Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Антиэстрогены и прогестины в лечении местнораспространенных и диссеминированных форм рака молочной железы

РГ6 од * 1 И/Ой 1933

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ 0 имени профессора Н. Н. ПЕТРОВА

На правах рукописи

КОНСТАНТИНОВА Мария Михайловна

АНТИЭСТРОГЕНЫ И ПРОГЕСТИНЫ В ЛЕЧЕНИИ МЕСТНОРА СПРОСТРАНЕННЫХ И ДИССЕМИНИРОВАННЫХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность -14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7апкпг-Петербург 1993

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамем Научно-исследовательском институте онкологии имен профессора Н. Н. Петрова РАМН.

Научные руководители:

- доктор медицинских наук, профессор М. Л. Гершанович

- доктор медицинских наук Н. Н. Блинов

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор О. Н. Волков

- доктор медицинских наук Я. Л. Бавли Ведущее научное учреждение:

Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, кафедра онкологии.

Зашита состоится "___"_____ 1993г.

в_ часов на заседании Специализированного ученого

совета (К.074. 38. 01} ордена Трудового Красного Знамени На]у»ю~исследовательского института онкологии имени профессора Н. Н. Петрова РАМН '

(С.-Петербург,189646^ Песочный - 2, Ленинградская ул., д.68).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института.

Автореферат разослан " $ " ® & _ 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор медицинских наук

Е. В. Демин

Актуальность проблемы. В последнее десятилетие рак полочной яелезы вышел на первое моего й сгрукгуре заболеваемости злокачественными опухолями среди женского населения большинства эпоь'ошгоески развитых стран мира, в тем числе и России. Последние годы характеризуются продолжающимся ростом частоты регистрации злокачественных опухолей (Двойрин Б.В. с соавг., 1992; Уеребишшн B.U., 1939). Остаемся вгеокой летальность при ИИ, которая явилась основной причиной смерти от злокачественных новообразований у женщин в возрасте 35-54 лет (Двойрян В.Б. с соавт., 1992). Исследования, направленные на совершенствование ранней диагностики позволили повысить процент выявления операбельных опухолей, однако частота первнчно-раслространешшх и днссеыннированнвх форм R£5, при. которых хирургическое жетпг/.е не возможно, остается высокой и достигает 7-12^ (Аксель Е.М. с соавт., 1995; Семиглазов B.ffi. с соавт., 1989).

У значительно!! части больных, несмотря та своевременно выполненное радикальное лечение впоследствии развиваются ре-оддивы и метастазы, частота возникновения которых в течение первых пяти лет после радикального леченая достигает 10—16% при средней продолжительности жизни, посла первого рецвдива -18-36 месяцев (Семиглазов В.З. с соавт., 1988; Березкда Д.П. с соавт.<i 1986; '¿¡one.bta Й. ct <U>.I986; ГдШоп eiU. 1986; bainKi«^. 1986).

Важная роль в лечении указанного контингента больных принадлежит химиотерапии. Имеются сообщения о программах полихимиотерапии, позволяющих получать объективные ремиссии длительностью до 6-12 месяцев у 43-82% больных при средней продолжительности жизни 1-2 года (Блохин Й-Н., Переводчикова Н.И., 1984). Несмотря на достаточно высокие показатели непосредственного эффекта, отдаленные результата химиотерапии остаются малоудовлетворительными. У больных с длительным, неуклонно прогрессирующим процессом закономерно развивается резистентность даже к наиболее эффективным комбинациям цигостатиков (Гсрбуно-ва В.А. с соавт., 1990; CsvaLLl F. <>Л ^.1982; e.h аЛ, 1983). Существенным недостатком цит ост этической терапии являются разнообразные побочные эффекты, а у ряда больных

проведение химиотерапии невозможно из-за сопутствующей патологии (Гершанович М.Л., 1982; А еоЫ j. 1988). Наконец, при назначении химиотерапии, особенно когда она носит паллиативный характер должны учитываться как эффективность терапии, так и "качество жизни" больного (Блинов H.H. н соавт., 1989; Демин Е.В. и Чулкова В.А., 1992). Значительное место в лечении больных ГШ, особенно в менопаузе, в силу доступности, меньшей токсичности, сравнительно с химиотерапией, занимает гормонотерапия, при проведении которой частота объективных ремиссий продолжительностью в среднем около 12 месяцев, составляет 20-4 а у больных с позитивным эстроген- и прогестеронрецепторным ст. тускл - до бой ( ЦенJeftson Л1987; Smitt 1937). Препара ты из группы антиэстрогенов, ингибиторов ароматазы и активных гестагенов откосятся к наиболее эффективным средствам гормонотерапии распространенными формами ГШ, позволяющим получить объективные ремиссия у 35-402 первичных больных, и у 28-30% леченных ранее {Smikrt 1987; Cä säLU р. -Ь-Ь д£1983). Имеются отдельные сообщения об активности гормональных противоопухолевых средств у больных J№, резистентных к химиотерапии. Показана высокая эффективность указанных препаратов у больных с первым-вторым рецидивом, однако практически не изучены возможности применения аотиэстрогенов, ингибиторов ароматазы и гестагенов у многократно леченных больных ШК с неустановленным рецептор-ш статусов (Балтике Д., 1990; Гершанович М.Л.v 1982; Семигла-зов В.®., 1989). Практически неизученными остаются.оптимальная последовательность использования средств гормонотерапии различного механизма действия, проблемы развития резистентности и пути ее преодоления, возможность неоднократного применения одних и тех же препаратов на разных этапах лечения больных распространенными формами Fffi с неустановленным рецепгорнкм статусом, исчерпаннымк возможностями других методов специального лечения. Лечебные я токсические эф^есты гормонотерапии у указанной группы больных рассматривались лишь в единичных исследованиях (Надел-дана Т.Н. и соавт., 1987; Гершанович М.Л., 1982; Константинова М.М., 1988). В сравнительном аспекте недостаточно изучена зависимость указанных эффектов от факторов, характеризующих больную и течение опухолевого процесса, особенностей и rvfcfrrrv»

;остн предшествующего, в том числе гормонального лечения* Тре-уют изучения вопросы субъективного эффекта гормонотерапии к 'качества жизни" больных рас прост раненными формами ЕЙ.

