Антигипертензивная эффективность и влияние на маркеры эндотелиальной функции селективного бета-адреноблокатора небиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией

Спасская, Марианна Борисовна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Антигипертензивная эффективность и влияние на маркеры эндотелиальной функции селективного бета-адреноблокатора небиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией

ДИССЕРТАЦИЯ

Антигипертензивная эффективность и влияние на маркеры эндотелиальной функции селективного бета-адреноблокатора небиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Спасская, Марианна Борисовна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Антигипертензивная эффективность и влияние на маркеры эндотелиальной функции селективного бета-адреноблокатора небиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией

На правах рукописи

О 5 ФЕВ 2004

СПАССКАЯ МАРИАННА БОРИСОВНА

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ВЛИЯНИЕ НА МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ СЕЛЕКТИВНОГО БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА У БОЛЬНЫХ МЯГКОЙ И УМЕРЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004

Работа выполнена в ГУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители: доктор медицинских наук доктор биологически наук

Д.В. Небиеридзе В.А. Метельская

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

М.А. Гуревич А.А. Кириченко

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

на заседании Диссертационного совета (Д 016.0при ГУ Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины МЗ РФ (101990, Москва, Петроверигский пер., 10)

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ГУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины МЗ РФ

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Н.В. Киселева

Защита состоится »

года в /У час.

Список сокращении и условных обозначений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГТГ- гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЭ - дисфункция эндотелия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

МОАГ - международное общество по артериальной гипертонии

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФР - фактор риска

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиограмма

еМОБ - эндотелиальная синтаза оксида азота

N0 - оксид азота

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последнее время требования к антигипертензивным препаратам значительно расширились. Теперь к числу этих требований относится не только адекватное снижение АД, но и коррекция ДЭ, которая часто сопровождает АГ и рассматривается в качестве раннего фактора риска атеросклероза (Panza JA, 1993, LucherTF, 1994).

Одним из основных биохимических маркеров ДЭ является снижение синтеза N0 клетками эндотелия (Балахонопа Т.В., и соавт. 1998, Pepine CJ, et al. 1998, Shimokawa H, 1998, Naruse M, et al. 2000). Если в нормальных физиологических условиях NO проявляет себя одним из основных антиатерогенных факторов, выступая в роли не только мощного вазодилататора, но и оказывая ингибирующее влияние на окисление ХС ЛНП в субэндотелии (Austin MA, 1991), тормозя пролиферативные процессы, снижая агрегацию тромбоцитов, препятствуя синтезу провоспалительных цитокинов, то при ДЭ, наоборот, превалирует процесс атерогенеза. (Dzau VJ, et al. 1991, Gibbons D, et al. 1994, Michel J-B, 1999). Поэтому, при лечении АГ, помимо адекватного снижения АД, важно восстановить синтез N0 и таким образом предотвратить процессы, приводящие к атеротромбозу.

Среди многочисленных групп антигипертензивных препаратов наименее изучены в плане коррекции ДЭ бета-адреноблокаторы. С этих позиций особый интерес представляет селективный бета-адреноблокатор небиволол, который обладает дополнительным вазодилатирующим эффектом, предположительно, за счет индукции синтеза N0 с помощью фермента eNOS (Van Nueten L, et al. 1955, Janssens WJ, et al. 1994, Daves M, 1999). Проведенные в предыдущие годы исследования в этой области носили в основном экспериментальный характер (Van De Water A, et al. 1988, Gao YS, et al. 1991, Janssens WJ, 1996); комплексного изучения антигипертензивного эффекта небиволола и его влияния на маркеры

эндотелиальной функции не проводилось. Вместе с тем, именно такие работы позволят объективно оценить возможность этого селективного бета-адреноблокатора в плане долгосрочного контроля АД и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений при АГ.

Цель исследования. Изучить антигипертензивное действие небиволола и оценить его влияние на маркеры эндотелиальной функции в сравнении с традиционно используемым бета-адреноблокатором, метопрололом, у больных мягкой и умеренной АГ и ФР ИБС.

Задачи исследования.

1. Сравнить антигипертензивную эффективность небиволола и метопролола у больных мягкой и умеренной АГ и ФР ИБС.

2. Оценить динамику маркеров эндотелиальной функции: ЭЗВД, активность е1Ч08 в культуре клеток, уровень стабильных метаболитов N0 у больных АГ при терапии небивололом и метопрололом.

3. Изучить влияние небиволола и метопролола на метаболические показатели транспорта липидов (уровень общего ХС, ХС ЛВП, ТГ), уровень глюкозы.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное сравнительное исследование как антигипертензивной эффективности так и влияния на маркеры эндотелиальной функции двух селективных бета-адреноблокаторов небиволола и метопролола.

Установлено, что при сопоставимой антигипертензивной эффективности небиволол в отличие от метопролола улучшал эндотелиальную функцию. Это выражалось в увеличении ЭЗВД, усилении активности еМОБ в культуре эндотелиальных клеток, индуцируемой сывороткой крови больных после лечения, и повышении уровня стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови.

Практическая значимость. Результаты исследования обосновывают необходимость внедрения биохимического метода определения в сыворотке крови содержания стабильных метаболитов N0 для более объективной оценки ЫО-продуцирующей функции эндотелия. Комплексное исследование

антигипертензивного эффекта, влияния на маркеры эндотелиапьной функции метаболические показатели транспорта липидов и уровень глюкозы селективно бета-адреноблокатора небиволола позволило объективно оценить е возможности не только в плане контроля АД, но и предупреждения сердечн сосудистых осложнений.

Внедрение. Полученные результаты используются в клинической практи отдела метаболических нарушений ГНИЦ ПМ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных рабе Основные материалы диссертации доложены на Российском национально конгрессе кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасное диагностики и лечения» (октябрь 2001) Москва; Российском национально конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (октябрь 200 Москва.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работ доложены на межотделенческой конференции по апробациям кандидате^ диссертаций ГНИЦ ПМ 24 ноября 2003 г.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4-х гл: (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследовани обсуждение), выводов, практических рекомендаций и указателя литератур! включающего 18 отечественных и 269 иностранных источников. Диссертащ изложена на 103 страницах машинописи, иллюстрирована 18 рисунками и таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалы исследования. Для изучения эффективности небиволола исследование были включены 30 больных мягкой и умеренной АГ имеющие Ф ИБС. Эти пациенты были отобраны из ранее обследованной случайно репрезентативной выборки из неорганизованного населения мужчи

Октябрьского района г. Москвы (проф. Константинов В.В., ГНИЦ ПМ) с целью изучения связи ФР ИБС с ЭЗВД. Численность выборки составила 210 человек.

Все включенные в исследование пациенты с диагностированной А Г нуждались в медикаментозном лечении (группы среднего и высокого риска по критериям ВОЗ и МОАГ 1999 г.) с 1-П степенью повышения АД (140-179/90-109 мм рт. ст.)

Дизайн исследования. Настоящее исследование было открытым, сравнительным, рандомизированным, перекрестным (Рис. 1).

Всем больным, включенным в исследование, за 10-14 дней до начала была отменена предшествующая антигипертензивная терапия.

Рис. 1. Схема исследования

Пациенты были рандомизированы в 2 равные группы по 15 человек и были сопоставимы по возрасту, антропометрическим показателям, величине САД и ДАД, уровню липидов и глюкозы крови. Больные каждой группы получали то небиволол, то метопролол.

Продолжительность лечения каждым препаратом составила 12 недель. Перевод с одного препарата на другой осуществлялся с учетом 2-х недельного

отмывочного периода. Каждый пациент проходил 4 точки обследования: в начале исследования в последний день отмены антигипертензивной терапии, после 12-ти недельного приема препарата, в конце отмывочного периода перед приемом препарата, в конце исследования в последний день приема препарата

Характеристика препаратов. Небиволол производится компанией "BerlinChemie" под торговой маркой "Небилет®". Небиволол - представитель класса селективных липофильных ргадреноблокаторов, обладающих дополнительным вазодилатирующим свойством, что вызвано модуляцией высвобождения релаксирующего фактора N0 из эндотелия сосудов. Его антигипертензивное действие обусловлено не только снижением сердечного выброса, но и уменьшением ОПСС без развития гипотонии. Небиволол, являясь препаратом длительного действия, назначался в средней эффективной дозе 5 мг в сутки без предварительного титрования.

Метопролол - селективный липофильный ßi-адреноблокатор - производится компанией "Berlin-Chemie" под торговой маркой "Корвитол®". Каждая таблетка содержит 50 мг метопролола. Начальная доза метопролола составила 50 мг в сутки у пациентов с АГ I степени, 100 мг у пациентов с АГ II степени с последующим ее титрованием максимально до 100-150 мг в сутки. Титрование дозы осуществлялось через 3 недели после начала лечения. При отсутствии достижения целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст., или снижения САД и/или ДАД минимум на 10% от исходного дозу метопролола увеличивали под контролем переносимости препарата по ЧСС не менее 50 ударов в минуту в покое.

Для сравнительной оценки эффективности небиволола и метопролола. анализировали динамику АД (САД и ДАД), маркеров эндотелиальной функции и метаболических показателей.

Кроме того, для проведения сравнительного анализа влияния небиволола и метопролола на ЭЗВД была подобрана контрольная группа мужчин с нормальным АД и без ФР ИБС. Численность группы составила 30 человек.

Средний возраст по группе был 49,7 ± 1,7 лет, ИМТ не превышал 23,9 ± 0,5кг/м2, средний уровень ОХС находился в пределах 178,1 ± 2,9 мг/дл, ТГ 69,3 ± 4,6 мг/дл, и ХС ЛВП 50,4 ± 1,87 мг/дл, а показатель ЭЗВД составил 19,8 ± 1,8%.

Методы исследования

Антропометрические методы:

• Измерение роста проводили с точностью до 0,5 см, массы тела - с точностью до 0,1 кг. ИМТ рассчитывали как отношение массы тела (в кг) к росту (в м2). За норму принимали ИМТ<25,0кг/м2.

Клинические методы:

• Стандартный опрос.

• Физикальное обследование с измерением АД и ЧСС. Измерение АД (в результатах исследования трактуется как традиционное) проводили механическим сфигмоманометром по методу Короткова в положении пациента сидя после 10-минутного отдыха трехкратно с интервалом в 2 минуты. Для анализа использовали среднюю величину трех измерений.

