебитического синдрома, качеству жизни пациентов.

Научная новизна -Впервые в отечественной клинической практике предложен дифференцированный подход к антикоагулянтной терапии, в зависимости от

*.ч

выбранной тактики ведения больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены. Проведена сравнительная оценка методов антикоагулянтной терапии, в зависимости от молекулярной массы гепарина, кратности введения, а также фармакоэкономическим показателям. Оптимизирована методика антикоагулянтной - терапии, включающая раннее назначение антагонистов витамина К. Изучена клиническая эффективность антикоагулянтной терапии и ее влияние на качество жизни пациентов. Определена ценность маркеров активации гемокоагуляции в диагностике и контроле за лечением больных с венозным тромбозом.

Практическая значимость Разработаны показания к применению различных методов антикоагулянтной терапии, в зависимости от характера тромботического поражения в системе нижней полой вены, способа профилактики тромбоэмболии легочных артерий. Оценена информативность маркеров активации свертывания крови в диагностике и контроле за лечением больных с венозным тромбозом. Предложенный метод антикоагулянтной терапии (раннего назначения непрямых антикоагулянтов) уменьшает частоту случаев неэффективности терапии, количество осложнений, снижает стоимость лечения.

Практическое внедрение Методы антикоагулянтной терапии у больных с флеботромбозом внедрены в практику клиники факультетской хирургии л/ф им. СИ. Спасокукоцкого Российского государственного медицинского университета и 1, 2 и 4 хирургических отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы.

Апробация диссертации Основные положения диссертации доложены на Международном хирургическом конгрессе (Москва, 22 - 25 февраля 2003 г.), 14й международной конференции Российского общества хирургов. «Новые тенденции сосудистой хирургии и флебологии». (Ростов-на-До!гу 17-20

сентября 2003 г.), а также на совместной научно-практической конференции сотрудников* кафедры факультетской хирургии РГМУ, проблемных лабораторий ангиологии, анестезиологии и реаниматологии, внутрисердечных и контрастных методов исследования, академической группы академика РАН и РАМН, профессора B.C. Савельева, сотрудников отделений эндоскопии, радиоизотопных методов исследования, ультразвуковой диагностики, 1, 2, 4 хирургических отделений Городской клинической-больницы №1 им. Н.И. Пирогова от 14.05.2004.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ, в центральной медицинской печати, материалах съездов, симпозиумов и конференций с международным участием.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения,- 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 31 отечественного и 183 иностранных источников. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 39 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика обследованных больных и методов исследования

В работе проведен анализ ближайших и отдаленных результатов обследования и лечения 120 больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены, находившихся на лечении в клинике факультетской хирургии им. СИ. Спасокукоцкого ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета в период с 2001 по 2004 год. В исследование были включены 58 мужчин (48,3 %) и 62 женщины (51,7 %) в возрасте от 18 до 75 лет (в среднем 49,1 ± 1,5 лет). Средняя длительность заболевания составила 7,4 ± 0,6 суток.

У всех пациентов, в зависимости от распространенности тромботического поражения системы нижней полой вены,были выявлены типичные клинические проявления венозного тромбоза. Их динамику оценивали через 14 суток, 1, 3 и 6 месяцев лечения. Интенсивность болевого синдрома определяли с использованием визуально-аналоговой (ВАШ) и вербальной шкал. Отек вычисляли по разнице периметра в средней трети голени и бедра пораженной и здоровой нижней конечности, а выраженность цианоза кожных покровов - по балльной шкале от 0 до 3 (0 баллов — цианоз отсутствовал, 3 балла - выраженный цианоз). Для оценки качества жизни использовали опросник 8Б-36.

На стационарном и амбулаторном этапах лечения проведено 2825 лабораторных и инструментальных исследований (табл. 1).

Таблица 1.

Характер и количество проведенных инструментальных и лабораторных исследований.