Таким образом, предпринятое в сравнительном аспекте нзуче-гае возможностей использования гормональных средств различного 1еханизма действия, а том числе в разных режимах и последова-'ельности, путей преодоления резистентности к лекарственном ¡репаратам из группы агаиэстрогенов, ингибиторов ароматази и трогестинов для лечения больших первичнораспространешшшг я 'пссеыширопакньми формами ВЖ с неустановленным рецепторам ¡татусом, ранее подвергавшихся интенсивной хчмио- и гормональ-юй терапии, представляется весьма актуальна.!.

Цель исследования. Целью работы явилась оценка возможнос-•ей повышения эффективности леченил больных первичнораспрост-заненнши и диссеминированнши формами ШЯ, в том числе резистентных к стандартным методам цитостатического и гормонального шчения при использовании противоопухолевых препаратов из ."рупя антизстрогенов (нломифенцитрата, гаыоксифена, торемифе-:1а) ингибиторов ароыатазы (аминоглвтетимида) и прогестинов (медроксипрогестерона-ацетата).

Задачи исследования:

1. Разработка оптшальных режимов гормонотерапии первично-распространенных и диссеминированных форм НШ с использованием различных антиэстрогенов - кломифенцитрата, тамоксифэна, торе-аифена, ингибитора ароматазн, аминоглютетимида (ориметена) и активного прогестша - медроксипрогестерона-ацетата (фарлутала).

2. Изучение истинной эффективности и токсических эффектов ингибитора ароматази - аминоглютетимида (ориметена) без глшо-кортнкоидов, имеющее целью устранение побочных действий последних.

3. Сравнительная оценка эффективности перечисленных средств гормонотерапии больных первячнораспространенными и диссеминированнши формами И®, в том числе резистентных к стандартным методам лечения.

4. Оценка случаев резистентности к используемым в клинике прогестинам, антиэстрогекам и ингибиторам ароматазы и возможности п преодоления путем смены программы гормонотерапии.

- б -

5. Сравнение эффективности различных режимов гормонотерапии указанными препаратами в отношении патологических очагов отдельных локализаций.

6. Изучение зависимости эффективности различных режимов гормонотерапии от ряда факторов, характеризующих больную и осс^'акости течения заболевания, в том числе в сравнительном аспекте.

7. Сравнительная оценка характера, частоты, выраженности и динамики токсических эффектов, развивающихся при использова нии изучаемых режимов гормонотерапии.

8. Выработка дифференцированных показаний и противопоказаний к использованию перечисленных средств гормонотерапии и их очередность.

Научная новизна. Впервые в сравнительном исследовании на достаточно большом клиническом материале (383 наблюдения) показана возможность успешного применения препаратов различного механизма действия - антиэстрогенов, ингибитора ароматазы и прогестинов, в том числе при последовательном, неоднократном их использовании у больных местнораспространенными и диссемин: рованными формами Вй с неустановленным рецепторным статусом, ранее подвергавшихся многократным курсам химио- и гормонотера пии. В рандомизированном исследовании дана всесторонняя оценю нового антйэстрогенного препарата торемифена, примененного в разных суточных дозах, в сравнении с тамоксифеном. Установлен! преимущество использования торемифена в дозе 240 мг/eyr у бол] ных моложе 50 лет, в неглубокой менопаузе, с неизвестным рецепторным статусом, при метастазах в кости, печень, медиасти-нальные лимфоузлы. Выявлено преимущество торемифена в дозе 60 мг/сут сравнительно с тамоксифеном и кломифенцитратом в отношении частоты побочных эффектов. В рандомизированном исслед! вании изучены оптимальные режимы применения ориметена (аминог. тетимида), оценена эффективность и токсичность указанного препарата. Установлена возможность использования ориметена без кортизона и изучена его собственная эффективность и переносимость у тяжелого контингента больных НИ. Впервые установлено, что при применении ориметена без кортизона сохраняется эффективность ингибитора ароматазы, в том числе у больных FMI с ме-

астазами в кости й болевым синдромом, что указывает на неза-исимость лечебного действия препарата от дополнения глганокор-иковдом, Выявлена связь эффективности лечения антиэстрогенами, миноглютетимидои и прогестннамн от характера и результатов федшествующей терапии. Остановлена возможность получения объек-ивных ремиссий при гормонотерапии перечисленными средствами у 1ольных с негативным эстроген и (или) прогестеронрецепторным :татусом, при неэффективности предшествующего, в том числе дру-■ого гормонального лечения. Обнаружена высокая частота объек-•ивных ремиссий и значительный субъективный эффект изученных iporpaf/м гормонотерапии у больных ВШ с метастазами в кости с долевым синдромом. Впервые получены данные об эффективности активного прогестина фарлутала у больных РМЖ, резистентных к про-зодшому ранее лечению и часто расценивавшихся как инкурабель-иые. На основе сравнительного анализа выработаны дифференцированные показания и противопоказания к использованию перечисленных средств гормонотерапии в клинической практике в зависимости эт прогностических факторов. Выработаны пути преодоления приобретенной резистентности к рассматриваемым препаратам путем их смены, показаны возможности получения дополнительных терапевтических эффектов.

Практическое значение. Установлена возможность и разработаны принципы применения гормонотерапии антиэстрогенами (кломи-фенцитратом, тамоксифеном, торемифеном), ингибитором ароматаэы - ориметеном (аминоглюгетимвдои) в комбинации и без кортизона, и гестагеном - фарлуталои (медроксипрогестерона-ацетатом) в лечении больных распространенными формами ГМи с неустановленным рецелторным статусом, ранее подвергавшихся интенсивному лечению. Предложены оптимальные варианты гормонотерапии с указанными препаратами в зависимости от прогностических факторов, характеризующих больную, особенности опухолевого ьроцесса, вариант и эффективность предшествующей терапии. Показана высокая эффективность гормонотерапии перечисленными средствами у тяжелого контингента больных ШШ с метастазами в кости и болевым синдромом. Дана подробная характеристика побочных эффектов, являющаяся ориентиром для практического применения указанных режимов гормонотерапии, прогнозирования и коррекции осложнений.