Инструментальные методы:

• СМАД выполнялось прибором для длительной регистрации АД фирмы Schiller, дающим возможность регистрировать уровни АД и ЧСС одномоментно и в течение длительного времени по общепринятой методике (Кобалава Ж.Д., 1997). Для анализа использовали среднесуточные показатели АД (САД и ДАД) и ЧСС.

• Исследование ЭЗВД

ЭЗВД изучали с применением пробы с реактивной гиперемией при использовании ультразвука высокого разрешения. Диаметр правой плечевой артерии измеряли, используя линейный датчик 7 МГц с фазированной решеткой ультразвуковой системы «Acusson 128 х Р10» (США). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого сгиба. Диаметр

артерии определяли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров, применяя измерители ультразвукового прибора. Все измерения проводили в конце диастолы; изображение синхронизировалось с зубцом R ЭКГ. Для каждого изображения анализировали 4 сердечных цикла; полученные результаты усредняли. В исходном состоянии определяли диаметр плечевой артерии и скорость артериального кровотока с помощью спектрального анализа под углом 70° к сосуду. Эндотелий-зависимый ответ формировали, выполняя пробу с реактивной гиперемией, которая заключается в следующем: на верхнюю треть плеча накладывали манжету сфигмоманометра и накачивали ее до давления, превышающего уровень САД на 50 мм рт. ст., что блокирует кровоток. Компрессия сохраняется в течение 5 мин., затем происходит быстрая декомпрессия. Последующие измерения диаметра артерии производили в течение 60 сек. после удаления воздуха из манжеты. Изменения диаметра сосуда после декомпрессии оценивали в процентном отношении к исходной величине. Чем выше ЭЗВД после пробы с реактивной гиперемией, тем лучше состояние эндотелия. Доказано, что степень прироста ЭЗВД напрямую зависит от выработки N0 эндотелием.

Биохимические методы:

Забор крови у больных осуществляли натощак до приема лекарственных препаратов

• Исследование активности eNOS. Определяли способность сыворотки крови пациентов модулировать активность eNOS в культуре эндотелиальных клеток, которые были получены из аорты быка. После 24 часов инкубации в присутствии 10% сыворотки пациента активность eNOS в интактных клетках определяли по превращению меченого тритием [3Н]-аргинина в [3Н]-цитруллин (Schmidt К, 2002). [3Н]-цитруллин отделяли от оставшегося [3Н]-аргинина с помощью ионообменной хроматографии на колонках с Dowex (50x8) и считали радиоактивность на счетчике Rae-beta (Швеция). Активность eNOS рассчитывали в имп/мин/106 клеток и выражали в % относительно контрольной сыворотки,

представленной пулом сывороток крови лиц без АГ и ФР ССЗ.

• Определение содержания конечных стабильных метаболитов N0 проводили колориметрически по измерению концентрации в сыворотке крови нитрит-иона (Miranda КМ, 2001). Количество нитрит-иона рассчитывали в мкМ по калибровочной кривой, построенной со стандартным раствором NaNOî. Методика сбора крови для определения стабильных метаболитов N0 предусматривала строгий отбор больных, который заключался в соблюдении безнитратной диеты в течение 3 дней.

• Концентрацию ОХС, ТГ и глюкозы (в мг/дл) определяли, используя ферментные диагностические наборы фирмы "Human" (Германия) на автоанализаторе "Airone-200" (Bucolo G, 1973, Roeschlau P, et al., 1974). Уровень ХС ЛВП измеряли в супернатанте после осаждения из сыворотки ЛНП и ЛОНП смесью фосфовольфрамата Na с MgCb тем же методом, что и ОХС (Assman G, et al., 1983). Нормой считали ОХС < 190 мг/дл, ХС ЛВП > 39 мг/дл, ТГ < 180 мг/дл, глюкозы < 100 мг/дл, согласно Рекомендациям экспертов Европейского Общества по изучению атеросклероза, 1998.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, USA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики. Достоверность динамики показателей на фоне приема препаратов оценивали по t-критерию Стьюдента для парных измерений. Для исследования достоверности различий при малом неравном числе наблюдений и ненормальном характере распределения были использованы стандартные методы непараметрической статистики, включавшие использование критериев Фридмана, Даннета, Нью-Кейсла. Данные представлены в виде средних значений ± ошибки среднего (M ± m). Значения р < 0,05 рассматривались как достоверные.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в Таблице 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов на момент включения в исследование

Показатель (М±ш)

Возраст (лет) 52,4 ±1,69

Продолжительность АГ (лет) 7,5 ±2,03

Наследственность по ССЗ 100%

Курение 44,5%

ИМТ 28,8 ± 0,7

Ожирение >25 (кг/м2) 80%

САД (мм рт. ст.) 158,5 ± 1,99

ДАД (мм рт. ст.) 97,3+1,15

ЧСС (уд. в мин.) 77,9 ± 1,6

ОХС 253,6 ± 9,3

ГХС > 190 (мг/дл) 80%

ТГ 142,8 ± 12,8

ГТГ> 180 (мг/дл) 26,6%

ХС ЛВП 47,2+1,9

Низкий уровень < 40 (мг/дл) 20%

Как видно, большинство включенных в исследование больных, имели сопутствующие ФР ИБС: у всех пациентов имелась отягощенная наследственность по ССЗ, 44,5% пациентов курило, 80% больных имели избыточный вес, в 80% случаев выявлена ГХС, у 20% отмечен низкий уровень

ХС ЛВП, в 26,6% случаев наблюдалась ГТГ. В среднем длительность АГ по группе составила - 7,5 лет,

Оценка антигипертензивной эффективности небиволола и метопролола

В ходе исследования обнаружено, что небиволол и метопролол достоверно (р<0,05) снижали традиционные и среднесуточные показатели АД (Таблица 2). Сравнительный анализ результатов антигипертензивной эффективности показал достоверно более выраженное снижение ДАД (р<0,02) на фоне лечения небивололом в традиционном измерении (Рис. 2). Значимых различий в динамике антигипертензивной эффективности препаратов по данным СМАД получено не было. При лечении небивололом имело место достоверно (р=0,02) менее выраженное снижение ЧСС (Рис. 3) в традиционном измерении и тенденция (р=0,06) к его менее выраженному пульс-урежающему эффекту на протяжении суток (Рис. 4), чем при лечении метопрололом.

Таким образом, анализ результатов применения двух бета-адреноблокаторов показал, что небиволол и метопролол в равной степени эффективно снижают АД. Достоверно более выраженное снижение традиционного ДАД получено при лечении небивололом, что, вероятно, свидетельствует о его дополнительном вазодилатирующем эффекте. Вместе с тем, небиволол достоверно меньше снижал ЧСС, определяемую традиционным методом. Отмечена тенденция к менее выраженному пульс-урежающему эффекту небиволола на протяжении суток.

Следует отметить, что в первые дни приема небиволола, в 2 случаях отмечались кратковременные головне боли в лобно-височных отделах, прошедшие при продолжении приема препарата. На фоне терапии метопрололом у 3 больных была отмечена утомляемость при ускоренной ходьбе, возникшая на 3-4 неделях приема и также прошедшая при продолжении приема препарата в сниженных дозах.

Таблица 2.

Влияние небиволола и метопролола на традиционные и среднесуточные показатели АД (им рт. ст.) и ЧСС (уд в мин.)

Показатель Небиволол, п=30 Метопролол, п=30

до лечения после лечения до лечения после лечения

САД традиционное 158,5 ±1,99 132 ± 1,77* 155,7 ±1,66 132,1 ± 1,42*

ДАД традиционное 97,3 ±1,15 82,6 ± 1,14* 93,1 + 1,25 85,9 ± 1,05*

ЧСС традиционное 77,9 ±1,6 68,3 ±0,83* 80,9 ± 1,41 64,7 + 0,78*

САД суточное 141,6 + 1,55 123.2 ± 1,87* 141,1 + 1,24 126,1 ± 1,59*

ДАД суточное 86,6 + 1,22 77,7 ± 0,99* 85,9 + 1,64 78,9+1,38*

ЧСС суточное 74,3 ±1,32 67,5 +0,87* 78,5 ±1,6 68,5 ± 1,35*

Примечание:* - достоверность различий до и после лечения (р<0,05).

д%

САД ДАД

В Небиволол 0 Метопролол

Примечание: по оса ординат - динамика АД на фоне лечения в Д% Рис. 2. Сравнительная динамика АД в традиционном измерении на фоне лечения небивололом и метопролом

I ул. в мин

! 90

мстопролол

□ до лечения С после лечения

не б и во лол мстопролол

□ до лечения 0 после лечения |

Примечание: *-р<0,05 достоверность различий до и после лечения.

Рис. 3. Влияние небнволола и метопролола на традиционные и среднесуточные показатели ЧСС

Влияние небиволола и метопролола на маркеры тдотелиалыюй функции

Терапия небивололом в отличие от терапии метопрололом, как показали результаты исследования, улучшала эндотелиальную функцию. Это нашло отражение в достоверном увеличении ЭЗВД, повышении способности сыворотки крови активировать еМОБ в культуре клеток и увеличении уровня стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови. Анализ ЭЗВД показал, что на фоне терапии небивололом она достоверно увеличилась с 10,2% до 16,15% (р<0,05). Следует отметить, что этот показатель существенно приблизился к данным, полученным в контрольной группе (Рис. 4). Увеличение ЭЗВД на фоне терапии небивололом сопровождалось достоверным (р<0,03) повышением активности еМОБ в культуре клеток (Рис. 5) и сопровождалось достоверным (р<0,05) увеличением уровня стабильных метаболитов N0 (Рис. 6). На фоне терапии метопрололом достоверного изменения показателя ЭЗВД, активности еМОБ в культуре клеток и уровня стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови не выявлено.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии небиволола на эндотелиальную функцию, что подтверждается

увеличением ЭЗВД, активности еЫОЗ в культуре клеток, и уровня стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови.

□ до лечения й контрольная группа

О после лечения

Метопролол Ш и —

а*

I □ до лечения | В контрольная группа

В после лечения

Примечание: по оси ординат - прирост диаметра плечевой артерии в %; *-р<0,05 достоверность различий до и после лечения.