Методы исследования Количество исследований

Стационарный этап Амбулаторный этап

Исследование системы гемостаза 1020 244

Исследование гемореологии 172 -

Ультразвуковое ангиосканирование 241 291

Рентгеноконтрастные методы 21 -

Радиоизотопны е методы 233 16

Лабораторные методы 332 -

Другие 260 -

Всего 2830

Для верификации диагноза, определения распространенности тромботической окклюзии в системе нижней полой вены, уточнения локализации и характера проксимальной части тромба использовали ультразвуковое

ангиосканирование или ретроградную илиокавографию. Результаты обследования больных представлены в табл. 2.

Таблица 2.

Характеристика пациентов.

Показатели Группа I Группа П Группа III Группа IV Всего

Возраст (лет) 55,3 ±2,8 50,6 ±3,3 44 ±2,6 45,8 ±2,9 49,1 ± 1,5

Мужчин/Женщин 20/10 11/19 16/14 11/19 58/62

Проксимальная граница поражения (сегмент) п(%)

Берцово-подколенный 4(13,4) 9(30) 11(36,7) 12 (40) 36 (30)

Бедренный 13 (43,3) 8(26,7) 10 (33,3) 12 (40) 43 (35,8)

Илиокавальный 13 (43,3) 13 (43,3) 9(30) 6(20) 41 (34,2)

Сторона поражения п(%)

Справа- 12 (40) 11 (36,7) 10 (33,3) 12 (40) 45 (37,5)

• Слева 15 (50) 17 (56,6) 20 (66,7) 17 (56,7) 69 (57,5)

Двусторошгее 3(10) 2(6,7) 0 1 (3,3) 6(5)

Характер проксимальной части тромба п(%)

Флотирующий 13 (43,3) 10 (33,3) 15 (50) 12 (40) 50(41,7)

Пристеночный 8(26,7) 4(13,4) 5 (16,7) 8(26,7) 25 (20,8)

Окклюзивный 9(30) 16 (53,3) 10 (33,3) 10 (33,3) 45 (37,5)

Изолированное тромботическое поражение берцово-подколенного сегмента было выявлено у 36 больных (30%), у 43 пациентов (35,8%) отмечено распространение тромбоза на бедренный, у 41 (34,2%) - на илиокавальный сегмент. Флотирующий характер проксимальной части тромба установлен в 41,7% случаев. У 28 больных (23,3%) эмболоопасная часть тромба локализовалась в бедренном, а у 7 (5,7%) в илиокавальпом сегменте, что создавало потенциальную угрозу ТЭЛА. При поступлении в стационар у 36 (30%) больных верифицирована тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий по результатам перфузионной сцинтиграфии легких и ангиопульмонографии (у 27 из них бессимптомная).

Лабораторные методы исследования проводили для изучения исходного состояния системы гемостаза и оценки его динамики на фоне антикоагулянтной терапии.

Методы лечеиия

В зависимости от молекулярной массы гепарина, кратности введения и режима назначения непрямых антикоагулянтов пациенты были разделены на 4 группы (табл.2).

В первой и второй группах (60 пациентам) антикоагулянтную терапию проводили нефракционированным гепарином, вводимым три раза в сутки подкожно. Его начальная суточная доза составляла 450 ЕД на килограмм массы тела.

В третьей и четвертой группах (по 30 больных) назначали низкомолекулярный гепарин Клексан. В третьей группе из расчета 1 мг/кг два раза, в четвертой - 1,5 мг/кг один раз в сутки под кожу живота

Все пациенты также получали непрямые антикоагулянты: во второй, третьей и четвертой группах с третьих суток гепаринотерапии, в первой - не ранее седьмых-восьмых.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование исходного состояния системы гемостаза показало, что у больных с острым венозным тромбозом встречаются разнообразные

нарушения прокоагулянтного звена и фибринолиза, системы. ингибиторов свертывания, реологических свойств крови и плазмы. Наиболее часто наблюдали состояние нормокоагуляции (у 63 больных или 52,5%), или активацию коагуляционного каскада в одном из звеньев свертывания крови. Лишь у 5 (4,2%) пациентов акгивировапное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое и протромбиновое время были укорочены.