- о -

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения и выводов. В работу включено таблиц и рисункои. Указатель литературы содержит ссылок на публикации отечественных и эаруОЕЖиых авторов.

Апробация работы состоялась на совместной научной конференции отделения диспансеризации и восстановительного лечения, отделения химиотерапии, I хирургического, лаборатории эндокринологии КИИ онкологии им.проф.H.H.Петрова.

Основные положения диссертации были представлены на Совет ско-Ивейцарском симпозиуме "Применение амккоглэтетимвда (ори-кетеиа) при злокачественных новообразованиях" (Москва, IS38), Советско-финском симпозиуме "Клиническое применение торемифена при злокачественных образованиях11 (Москва, 1988), рабочем со-вещаина на фирме мРё>«™о_г« (йннляедия, 1991, 1992), Советскс Швейцарском симпозиуме "Ориметен и вредил и онкологической практике" (Москва, 1992).

Публикации. Ко теме дьссертацни опубликованы 4 научных работы, список которых приведен в конце автореферата.

СОПЕВШИЕ PABQTB МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалом для исследования послужили данные клинических наблюдений над 383 женщинами в возрасте от 28 до 86 лет (средний возраст 59+1,8 г.) с местшраспрост раненными и диссемкниро ванными формами рака молочной железы (РШ), в преобладающей большинстве наблюдений (372), находившихся в менопаузе от I до 36 лет, а в единичных случаях (II) в пременопауэе.

В большинстве наблюдений (97,5$) заболевание с самого начала имело генерализованный" характер и по степени распростране иия соответствовало Ш-1У стадии. Из 383 женщин с диссемшшро-ванными и местнораспространенными формами Ш£ включенных в исследование только 66 (17,2$) ранее не подвергались специальном, лечению. Подавляющее большинство (317 или 82,8"5) наблюдений составили больные с рецидивами и метастазами FME после проведе ного ранее оперативного, цитостатического, гормонального, луче

- У -

вого или комбинированного лечения. В эту группу, наряду с 220 больными с рецидивами и метастазами П.1Й, развившимися после полной ремиссии, были также включены 97 женщин, у которых в результате первичного лечения не была достигнута реми.сия и наблюдалось дальнейшее прогрессировать заболевания. Указанные группы больных-рассматривались вместе.

Из 200 больных с рецидивами и метастазами REÍ, возникшими после полной ремиссии, у 127 длительность безрецвдивного периода до выявления первого рецидива была менее двух лет и только в 26 наблюдениях превышала 5 лет. К моменту включения в исследование у 170 больных в анамнезе имелись многократно (не менее трех) рецидивы заболевания. В преобладающем большинстве - 289 (75,5%) шблюдений - содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в .'кани опухоли молочной железы не было установлено.

Наиболее частой локализацией патологических очагов у больных, включенных в исследование, являлись: первичная опухоль молочной железы - 46,6$, регионарные лимфатические узлы - 51,4!?, ножа - 425£ и кости - 34,7^. Более чей у половины больных FMK с метастазами в кости наблюдался выраженный болевой синдром. Поражение легких и плевры было, соответственно, у 16,255 и 14,6$ больных. Органные очаги сочетались с внеорганныии в 68,2% случаях. Радикальная мастзктомия на первом этапе лечения была выполнена 203 (53!?) больным. Лучевое лечение первичной опухоли молочной железы и зон регионарного ыетастазирования применялось в 57,7% наблюдений, комбинированная химиотерапия от I до 20 курсов (в среднем - 9) проводилась на разных отапах лечения в 58,2% наблюдений, гормонотерапию от I до 5 курсов ранее получали 60,3л включенных в исследование больных.

Приведенные выше характеристики в совокупности свидетельствуют о том, что клиническое исследование проводилось на тяжелом контингенте больных ЙОТ в преобладающем большинстве наблюдений с неустановленными эстроген- и прогестеронрецепторным статусом, значительном степенью распространения процесса, как правило, ставших резистентными к проводившейся ранее интенсивной специальной, в том числе гормональной терапии, часто расцениваемых как инкурабельные. Перечисленные выше обстоятельства обуславливали значительные трудности для ппояргимт.. '«^чинпрог^пии, отпали

вероятность объективной ремиссии и увеличивали риск развития осложнений.

Изучению, в той числе в сравнительном аспекте, с применением рандомизации подлежали следующие программы гормонотерапии

I. Лечение антиэстрогенным препаратом кломифенцитратои -ежедневно внутрь в дозе 200 мг в сутки (по таблетке по 50 мг после завтрака и обеда и по 2 - после ужина). Изучение кломи-фенцитрата (56 больных) проведено в сравнительном аспекте с тамоксифеном, который применялся в таблетках по 10 мг (40 мг/ сут) по аналогичному режиму (23 больных).

П. Сравнительное изучение нового ангиэстрогена торемифена в двух дозах: торемифена 60 мг/сут внутрь в таблетках, однократно утром у 32 больных и. того же препарата в дозе 240 мг/ сут (по 120 мг утром и вечером - 37 больных). Сравнение эффективности и побочных эффектов торемифена в указанных режимах с тамоксифеном, применявшимся в дозе 40 мг/сут, однократно (31 больная) проводилось в рамках многоцентрового рандомизированного исследования координированного фирмой "Faftfno.s "(Финляндия). Рандомизация проводилась централизовано, с помощью компьютера.

Ш. Изучение ингибитора ароматаэы шдатоглотетимида (ориме-тена) проводилось по принципу его применения в разных суточных дозах 1000 мг/сут и 500 мг/сут в комбинации с кортизоном или его исключением: ориметен применялся в таблетках по 250 мг внутрь четыре раза в сутки в комбинации с пероральным приемом кортизона по 25 мг два раза в сутки (49 больных), или по 250 иг внутрь два раза в сутки с той же суточной дозой кортизона (73 больные); третью группу составили больные, которым ориметен давался по 250 мг внутрь, два раза в сутки (500 мг/сут), но без кортизона (54 больные). Ориметен назначался путем постепенной эскалации дозы в течение 7-14 дней до планируемой. Подбор больных первой и второй групп проводился в условиях строгой рандомизации (двойной слепой метод) в рамках многоцент рового клинического исследования, при координации фирмы С< 8л.' Сэчл 9. у-" (Швейцария).