Рис. 4. Динамика ЭЗВД на фоне лечения небивололом и метопрололом

% от контроля

Ш небиволол 0 метопролол

Рис. 5. Сравнительная динамика активности еГ^Ов в культуре клеток на фокс лечение небивололом и метопрололом

В небиволол И метопролол

Примечание: по оси ординат - диамикауровня стабильных метаболитов N0 в А%.

Рис. 6. Сравнительная динамика уровня стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови на фоне лечения небивололом и метоирололом

Целью дальнейшего анализа был поиск ответа на вопрос: у всех ли пациентов на фоне терапии небивололом улучшалась эндотелиальная функция? Для этого был проведен детальный анализ полученных результатов, который выявил повышение активности €N03 в культуре клеток после лечения небивололом у большинства пациентов. Действительно, сыворотка крови больных, принимавших небиволол, способствовала активации еЫОБ в культуре клеток в 66,7% случаев (п=20), что достоверно (р<0,05) больше, чем у остальных пациентов 33,6% (п=10), где активность еИОБ снижалась (Рис. 7). На фоне лечения метопрололом повышение активности еИОЗ отмечено в 36,6% (п=11) случаев, что достоверно реже, чем на фоне лечения небивололом. В связи с этим для каждого препарата были сформированы две подгруппы: в одну из которых вошли пациенты, чья сыворотка крови активировала еГ*Ю8 в культуре эндотелиальных клеток, а в другую - пациенты, сыворотка крови которых наоборот снижала активность е>Ю8.

Рис. 7. Сравнительная оценка эффективности лечения небивололом и метопрололом в зависимости от способности сыворотки крови активировать е!Ч08 в культуре клеток

■ контрольная группа В до лечения □ после лечения

Примечание: по оси ординат - прирост диаметра плечевой артерии в %. Рис. 8. Динамика ЭЗВД в зависимости от активности €N08 в культуре клеток на фоне лечения небивололом

Обращает на себя внимание тот факт, что только в подгруппе небиволола с повышением активности еМОЭ в результате лечения ЭЗВД достоверно выросла и практически достигла показателей в контрольной группе. Изменения показателя

ЭЗВД в подгруппе без повышения активности еМОБ не достигли уровня статистической значимости (Рис. 8).

Необходимо отметить, что в подгруппе с увеличением активности еЖ)8 при терапии небивололом выявлено достоверно более выраженное снижение суточного диастолического АД на фоне одинакового снижения САД в обеих подгруппах (Рис. 9). По всей вероятности, более выраженное снижение ДАД обусловлено как бета-адреноблокирующим, так и вазодилатирующим эффектом препарата. На фоне лечения метопрололом показатели ЭЗВД незначительно увеличивались в обеих подгруппах, однако в отличие от небиволола, эти значения не достигли уровней контрольной группы (Рис. 10).

В Больные с повышением активности е!Ч05 5 Больные без повышения активности еГГОв

Примечание: по оси ординат - динамика среднесуточного АД в А%; * р<0,05 -достоверность различий между подгруппами больных с приростом и без прироста активности еЫ05.

Рис. 9. Динамика среднесуточного АД в зависимости от активности е1Ч08 в культуре клеток на фоне лечения небивололом

С поышеннем Без повышения

активности еГ^ОБ активности еЖ>8

В контрольная группа □ до лечения □ после лечения

Примечание: по оси ординат - прирост диаметра плечевой артерии в %.

Рис. 10. Динамика ЭЗВД в зависимости от активности еГЮБ в кулыуре клеток на фоне лечения метопрололом

Таким образом, небиволол в отличие от метопролола в большинстве случаев улучшает функцию эндотелия, что подтверждается достоверным ростом ЭЗВД повышением активности еЫОБ и увеличением содержания стабильных метаболитов N0.

Влияние небиволола и метопролола на метаболические показатели

Небиволол и метопролол не вызывали достоверных изменений в содержании ОХС, ТГ, ХС ЛВП и глюкозы в сыворотке крови (Таблица 3). При лечении небивололом концентрация ОХС колебалась, в среднем, от 253,6 ± 9,3 мг/дл до 249,3 ± 8,9 мг/дл, ТГ от 142,8 ± 12,8 мг/дл до 155,4 ± 11,3 мг/дл, ХС ЛВП от 47,2 ± 1,9 мг/дл до 44,5 ± 1,9 мг/дл и глюкозы от 101,7 ± 4,3 мг/дл до 99,9 ± 3,01 мг/дл.

На фоне терапии метопрололом достоверных изменений метаболических показателей транспорта липидов и уровня глюкозы также не произошло. Уровень ОХС варьировался от 252,2 + 12,1 мг/дгт до 245,1 ± 8,9 мг/дл, ТГ от 154,7 ± 15,2 мг/дл до 155,1 ± 15,7 мг/дл, ХС ЛВП от 46,6 + 2,1 мг/дл до 46,8 + 1,7 мг/дл и глюкозы от 97,7 ± 4,4 мг/дл до 99,7 + 0,9 мг/дл. Таким образом, небиволол и метопролол не оказывали отрицательного воздействия на метаболические показатели транспорта липидов и содержания глюкозы, иными словами характеризовались метаболической нейтральностью.

Таблица 3.

Динамика содержания ОХС, ТГ, ХС ЛВП и глюкозы в сыворотке крови на фоне лечения небивололом и метопрололом (М ± ш)

Небиволол, п=30 Метопролол, п=30

Показатель до лечения после лечения до лечения после лечения

ОХС (мг/дл) 253,6 ±9,3 249,3 ± 8,9 252,2 ±12,1 245,1 ±8,9

ТГ (мг/дл) 142,8 ± 12,8 155,4 ± 11,3 154,7 ±15,2 155,1± 15,7

ХСЛНП (мг/дл) 47,2 ± 1,9 44,5 ± 1,9 46,6 ±2,1 46,8 ± 1,7

Глюкоза (мг/дл) 101,7 ± 4,3 99,9 ±3,01 97,7 ±4,4 99,7 ±0,9

В заключение следует отметить, что полученные в работе результаты наглядно демонстрируют сопоставимую антигипертензивную эффективность небиволола и метопролола у больных АГ с ФР ИБС. Небиволол, обладая менее выраженным пульс-урежающим эффектом, лучше снижал ДАД у большинства пациентов при традиционном измерении АД и среднесуточные показатели ДАД в подгруппе с увеличением активности еЖЗБ в культуре клеток, что отличает его от метопролола. Преимущество небиволола состоит в восстановлении

нарушенной вазодилатирующей функции эндотелия, что подтвердилось увеличением ЭЗВД, уровня стабильных метаболитов N0 и повышением активности еЫОБ. Примененная в работе единая фармакологическая модель позволила вычленить ИО-модулирующие свойства небиволола и показать особенности его действия в клинике. Следует отметить, что важной положительной характеристикой небиволола и метопролола является отсутствие отрицательной динамики показателей транспорта липидов и уровня глюкозы.

Таким образом, хорошая переносимость небиволола, его способность эффективно снижать АД, положительно влиять на маркеры эндотелиальной функции и метаболическая нейтральность, а также отсутствие серьезных побочных эффектов позволяют оценивать этот препарат как высокоэффективное и современное средство при лечении АГ и профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

ВЫВОДЫ

1. У больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, имеющих факторы риска ишемической болезни сердца, селективные бета-адреноблокаторы небиволол и метопролол обладают одинаковой антигипертензивной эффективностью, вместе с тем, небиволол меньше снижает частоту сердечных сокращений.

2. На фоне терапии небивололом в отличие от лечения метопрололом происходит достоверное увеличение эндотелий-зависимой вазодилатации, активности эндотелиальной МО-синтазы в модельной системе и уровня стабильных метаболитов оксида азота, как маркеров эндотелиальной функции.

3. Улучшение состояния эндотелия на фоне терапии небивололом происходит у большинства больных (66%) артериальной гипертонией. У этой подгруппы

больных достоверно более выражено снижалось диастолическое артериальное давление, чем у больных без положительном динамики эндотелий-зависимой вазодилатации и показателей КО-продуцируюшей функции эндотелия.

4. Оба бета-адреноблокатора не оказывали отрицательного воздействия на содержание общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, триглицеридов и глюкозы в сыворотке крови, что свидетельствует об их метаболической нейтральности.

5. Полученные данные позволяют рассматривать небиволол в качестве препарата, не только адекватно контролирующего артериальное давление, но и потенциально способного эффективно предупреждать сердечнососудистые осложнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью адекватного контроля АД и улучшения состояния эндотелия рекомендовано более широкое применение небиволола в клинической практике у больных АГ и сопутствующими ФР ИБС.

2. Результаты исследования доказали необходимость внедрения биохимического метода определения в сыворотке крови стабильных метаболитов N0 для более объективной оценки МО-продуцируюшей функции эндотелия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Небиеридзе Д.В., Спасская М.Б., Эктова Т.В., Смоленский A.B., Яровая Е.Б., Бувальцев В.И. Возможность коррекции эндотелиальной функции с помощью суперселективного бета-блокатора небилета у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Российский национальный конгресс кардиологов. Тезисы - Москва. 2001; 269-70.

2. Бувальцев В.И., Камышова Т.В., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции. Клин, фармак. и тер. 2002; 5(11): 30-2.

3. Бувальцев В.И., Небиеридзе Д.В., Спасская М.Б., Гусева О.И. Исследование эффективности и безопасности небиволола у больных с артериальной гипертонией в условиях поликлинической практики. Кардиоваск. тер. и проф. 2003; 2 (1): 9-16.

4. Бувальцев В.И., Спасская М.Б, Небиеридзе Д.В., Метельская В.А., Гусева О.И. Фармакологическая модуляция синтеза NO у больных с артериальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией. Клин. мед. 2003; 81 (7): 51-5.

5. Бувальцев В.И., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В., Метельская В.А. Могут ли бета-блокаторы улучшать функцию эндотелия: сравнительный анализ. Врач 2003 (7): 49-52.

Оглавление диссертации Спасская, Марианна Борисовна :: 2004 :: Москва

Список условных обозначений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Дисфункция эндотелия.