Нами не установлено достоверной зависимости между полученными результатами коагуляционных тестов и временем, прошедшим от момента появления первых клинических проявлений. Таким образом, скрининговые коагуляционные тесты отражают состояние свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем в момент забора крови, не предоставляя информации ни о возможно существующем тромбозе, ни об активности процесса тромбообразования и, тем более, о длительности заболевания. Использование маркеров активации гемокоагуляции отчасти позволило решить эту задачу.

Повышение уровня Д-димера в плазме выше нормальных значений установлено у 74 (94,9%) из 78 больных. Результаты проведенного нами исследования показывают, что ложноотрицательный результат теста на Д-димер в 5,1% случаев при ограниченном по протяжению тромбозе может стать причиной диагностической ошибки. Вместе с тем, нормальные его значения исключают распространенный характер тромбоза, который представляет наибольшую опасность.

Выявлена прямая зависимость между распространенностью тромботической окклюзии и уровнем Д-димера в плазме (рис. 1). Так, тромбоз бедренного и нижележащих венозных сегментов сопровождался повышением значений Д-димера в среднем в 5,8 раза от нормы, илиокавального - в 6,7 раза, тогда как при изолированном поражении берцовых и подколенной вен не более чем в 2,5 раза. Анализ полученных результатов не выявил зависимости между характером проксимальной части тромба (окклюзивный или флотирующий) и величиной Д-димера.

Сегмент

Ш норма □ берцово-подколенный

□ бедренный В илиокавальный

Рис. 1. Уровень Д-димера в зависимости от распространенности острого венозного тромбоза

В тоже время Д-димер, свидетельствуя о предшествовавшем избыточном фибршюобразовапии, не является маркером эффективности проводимого лечения Для этого целесообразно определение растворимых фибрин-мономерных комплексов

Исход 5 7 30

□ РФМК более 4,0 О РФМК менее 4,0

Рис 2. Динамика РФМК в плазме на фоне антикоагулянтной терапии.

На седьмые сутки антикоагулянтной терапии РФМК перестали определяться у 94% больных, т.е. по всей видимости, тромбообразование в этих случаях было прервано (рис.2). Можно полагать, что сочетание результатов скрининговых коагуляционных и орто-фенантролинового тестов позволяет судить не только об адекватности, но и эффективности проводимой антикоагулянтной терапии.

Наиболее существенные изменения гемокоагуляции выявлены у пациентов, которые получали нефракционированный гепарин (рис.3).

100-

80 -

2 § 60-

40!

V и

20 -

0 т-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

всход 2 4 6 8 10

Сутки

-А- Отсроченное использование непрямых антикоагулянтов -в—Ранее использование непрямых антикоагулшггов

Рис. 3. Динамика показателей АЧТВ при использовании нефракционированного гепарина в различных режимах.

Нами установлено, что длительная гепаринотерапия приводила к кратковременной гипокоагуляции. Средние значения активированного частичного тромбопластинового и тромбинового времени имели значительные разнонаправленные изменения в процессе лечения. Раннее назначение антагонистов витамина К вызывало развитие более существенных гипокоагуляционных сдвигов, которые к тому же имели тенденцию к нарастанию.

Стандартные коагуляционные тесты не выявили каких-либо достоверных изменений показателей свертывания крови вне зависимости от кратности введения низкомолекулярного гепарина (рис.4).

и

100 у 80 --| 60-¿5 40 20 -0 Н-1-1-1-1-1-1-1-1-1-1

исход 2 4 б 8 10

Сутки

-А- Груша IV -в- Группа Ш

Рис. 4. Динамика показателей АЧТВ при использовании низкомолекулярного гепарина в различных режимах.

Тяжесть клинических проявлений в остром периоде зависела от степени нарушения венозного оттока от конечности. Исследование качества жизни пациентов до лечения, показало значительное ухудшение их физического и психоэмоционального статуса. Физическая активность имела высокую обратную корреляцию с распространенностью венозного тромбоза: чем протяженнее тромботическая окклюзия в системе нижней полой вены, тем меньше физическая активность.