1У. Гормонотерапия активным прогестином медроксипрогесте-рона-ацетатом(фаряуТадюм^ проводилась в различных суточных режимах в таблетках по 500 мг внутрь, однократно, утром (10 боль

нх) и, в той же дозе, внутрь, дважды в сутки (18 больных). ■ обеих группах фарлутал применялся ежедневно в течение 28-¡0 дней, при достижении в пределах указанного периода ремкс-1ИИ или стабилизации процесса, осуществлялся переход на под-(ерживавщий режим, однотипный для обеих групп - по 500 мг два ®за в неделю.«

Гормонотерапия указанными препаратами назначалась в ка-гестве первого этапа специального лечения, или, при условии ^регистрированного прогрессирования процесса, не ранее чем герез I месяц с момента завершения предыдущего лечения, проводилась в течение не менее 8 недель и прекращалась в случае прогрессирования процесса или развития выраженных токсических эффектов, отказе больной от продолжения лечения. В ряде случаев, при исчерпанном эффекте одного из методов гормонотерапии, с целью изучения перекрестной резистентности, осуществлялся непосредственный переход к другому, так же рассматриваемому в данном исследовании воду гормонотерапии, в связи с чем суммарное число наблюдений превышает количество включенных в исследование больных. Для оценки лечебных и токсических эффектов были использованы критерии, соответствующие требованиям "рекомендациям ВОЗ" (1979). Лечение считалось эффективным при достижении полной или частичной ремиссии. Дополнительно учитывался лечебный эффект, включающий, кроме полной и частичной ремиссии и стабилизацию процесса. При оценке лечебного эффекта у больных HШ с метастазами в кости учитывалась динамика болевого синдрома. Степень достоверности различий частоты лечебных и токсических эффектов определялась с помощью точного метода Фишера или методом X . Для оценки переменных величин определялось их среднее значение с расчетом средней ошибки. Сравнение средних значений осуществлялось с помощью критерии Стьюденса. (Урбах B.D., 1963). Для оценки продолжительности противоопухолевого эффекта был использован динамический метод с определением медианы продолжительности ремиссии и ее ошибки (Березкин Д.П., 1982).

ОСНОВНЫЕ ГЕЗУЖГЛТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гормонотерапия кломкбенцитратом (клоы.) в доле 200 мг/суг проведена 55 больным распространенными формами ШЗ с неустановленным рецепторным статусом в возрасте от 31 до 55 лет (средний возраст 55,4+2,2), преимущественно в длительной (более 10 лет) менопаузе - 42,9/ЪЬ У двух больных менструальный цикл был сохранен. Все больше ранее подвергались специальному лечению, в том числе гормонотерапии. Первичнораспространенный ЯЕ с регионарными и отдаленными метастазами имел место у 22 (39,3%) больных. Рецидивы и метастаза опухоли после радикальной мастэя-томки в 34 (60,1%) наблюдениях. Опухолевые поражения локализовались в лимфоузлах (51,8£), мягких тканях и коже (51,8%), костях (32,1%), легких и плевре (16, 1% и 23,1?£). Контрольная, груд»-па больных, подвергавшихся гормонотерапии тамоксифеиом (там.)) по основным параметрам не отличалась от основной.

Полные частичные ремиссии (ЯР н ЧР) при терапии кламн§ен цитратом отмечены у II (19,7$) больных (табл.1). Продолжительность ПР (3 больных) составила 8,9 и 12 месяцев, ЧР - от 2 до 12 месяцев (медиана ЧР 7+0,3 мес). Отмечена тенденция к. увеличению эффективности лечения (27$) у больных в менопаузе до 10 лет (р-:0(05). Эффективность клоцифенцитрата - 19,755 объективных ремиссий оказалась несколько ниже, наблюдавшейся от применения-тамоксифена (21,8%), была менее выражена при метастазах: в мягки? ткани и коку (17,2&) и 5Со - При ЧР соответственна Г&знообраз-1-ные побочные реакции: приливы (10,7%), нарушения зрения;, памяти1 и координации движений чаще наблюдались в группе больных, подвергавшихся терапии кломифенцигратом, а не тамоксифеном (табл.2] Препарат хуке переносился больными.

Оказалось возможным достижение повторных ремиссий при гормонотерапии оомифенцитрагом больных с исчерпанным эффектом та-мокелфена или ориметена в 14/5 и 33% случаев соответственно. Использование оряметена (АГ) у, больных с исчерпанным эффектом кло-мпфенцитрата позволило получить объективные ремиссии-в 33% наблюдений. Применение кломифенцитрата у больных после фарлутала- было неэффективно.

Гормонотерапия торемифеном в двух режимах (60 и 240 мг/сут) в сравнении с тамоксифеном (40 мг/сут) проведена в рандомизиро-

х«шлица 1

рецепт оркь:м статусом

Лечебные эффекты

Методика терапии (мг/сут)

I кломифен-1такок-Iцитрат ¡сифен

! 200

полная ремиссия (ПР)

3

(5,4)

Частичная ремис-' 8 сия (ЧР) ¡(14,3)

.21

Стабилизация

Поогрессирова-!ние

Объективная о миссия(ПР+ЧР)

(37,5) 24

нйе ' " |0Й,8) Объектиьная^ре- II

1(19,7)

Лечебный эффект ! 32 (ПР+ЧР+СТГ^ ¡(57,2)

40

торемифен

.60

40

?амок~ сисЬен

40

и =56 |и=23 ¡и -32 и =37 и =31

АГ 1000 АГ 500

с кортизоном

п =40

(21,8) 3

(13.0)

6

(26.1) 9

(39,1) 8

(34.8) 14

(60.9)

О 9

(28,1) 16

(50.0)

(21,9) 9

(28.1) 25

(78,1)

I О (2,7)