1.1.1. Функции эндотелия.

111.2. Роль оксида азота в модуляции физиологической функции эндотели.

1.1.3. Эндотелиальные факторы.

1.2. NO и ДЭ в патогенезе некоторых сердечно-сосудистых заболеваний

1.2.1 Артериальная гипертония.

1.2.4. Атеросклероз и сосудистое ремоделирование.

1.2.5 Клинические проявления дисфункции эндотелия.

1.3. Методы оценки функции эндотелия.

1.3.1. Оценка вазодилатирующей функции эндотелия.

1.3.2. Биохимические методы оценки NO-продуцирующей способности эндотелия.

1.4. Коррекция эндотелиальной функции.

1.4.1 Бета-адреноблокаторы.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Материалы.

2.1.1. Критерии включения.

2.1.2 Критерии исключения.

2.1.3 Критерии прекращения.

2.1.4 Характеристика препаратов.

2.1.5. План исследования.

2.1.6. Оценка гипотензивной эффективности.

2.1.7. Оценка безопасности и переносимости.

2.2. Методы исследования на различных этапах.

2.2.1. Стандартный опрос.

2.2.2. Физикальное обследование с измерением массы тела, роста, АД.

2.2.3. Исследование ЭЗВД.

2.2.4. Определение липидного спектра и глюкозы.

2.2.5. Изучение стабильных метаболитов NO.

2.2.6. Критерии исключения из исследования на стабильные метаболиты

N02/N03:.

2.2.7 Изучение активности эндотелиальной NO - синтетазы.

2.3. Статистические методы анализа результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Антигипертензивная эфективность небиволола и метопролола.

3.2. Влияние небиволола и метопролола на маркеры эндотелиальной функции.

3.3. Сравнительная оценка маркеров эндотелиальной функции и АД в зависимости от изменения активности NOS в культуре клеток.

3.4 Влияние небиволола и метопролола на метаболические показатели трнспорта липидов и уровень глюкозы.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Спасская, Марианна Борисовна, автореферат

Актуальность темы:

Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее острых медико-социальных проблем современной медицины. Особенно актуальна эта проблема в России, где распространенность АГ достигает 40% [13].

В настоящее время общеизвестно, что при адекватном подборе доз все классы антигипертензивных препаратов обладают примерно одинаковым эффектом в плане снижения АД. Более того, крупные рандомизированные исследования не выявили преимущества препаратов какого-либо класса в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим все большее значение придается изучению других положительных эффектов антигипертензивных препаратов, не связанных с их основным* действием. Среди них важнейшее значение имеют метаболические эффекты, т.е. влияние препарата на эндогенные корригируемые факторы риска (ФР), которые довольно часто встречаются при АГ: нарушение липидного обмена, [8; 127, 128, 129], толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность [63, 87, 210, 282,], нарушение в системе свертывания крови и фибринолиза [ 126,212, 214,232, 275]. Кроме того, за последние время, к требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, к их метаболической нейтральности добавилась и способность корригировать дисфункцию эндотелия, которая довольно часто встречается при АГ. Объясняется это тем, что дисфункция эндотелия рассматривается в качестве раннего маркера атеротромбоза. Поэтому для обеспечения эффективной профилактики сердечно-сосудистых осложнений антигипертензивный препарат должен не только адекватно снижать АД, но и по возможности корригировать дисфункцию эндотелия.

Одним из важнейших маркеров дисфункции эндотелия является снижение выработки клетками эндотелия оксида азота (N0). В физиологических условиях N0 является не только мощным вазодилататором, но и тормозит пролиферацию ГМК, адгезию и агрегацию тромбоцитов, уменьшает окисление ЛНП и препятствует синтезу провоспалительных цитокинов. В последнее время появились сообщения о возможности коррекции дисфункции эндотелия с помощью антагонистов кальция [31, 32, 86, 86,159, 207, 304, 308] и ингибиторов АПФ [22,34, 66,68,77, 193,231].

Сравнительно недавно в клинической практике появился бета-адреноблокатор III поколения небиволол [69], имеющий высокоселективный характер воздействия на р(- рецепторы и прямое сосудорасширяющее воздействие, предположительно через увеличение синтеза N0 с помощью фермента eNOS. Проведенные исследования в этой области носили в основном экспериментальный характер

Таким образом, представляется актуальным провести комплексное сравнительное изучение антигипертензивного эффекта, влияния на макреры функции эндотелия и метаболические показатели транспорта липидов, что позволит объективно оценить возможности небиволола, как в плане снижения АД, так и в профилактике сердечно-сосудистых осложнений при АГ.

Цель исследования

Изучить антигипертензивное действие небиволола и оценить его влияние на маркеры эндотелиальной функции в сравнении с традиционно используемым бета-адреноблокатором, метопрололом, у больных мягкой и умеренной АГ и ФР ИБС.

Задачи исследования

2. Оценить динамику маркеров эндотелиальной функции:, ЭЗВД, активность eNOS в культуре клеток, уровень стабильных метаболитов NO у больных АГ при терапии небивололом и метопрололом.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное сравнительное исследование как антигипертензивной эффективности так и влияния на маркеры эндотелиальной функции двух селективных бета-адреноблокаторов небиволола и метопролола.

Установлено, что при сопоставимой антигипертензивной эффективности небиволол в отличие от метопролола улучшал эндотелиальную функцию. Это сопровождалось увеличением ЭЗВД, усилением активности eNOS в культуре эндотелиальных клеток, индуцируемой сывороткой крови больных после лечения, и повышением уровня стабильных метаболитов NO в сыворотке крови.

Практическая значимость

Результаты исследования обосновывают необходимость внедрения биохимического метода определения в сыворотке крови содержания стабильных метаболитов NO для более объективной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия. Комплексное исследование антигипертензивного эффекта, влияния на маркеры эндотелиальной функции и метаболические показатели транспорта липидов и уровень глюкозы селективного бета-адреноблокатора небиволола позволило объективно оценить его возможности не только в плане контроля АД, но и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение диссертационного исследования на тему "Антигипертензивная эффективность и влияние на маркеры эндотелиальной функции селективного бета-адреноблокатора небиволола у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией"

2. Результаты исследования доказали необходимость внедрения биохимического метода определения в сыворотке крови стабильных метаболитов NO для более объективной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Спасская, Марианна Борисовна

1. Аверков О. В., Затейщиков Д.А., Грацианский Н.А. и др. Кардиология 1991; 8: 1-14.

2. Балахонова Т.В., Погорелова О.А., Алиджанова Х.Г. и др. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных с гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией. Терапевтический архив 1998; 4: 15 19.

3. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Москва 1997. «Известия». 400с.

4. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Дислипопротеидемии: клиника, диагностика, лечение. Учебное пособие, 2000.

5. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т., Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда. -Клиническая медицина, 2000, № 3, с. 19-23.

6. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., Аверков О.В. и др. Бюл. экспер. биол. и мед. 1992; 12: 605 608.

7. Климов А.Н., Плавинская С.Л. О причинах высокого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности в Санкт-Петербурге. Кардиология 1997; 3:22-25.

8. Маколкин В.И. Небиволол представитель нового поколения бета-адреноблокаторов Кардиология, 2000,вып. 1,с 69-71

9. Ю.Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия, 1998, т. 63, вып. 7, с. 992-1006.

10. П.Марцевич С.Ю. Бета-адреноблокаторы: принципы терапии с позиции доказательной медицины. Кардиология, 2002,4: с.82-85.

11. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В. и др. Дисфункция эндотелия при артериальнгй гипертонии: вазопротективные эффекты (3 блокаторов нового поколения. РМЖ 2001; 9(18): 754 - 757.

12. Туев А.В., Некрутенко JI.A. Артериальная гипертензия: проблемы тромбофилии, эндотелиальная дисфункция, метаболическое обеспечение, оптимизация лечения. Пермь 2001. «Здравствуй». 255 с.

13. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? РМЖ 2001; 9(2): 88.

14. Шулутко Б.И. Артериальная гипертензия 2000. Санкт-Петербург 2001. «РЕНКОР». 382 с.

15. Alhenc-Gelas F., Tsai SJ., Callahan KS. et al., Stimulation of prostaglandin formation by vasoactive mediators in cultured human endothelial cells. Basic Res Cardiol 1982; 24:723-742.

16. Ambrose JA, Tannenbaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.

17. Anderson TJ., Overhiser RW., Haber H., Charbonneau F.A. comparitive study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. J. Am Coll Cardiol. 1998;31 (2, suppl A):327A. Abstract.

18. Arnal JF., Michel JB., Harrison DG. Nitric oxide in the pathogenesis of hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1995 Mar;4(2): 182-8

19. Arthur J., Dusting G.J., Woodman O.L. Impaired vasodilator function of nitric oxide associated with developing neo-intima in conscious rabbits. J. Vase. Res., 1994; 31: 187-194.

20. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. 1991; 11:2-14.

21. Azuma H, Ishikawa M, Sekizaki S. Endothelium-dependent inhibition of platelet aggregation. Brit. J. Pharmacol. 1986; 88:411-415.

22. Bauersachs J, Bouloumiy A, Fraccarollo D et al. Hydralazine prevents endothelial dysfunction, but not the increase in superoxide production in nitric oxide -deficient hypertension. Eur. J. Pharmacol. 1998; 362 (1): 77-81.

23. Baylis C. Glomerular filtration and volume regulation in gravid animal models. Baillieres Clin. Obstet. Gynaecol 1994; 8(2): 235 264.

24. Baylis C., Vallance P. Nitric oxide and blood pressure: effects of nitric oxide deficiency. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996 Jan;5(l):80-8

25. Berdt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Rad. Res., 1999;31: 577-596.

26. Berkels R, Egink G, Marsen ТА, et al. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms. Hypertension 2001; 37(2): 240 -245.

27. Berkels R, Roesen R, Bartels H et al. Nisoldipine increases the bioavailabity of endothelial NO. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000; 364 (2): 110 -116.

28. Berkels R., Egink G., Marsen ТА. Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms. Hypertension 2001; Feb;37(2):240-5

29. Berkenboom G., Langer I., Carpentier Y., Grosflls K., Fontaine J. Ramipril prevents endothelial dysfunction induced by oxidized low-density lipoproteins. Hypertension. 1997;30:371 -376

30. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist ? Brit. J. Haematol. 1995; 90:244-248.