На фоне проводимой антикоагулянтной терапии наблюдали отчетливую положительную динамику состояния конечности, что благотворно влияло на качество жизни пациентов. Физическая активность увеличивалась по мере уменьшения субъективных болевых ощущений в конечности, повышался показатель общего здоровья, нормализовалось эмоциональное состояние (табл 3,4). Вместе с тем, через 6 месяцев от начала заболевания у 64,9% больных присутствовали клинические признаки нарушения венозного оттока Стойкий отек конечности отмечен у 71,4% из них. В большинстве случаев (60%) это пациенты с распространенным тромботическим поражением в системе нижней полой вены.

Таблица 3.

Клинические проявления заболевания и их динамика в зависимости от распространенности тромботического поражения в системе нижней полой вены.

Показатель Длительность Берцово-подколенный сегмент Бедренный сегмент (голеыь/бедро) Илиокавальный сегмент (голень/бедро)

\ 2 о- Исход 1,4 ±0,3 2,9 ±0,4 2 ±0,5 3,0 ±0,3 3,9 ±0,5

се г 14 сутки 0,4 ± 0,2 1,3 ± 0,3 0,7 ±0,3 1,7 ± ОД 2,6 ±0,2

£ V с 1 месяц 0,4 ± ОД 1,7 ±0,3 0,5 ± 0,3 1,3 ±0,5 1,7 ± ОД

3 месяца 0,4 ± 0,2 1,6 ±0.3 0,6 ±0,3 1,7 ±0,6 1,5 ±0,5

1 б месяцев ОД ±0,1 1,1 ±0,3 0,4 ± ОД 1,0 ± ОД 1,3 ± ОД

Исход ОД ±0,1 1,5 ± ОД 1,8 ±0,1

1 14 сутки 0 0,8 ± ОД 1,3 ±0,1

Ю ^ 1 месяц 0 0,7 ±0,3 0,9 ± 0,4

I 3 месяца 0 0,8 ± ОД 1 ± 0,5

6 месяцев 0 0,6 ± ОД 0,7 ±0,1

Исход 1,9 ± ОД 6,6 ±0,6 2,7 ±0,2 8,1 ± 0,4 2,9 ± ОД 9,0 ± 0,4

!& г 14 сутки 0,4 ±0,1 2,3 ±0,5 0,7 ±0,2 4,1 ±0,7 1,1 ± ОД 4,8 ± 0,9

я Ь о ^ | я 5 ю о. и п 1 месяц 0,3 ± 0,1 1,2 ± 0,4 0,8 ±0,2 3,9 ±0,6 1,1 ±0,1 3,6 ±0,5

3 месяца ОД ± 0,1 0,8 ±0,3 0,3 ±0,1 1,5 ±0,5 0,6 ± ОД 2,8 ±1,0

1 6 месяцев 0,1 ±0,1 0,2 ± 0,1 ОД ±0,1 0,8 ± ОД 0,4 ± ОД 1,4 ±0,2

Таблица 4.

Показатели качества жизни до и в процессе лечения (8Б - 36).

Критерий (%) Период лечения (сутки)

Исход 14 30 90 180

ФА 31,7 ±7,7 88,3 ±6,0* 55,6 ±6,4 68,1 ±4,9 76,6 ±13,6

РФ 0 25 ±12,3* 16,7 ±9,3 43,8 ±17,5 66,7 ±33,3

Б 22,8 ±4,1 66,7 ±7,3* 52,6 ±8,1 67 ±6,4 80,3 ± 19,6

03 47,6 ±3,9 59,7 ±11,3 52,4 ±6,9 58,1 ±6,3 73 ± 14,2

же 29 ±4,7 78,3 ±9,2* 53,3 ± 7,6 61,9 ±4,5 65 ± 8,6

СА 30,8 ±6,5 79,2 ±11,0* 56,9 ±5,1 76,5 ±5,5 87,5 ± 12,4

РЭ 17,7 ±7,8 88,9 ±11,1* 48,2 ±15,8 58,3 ± 17,5 66,7 ±33,3

пз 36 ±6,3 80 ±4,6* 56,4 ±8,9 67,5 ±5,3 77,3 ± 13,1

сс 20 ±6,0 58,3 ±22,0 36,1 ±11,1 81,3 ±9,1 91,6 ±8,3

* - результат статистически достоверно отличается от исходного (р<0,05).