7 8

(19,0) (25,8)

16

(43,2) 13

(35,1) 8

(21,7) 24

(64,9)

15

(48,4) 8

(25,8) 8

(25,8) 23

(74,2)

(2,0)

14 (28,6)

17

(34,7)

17 " (35,7),

15 \ (30,6)

32

(65,3)

п =73

3

(4,0) 19 (26,0)

•24

(33,0) •27

(37, С) 22

(30,0) 46

(63,0)

АГ500 I форлутал

1000

ц =54 I л-=18

500

и =10

3

(5,6) 9

(16,7)

26

(43,1)

.16

(29,6) 12

(22.3) 38

(70.4)

1

(5,6)

■ I (5,6)

6

(33,3)

10 (5О76)

2

(11,2) 8

(44,5)

(Ю?0)

0

<20?0)

(70?0)

1

(юТо)

3

(30,0)

Примечания: I) 'л. - количество оцененных больных;

2) Подчеркнутые значения являются единственными, показатель степени достоверности различий менду которыми (р) сказался менее 0,05; во всех" остальных случаях р>0,05"

со

I

Таблица 2

Сравнительная оценка побочных эффектов {%) различных режимов гормонотерапии у больных распространенными формами рака молочной железы с неустановленный

рецепторным статусом

Методика терапии (мг/сут)

Характер кломифен-цитрат :тамок-сифен торемифен тамок-сифен АГ ЮОС) АГ 500 АГ 500 фарлугал --

осложнений 1000 500

200 40 60 40 40

и =55 А «=23 1 =32 /1 =37 1=31 и =49 н *>73 ц=54 >1=18 и =10

I 2 3' 4 ' 5 6 г» / 8 9 10 и

Тошнота, рвота 5 (8,9) 3 (13,0) 2 (6,3) 2 (5,4) I (3,2) (10,2) 2 (2,7) I (1,9)

Боли в желудке 2 2 (5,4) 4 (6,2)

Поносы (запоры, обострение холецистита) 2 (3,6) I (5,6) (10,0)

Увеличение массы тела 4 (7,1) 6 (12,3) (4?1) I (5,6)

Приливы 6 (10,7) (4,4) 3 (8,1) (3,2) 8 (16,3) 7 (9,6) 3 (5,6) (5,6)

Вагинальные выделения (1»8) (4,4) 2 (2,7) 3 (Т6,7)

Образование кист зичников 2 (3,6)

продолжение таилицы е.

2

8

10

II

Аллергический дерматит

Сонливость, слабость, головокружение

Нарушение координации, зтзения, памяти, тремор

Тромбофлебит

:Изменение артери-; ального давления, ¡головные.боли

¡Без осложнений

I

(4,4) 3

(5,4) 12

(21,4)1 (1,8)

36

(64,3)

20 . (86,6)

30 (93,8)

3

(8,1) I

(2,7)

(2*7)

28 , (75,7)

2

(6,4)

5

(10,2) Ж

(24,5)

4

(5,5) 12 (16,4)

I

(3,2)

2

\(2,7)

\ '

II I

(20,4)! (5,6) 21

(38,9)

27 (50,0)

'7)

I

(10,0)

I

(10,0) (70,0)

\ \ :

Примечания: I) п. - количество оцененных больных; \ \ .

2) Подчеркнутые значения являются единственными, показатель степени достоверности различий между которыми (р) оказался менее 0,05; во всех остальных случаях р >0,05 \ V

3

6

ванном исследовании 100 больным распространенными формами РШ в возрасте от 44 до 78 лет (средний возраст 62+1,2 года), в менопаузе от I до 37.лет (медиана 12+2,3), большей частью с неустановленным эстрогено- и прогестеродарецепторным статусом (65%). Позитивный эстрогенрецепгорньм статус определен в 21% случаев, негативный - в 14%. Более половины больных ранее не подвергались лечеша.

Первичнораспространенные формы ВЖ наблюдались у 60% больных, рецидивы и метастазы после мастэктомии в 40% случаев. У большинства больных процесс носил диссеминированный характер: кроме первичной опухоли молочной железы, поражения локализовались в лимфоузлах (60$), мягких тканях и коже (29%), костях (25^), легких и плевре (17% и 11%), печени (.8%). Группы больных были полностью сравнимы по основным параметрам.

ПР продолжительностью 14 месяцев достигнута у I {2,4%) бол! ной с множественными метастазами Fffl в лимфоузлы, при терапии торемифеном в дозе 240 мг/сут. 4P продолжительностью от 4 до 23 мес. (медиана 4P - 12 мес.) наблюдались в 19% случаев при 'терапии торемифеном в дозе 240 мг/сут., в 28,1%, продолжительностью от 7 до 40 мес. (медиана 4P - 21+0,4 мес.) при использо-гании тореыифена в дозе 60 мг/сут и в 25,В% - продолжительность«: от 4 до 36 мес (медиана 4P - 15+0,4 мес.) в контрольной группе больных. Установлена меньшая частота ПР и 4P первичной опухоли молочной железы (9,5% - 10!?) при терапии горемифеном в дозах 240 и 60 мг в сутки сравнительно с другими рассматриваемыми препаратами, хотя согласно данным cL.^an^ax* (jggo) о большей анти-эстрогенной активности торемифенав дозах больших 200 мг/сут^следовало ожидать увеличения вероятности частоты регрессий первичной опухоли. Не выявлено преимуществ использования торемифена (60 и 240 мг/сут) сравнительно с тамоксифеном (40 мг/сут) при метастазах в кожу и мягг.ие ткани (44$, ЗОЙ и 60$ соответственно) Была установлена возможность получения ПР и 4P у больных с метастазами в печень, медиастинальные лимфоузлы.

Торемифен в дозе 240 мг/сут будучи эффективен при метастазах FMK в кости (12,55л) обладал споЭобностью купировать болево{Р синдром,с улучшениемуже на 4-6 неделе лечения. Стабилизации про-цсссп hü срок 30-31 нес. была оть^чена у 25'? бальных огой группы.