31. Bombeli Т., Michele M., Haeberli A. Anticoagulant properties of the vascular endothelium. Thromb. Haemost., 1997; 77: P.408-423.

32. Bonner G., Preis S., Schunck U et al. Hemodynamic effects of bradykinin on systemic and pulmonary circulation in healthy and hypertensive humans. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 (suppl 6): 46-56.

33. Booth R., Martin J., Honey A., Hassal D., Beesley J., Moncada S. Rapid development of atherosclerotic lesions in the rabbit carotid artery induced by perivascular manipulations. Atherosclerosis, 1989; 76: 257-268.

34. Booz G.W., Baker K.M. Role of type 1 and type 2 angiotensin receptors in angiotensin II-induced cardiomyocyte hypertrophy. Hypertension. 1996; 28: 635640.

35. Borgonio A., Witte K., Stahrenberg R., Lemmer B. Influence of circadian time, ageing, and hypertension on the urinary excretion of nitric oxide metabolites in rats. Mech. Ageing Dev., 1999; 111: 23-37.

36. Boulanger CM. Endothelial NO synthase С R Seances Soc Biol Fil 1995; 189(6): 1069-79

37. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 38(3): 199 204.

38. Bracht C., Yan XW, Sutsch G. Et al. Isradipine improves endothelium-mediated vasodilation in patients with hyperlipidemia independent of changes in cholesterol. J.Am.Coll.Cardiol.1977; 29: (Suppl):45A.

39. Breeders MA, Doevendans PA, Bekkers ВС, et al. Nebivolol: a third-generation beta blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta-adrenergic receptor - mediated nitric oxide production. Circulation 2000; 102(6): 677 - 684.

40. Brehm BR, Wolf SC, Bertsch D, Klaussner M, Wesselborg S, Schuler S, Schulze-Osthoff K. Effects of nebivolol on proliferation and apoptosis of human coronary artery smooth muscle and endothelial cells. Cardiovasc Res 2001 Feb 1;49(2):430-439.

41. Brown AA, Hu FB. Dietary modulation of endothelial function: implications for cardiovascular disease. Am. J. Clin. Nutrition 2001; 73(4): 673 686.

42. Brownlee M. Lilly Lecture 1993. Glycation and diabetic complications. Diabetes, 1994; 43:836-841.

43. Bruning ТА, van Zwiete PA, Blauw GJ, Chang PC. No functional involvement of 5-hydroxytryptamine la receptors in nitric oxide dependent dilation caused by serotonin in the human forearm vascular bed. J. Cardiovascular Pharmacol. 1994; 24: 454-461.

44. Burnett J.C. Coronary endothelial function in health and disease. Drugs, 1997; 53 (Suppl. I): 20-29.

45. Busse R. Lamontagne D. Endothelium-derived bradykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in human endothelial cells. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991;344:126-129

46. Busse R. Luckhoff A., Bassenge E. Endothelium-derived relaxing factor inhibits platelet activation. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1987; 336: 562-566

47. Carl J.Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998

48. CarlosTM, Harlan JM. Blood.1994; 84,7:2068-2101.

49. Cayatte AJ, Palacino JJ, Horten K, Cohen RA. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb. 1994; 14:753-759.

50. Celermajer DS, Sorensen K., Gooch V. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.

51. Chan N.N., Vallance P., Colhoun H.M. Nitric oxide and vascular responses in Type I diabetes. Diabetologia, 2000; 43: 137-147.

52. Cherchi A. et al. Antianginal and antiischemic activity of nebivolol in stable angina of effort. Drug Invest 1991; 3:Suppl 1:86-98

53. Chilian WM, Eastham CL, Marcus ML. Microvascular distribution of coronary vascular resistance in beating left ventricle. Amer. J.Physiol. 1986; 251:H779-H788.

54. Chiu A.T., Herblin W.F., McCall D.E., Ardecky R.J., Duncia J.V., Pease L.J., Wong P.C., Wexler R.R., Johnson A.L., Timmermans P. Identification of angiotensin II receptor subtypes. Biochemic. Biophys. Res. Commun. 1989; 165: 196-203.

55. Chou T.C., Yen M.H., Ding Y.A. Alterations of nitric oxide synthesis with aging and hypertension in rats. Hypertension, 1998; 31: 643-648.

56. Chowienczyk P., Watts G., Cockcroft J., Ritter J. Impaired endothelium-dependent vasodilation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemia. Lancet, 1992; 340: 1430-1432.

57. Chung O., Unger T. Angiotensin II receptor blockade and end organ protection. Amer. J. Hypertension. 1999; 12:150-156

58. Cleland SJ., Petrie JR., Ueda S., Elliott HL., Connell JM. Insulin as a vascular hormone: implications for the pathophysiology of cardiovascular disease Clin Exp Pharmacol Physiol 1998 Mar-Apr;25(3-4): 175-84

59. Cleophas Ton J. Experimental evidence of selective antagonistic action of Nebivolol onfit-adrenergic receptors. JClin Med 1998; II: 1-8.

60. Clinical morbidities in subjects with Doppler-evaluated endothelial dysfunction of coronary artery. J.Amer.Coll.Cardiol., 1998; 31: (Suppl): 419A.

61. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension. Hypertension 1991; 18:37-42.

62. Clozel M., Kuhk H., Hefti F., Baumgartner H.R. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension: Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension, 1991; 18:132-141.

63. Clozel M., Kuhn H., Hefti F. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and of hydralazine on endothelial function in hypertensive rats. Hypertension. 1990;16:532-540.

64. Cockcroft J.R., Chowienczyk P.J., Brett S.E. et al. "Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-Arginine/NO-dependent Mechanism. J. Pharmacol. Exper. Ther., 1995; 274: 1067-1071.

65. Cockcroft J.R., Chowenczyk P.H., Brett S.E. etal. Nebivolol vasodilates human forearm vasculate: evidence for L-arginine/ NO-dependent mechanism. J ParmacolExp Therapeutics 1995; 274:1067-1071.

66. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endothelium-derived vasoactive substances in vascular disease. Progr. Cardiovasc. Dis., 1995; 38: 105-128.

67. Cohn J.N. Vascular wall function as a risk marker for cardiovascular disease. J Hypertens., 1999; 17: Suppl 5: S41-S44.

68. Cooke JP, Rossitch E, Andon NA et al. Flow activates an endothelial potassium channel to release an endogenous nitrovasodilator. Clin. Invest. 1991; 88: 1663 -1671.

69. Cornwell TL, Arnold E, Boerth NJ, Lincoln TM. Inhibition of smooth muscle cell growth by nitric oxide and activation of cAMP-dependent protein kinase by cGMP. Amer. J. Physiol. 1994;267:C1405-1413.

70. Cosentino F, Bonetti S, Rehoric R, Eto M et al. Nitric-oxide-mediated relaxations in salt-induced hypertension: effect of chronic beta 1-selective receptor blockade. J. Hypertens. 2002; 20(3): 421 428.

71. Creager MA., Roddy MA. Effects of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients. Hypertension. 1994;24:499-505.

72. Dakak N, Husain S, Mulcahy D, Andrews NP, Panza JA, Waclawiw M, Schenke W, Quyyumi AA. Contribution of nitric oxide to reactive hyperemia: impact of endothelial dysfunction. Hypertension 1998; 32(1): 9 -15.

73. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque Assuring the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. Brit. Heart Journ., 1985;53:363-373.

74. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential1 hypertension. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 48(3): 460 463.

75. De Cree el al: Non-invasive cardiac haemodynamics of Nebivolol in men. Acta Antwerpiensia 1989;6:2:2-21.

76. De Cree J. et al. Comparison of the subacute haemodynamic effect of Nebivolol. JRFClin Res Report on R67555 No-40. March 1989.

77. De Graaf JC, Banga JD, Moncada S et al. Nitric oxide functions as an inhibitor of platelet adhesion under flow conditions. Circulation, 1992; 85:2284-2290.

78. Dehouck M-P, Meresse S, Delorme P, Torpier G, Fruchart J-C, Cecchelli R. Circulation et Metabolisme du Cerveau. 1990; 7: 151-162.

79. Ding Y, Vaziri ND. Calcium Channel Blockade Enhances Nitric Oxide Synthase Expression by Cultured Endothelial Cells. Hypertension 1998; 32: 718 -723.

80. Ding, Y., Vaziri, N. D. Nifedipine and Diltiazem but Not Verapamil Up-Regulate Endothelial Nitric-Oxide Synthase Expression. J.Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 292: 606-609

81. Dogra G, Rich L, Stanton K, Watts GF. Endomelium-dependent and independent vasodilation studie at normoglycaemia in type I diabetes mellitus with and without microalbuminuria. Diabetologia 2001; 44(5): 593 601.

82. Dohi Y., Criscione L., Pfeiffer K., Luscher TF. Angiotensin blockade or calcium antagonists improve endothelial dysfunction in hypertension: studies in perfused mesenteric resistence arteries. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24:372-9

83. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans. Cardiovasc. Res., 1999; 43: 572-579.

84. DS Celermajer, KE Sorensen, C.Bull et al. Endothelium-dependent dilation in the systemic arteries of asymptomatic subjects related to coronary risk factors and their interaction. JACC, 1994, V.24(6), P. 1468-1474.

85. Dusting G.J. Nitric oxide in coronary artery disease: Roles in atherosclerosis, myocardial reperfusion and heart disease. Myocardial Ischemia: Mechanisms, Reperfusion, Protection. Ed. by M. Karmazyn. Birkhauser Verlag Basel/Switzerland, 1996; 33-55.

86. Dzau VJ., Gibbon GN. Endothelium and growth factors in vascular remodeling of hypertension. Hypertension. 1991; 18 (suppl III): III 115-III-121

87. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. Et al. Evidence of impaired endothelium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. New Engl. J. Med. 1993; 328:1659-1664.

88. Ernesto L. Schiffrin, Jeong Bae Park, Rhian M. Touyz, Correction of Arterial Structure and Endothelial Dysfunction in Human Essential Hypertension by the Angiotensin Receptor Antagonist Losartan Circulation. 2000; 101:1653.