У каждого третьего пациента (33%) сохранялся болевой синдром. Две трети (62,5%) составляли больные с тромбозом илиокавального венозного сегмента

Для определения эффективности различных методов антикоагулянтной терапии использовали следующие критерии: прекращение распространения тромбоза, отсутствие ТЭЛА. Безопасность оценивали по частоте развития геморрагических осложнений, гепарининдуцированной тромбоцитопении.

Наиболее часто, в 4 (13,3%) случаях, антикоагулянтная терапия была неэффективна, когда пациенты получали нефракционированный гепарин и отсроченно антагонисты витамина К. При раннем назначении антикоагулянтов непрямого действия, нарастание уровня тромбоза отмечено лишь у одного (3,3%). Одной из причин этого являлось отсутствие стабильного уровня гепарина в плазме, а также дефицит АТ-Ш, низкий уровень которого при поступлении в стационар установлен у 34% пациентов. При двукратном использовании в сутки низкомолекулярного гепарина

терапия была неэффективной у 2 (6,7%) больных, при однократном - у 1 (3,3%) (табл.5).

Развитие ТЭЛА на фоне проводимой антикоагулянтной терапии установлено у троих (2,5%) пациентов. Все они получали нефракционированный гепарин. При использовании низкомолекулярного гепарина Клексан случаев легочной эмболии выявлено не было (табл.6).

У больных с наиболее высоким риском развития легочной эмболии (флотирующая проксимальная часть тромба) эффективность антикоагулянтной терапии как единственного метода ее профилактики составила 66%.

Таблица 5.

Результаты стационарного этапа антикоагулянтной терапии венозного тромбоза.

Группы больных Протяженность тромбоза

Уменьшилась п(%) Сохранилась п(%) Увеличилась п(%)

Группа I 1 (3,4) 25 (83,3) 4(13,3)

ГруппаП 2(6,7) 27 (90) 1 (3,3)

Группа Ш 3(10) 25 (83,3) 2(6,7)

Группа IV 5 (16,6) 24 (80) 1 (3,4)

Всего 120 (100)

Малые геморрагические осложнения (носовое кровотечение) на стационарном этапе лечения установлены у троих (2,5%) больных. Двое получали нефракционированный гепарин и им отсрочешю назначались непрямые антикоагулянты, еще одному больному - низкомолекулярный гепарин Клексан однократно в сутки.

Гепарининдуцированной тромбоцитопении не было установлено ни в одном случае. В то же время, тенденция к снижению среднего количества

тромбоцитов отмечена у пациентов, длительно получавших нефракционированный гепарин: с 199 ±18 х 109/л до лечения, до 176 ±12 х 109/л в процессе терапии (р>0,05).

Таблица 6.

Частота ТЭЛА по данным перфузионной сцинтиграфии легких.

Группы больных 7-10 сутки лечения п(%)

Группа I 1 (3,3)

Группа II 2(6,7)

ГруппаШ 0

Группа IV 0

Всего (п=120) 3 (2,5)

Фармакоэкономический анализ показал, что бытующее представление о высокой стоимости применения низкомолекулярных гепаринов ошибочно (табл. 7).

Таблица 7.

Фармакоэкономический анализ стационарного этапа лечения больных с флеботромбозом.

Показатель НФГ НМГ

Группа I Группа II ГруппаШ Группа IV

Медицинские услуги 4410 4200 3700 3400

Госпитализация 10990 7900 7300 8160

Лекарственная терапия 660 450 4700 3300

Всего 16060 12550 15700 14860

Обращает внимание, что доля затрат на лекарственную терапию при использовании низкомолекулярного гепарина составляет около 30% от общих затрат на лечение, тогда как при применении нефракционированного гепарина

не превышает 4%. В тоже время общая стоимость медицинских услуг и госпитализации меньше. Таким образом, общие затраты на лечение больных получавших низкомолекулярный гепарин сопоставимы с расходами при использовании нефракционированного гепарина.