Лечебный эффект ШР+ЧР-tCT) торемифена в дозе 240 мг/сут ри метастазах FfflK в кости ©7,5%) в настоящей работе оказался гае,.чем у других исследователей, применявших препарат даже в озе 60 мг/сут ( 1990), что может быть обн-

овлено различиями в критериях отбора больных. При отсутствии татпстнческн достоверных различий результаты проведенного кли-пческого исследования все же даэт основание рекомендовать пс-юльзование торемифена в дозе 240 мг/сут у больных HEX с непро-;ола-отелыюй менопаузой (40% ~ ПР и 4P), в возрасте до 50 лет 50% - ПР и 4P), с негативным,рецепторккм статусом, то есть- а :лучаях, когда обычные реякмы тореикфена л тамоксифена.не оказы-зают достаточного лечебного эффекта, что соответствует некоторым тублпкацпям в литературе ( i<an<ja^X, 1990; ■sA-ай,

£990). Торемпфен, особенно в дозе 60 мг/сут, хорошо переносился Зольными и не обладал серьезными побочными реакциями, препятствующими продолжения лечения. При длительном (более 6 месяцев) ш торемифена в дозе 240 мг/сут возможно появление болей в эшиастральной области (5,4$). У больных RS1 с исчерпанным эффектом торемифена в дозе 60 мг/сут смена препарата на орпмеген«привела к повторной ремисикн в 50% случаев, йспэдьзованиеморкметена после окончания ремиссии, связанной с гормонотерапией торемифе-ном в дозе 240 мг/сут, объективный лечебный эффект не был получен.

Гормонотерапия, оркмет.еном .(АР) в двух режимах (1000 мг/с.Ут и 500 мг/сут) в комбинации с кортизоном п его искушением была проведена 176 больным распространенными формами Ml в возрасте от 31 до 86 лет (средний возраст 60+1,2 года), преимущественно в менопаузе более 12 лет. У 6 (3,4%) женщин менструальный цикл бил сохранен. В 78,4% наблюдений эстрсгенрецепторшй статус не был определен, в 13,1% - он был позитивным и в 8,5% негативным. У 7 (4%) больных АР использован в качестве первого метода лекарственного лечения. В остальных 169 (96$) наблюдениях, в прошлом проводилась химиотерапия 117 (66,5$) и гормонотерапия 151 (85,8% По поводу метастазов и рецидивов К® после мастэитсмии терапия АР с кортизоном проводилась в 43,2% наблюдений, без кортизона -«о 12,5л. В остальных случаях имели место первичнораспространен1 ше° формы ШЖ. Метастазы в лимфоузлы наблюдались у 69 ( 50,6%), мягких Т1?ани и коку - у 80 (45,5%), кости - у 66 (37,5%), печень

у 4 (2,3%) больных. Вое три группы больных были полностью сравнимы по основным показателям. ПР наблюдались с частотой от 2% до ¡>,6% (р>0,05). Продолжительность ПР составила 15 месяцев при использовании оримет ена в дозе 1000 мг/сут; 20, 33 и 39 мес - при дозе 500 ыг/сут с кортизоном и 10, II и 20 мес - при ото! же дозе без кортизона. 4P - от 16,7? до 28,6% наблюдались во всех группах больных продолжительностью от 5 до 23 (медиана 4P - 13,6+0,2) мес. при дозе 1000 мг/сут с кортизоном, при вдвое сниженной дозе от 4 до 27 (медиана 4P - 18,3+0,3) мес. и в группе без кортизона от 6 до 35 (медиана 4P - 18,3+0,3) мес. S ис~ исследовании не было выявлено преимуществ применения АГ в дозе 1000 мг/сут по сравнения) с дозой С00 мг/сут в комбинации с кортизоном и использованием АГ без кортизона в дозе 500 мг/сут (30,6$), 30$ и 22,2% ПР и 4P), что позволяет рекомендовать использование меньших доз препарата без ущерба для эффективности лечения. АГ с кортизоном эффективен (50$ ПР и 4P) у больных с сохраненным менструальным статусом. Эффект АГ в дозе 1000 мг/су ,в комбинации с кортизоном (63,6$) у больных, подвергавшихся интенсивной химиотерапии был выше, чем при использовании вдвое сниженной дозы без кортизона (I3,3$j,(p< 0,02). Аналогичная зако номерность отмечена у больных, ранее получавших гормонотерапию (75$ и 33$ соответственно) (р^ 0,02). АГ независимо от дозы и сочетания или исключения кортизона, оказался эффективным в отношении первичной опухоли молочной железы (11,8-24,1$ ПР и 4P), лимфоузлов - (23,1-28,, мягких тканей и кожи (37-51,7$) (р<0,05). Исключение из комбинации кортизона снижало частоту ПЗ и 4P у больных МК с метастазами в кости (7,1$) сравнительно с использованием АГ с кортизоном - 14,3 и 19,4$ (р^0,05). Противоболевой эффект АГ без кортизона у больных ГШ с метастазами в кости сохранялся. Регрессии метастазов ШК в печень не получено. Гормонотерапия АГ, вне зависимости от суточной дозы и комбинации с кортизоном была эффективна у 20-50$ больных с исчерпанным эффектом тамоксифена, а при использовании тамоксифена у больных, на предьщущем этапе лечение получавших АГ лишь в 7,1-0 33$. Повторные ремиссии отмечены в 11$ случаев при неоднократном использований АГ на разных этапах лечения у одних и тех же больных. Применение фарлутала после АГ позволяло получить стаби-

изацию процесса в 42,2% случаев. В начальный период лечения Г без кортизона было отмечено возрастание частоты побочных ффектов: слабости, сонливости (38,9%) и аллергического дерма-ита (20,45?), однако, даже с учетом этого, токсичность АГ не„ ревышала наблюдавшуюся в других исследованиях, где АГ приме-ялся с кортизоном 1581; Надеждина Т.М., 1989).