89. Esther CRJr, Marino EM, Howard ТЕ et al. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice. J.Clin. Invest. 1997;99:2375-2385.

90. Falciani M, Rinaldi В, D'Agostino В, Mazzeo F, Rossi S, Nobili B, Rossi F, Filippelli A. Effects of nebivolol on human platelet aggregation. J Cardiovasc Pharmacol 2001 38(6):922-929.

91. Falk E., Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation, 1995;92: 657-671.

92. Feliciano L., Henning R.J. Coronary artery blood flow: physiologic and pathophysiologic regulation. Clin. Cardiol., 1999; 22: 775-86.

93. Ford W.R., Clanachen A.S., Jugdutt B.I. Opposite effect of angiotensin ATI and AT2 receptor antagonists on recovery of mechanical function after ischemia-reperfusion in isolated working rat heats. Circulation. 1996; 94: 3087-3089

94. Friedman JE, Ishizuka T, Liu S, et al. Anti-hyperglycemic Activity of Moxonidine: metabolic and molecular effects in obese spontaneously hypertensive rats. J. Blood Pressure 1998; 7 (suppl. 3): 32 39.

95. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J. 1989;3: 2007-2018.

96. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376

97. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial, infarction: Insights from studies of vascular biology. Circulation, 1994; 90: 2126-2146.

98. Gage JE, Hess OM, Murakami T. Et al. Vasoconstriction of stenotic coronary arteries during dynamic exercise in patients with classic angina pectoris: reversibility by nitroglycerine. Circulation, 1986; 73: P.865-876.

99. Galle J., Bauersachs J., Bassenge E., Busse R: Arterial size determines the enhancement of contractile responses after suppression of endothelium-derived relaxing factor formation. Pflugers Arch., 1993; 422: 564-569.

100. Gao YS, Nagao T, Bond RA, et al. Nebivolol induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991; 17(6): 964 969.

101. Gardiner SM., Compton AM., Bennet Т., Palmer RMJ., Moncada S. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide. Hypertension 1990; 15: 486-492

102. Gerova M. Nitric oxide compromised hypertension: facts and enigmas. Physiol. Res., 2000; 49: 27-35.

103. Gibbons GH. Am. J. Cardiol. 1997; 79 (5A): 3 8.

104. Gibbons GH., Dzau VJ. The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med.l994;330:1431-1438

105. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. Amer. J. Cardiol. 1992; 69:729-732.

106. Gohlke P., Pees C., Unger T. AT2-receptor stimulation increases aortic cyclic GMP in SHRSP by a kinin-dependent mechanisms. Hypertension. 1998; 3:349355.

107. Gohlke P., Zinz W., Scholkens B.A. et al. Cardiac and vascular effects of long-term losartan treatment in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1996; 28: 397-402.

108. Gospodarowicz D, Moran JC, Braun DL, Birdwell C. Proc Natl Acad Sci USA. 1978; 73:4120-4124.

109. Griendling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D. and Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res.l994;74:l 141-1148

110. Habib JB., Bossaller C., Wells S., Williams C., Morrisett JD., Henry PD. Preservation оf endothelium-depent vascular relaxation in cholesterol-fed rabbit by treatment with the calcium blocker PN 200110. Circ Res 1986; 58:305-9

111. Hacket D., Davies G.,maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. Europ. Heart J. 1988,9: 13171323.

112. Haenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J. Hypertens. 1999; 17(Suppl 3): S29 35.

113. Han X., Shimoni Y., Giles W.R. An obligatory role for nitric oxide in autonomic control of mammalian heart rate. J. Physiol., 1994; 476: 309-314.

114. Harrison DG. Endothelial function and oxidant stress. Clin. Cardiol. 1997; 20 (SII): 11-11-II-17.

115. Hollenberg NK. Pharmacotherapy 1999; 19(4 Pt 2): 71S-72S.

116. Hori Y, Gabazza EC. Yano Y et al. Insulin resistance with increased circulating level of thrombin — activable fibrinolysis inhibitor in type 2 diabetic patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002 Feb; 87 (2): 660 5.

117. Hubert HB, Feinlieb M, Mc Namara PM et al. Obesity as a independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in, the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968 977.

118. Hutchison SJ, Sudhir K, Sievers RE, Zhu В et al. Parmley effects of L -arginine on atherogenesis and endothelial dysfunction due to secondhand smoke. Hypertension 1999; 34:44-50.

119. Iakovlev VM, Semenkin AA, Iudin SM et al. Effect of enalapril maleate on vascular endothelial function and platelet endothelial interactions in patients with essential hypertension. Ter. Arkh. 2000; 72(1): 40 - 44.

120. Ignarro LJ. Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties, FASEB J 1989 Jan;3(l):31-6

121. Ikeda U.; Maeda Y.; Shimada K. Inducible nitric oxide synthase and atherosclerosis. Clin. Cardiol., 1998; 21:473-476.

122. Intengan HD, Schiffrin EL. Disparate effects of carvedilol versus metoprolol tratment of stroke-prone spontaneously hypertensive rats on endothelial function of resistance arteries. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2000; 35(5): 763 768.

123. Ishihara T, Kato J, Kitamura К et al. Life. Sci. 1997; 60(20): 1763-1769.

124. Jang Y, Lincoff M, Plow EF et al. J. Am. Coll. Cardial. 1994; 24: 1591 -1601.

125. Janssen PM, Zeitz O, Rahman A, Hasenfuss G. Protective role of nebivolol in hydroxyl radical induced injury. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001; 3 8 (Suppl 3 ): SI 7-23.

126. Janssens W. et al. Pharmacology of Nebivolol: a review of existing data up to August 1994. JRFPredinical Research Report on R67555. December 1994.

127. Janssens W.J. et al. Animal pharmacology of NEBIVOLOL. Drug INVEST J991;3: Suppl. 1:13-24.

128. Janssens W.J., Geyskens D., Proost F. Comparison of the pi-adrenic antagonistic effects of Nebivolol, carvedilol, celip-rolol and bisoprolol on isolated right atria and trachea of guinea-pig. Preclinical Research Report. June 1996.

129. Jean-Baptiste Michel NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris

130. Jeremy J.Y., Rowe D., Emsley A.M., Newby A.C. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells. Cardiovasc. Res. 1999; 43: 580594.

131. Jin Yang; Keisuke Fukuo; Shigeto Morimoto; Tadaaki Niinobu; Toshimitsu Suhara; Toshio Ogihara Pranidipine Enhances the Action of Nitric Oxide Released From Endothelial Cells Hypertension. 2000; 35:82

132. Joannides R, Haefeli WE, Linder L et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation, 1995;91:1314-1319.

133. John S., Schmieder R.E. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: potential mechanisms and differences. J. Hypertens., 2000; 18: 363-374.

134. Junquero DC, Schini VB, Vanhoutte PM. Indapamide potentiates the endomelium-dependent production of cyclic guanosine monophosphate by bradykinin in the canine femoral artery. Am. Heart J. 1991; 122(4 Pt 2): 1204 -1209.

135. Kader KN., Akella R., Ziats NP., Lakey LA., Harasaki H., Ranieri JP., Bellamkonda RV. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. Tissue Eng 2000 Jun; 6(3):241-51

136. Kalinowski L, Matys T, Chabielska E et al. Angiotensin II ATI receptor antagonists inhibit platelet adhesion and aggregation by nitric-oxide release. Hypertension 2002; 40(4): 521 527.

137. Kataoka H., Otsuka F., Ogura Т., Yamauchi Т., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y., Makino The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats. H Am J Hypertens 2001 Mar;14(3):276-85

138. Kato J, Kitamura K, Kangawa K, Eto T. Eur. J. Pharmacol 1995; 289 (2): 383 -385.

139. Kato K, Shichiri M, Marumo F, Hirata Y. Endocrinology 1997; 138 (6): 2615 2620.

140. Kato T, Bishop A, Wood MB. J. Orthop. Res. 1996; 14(6): 956-961.

141. Kibbe M., Billiar Т., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. Cardiovasc Res 1999 Aug 15;43(3): 650-7

142. Kingwell B.A. Nitric oxide as a metabolic regulator during exercise: effects of training in health and disease. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 2000; 27: 239-250.

143. Kingwell В A. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease. FASEB J. 2000; 14(12): 1685-1696.

144. Kishi Y., Watanabe Т., Makita Т., Sakita S., Watanabe R., Ashikaga Т., Numano F. Effect of nifedipine on cyclic GMP turnover in cultured coronary smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26:590-595.

145. Kojda G., Harrison D. Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure. Cardiovasc. Res., 1999; 43: 562-571.

146. Kolpakov V, Gordon D, Kulik TJ. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen synthesis in cultured vascular smooth cells. Circul. Res. 1995;76:305-309.

147. Konishi M., Su C. Role of endothelium in dilator responses of spontaneously hypertensive rat arteries. Hypertension, 1983; 5: 881-886.

148. Krenek, P., Salomone, S., Kyselovic, J., Wibo, M., Morel, N., Godfraind, T. Lacidipine Prevents Endothelial Dysfunction in Salt-Loaded Stroke-Prone Hypertensive Rats. Hypertension 2001; 37: 1124-1128

149. Krespi PG, Makris TK, Hatzizacharias AN, et al. Moxonidine effect on microalbuminuria, thrombomodulin, and plasminogen activator inhibitor-1 levels in patients with essential hypertension. J. Cardiovasc. Drugs and Therapy 1998; 12:463 -467.

150. Kubes P, Granger DN. Nitric oxide modulates microvascular permeability. Amer. J.Physiol. 1992;262:H611-H615.

151. Kubes P, Suzuki M, Granger DN. Nitric oxide: An endogenous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1991;88:4651-4655.

152. Laemmli UK. Nature. 1970; 227: 680165. Lansman JB, Hallam TJ, Rink TJ. Single stretch activated ion channels invascular endothelial cells as mechanotransducers? Nature 1987; 325: 811 — 813.