Разнообразие тактических решений у больных с венозным тромбозом, диктует необходимость дифференцированного применения методов антикоагулянтной терапии. Ранний режим назначения непрямых антикоагулянтов следует использовать при неэмболоопасных формах тромбоза любой локализации, проведении эндоваскулярных методов хирургической- профилактики тромбоэмболии легочных артерий, на завершающем этапе после регионарной тромболитической терапии. Их отсроченное применение целесообразно в тех клинических ситуациях, когда их ранпее использование чревато развитием геморрагических осложнений (использовании прямых хирургических методов дезобструкции венозного русла или профилактики ТЭЛА, лечении послеоперационных венозных тромбозов).

Таким образом, раннее применение непрямых антикоагулянтов в сравнении с отсроченным обладает рядом преимуществ. Во-первых, такое назначение антагонистов витамина К на фоне терапии прямыми антикоагулянтами позволяет добиться больших и стабильных гипокоагуляционных сдвигов. Тем самым облегчается подбор суточной дозы нефракционированного гепарина без увеличения частоты выполнения лабораторного контроля. Во-вторых, сокращается длительность использования антикоагулянтов прямого действия, что позволяет предупредить развитие побочных эффектов от их применения (кровотечений, гепарининдуцированной тромбоцитопении). В третьих, как показал проведенный нами фармакоэкономический анаше, стоимость стационарного этапа лечения больных с венозным тромбозом уменьшается примерно на треть (29,1%).

Препаратами выбора на сегодня являются низкомолекулярные гепарины. Их применение, в отличие от нефракционированного гепарина, сопровождается меньшим количеством осложнений, случаев неэффективности терапии, легочпых эмболии, не требует ежедневного лабораторного контроля, снижает занятость среднего медицинского персонала, не увеличивает экономические затраты на лечение, лучше переносится пациентами.

ВЫВОДЫ

1. Острый венозный тромбоз сопровождается разнонаправленными изменениями показателей системы гемостаза (чаще - Еюрмо- и гиперкоагуляцией), что не позволяет использовать их для диагностики заболевания и в качестве критерия активности тромботического процесса. Уровень Д-димера в плазме крови, зависящий от распространенности тромбоза, служит чувствительным, но, к сожалению, недостаточно специфичным тестом. Эффективность антитромботической терапии может быть оценена с помощью определения растворимых фибрин-мономерных комплексов.

2. Использование гепарина с ранним назначением антагонистов витамина К служит методом выбора антикоагулянтной терапии у больных с венозным тромбозом. Такой режим лечения в большинстве случаев прерывает процесс тромбообразования за счет развития более выраженной и стабильной гипокоагуляции без увеличения частоты геморрагических осложнений, сокращает длительность применения гепарина. Отсроченное применение непрямых антикоагулянтов целесообразно при высоком риске легочной эмболии, использовании прямых хирургических методов ее профилактики.

3. Острый тромбоз в системе нижней полой вены у 30% больных осложняется тромбоэмболией легочных артерий, которая чаще всего протекает бессимптомно. Адекватная антикоагулянтная терапия в

большинстве наблюдений предотвращает развитие легочной эмболии даже у больных с неокклюзивным флеботромбозом, что позволяет в ряде случаев- воздержаться от использования хирургических методов ее профилактики.

4. Раннее назначение непрямых антикоагулянтов уменьшает общие затраты на лечение каждого больного, получающего нефракционированный гепарин, на 29%. Кроме того, это позволяет уже сегодня без увеличения экономических затрат, использовать низкомолекулярный гепарин. Его применение сопровождается меньшим количеством геморрагических осложнений, легочных эмболии, не требует ежедневного лабораторного контроля и лучше переносится пациентами. Методика его однократного введения при равной эффективности снижает стоимость лекарственной терапии в 1,4 раза.

5. Клинические проявления венозного тромбоза зависят от его протяженности: от минимальных при дистальной локализации (вены голени), до ярко выраженных при распространенных формах (поражение берцово-подколенного, бедренного, илиокавального сегментов). Болевой и отечный синдромы неблагоприятно сказываются на физическом и психоэмоциональном статусе пациентов. Антикоагулянтная терапия приводит к постепенному регрессу симптоматики, улучшает качество жизни больных.

6. Признаки нарушения венозного оттока через 6 месяцев от начала заболевания выявляются у 65% больных. Две трети из них, это пациенты с тромботическим поражением илиокавального венозного сегмента, у которых в дальнейшем можно ожидать развитие тяжелых форм постгромбофлебитической болезни. Это требует проведения активных лечебных мероприятий у данного контингента больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование прямых антикоагулянтов необходимо в качестве начального этапа лечения больных с острым тромбозом в системе нижней полой вены. При протяженности флотирующей части тромба не более 4 см, использовании эндоваскулярных методов» профилактики легочной-эмболии, после регионарной тромболитической. терапии целесообразно раннее назначение аотагонистов витамина К.

2. Отсроченный режим назначения непрямых антикоагулянтов рекомендуется использовать при высоком риске тромбоэмболии легочных артерий, применении прямых хирургических методов ее профилактики.

3. При наличии противопоказаний к антагонистам витамина К, необходима терапия антикоагулянтами прямого действия в течение 7-10 суток с последующим использованием в амбулаторном периоде профилактических доз низкомолекулярных гепаринов или дезагрегантов.

4. Д-димер тест может быть проведен для экспресс диагностики венозного тромбоза. Маркером эффективности проводимой антикоагулянтной терапии являются растворимые фибрин-мономерные комплексы, которые целесообразно определять до и на 3 - 5 сутки антикоагулянтной терапии.

5. Молодых пациентов требуется обследовать на тромбофилию (дефицит АТ-Ш, протеина С и др.), что может повлиять на режим и длительность антикоагулянтной терапии.

6. При небольшой (до 4 см) протяженности флотирующей части тромба антикоагулянтная терапия эффективно предотвращает развитие легочной эмболии, что позволяет у таких больных воздержаться от выполнения в экстренном порядке хирургических методов ее профилактики.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Петухов Е.Б., Лебедев И.С. «Современная тактика лечения острого венозного тромбоза». Материалы 14й международной конференции Российского общества хирургов. Новые

тенденции сосудистой хирургии и флебологии. Ростов-на-Дону. 17 -20.09.2003. стр. 154.

2. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Петухов Е.Б., Лебедев И.С. «Д-димер в диагностике и контроле за лечением острого тромбоза в системе нижней полой вены». Материалы 14й международной конференции Российского общества хирургов. Новые тенденции сосудистой хирургии и флебологии. Ростов-на-Дону. 17-20.09.2003. стр.153.

3. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Петухов Е.Б., Лебедев И.С., Комарова В.П. «Оценка эффективности гепаринов различной молекулярной массы и длительности их назначения в лечении больных с острым • венозным тромбозом». «Ангиология и сосудистая хирургия». 2004.-№1.-т. Ю.-стр. 18-28.

4. Кириенко А.И., Леонтьев СТ., Петухов Е.Б., Андрияшкин В.В., Лебедев И.С., Лапшина И.Ю. «Анализ эффективности и безопасности применения Эноксатарина одно- и двукратно в сутки и нефракционированного гепарина у больных с острым венозным тромбозом». «Клиническая фармакология и терапия». 2004.-Ш.-Т. 13.-стр. 1-5.

5. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Лебедев И.С. «Изменение подхода к профилактике тромбоэмболии легочных артерий». Материалы VHI ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых. Москва 16-18.05.2004. стр. 393.

6. Савельев B.C., Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Золотухин И.А., Лебедев И.С. и др. Отраслевой стандарт «Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах». Москва. «Ньюдиамед». 2004.- 64 с.

Подписано в печать 28.06.2004. Формат 60x90/16. Бумага офсетная п. л. 1,0. Тираж 100 экз. Захаз № 1235

ИЗДАТЕЛЬСТВО

МОСКОВСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР№ 062809 от 30.06.98г. Код издательства 5Х7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛД№ 53-305 от 05.12.97г.

119991 Москва, ГСП'1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (095)236-97-30;факс(095) 956-90-40

о*

-л