ри длительном использопании АГ и кортизона наблюдалось изме-;ение характера побочных реакций, связанных с длительным прие-;ом кортиксстероидов: болями в желудке {8,2%), увеличением ве-а (12,3!?), гипергензией (2,7%). Случаев острой надпочечниковой-" юдостаточности не отмечено. -- "

Гормонотерапия фарлуталом (медроксипрогестерона-ацетатом) )ыла проведена 28 бчльньм распространенными формами РМЖ с неостановленным рецепторным статусом в возрасте от 28 до 83 лет [средний возраст 63+2,3 года) преимущественно (53,б%) в глубо-{ой (более 10 лет) менопаузе. У трех больных менструальный статус был сохранен. В качестве первого метода лечения фарлутал применен у трех больных. В остальных 25 (89,3:5) наблюдениях применялись гормонотерапия - 21 (75%)- и химиотерапия - у 67?8% Зольных. В 14 (50$) случаев имели место первичнораспространен-кые опухоли, в остальных - рецвдивы и метастазы после радикальной мастэктомии. Метастазы в костях (с выраженным болевым сивд-ромом) наблюдались у 18 (64,ЗЙ), мягких тканях и ноже - 9 (32,1%), лимфоузлах - 5 (17,9%), легких - 3 (10,7%) и плевре -I (14,3%), печени - 4 (14,3л). ПР и ЧР продолжительностью 13 и . мес соответственно зарегистрированы у больных преклонного озраста в глубокой менопаузе получавших фарлугал в дозе ООО мг/сут; при вдвое сниженной дозе продолжительность единственной ПР составила 10 месяцев. ПР и ЧР наблюдались при метастазах ГШ в кожу и мягкие ткани, кости. Было установлено, что фарлутал обладает значительным субъективным эффектом (90 и 89%), причем противоболевой эффект у больных с метастазами в кости проявлялся уже на 2 неделе лечения. Незначительный терапевтический эффект фарлутала (11,2% и 10% ПР и ЧР) в настоящем исследовании очевидно обусловлен тем, что препарат использовался у 'больных ШЖ, с приобретенной резистентностью к лекарственному лечению. Было установлено, что фарлутал обладает незначительной токсичностью (вагинальные выделения - 5,6%, приливы - 5,6%),

способен улучшать общее самочувствие больных, повышать аппетит и уже в течение первого месяца лечения приводить к увеличению массы тела (5,6$) и количества лейкоцитов в периферической крови (медиана - I,48*10®). Таким образом, в исследовании установлено, что гормональное лечение не уступает в эффективности, -а по многим параметрам, в том числе по возможности применения у ослабленных и резистентных к другим видам специальной терапии больным превосходит химиотерапию,а в плане развития анальгетичесиого эффекта вряд ли имеет альтернативу.

Незначительное число побочных эффектов, наблюдавшихся в процессе гормонотерапии, позволяет рекомендовать последнюю, при соответствующих показаниях, широкому кругу больных.

Наиболее целесообразной является следующая последовательность применения рассматриваемых вариантов гормонотерапии: ангиэсгрогены - ингибиторы ароматаэы-антиэстрогены-прогестины.

В качестве предупреждения от преждевременной оценки лечения как неэффективного следует учитывать установленные сроки (преимущественно на втором месяце терапии), реализации лечебных эффектов при различных локализациях опухолевого поражения.

ВЫВОДЫ

1. Антиэстрогены - кломифенцитрат, тамоксифен и торемифен, ингибитор ароматазы - аминоглютетимид '(ориметен) и активный прогестин (фарлутал) оказывает выраженный лечебный эффект у больных местнораспространенными и диссеминированными формами РШ с неустановленным рецепторным статусом, при исчерпанных возможностях химиотерапии и гормонального лечения с объективной ремиссией в пределах от 10,0 до 34,8$, проявляющийся при рецидивах и метастазах различных локализаций, причем наиболее эффективными оказывается тамоксифен, торемифен и ориметен.

2. Сравнительное изучение различных режимов применения

торемл$ена (60 и 240 мг/сут) и тамоксифена показывает, что более высокие дозы торемифена не имеют преимуществ по частоте вызываемых препаратом объективных и учебных эффектов, йрактиче-о ски одинакового с подобным же действием тамоксифена. Вместе с тем высокие дозы торемифена эффективны у больных в неглубокой иеног^яе (менее 5ллет), когда обычные режимы тамоксифена и

юремифена не оказывают достаточно выраженного лечебного эффекта. Наблюдается тенденция к наиболее выраженному лечебному действия торемифена в дозах 240 мг/сут в прогностически неблагоприятных в отношении эффекта группе больных с низким содер-канлем эстрогенорецепторов.

3. Высокие дозы торемифена дают выраженный субъективный лротив'оболевой эффект при метастазах БШ в кости, что не отмечается при использовании того же препарата и тамоксифена в обычных режимах (60 н 40 мг/сут соответственно).

4. Сравнение двух режимов применения аминогллтетимида (Ориметена) - 1000 и 500 мг/сут с дополнением терапии кортизо^. нем в рандомизированном исследовании дает основание заключить, что препарат в обоих случаях обладает значительным"лечебным эффектом, (22,3 - 30,6 %) близким к наблюдающемуся при гормонотерапии тамоксифеном и торемнфеном (21,7 - 28,1 %). Существенных отличий в действии амииоглвтетииида (ориметена) у больных

с неизвестным острогенрецепторным статусом на поражение кожи и мягких тканей ((37 - 51,7 % ПР + 4P), лимфоузлов (23,1 % -26,6 %), первичной опухоли молочной железы (11,6-24,8 56), истей (7,1 - 19,4 %) , легких (12,5-30 %) по сравнению с действием тамоксифена и торемифена не установлено.

При мультиоссальиых изменениях эффективность аминоглготети-мида (ориметена) - субъективный и объективный эффект, оказывается более выраженная.

5. Применение аминоглютетимида (ориметена) бе? кортизона приводит к возрастанию сравнительно незначительных побочных эффектов, характерных для более низкой из испытанных доз препарата, но только в начальный период лечения, что дает возможность более широко использовать аминоглвтетимид (ориметен) при противопоказаниях к назначению глюконортикоидов и необходимости проводить гормонотерапию в течение более длительных сроков.