153. Ledingham JM., Laverty R. Basilar artery remodelling in the genetically hypertensive rat: effects of nitric oxide synthase inhibition and treatment with valsartan and enalapril. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000 Aug;27(8):642-6

154. Lefer AM. Nitric oxide: Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor. Circulation, 1997; 95:553-554.

155. Levine В., Kalman J., Meyer L., Fillit H., Packer M. Elevated circulating levels of tumour necrosis factor in severe chronic heart failure. N. Engl. J. Med., 1990; 323: 236-241.

156. Lewis M.J., Shah A.M. Endothelial modulation of myocardial contraction. Endothelium, 1994; 1: 237-243.

157. Lichtlen PR, Hugenholtz PG, Rafflenbeul W et al. Retardation of angiographic progression of coronary artery disease by nifedipine. Results of the International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy (INTACT). Lancet, 1990; 335:1109-1116.

158. Lie M, Sejersted OM, Kiil F. Local regulation of vascular cross section during changes in femoral arterial blood flow in dogs. Circ. Res. 1970; 27: 727 — 737.

159. Lieberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans. Circulation 1994; 90:1-138.

160. Lijnen HR, Collen D. Cardiovasc. Endothelium in hemostasis and thrombosis. Prog. Cardiovasc. Dis. 1997; 39(4): 343 350.

161. Lind L., Granstam S.-O., Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review. Blood Pressure, 2000; 9:4-15.

162. Linder L., Kiowski W., Buhler FR., Luscher TF. Indirect evidence for release of endothelium-derived relaxing factor in human forearm circulation in vivo: blunted response in essential hypertension. Circulation. 1990;81:1762-1767

163. Lippincott William et al. Insulin, nitric oxide and sympathetic nervous system: at the crossroad of metabolic and cardiovascular regulation Hypertension 1999;17:1517-1525

164. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderate coronary disease ? Circulation 1988; 78:1157-1166.

165. Lorenzo Ghiadoni; Agostino Virdis; Armando Magagna; Stefano Taddei; Antonio Salvetti Effect of the Angiotensin II Type 1 Receptor Blocker Candesartan on Endothelial Function in Patients With Essential Hypertension Hypertension. 2000; 35:501

166. Lozano G., Pagliaro P., Gatullo D., Marsh N.A. Control of coronary blood flow by endothelial release of nitric oxide. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1994; 21:783-789.

167. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in atherosclerotic coronary arteries. New Engl. J. Med. 1986, 315:1046-1051.

168. Luscher T.F. (Endothelial dysfunction as a therapeutic target) The ENCORE trials Euuropean Heart J Supplements 2000; 2 (Supplement D), D20-25

169. Luscher T.F. The endothelium in hypertension: bystander, target or mediator? J. Hypertens., 1994; 12 (Suppl. 10): S105-S116.

170. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin Cardiol 1997 Nov;20(l 1 Suppl 2):II-3-10

171. Luscher T.F., Noll.G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator. Atherosclerosis 1995 Dec;118 Suppl:S81-90

172. Luscher TF, Boulanger CM, Yang Z et al. Circulation. 1993; 87(suppl V): V36 -V44.

173. Luscher TF., Boulanger СМ., Dohi Y., Yang ZH. Endothelium-derived contracting factors. Hypertension 1992 Feb; 19(2): 117-30

174. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol., 1997; 10 (suppl И),: II-3-Й-10.

175. Lusher TF, Noll G. The endothelium in coronary vasular control. In Braunwald E. Ed. Heart Disease. Update 3, Philadelphia: W.B.Saunders, 1995: 1-10.

176. Lusher TF, Vanhoutte PM. The endothelium: modulator of cardiovascular function. Boca Raton, CRC Press, 1990; p. 1-250.

177. Lusher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. Basic Research. Cardiol. 1993;88(SI): 15-24.

178. Lyons D., Webster J., Benjamin N. The effect of antihypertensive therapy on responsiveness to local intrarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with essential hypertension. J Hypertens. 1994;12:1047-1053

179. Marin J., Rodriguez-Martinez M.A. Role of nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacol. Ther., 1997; 75:111-134.

180. Martin J. Learning from vascular remodelling. Clin. Exp. Allergy, 2000; 3 0 (Suppl. l):33-36.

181. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993:291296.

182. Melkumyants AM, Balashov SA, Veselova ES, Khayutin VM. Continous control of the lumen of feline conduit arteries by blood flow rate. Cardiovasc. Res. 1987;21:863-870.

183. Meredith IT, Yeung AC, Weidinger FF et al. Role of impaired endothelium-dependent vasodilation in ischemic manifestations of coronary artery disease. Circulation, 1993, 87 (S. V): V56-V66.

184. Michel J-B. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis 1999 Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l. Paris.

185. Minami N., Imai Y., Nishiyama H., Abe K. Role of nitric oxide in the development of vascular Dl-adrenoreceptor desensitization and pressure diuresis in conscious rats. Hypertension, 1997; 29: 969-975.

186. Miranda KM, Espey MG, Wink D. Nitrtic Oxide: Biology and Chemistry. 2001; 5 (No 1): 62-71.

187. Mironneau J. Indapamide-induced inhibition of calcium movement in smooth muscles. Am. J. Med. 1988; 84 (suppl. IB): 10-14.

188. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator. Hypertension 1988 Oct;12(4):365-72

189. Muhlen BV, Millgard J, Lind L. Effects of digoxin, furosemide,enalaprilat and metoprolol on endothelial function in young normotensive subjects. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001; 28(5 6): 381 - 385.

190. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro С et al. Effect of treatment on flow-dependent vasodilation of the brachial artery in essential hypertension. Hypertension 1999; 33: 575 580.

191. Nakayama N., Ikezono K., Ohura M., Yabuuchi Y. Effects of the new long-acting dihydropyridine calcium antagonist pranidipine on the endotheliumdependent relaxation in isolated rat aorta in vitro. Arzneimittelforschung. 1993;43:1266-1270

192. Naruse M., Tanabe A., Takagi S., Tago К., Takano K. Insulin resistance and vascular function. Nippon Rinsho 2000 Feb;58(2):344-7

193. Newaz M.A., Nawal N.N., Rohaizan C.H., Muslim N., Gapor A. Alpha-tocopherol increased nitric oxide synthase activity in blood vessels of spontaneously hypertensive rats. Am. J. Hypertes., 1999; 12: 839-844.

194. Noll G, Tschudi M, Nava E, Luscher TF. Endothelium and high blood pressure. Int. J. Microcirc. Clin. Exp. 1997; 17(5): 273 279.

195. Nordt TK, Bode C. Endothelium and endogenous fibrinolysis. Z Kardiol. 2000; 89(3): 219-26.

196. Novosel D., Lang MG., Noll G., Luscher TF. Endothelial dysfunction in aorta of spontaneously hypertensive, stroke-prone rat: effects of therapy with verapamil and trandolapril alone and in combination. J. Cardiovasc Pharmacol 1994; 24:97985

197. Ohlstein EH, Brooks DP, Feurstein GZ, Ruffolo RR. Pharmacology 1997; 55: 244-51.

198. Palmer RMJ, A shton D S., M oncada S. V ascular e ndothelial с ells s ynthesize nitric oxide from L-arginine. Nature. 1988;333:664-666

199. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin Cardiol 1997 Nov;20(l 1 Suppl 2):II-26-33

200. Panza JA. Endothelial dysfunction in essential hypertension. Clin. Cardiol. 1997; 20 (11 Suppl 2): 26-33.

201. Panza JA., Casino PR., Kilcoyne СМ., Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension Circulation. 1993; 87: 1468-1474

202. Panza JA., Quyyumi AA., Brush JE., Epstein SE. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension. N Engl J Med. 1990;323:22-27

203. Pepine CJ, Celermajer DS, Drexler H. Vascular health as a therapeutic target in cardiovascular disease. University of Florida 1998; 42.

204. Perticone F., Mario R., Ceravolo R. Et al. Relationship between left ventricular mass and endothelium-dependent vasodilation in never-treated hypertensive patients. Circulation, 1999;99:1991-1996.

205. Perticone F., Mario R., Ceravolo R. Et al. Relationship between left ventricular mass and endothelium-dependent vasodilation in never-treated hypertensive patients. Circulation, 1999;99:1991-1996.

206. Pitt В., Pepine C., o'Neill В., Haber H., Pressler M., Mancini GBJ. Modulation of ACE inhibitor efficacy on coronary endothelial dysfunction by low density lipoprotein cholesterol. J Am Coll Cardiol. 1997; 29 (2, suppl A):70A. Abstract 714-5

207. Pohl U, Holtz J, Busse R et al. Crucial role of endothelium in the vasodilator response to increased flow in vivo. Hypertension 1986; 8(1): 37 44.

208. Poirier L, Cleroux J, Nadeau A, Lacourciere Y. Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients.J Hypertens 2001, 19(8): 1429-1435

209. Porsti I., Pakkari I. Nitric oxide-based possibilities for pharmacotherapy. Ann. Med., 1995; 27:407-420.

210. Prasad A., Husain S., Mincemoyer R., Panza A., Cannon RO., Quyyumi AA. Coronary endothelial dysfunction in humans improves with angiotensin converting inhibition. Circulation. 1996; 94 (8 supl I): 1-61. Abstract 348

211. Puccetti L, Pasqui AL, Pastorelli M et al. Different mechanism of fibrinolysis impairment among dyslipidemic subjects. Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 2001; 21 (3 -4): 147-55.

212. Quyyumi AA. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am. J. Med. 1998; 105(1A): 32 9.

213. Rajagopalan S, Harrison DG. Reversing endothelial dysfunction with ACE-inhibitors. A new TREND ? Circulation, 1996, 94:240-243.

214. Rapoport RM., Draznin MB., Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation. Nature 1983; 306: 174-176

215. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Circulation. 1993; 87:1969-1973.

216. Ritter JM Nebivolol: endothelium-mediated vasodilating effect. J Cardiovasc Pharmacol 2001, Suppl 3:S13-16.

217. Robert M. Carey; Zhi-Qin Wang; Helmy M. Siragy Role of the Angiotensin Type 2 Receptor in the Regulation of Blood Pressure and RenalFunction Hypertension. 2000;35:15

218. Roland Govers and Ton J. Rabelink Сellular regulation of endothelial nitric oxide synthase Am. J. Physiol. February 2001. 280: Vol. 280, Issue 2, F193-F206

219. Rongen G .A, S mits P, T hien T. E ndothelium a nd t he г egulation of v ascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. Neth J Med 1994 Jan;44(l):26-35

220. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s.Nature, 1993; 362: 801-809.