6. Препарат из группы активных прогестинов фарлутал (мед-рокси;;рогестерона-ацетат) эффективен при местнораспространенных к диссеминированных формах ШЖ, у женщин, главным образом находящихся в глубокой менопаузе. Фарлутал оказывает объективный лечебный эффект с частотой ремиссий (ПР+ЧР) от 10 до 13,2 % в' одинаковой степени при дозе 1000 и 500 мг/сут с последующей модоервивдешей тертпией (по 5С0 мг два раза в неделю). Указан-"■f^ 1:олг?ол гр'" </спольг«о''!иь преппрпт в меновой из упомянутых дог»

• . -TTif-r?!' тмг-цг- !! пр;г ИЛ-

лениях токсичности.

7. Имеется возможность получении повторных ремиссий после исчерпанного эффекта тамоксифена, торемифена, аминоглотетимвда (ориметена) путем смены препаратов. Бри этом наиболее выраженные эффекты в пределах от 33 до 50$. полных и частичных ремиссий наблюдаются у больных наиболее чувствительных к предыдущему лечению перечисленными средствами. Указанное не относится к про-гестинотерагам фарлуталом, когда назначение торемифена или аминоглютетшцца не приводит к повторной ремиссии.

8. Перечисленные лечебные эффекты препаратов, как правило, носят отсроченный характер и могут проявляться в сроки от 2 до 8 недель, что предупреждает прекдевременную оценку лечения от рассмотренных средств гормонотерапии как неэффективного.

Решающим фактором при получении дополнительных ремиссий при смене препарата, является ответ на предыдущее гормональное лечение, а при использовании аминоглютетимвда так же - отсутствие дополнительного лечения кортизоном, что сникает вероятность получения следующего терапевтического эффекта. На эффективность всех перечисленных препаратов не влияет достоверно возраст больных, находящихся в менопаузе, продолжительность менопаузы, длительность безрецццивного периода после предшествующего.лечения.

9. За исключением кломифенцитрата в терапевтических дозах (200 мг/сут), отличающегося при меньшей эффективности,существенной токсичностью, другие из исследованных и перечисленных выше антиэстрогенов не вызывают выраженных побочных явлений, препятствующих лечению и требующих специальной коррекции. Указанное

в равной мере откосится к применению аминоглютетимвда, в дозах 500 мг/сут.без кортизона. Определенные, так называемые побочные действия прогестинов - увеличение массы тела, повышение аппетита и другие в основном оказывают позитивное влияние на статус больных с местнораспространеншми и диссеминированными формами БИС. С учетом незначительной токсичности, и особенностей действия антиэстрогены - тамоксифен ^ торемифен и зминоглютетимид могут считаться средствами гормонотерапии "первой линии", тогда как прогсстины могут быть использованы в^качестве резерва гормоно-. терапии после исчерпанного эффекта других препаратов.

ФОША ВНЕДРЕНИЯ (Практические рекомендации)

I.Гормонотерапия антиэстрогенами - кломифенцитратои, тамок-¡эеном, торемифеном, ингибитором ароматазы-ориметеном (амино-отетимидом) и протестином - фарлугалом (ыедроксипрогестерона-етатом) может быть с успехом применена при первичной опухо-молочной железы, рецидивах и метастазах, после радикального чения, в том числе у больных с поражением костей, легких, чени. При прочих равных условиях предпочтительно использова--е тамоксифена у больных МК с метастазами в кожу и .мягких - " ани, торемифена в дозе 240 Ыг/сут или АГ в дозе 1000 мг/сут комбинации с кортизоном ШЖ с метастазами в кости (с болевым щромом). При наличии противопоказаний к назначению кортизо-I ориметен может использоваться без него, что не наносит ущерб лечебному эффекту. Возрастание частоты побочных эффектов в [учае применения ориметена без кортизона относится только к сальному периоду лечения. Использование фарлутала,позволит шучить лечебный эффект и значительное субъективное улучшение больных ГШ, с приобретенной резистентностью к проводимому шее лечению. Наличие в анамнезе ремиссии при гормонотерапии )бым из рассматриваемых препаратов является важным прогности-гским фактором.

2. Последовательное использование рассматриваемых средств эрмонотерапии у больных распространенными формами ГШ позволя-г получить дополнительные терапевтические эффекты и тем самым лучшстть "качество жизни" тяжелого контингента больных. В силу ысокой эффективности, незначительной токсичности и возиожнос-и применения в амбулаторных условиях гормонотерапия рассмотренными препаратами может быть рекомендована для применения начетельной группе больных ВИС, с неустановленный рецепторным татусом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНННХ ПО ТЕЙЕ ДШСЕЕГАЦШ

Г. Аминоглютетимид (ориметен) в лечении диссеминированных юрм рака молочной железы //Химиотерапия злокачественных новообразований. - Л., 1980. - С.ПО-122 (соавт. И.А.Архипов, (.Б.Кондратьев).

2. Сравнительное изучение двух режимов применения амина глютегимвда в сочетании с кортизоном у больных раком молочно железы с неизвестным содержанием рецепторов эстрогенов //2-й Республиканский съезд онкологов, рентгенологов и радиологов Казахстана. - Алма-Ата, 1988. - C.I26-I27 (соавт.Гершанов№: М.Л.).

3. Результаты сравнительного клинического изучения анти эстрогенных препаратов торемифена и тамоксифена при уестно-распространенном и диссеминированном раке молочной^келезы //Волр.онкологии. - 1990. - JJ 10. - C.II82-II86, ,авт*.Герша1 вич M.JL).

4. А сотра. R«"t i ve. -Ы-цсАи of Гс

{Two fooS-G Ta m o-^i j-e п. in- -thuz.

TR)atrv>en--k of- Aolsa need ecte'-fc. do. псе/г ^ B>Q&así Cancán. I3Ü0. —

Vc е. АЧ/ Л/о. ¿ .-^./^{vvi-t.k бати. А-, л,: I ñí-il -е \zod с. >¿o i/c=k. ( lU.L. ¿>efi.cbahovick ^íP.áaWi

пз t S А Xa я <¿ov/ M &. hi0j, ^viova.) .

СП6ГИК, 3ut:.2't0. Тар. 100. 0-1.06. I9M.