221. Ross R., Harker L. Hyperlipidaemia and atherosclerosis. Science, 1976; 193:1094-1100.

222. Rossig L., Dimmeler S., Zeiher A. Apoptosis in the vascular wall and atherosclerosis. Basic Res. Cardiol., 2001, 96: 11-22

223. Ruf G, Trenk D, Jahnchen E, et al. Determination of the antiischemic activity of nebivolol in comparison with atenolol. Int. J. Cardiol. 1994; 43: 279 285.

224. Sarkar R., Meinberg EG, Stanley JC et al. Nitric oxide reversibility inhibits the migration of cultured vascular smooth muscle cells. Circ. Res. 1996;78:225-230.

225. Schachinger V., MB Britten, AM Zeiher. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. Circulation, 2000;101:1899-1906.

226. Scherrer U., Sartori C. Defective nitric oxide synthesis: a link between metabolic insulin resistance, sympathetic overactivity and cardiovascular morbidity. Eur. J. Endocrinol., 2000; 142:315-323.

227. Schiffrin EL, Pu Q, ParkJB. Effect ofamlodipine compared to atenolol on small arteries of previously untreated essential hypertensive patients. Am. J. Hypertens. 2002; 15(2 Pt 1): 105 110.

228. Schiffrin EL. Vascular changes in hypertension in response to drug treatment: effect of angiotensin receptor blockers. Can. J. Cardiol. 2002; 18(suppl A): 15 — 18.

229. Schini VB, Dewey J, Vanhoutte PM. Related effects of indapamide on endothelium-dependent relaxations in isolated canine femoral arteries. Am. J. Cardiol. 1990; 65(17): H6 -10.

230. Schmidt K, Schrammel A, Koesling D, Mayer B. Mol Pharmacol. 2002; 5 (2): 220-224

231. Scholkens B.A., Unger Т. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993

232. Schretzenmayr A. Uber kreislaufregulatorische vorgange an den groben arterien bei muskelarbeit. Pflugers. Arch. Ges. Physiol 1933; 232: 743 748.

233. Shah PK. New insights into the pathogenesis and prevention of acute coronary symptoms. Amer. J. Cardiol. 1997; 79:17-23.

234. Sharma R., Coats A.J., Anker S.D. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokines, nitric oxide, and endothelin-1. Int. J. Cardiol., 2000; 72: 175-186.

235. Shepherd JT, Katusic ZS. Endothelium-derived vasoactive factors: I. Endothelium-dependent relaxation. Hypertension 1991; 18: 5, Suppl. Ill, 76-85.

236. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension J. Atheroscler. Thromb. 1998; 4(3): 118 -127.

237. Siragy HM, de Gasparo M, Carey RM Angiotensin type 2 receptor mediates valsartan-induced hypotension in conscious rats. Hypertension 2000 May; 35(5): 1074-7.

238. Sorensen K.,Celermajer DS, Spiegelhalter D. et al. Non-invasive measurement of endothelium dependent arterial responses in man: accuracy and reproducibility. Br. Heart J., 1995;74:247-253.

239. Staessen JA, Fagard R., Thijs L et al. Randomised double blind comparison of placebo and active treatment for older adults with isolated systolic hypertension. Lancet, 1997; 350:757-764.

240. Stamler JS. Redox signaling: nitrosylation and related target interactions of nitric oxide. Cell, 1994; 74: 931-938.

241. Star R.A. Southwestern Internal Medicine Conference: Nitric Oxide. Am. J. Med. Sci., 1993; 306: 348-358.

242. Stoll M., Steckelings M., Paul M., Bottari S.R., Metzger R., Unger T. The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. J.Clin. Invest. 1995; 95: 651-657.

243. Strawn WB, Gallagher P, Dean RH, Ganten D, Ferrario CM. Endothelial injury in transgenic (mRen-2) 27 hypertensive rats. Am. J. Hypertension 1997; 10(1): 51 -57.

244. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. Curr. Opin. Nephrol. Hypertension 1998; 7(2): 203 209.

245. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications. Drugs 2002; 62(2):265-284

246. Taddei S., Salvetti A. Pathogenetic factors in hypertension. Endothelial factors. Clin Exp Hypertens 1996 Apr-May; 18(3-4):323-35

247. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Salvetti A. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of hypertension. Hypertension. 1993;21:929-933

248. Taddei S.,Virdis A.,Ghiadoni L. Et al.Lacidipine restores endothelium-dependent vasodilation in essential hypertensive patients. Hypertension, 1997;30:1606-1612.

249. Takase H., Moreau P., Kung CF., Nava E.,Luscher TF. Antihypertensive therapy prevents endothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency. Effect of verapamil and trandolapril. Hypertension 1996; 27:25-31

250. Tarry WC, Makhoul RG. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty. Arterioscler. Thromb. 1994;14:938-943.

251. Tiritilli A Nitric oxide (NO), vascular protection factor. Biology, physiological role and biochemistry of NO. Presse Med 1998 Jun 13;27(21): 1061-4

252. Tomiyama H, Kimura Y, Mitsuhashi H et al. Relationship between endothelial function and fibrinolysis in early hypertens. Hypertension 1998; 31 (part 2): 321 — 327.

253. Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, et al. Nebivolol decreases systemic oxidative stress in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000; 50(4): 377 -379.

254. Tsao PS, Wang B, Buitrago R., Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation. 1997; 97: 934-940.

255. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study. Circulation, 2001 104(5):511-514.

256. Ulfendahl H.R., Aurell M. Renin-Angiotensin/ Portland Press/ London. 1998 p.305

257. Ulvenstam G. A single blind dose-ranging study of nebivolol in patients with angina pectoris. Drug Invest. 1991; Suppl 1: 199 200.

258. Van Nueten L., Walgraeve H. Phamacodynamic effect of Nebivolol. Jrf Clinical Research Report on R67555. January 1955.

259. Van Peer A. et al. Clinical pharmacokinetics of Nebivolol: a review. Drug Invest 1992;Suppl 1:25-30.

260. Vandeplassche G. etal. Cytoprotective effect of Nebivolol. Drug Invest 1991;3:Suppl 1:134-136.

261. Vane J.R:Anggard E.E. Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium. New England Journal of Medicine, 1990;323: 27-36.

262. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. Prog. Cardiovasc. Dis., 1996; 39: 229-238.

263. Vanhoutte PM. Circulation 1993; 87 (suppl V): V9 V17.

264. Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in hypertension J Hypertens Suppl 1996 Dec;14(5):S83-93

265. Vanhoutte PM. Eur. Heart J. 1997; 18 (suppl E): El9 E29.

266. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. J.Clin.Invest. 1995;95:995-1001.

267. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis and angiotensin-converting enzyme inhibition. Clin. Cardiology 1997; 20 (SH): II 34 - II - 37.

268. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. Clin.Cardiology. 1997;20 (S II):II-34-II-37.

269. Vita JA, Treasure CB, Nabel EG et al. Coronary vasomotor response to acetylcholine relates to risk factors for coronary artery disease. Circulation, 1990; 81:491-497.

270. Vogel R.A. Cholesterol lowering and endothelial function. Am. J. Med., 1999; 107:479-487.

271. Wassmann S, Hilgers S, Laufs U et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonism improves hyperholesterinemia — associated endothelial dysfunction. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002; 22(7): 1208-1212.

272. Waters D., Lesperance J, Francetich M. Et al. A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis. Circulation, 1990; 82:1940-1953.

273. Welch G., Loscalzo J. Nitric oxide and cardiovascular system. J. Cardiovasc. Surg., 1994; 9: 361-371.

274. Welch WJ., Wilcox CS. receptor antagonist combats oxidative stress and restores nitric oxide signaling in the SHR. Kidney Int 2001 Apr;59(4): 1257-63

275. Wever R.M.F., Luscher T.F., Consentino F., Rabelink T.J. Atherosclerosis and the twofaces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation, 1998;97:108-112,.

276. White M. Cardioprotective effect of angiotensin II receptor antagonists. Can. J. Cardiol., 1999; 15 (Suppl. F): 10F-14F.

277. Whitebread S., Mele M., Kamber В., de Gasparo M. Preliminary biochemical characterization of two angiotensin II receptor subtypes. Biochemic. Biophys. Res. Commun. 1989; 163: 284-291.

278. Wiemer G, Scholkens BA, Wagner A et al. The possible role of angiotensin II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts. J. Hypertens. 1993; 1 l(Suppl 5): S 234 235.

279. Willis AL, Nagel B, Churchill V et al. Antiatherosclerotic effects of nicardipine and nifedipine in cholesterol-fed rabbits. Arteriosclerosis 1985;5:250-255.

280. Wu C.-C., Yen M.-H. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats. Biomed. Sci., 1997; 4: 249-255.

281. Xiu Q. Wang; Nosratola D. Vaziri Erythropoietin Depresses Nitric Oxide Synthase Expression by Human Endothelial Cells Hypertension. 1999;33:894-899

282. Yang J, Fukuo K, Morimoto S et al. Pranidipine Enhances the Action of Nitric Oxide Released From Endothelial Cells. Hypertension 2000; 35: 82.

283. Yaoxian Ding, Nosratola D. Vaziri Calcium Channel Blockade Enhances Nitric Oxide Synthase Expression by Cultured Endothelial Cells Hypertension. 1998; 32:718-723

284. Yeates RA. Influence of doxazosin on the activity of the endothelium-derived relaxing factor. Arzneimittelforschung 1994; 44(10): 1117 1121.

285. Zeiher AM, Fisslthaler B, Schray Utz B, Busse R. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells. Circ. Res. 1995;76:980-986.

286. Zeiher AM, Krause T, Schachinger V ey al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. Circulation. 1995,91:2345-2352.

287. Zhang X., Hintze TH. Amlodipine releases nitric oxide from canine coronary microvessels: an unexpected mechanism of action of a calcium channel-blocking agent. Circulation. 1998;97:576-580

Оглавление диссертации Спасская, Марианна Борисовна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кардиология", Спасская, Марианна Борисовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Спасская, Марианна Борисовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций