Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Антибактериальная профилактика и лечение раневых инфекций у больных опухолями головы и шеи

СВЯТОСЛАВОВ Дмитрий Сергеевич

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАНЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ ГОЛОВЫ И ШЕИ

(14.00 14 - онкология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007 г

Работа выполнена в Государственном учреждении Российский онкологический научный центр им Н Н Блохина РАМН

Научные руководители

доктор медицинских наук, профессор Н В Дмитриева доктор медицинских наук М А Кропотов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.П.Петерсон доктор медицинских наук, профессор С.СШодвязников

Ведущее учреждение.

ГУ Российский Научный Центр рентгенрадиологии РАМН

Защита состоится « ^ » 2007 г. в_часов на заседании дис-

сертационного совета (Д 001 17 01) ГУ Российского онкологического научного центра им Н Н.Блохина Российской академии медицинских наук (Москва, 115478, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ РОНЦим НН Блохина РАМН

Автореферат разослан « »ОУ-ТуР^^ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор мед наук, профессор Ю А Барсуков.

Список сокращений

БЛРС - /3-лактамазы расширенного спектра действия ДГТ - дистанционная гамма терапия JIT - лучевая терапия

ПАП - периоперационная антибиотикопрофилактика

ПХТ - полихимиотерапия

РИ - раневая инфекция

РОД - разовая очаговая доза

СОД - суммарная очаговая доза

XJIJI - химиолучевое лечение

MRSA - метициллин резистентный S aureus

NCCLS - национальный комитет по клиническим и лабораторным стандартам США

VRE - ванкомицин резистентный энтерококк

CNS - коагулазонегативный стафилококк

MR-CNS - метициллин-резистентный коагулазонегативный

стафилококк

MRSE - метициллин-резистентный S epiderrmdis

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Заболеваемость опухолями головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляет около 20%, это значит, что ежегодно в России регистрируется более 80 тысяч больных данной патологией [Па-чес А И, 1996] Несмотря на так называемую визуальную локализацию большинство больных опухолями головы и шеи - 60-70% - начинают специальное лечение на III-IV стадии заболевания [Матякин ЕГ, 1997] Исходя из этого, определяющим лечебным подходом является комбинированная или комплексная терапия При этом оперативное пособие носит преимущественно расширенно-комбинированный характер и часто с одномоментным выполнением пластического этапа [Любаев В JI, 1985, Дмитриева Н В , 1995, Матякин Е Г, 1997, Неробеев А И, Плотников Н.А, 1997]

При выполнении операций у онкологических больных был выявлен ряд специфических особенностей, осложняющих проведение хирургического этапа лечения Одной из главных причин является проводимое перед операцией специальное противоопухолевое лечение воздействие различных вариантов лучевой и лекарственной терапии, оказывающих влияние на частоту послеоперационных осложнений [Bacci G., Picci P., Ruggieri P. et al 1990, Ishida T, Takami M, 1992] Если в отношении лекарственного противоопухолевого лечения мнения авторов расходятся - одни отмечают резкое снижение заживления ран на фоне мощной иммунодепрессии и лейкопении [JIo-рие ЮИ, 1971], другие не отмечают увеличения частоты и тяжести интра -и послеоперационных осложнений [Eudicott J N , Wolf G, Strong E W et al, 1987] To ЛТ статистически достоверно увеличивает частоту РИ [Кропо-тов М А, 2003] Оперативные вмешательства, выполняемые в области верхних дыхательно-пищеварительных путей, сопровождаются контаминацией окружающих тканей, что создает дополнительную опасность в плане риска возникновения послеоперационных инфекционных осложнений Длительность операций, массивное повреждение тканей во время хирургического

вмешательства и кровопотеря являются дополнительными факторами, усугубляющими течение послеоперационного инфекционного процесса

За последние годы многие авторы отмечают увеличение числа послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных, что связано с более агрессивным предоперационным специальным лечением (JIT и ПХТ), распространенностью оперативных вмешательств, длительностью операций, все более широким использованием пластических и реконструктивных операций, а также увеличением числа высоко - и множественно резистентных госпитальных патогенов [Heimdahl А, Nord С Е , 1990, Rob-bins К Т, 1996]

Послеоперационные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности в хирургии Вопросам профилактики этих осложнений следует уделять особое внимание, так как поддержание раны в процессе операции в стерильном состоянии практически невозможно При отсутствии ан-тибиотикопрофилактики частота РИ может достигать 87% [Nagy-Newman К , Szoke I, Nagy Е, 1997] По данным M Right (1995) частота РИ в подобных случаях наблюдается от 36 до 87% Существует необходимость комбинированной ПАП, то есть введение антибиотиков в период индукции анестезии с целью создания максимальной концентрации в тканях к моменту начала операции [Marcucci L , Velucci А, Miani Р et al, 1990] Проведение комбинированной ПАП при операциях по поводу рака слизистой оболочки полости рта по данным M А Кропотова (2003) позволяет снизить частоту РИ до 43,9%

Несмотря на то, что необходимость проведения ПАП у данной категории больных сомнений не вызывает, остаются вопросы в отношении выбора антибактериальных препаратов, их комбинаций, режимов, длительности терапии, сочетания препаратов эффективных как в отношении анаэробной, так и аэробной микрофлоры, а также формирование патогенетически обоснованных категорий риска послеоперационных инфекционных осложнений

Цель исследования

Цель исследования - разработка рациональных режимов антибиотико-профилактики и лечения РИ у больных опухолями головы и шеи на основе микробиологического мониторинга для улучшения качества жизни данной категории больных

Задачи исследования

1 Провести анализ РИ в зависимости от вида операции и характера предшествующего лечения у больных опухолями головы и шеи

2 Установить значимость различных микроорганизмов в развитии РИ у больных опухолями головы и шеи.

3 Выявить факторы риска РИ у больных опухолями головы и шеи

4 Разработать рациональные схемы антибиотикопрофилактики и лечения РИ у больных опухолями головы и шеи

5 Сравнить эффективность различных режимов антибиотикопрофилактики и лечения на основе микробиологического мониторинга у больных опухолями головы и шеи

Научная новизна

В настоящей работе систематизированы и выявлены совокупные результаты клинических и микробиологических исследований РИ у больных опухолями головы и шеи

- выработана и апробирована схема микробиологического мониторинга до, и после операции у данной категории больных,

- проведен анализ факторов риска развития РИ у больных опухолями головы и шеи,

- разработаны и внедрены схемы антибиотикопрофилактики РИ у больных опухолями головы и шеи на основе проведенного анализа факторов риска,

- выполнен анализ причин и сроков возникновения РИ, и проанализирована эффективность различных режимов антибиотикотерапии

Практическая значимость

Сформулированы методические принципы и даны практические рекомендации по проведению рациональной ПАП у больных опухолями головы и шеи Показана клиническая эффективность, применявшихся в этих целях амоксициллина/клавуланата, а также цефалоспоринов III поколения - цеф-триаксона в комбинации с метронидазолом Использование разработанных режимов ПАП содействует гладкому послеоперационному течению и более раннему началу проведения последующей ПХТ и/или JIT, что позволит улучшить результаты противоопухолевого лечения и в конечном итоге улучшить качество жизни больных данной категории

Внедрение результатов в практику

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе хирургического отделения верхних дыхательно-пищеварительных путей ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН

По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ

Материалы диссертации доложены на 2 отечественных и зарубежных симпозиумах и конференциях 1) Областная научно-практическая конференция, посвященная 75-летию образования Московской области «Актуальные вопросы гнойной хирургии», 14 мая 2004 г, г Видное Московская область, 2) ESMO Scientific and Educational Conf., 2-5 June, 2005, Budapest, Hungary

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции отделения верхних дыхательно-пищеварительных путей, отделения опухолей головы и шеи, лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии - НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, кафедры онкологии ММА им ИМ Сеченова, а также кафедры онкологии факультета усовершенствования врачей РГМУ 15 июня 2007 г

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, и содержит введение, 5 глав, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 17 отечественных и 61 зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 42 таблицами и 17 рисунками

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В настоящее исследование включены данные о результатах лечения 196 больных злокачественными опухолями полости рта, ротоглотки, гортани, гор-таноглотки, полости носа и придаточных пазух. Всем анализируемым больным были произведены операции различного объема Анализу подлежали две группы больных, в каждой из которых находилось по 98 пациентов В 1 группе антибиотики вводили только в послеоперационном периоде - использовались следующие схемы:

1 Полусинтетические пенициллины ампициллин в дозе 4 г/сутки, либо амоксициллин/клавуланат в дозе 1,2 г 3 раза в сутки - в монорежиме

2. Цефазолин или цефотаксим (цефалоспорины 1-Ш поколений) в дозе 4 г/сутки

3. Левофлоксацин (фторхинолон) по 0,5 г каждые 12 часов, введение путем медленной внутривенной инфузии в течение 1 часа

4 Линкомицин (линкозамид) по 1,8 г/сутки в монорежиме или в комбинации с цефалоспоринами или полусинтетическими пенициллинами (см выше)

Длительность введения антибиотиков среди больных 1 группы (без РИ) составила 4 суток - у 8 (8,1%) больных, 5 суток - у 17 (17,3%), 6 суток -у 14 (14,3%), 7 суток - у 20 (20,4%), 8 суток - у 9 (9,1%).

Во 2 группе проводилась ПАП, при этом первая доза антибиотика вводилась перед операцией (за 30 минут до кожного разреза), что позволяло соз-

дать оптимальную концентрацию антибактериального препарата в крови и тканях больных в момент операции. ПАП проводилась по следующим схемам

1 Амоксициллин/клавуланат вводили внутривенно за 30 минут до начала операции в дозе 1,2 - 1,8 г в зависимости от массы тела и далее в дозе 3,6 г в сутки (по 1,2 г 3 раза в сутки) в течение 3 дней

2 Цефтриаксон (цефалоспорин III поколения) по 2,0 грамма внутривенно за 30 минут до начала операции и далее по 2,0 г/сутки внутривенно в одно введение в течение 3-х дне плюс метронидазол по 500 мг внутривенно капельно за 30 минут до начала операции, далее по 500 мг 3 раза в день в течение 3-х дней

3 Левофлоксацин (фторхинолон) по 0,5 г периоперационно внутривенно путем медленной инфузии в течение 1 часа, далее по 0,5 г каждые 12 часов, в течение 3-х дней

4 Цефтазидим (цефалоспорин III поколения) по 2,0 г в период индукции анестезии внутримышечно, далее в послеоперационном периоде по 4 г/сутки внутримышечно плюс клиндамицин (линкомицин) по 1,8 г/сутки внутримышечно, антибиотики вводили в послеоперационном периоде в течение 3-х суток

Выбор антибиотиков во 2 группе больных осуществлялся методом рандомизации по номерам истории болезни (учитывались последние цифры номера истории болезни четное или нечетное). Использовались полусинтетические пенициллины (п=32) и цефалоспорины (п=38), а среди пациентов с непереносимостью /З-лактамных антибиотиков была набрана группа, которым ПАП проводилась с применением фторхинолонов (п=14) (таблица 1) Также в этой группе больных - с наличием распадающихся опухолей, которым планировались операции с вмешательством на костях лицевого отдела черепа, ПАП проводилась с использованием комбинации цефалоспоринов и линкозамидов (п=14), причем линкозамиды начинали вводиться в послеоперационном периоде во избежание негативного взаимодействия с миорелаксантами

Таблица 1 Схемы послеоперационного введения антибиотиков и ПАП

Схемы антибиотиков 1 группа п(%) 2 группа п(%) Всего

П/с пенициллины 20 (20,4%) 32 (32,6%) 52

Цефалоспорины 55 (55,1%) 38 (38,7%) 93

Фторхинолоны 4 (4%) 14 (14,3%) 18

Цефалоспорины+линкозамиды 19 (19,3%) 14 (14,3%) 33

Всего 98(100%) 98(100%) 196

Принятые обозначения п - число больных, и/с - полусинтетические

Нами был проведен анализ 184 штаммов микроорганизмов, выделенных от больных опухолями головы и шеи с РИ в период с 2003 по 2006 гг Также были подвергнуты анализу 40 штаммов микроорганизмов, выделенных из раневого отделяемого больных, включенных в исследование Кроме того, среди анализируемых пациентов опухолями полости рта и ротоглотки у 37 - был проведен анализ 85 штаммов анаэробных микроорганизмов

Оценка РИ осуществлялась в соответствии с современной международной классификацией, разработанной Комиссией по Надзору за Нозоко-миальными инфекциями (NNIS) Центра по Контролю за Госпитальными Инфекциями США [Guidelines for Prevention Surgical Infections, 1999] (модифицирование по M А Кропотову, 2004)

В соответствии с данной классификацией выделяют степени тяжести РИ

1 Легкая - расхождение краев послеоперационной раны без воспаления в окружающих тканях, незначительное отделяемое серозно-гнойного характера

2 Средняя - поверхностная инфекция в области разреза (поверхностная инцизионная РИ), представляющая нагноение операционной раны по ходу разреза, вовлекающее кожу и подкожную клетчатку,

3 Тяжелая - глубокая инцизионная РИ, соответствующее нагноению операционной раны по ходу разреза, вовлекающее мышечный слой или апоневроз

4 Крайне-тяжелая - с распространением РИ на глубокие клетчаточные пространства, что часто наблюдается в случае тотального некроза,

как кожного фрагмента, так и питающей мышечной ножки кожно-мышечного лоскута. Первичная оценка эффекта ПАП осуществлялась через 3 суток При отсутствии послеоперационной лихорадки и клинических признаков инфекции ПАП прекращалась в запланированные сроки Нагноение операционной раны являлось показанием для смены антибиотиков Развитие РИ в течение 30 суток после оперативного вмешательства считали неэффективностью ПАП

Посев биологического материала на диагностические среды осуществлялся по принятым методикам в лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии ГУ НИИ КО РОНЦ им Н Н Блохина РАМН Идентификацию и чувствительность выделенных микроорганизмов к антибиотикам производили с использованием стандартов NCCLS (США) на микробиологических анализаторах ATB-expression, VITEK-2 (производство Франция)

Статистическая обработка данных проводилась с помощью математических пакетов «СТАТИСТИКА» и SPSS (Dunnett's test is considered to be one of the least conservative post hoc tests) Сравнение анализируемых групп больных проводилось дисперсионным анализом [В И Сергиенко, И Б Бондарев «Математическая статистика в клинических исследованиях», М ,2006]

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ I. Этиология РИ и эффективность ПАП у больных опухолями

головы и шеи

1 1 Таксономическая структура возбудителей и микробиологический мониторинг РИ у больных опухолями головы и шеи Анализ таксономической структуры возбудителей РИ был проведен на 184 штаммах микроорганизмов, выделенных из раневого отделяемого больных опухолями головы и шеи, подвергнутых оперативному вмешательству Количество грамотрицательных палочек составило 53,8%, и было достоверно выше (р=0,002-0,001), чем грамположительных аэробных кокков и грибов

(38% и 8,1% соответственно) В то же время, количество грамположитель-ных аэробных кокков достоверно превышало количество грибов, которые были представлены только родом Candida spp (р<0,0001)

Среди грамотрицательных аэробных микроорганизмов, при РИ, чаще всего (р<0,0001) встречались синегнойные палочки, бактерии триба клебси-еллы {Klebsiella spp, Enterobacter spp, Sarratia spp) и кишечные палочки Среди грамположительных кокков преобладали золотистые и коагулазонега-тивные стафилококки (CNS) (р<0,001), представленные в основном эпидер-мальными стафилококками, а в 4,9% случаев встречались другие представители этого рода

Среди анализируемых больных с РИ (40 наблюдений) был проведен микробиологический мониторинг возбудителей раневых осложнений В 1 группе у больных с РИ (30 (30,6%) наблюдений) более чем в половине случаев (56,6%) возбудителями местных инфекционных осложнений явились представители грамотрицательной флоры Из них синегнойная палочка была выделена в 23,3% случаях, кишечная палочка — в 16,6%, Enterobacter cloacae - в 13,3% Среди грамположительных бактерий (36,6%), выделенных у больных с РИ в 1 группе, золотистый стафилококк был выявлен - в 16,6% случаях, коагулазонегативный (CNS) - Staphylococcus epidermidis - в 6,6% случаях Среди двух реально встречающихся в клинической практике энтерококков Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, последний был выделен в 6,6% случаях Среди других грамположительных бактерий также в 6,6% случаях был выделен зеленящий стрептококк Еще в 6,6% случаях были выделены представители рода дрожжевых грибов Candida albicans

Во 2 группе у больных с РИ (10 (10,2%) наблюдений) среди представителей грамположительной аэробной флоры (5 наблюдений) - золотистый стафилококк был выделен - в 2 случаях, коагулазонегативный (CNS) -Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, и зеленящий стрептококк -были выделены в 1 случае соответственно Среди представителей грамотрицательной флоры в 1 случае была выделена синегнойная палочка В 4 случа-

ях были идентифицированы анаэробные микроорганизмы - представители рода Peptostreptococcus spp (см далее)

Среди анализируемых больных опухолями полости рта и ротоглотки - у 37 пациентов был выполнен анализ таксономической структуры 85 штаммов анаэробных микроорганизмов Из них анаэробы были выявлены в 67% случаях, а в ассоциациях с аэробными бактериями - в 33% (таблица 2) Наиболее часто выделялись грамположительные палочки, не образующие спор, - микроаэро-фильные организмы Lactobacillus spp (70%), а также Actinomyces spp (7%) среди них A viscosus — 1, A meyeri - 3. Среди представителей рода Propiombacte-пит был идентифицирован наиболее часто выделяемый вид Р acnes - 1 Среди грамотрицательных кокков были выделены представители рода Veillonella -10,5%, среди грамположительных анаэробных кокков (ГПАК) выделялись Finegoldia magna — 1, Pentomphilus asaccharolyticus - 2 и Micromonas micios- 1, а также новый род овальных кокков —Atopobium spp -1, который раньше относили к Lactobacillus. Среди грамотрицательных палочек рода Prevotella, ранее относившихся к роду Bacteroides, был выделен Р dentalis - 1

Таблица 2 Наиболее часто выделяемые анаэробные микроорганизмы у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки_

Микроорганизмы n абс. и %

Lactobacillus spp 40 (70,1%)

Veillonella spp 6 (10,5%)

Peptostreptococcus spp 4 (7%)

Actinomyces spp 4 (7%)

Микроаэрофилы 3 (5,2%)

Всего анаэробов 57 57 (100%)

Мы исследовали данные чувствительности анализируемых 184 штаммов микроорганизмов (возбудителей РИ у больных опухолями головы и шеи в период с 2003 по 2006 гг) к тестируемым антибиотикам Было установлено, что около 60% штаммов синегнойной палочки были чувствительны только к меропенему, цефалоспоринам III и IV поколения (цефтазидиму, цефе-пиму) и амикацину Остальные 40% штаммов были мультирезистентны

К pneumoniae чувствительной была к цефалоспоринам III поколения, фтор-хинолонам, аминогликозидам, а среди карбапенемов - к меропенему Количество чувствительных штаммов клебсиеллы к полусинтетическим пеницил-линам было невелико, штаммы - продуценты БЛРС не отмечались Количество чувствительных штаммов кишечной палочки, к большинству применяемых в клинической практике антибиотиков (цефалоспоринам III и IV поколений, фторхинолонам, аминогликозидам, карбапенемам), - превышало 75%, штаммы - продуцентов БЛРС составили около 20% Нами было выявлено, что при лечении инфекций, вызванных данными устойчивыми штаммами кишечной палочки, наиболее активными являются препараты из группы карбапенемов (меропенем, имипенем)

Около 35% выделенных нами штаммов золотистых стафилококков являлись MRSA Однако мы не выявили штаммов, резистентных ни к ванко-мицину, ни к линезолиду Поэтому препаратом выбора для лечения РИ, вызванных метициллин-чувствительными штаммами, остается оксациллин, це-фазолин, любой /3-лактамный антибиотик, а для лечения местных инфекционных осложнений, вызванных MRSA - показан ванкомицин, а при его непереносимости - линезолид

1 2 Изучение эффективности ПАП у больных опухолями головы и шеи

Сравниваемые группы больных были сопоставимы по количеству мужчин и женщин, возрастному составу, по наличию и характеру сопутствующих заболеваний, по распространенности, гистологической принадлежности и локализации опухоли - в том числе в полости рта, по количеству первичных больных и пациентов с рецидивами опухолей, по видам специального (противоопухолевого) лечения, примененного до операции, по объемам оперативных вмешательств и способам (вариантам) пластики дефектов тканей (таблица 3)

В 1 группе больных РИ были отмечены в 30,6% случаях, а во 2 группе - в 10,2% случаях, достоверно меньше (р<0,001) Нами было выявлено, что при использовании антибиотиков в режиме ПАП, по сравнению с их после-

операционным введением - снижается не только частота РИ, а также степень тяжести рассматриваемых осложнений частота осложнений 3-й степени в 1 группе больных составила 7,1%, в то время как во 2 группе данные осложнений были отмечены у 1 больного, (р<0,05) (таблица 4)

Таблица 3 Сопоставимость групп больных в исследовании*

Признаки 1 группа (п=98) (абс и%) 2 группа (п=98) (абс и %)

Пол муж 76 (77,6%) 66 (67,4%)

жен 22 (22,4%) 32 (32,6%)

Возраст >60 лет 26 (26,5%) 38 (38,8%)

Символ Т Т1-Т2 15 (15,3%) 18(18,3%)

ТЗ-Т4 29 (29,6%) 35 (35,7%)

Цилиндромы 8(8,1%) 3 (3%)

Саркомы 6 (6,1%) 3 (3,1%)

Рецидивы 42 (42,8%) 39 (39,8%)

Сопут заболевания нет 25 (25,5%) 26 (26,5%)

ХОБЛ 10(10,2%) И (11,2%)

ХССЗ 16(16,3%) 17(17,3%)

ХОБЛ+ХССЗ 47 (48%) 44 (45%)

Локализация полостьрта/ротоглотка 50 (51%) 57 (58,1%)

полостьноса/ придаточные пазухи 16 (16,3%) 15 (15,3%)

Гортань/гортаноглотка 32 (32,6%) 26 (26,5%)

Вид лечения Операция 20(10,2%) 17 (8,7%)

ЛТ+операция 16(8,1%) 11 (5,6%)

ПХТ+операция 2 (1%) 10(10,2%)

ХЛЛ+операция 18(9,1%) 21 (10,7%)

'Л либо субтотальная резекция языка, тканей дна полости рта 34 (17,3%) 44 (22,5%)

Резекция тканей щеки, ретромолярной обл, боковой стенки ротоглотки 6 (3,0%) 6 (3,0%)

Уг резекция языка, ретромолярной области, боковой стенки ротоглотки 6 (3%) 2 (1%)

Краевая резекция нижней челюсти 3 (1,5%) 3 (1,5%)

Ларингоэктомия 23 (11,7%) 17(8,7%)

Резекция гортани 9 (4,6%) 9 (4,6%)

Операции на верхней челюсти 17 (8,6%) 17(8,6%)

Типы лоскутов перемещеный лоскут 22 (22,5%) 21 (21,4%)

реваскуляризированный аутотрансплантат 7 (7,1%) 8 (8,1%)

* - р>0,05

Принятые обозначения ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ХССЗ - хронические сердечно-сосудистые заболевания

Таблица 4 Распределение больных по степени тяжести РИ в двух сравниваемых группах

Режимы введения антибиотиков Степени тяжести РИ Всего

1 ст * 2 ст * 3 ст ** 4 ст

1 группа (п=98) 12 (12,2%) 10 (10,2%) 7 (7,1%) 1 (10%) 30 *** (30,6%)

2 группа (п=98) 5 (5,1%) 4 (4%) 1 - 10 *** (10,2%)

Койко-дни 20,2 31,7 40,8 >42

*- р>0,05, ** - р<0,05, *** - р<0,001

Нами было выявлено, что при использовании полу синтетических пе-нициллинов в 1 группе больных частота РИ составила 50%, в то время как при использовании этих антибиотиков во 2 группе частота данных осложнений составила 15,6%, (р=0,02) Частота РИ у больных в 1 группе, получавших цефалоспорины, составила 25,5%, тогда как при использовании аналогичных антибиотиков у больных во 2 группе частота данных осложнений составила 7,9% (р<0,05) Число больных в 1 группе, которым вводились фтор-хинолоны, составило 4 пациента, из них в 1 случае были отмечены РИ, тогда как, во 2 группе среди 14 больных, у которых использовались эти антибиотики, данных осложнений не отмечалось, (р>0,05) В 1 группе больных, получавших комбинацию цефалоспоринов с линкозамидами, частота РИ составила 26,3%, а при использовании аналогичной комбинации препаратов во 2 группе частота рассматриваемых осложнений составила 14,3%, различия статистически недостоверны ввиду малого количества наблюдений, (р>0,05)

П.Факторы риска развития РИ у больных опухолями головы и шеи.

Создание решающего правила для дифференциальной диагностики двух сравниваемых групп больных включало два этапа На первом этапе были выявлены информативные признаки, различающие анализируемых больных с РИ и без таковых На втором этапе формировались диагностические коэффициенты, интерпретирующие различие частот встречаемости каждого признака в 1 и во 2 группах - без РИ и с наличием таковых

2.1. Выявление информативных признаков, характеризующих развитие РИ у больных опухолями головы и шеи Нами был проведен анализ значимости признаков, характеризующих анамнез и методы лечения, которые оказывают влияние на частоту и характер РИ у анализируемых больных

В результате исследования было выявлено, что среди анализируемых больных с РИ, в обеих сравниваемых группах (40 наблюдений) - рассматриваемые осложнения чаще отмечались у больных мужского пола (23,3%), в возрасте от 41 до 50 лет (31,7%), с 3-й степенью ожирения (50%), с сахарным диабетом (33,3%), (р>0,05) (таблица 5)

Таблица 5 Частота РИ с учетом признаков, характеризующих анамнез (р>0,05)

Признаки Количество больных (п) РИ (абс и%)

Пол Муж 142 33 (23,2%)

Жен 54 7 (13,0%)

20-30 6 1 (16,6%)

30-40 18 .

Возраст 41-50 41 13 (31,7%)

51-60 67 16(23,8%)

61-70 47 8(17,0%)

71-80 17 2(11,7%)

Нет 173 33 (19,0%)

Степень 1 5 1 (20%)

ожирения 2 14 4 (28,5%)

3 4 2 (50%)

Сахарный Нет 181 35 (19,3%)

диабет Есть 15 5 (33,3%)

Хронический бронхит 51 9 (17,6%)

Сердечно-сосудистая недостаточность 63 10(15,8%)

Было установлено, что при увеличении распространенности опухолевого процесса (символ Т) возрастает и частота РИ при распространенности опухоли, соответствовавшей символу Т^, РИ были отмечены в 3,0% случаев, а при Т3^-в 21,0% Эти различия статистически достоверны (р=0,01) (таблица 6)

Таблица 6 Сопоставимость признаков, характеризующих методы лечения анализируемых больных с учетом степени тяжести РИ

Признак п* (абс/ 100%) Степени тяжести РИ Всего РИ

1 2 3 4

т,., 33 1 (3,0%) - - - 1 (3,0%)

т, 50 3 (6,0%) 4 (8,0%) 2 (4%) - 9 (18,0%

Т4 12 4 (33,3%) - - - 4 (33,3%)

Цилиндромы И - - - - -

Саркомы 9 2 (22,2%) - - - -

Рецидив 81 7 (8,7%) 10(12,3%) 6 (7,5%) 1 (1,2%) 24(30,0%)

Операция на 1 этапе лечения 37 5 (13,5%) 1 (2,7%) - - 6(16,2%)

Химиотерапия 12 3 (25%) - - - 3 (25%)

Лучевая терапия 27 2 (7,5%) - - - 2 (7,5%)

Химиолучевое лечение 39 - 3 (7,7%) 2 (5,1%) - 5 (12,8%)

Резекция гортани 18 2(11,1%) 1 (5,5%) - - 3 (16,6%)

Ларингэктомия 40 4 (10%) 4 (10%) 1 (2,5%) 9 (22,5%)

Уг либо субтотальная резекция языка, тканей дна полости рта 78 8 (10,2%) 4 (5,1%) 5 (6,5%) 1 (1,3%) 18(23,1%)

Резекция тканей щеки, ретро, боковой стенки ротоглотки 9 1 (11,1%) 2 (22,2%) 1(11,1%) - 4 (44,5%)

Субтотальная резекция языка, тканей дна полости рта, ретро, боковой стенки ротоглотки 8 1 (12,5%) 3 (37,5%) 1 (12,5%) - 5 (62,5%)

«Другого» объема в полости рта 12 - - - - -

Электрорезекция верхней челюсти 13 1 (7,7%) - - - 1 (7,7%)

Гайморотомия, удаление опухоли 18 - - - - -

Краевая резекция 21 1 (4,8%) 2 (9,5%) - - 3 (14,3%)

Срединная мандибулотомия 19 2 (10,5%) 4 (21%) 1 (5,2%) - 7 (36,9%)

Сегментарная резекция 30 7 (23,3%) 3 (10%) 5 (12,5%) 1 (3,4%) 16(53,4%)

Без пластики 49 2 (4%) 2(4%) 1 (2%) - 5 (10,2%)

Частичный некроз 10 6 (60%) 4 (40%) - - 10(100%)

Полный некроз 9 - 3 (33,3%) 5 (55,5%) 1 (11,1%) 9(100%)

Пластика (без некроза) 39 2 (5,1%) - 1 (2,5%) - 3 (7,7%)

Среди анализируемых больных с рецидивом опухоли РИ отмечались в 30% случаях - чаще, чем в группе первичных больных, где частота рассматриваемых осложнений составила 14%, (р<0,02) Необходимо отметить, что среди больных с рецидивом опухоли, у которых развились РИ, во всех случаях была проведена ЛТ в СОД>60 Гр Другими словами, достоверным фактором риска развития РИ у больных опухолями головы и шеи является радикальная доза ЛТ

При анализе данных, характеризующих степень тяжести РИ с учетом специального предоперационного лечения, было выявлено, что наименьшее количество данных осложнений - 7,5% отмечалось среди пациентов, которым на первом этапе комбинированного или комплексного лечения проводилась предоперационная ЛТ в СОД <10-44 Гр

В то же время в группе больных, оперированных на первом этапе частота РИ составила 16,2%, в группе пациентов, которым проводилась не-оадьювантная ПХТ - 25%, а в группе больных, которым проводилось предоперационное ХЛЛ - 12,8%, (р>0,05) В то же время осложнения 3-й степени тяжести встречались только в группе больных, получивших предоперационное ХЛЛ (5,1%), (р>0,05)

По нашим данным расширение объема оперативного вмешательства влечет за собой увеличение частоты РИ При операции на мягких тканях в объеме половинной либо субтотальной резекции языка, тканей дна полости рта частота РИ составила 23,1%, а при резекции тканей щеки, ретромоляр-ной области, боковой стенки ротоглотки, рассматриваемые осложнения были отмечены в 44,5% случаев, (р>0,05) При дальнейшем увеличении объема операции на мягких тканях субтотальная резекция языка, тканей дна полости рта, ретромолярной области, боковой стенки ротоглотки - РИ были отмечены в 62,5% случаев, различия статистически достоверны (р<0,05)

При анализе частоты РИ у больных с вмешательством на нижней челюсти было выявлено, что краевая резекция характеризуется более низким числом рассматриваемых осложнений (14,3%), по сравнению с таковой частотой в группе больных, подвергшихся срединной мандибулотомии (37,0%),

(р>0,05) и сегментарной резекции нижней челюсти (53,4%), (р<0,02) Необходимо отметить, что при краевой резекции нижней челюсти РИ 3-й и 4-й степени тяжести отсутствовали. Это обусловлено меньшим объемом оперативного вмешательства на мягких тканях при выполнении краевой резекции нижней челюсти и использованием для пластики наиболее надежных методик (кожно-мышечный лоскут с включением большой грудной мышцы, но-согубный кожно-жировой лоскут)

Следует отметить, что среди анализируемых больных, РИ 3-й и 4-й степени тяжести были отмечены в 9 случаях, из них у 6 (67,7%) пациентов с сегментарной резекцией нижней челюсти Это обусловлено не только объемом резекции, но и вариантом реконструкции дефекта тканей (реваскуляри-зированный аутотрансплантат, комбинированная пластика)

Высокая частота РИ - при срединной мандибулотомии (37,0%) обусловлена не столько собственно вмешательством на нижней челюсти (как следствие ненадежного остеосинтеза), сколько объемом операции в целом Например при оперативном вмешательстве на мягких тканях в объеме субтотальной резекция языка, тканей дна полости рта, ретромолярной области, с резекцией ротоглотки, срединной мандибулотомией - в качестве оперативного доступа - частота РИ составила 62,5%

Определяющим фактором, влияющим на частоту и характер РИ, является также использование пластического материала для закрытия образовавшегося дефекта тканей полости рта и состояние этого пластического материала, так как нарушения питания примененного лоскута в виде частичного либо полного некроза неизбежно приводит к развитию РИ различной степени тяжести Так, среди 19 больных с частичным либо полным некрозом лоскута во всех случаях были отмечены РИ.

Степень некроза лоскута определяет и тяжесть РИ При частичном некрозе чаще развиваются осложнения 1-й степени тяжести (60%), в то время как при полном некрозе лоскута в 66,6% были отмечены тяжелые осложнения (р>0,05) По всей видимости, при частичном некрозе (некроз части кож-

ного фрагмента лоскута, либо частично кожного фрагмента с подкожно-жировой клетчаткой и питающей ножкой) оставшаяся часть лоскута препятствует развитию тяжелых осложнений с формированием оростомы, и в дальнейшем за счет тканей лоскута происходит образование грануляционной ткани и заживление раны в полости рта вторичным натяжением

Было выявлено, что если состояние использованного пластического материала не нарушалось, то в 92,3% случаев послеоперационный период протекал без осложнений, при развитии РИ в этой группе больных в 5,1% случаев были отмечены осложнения 1-й степени тяжести, и в 2,5% случаев -3-й степени Различия статистически достоверны (р<0,05)

В то же время необходимо отметить, что в 49 случаях пластика дефекта тканей не использовалось, тем не менее, в 10,2% случаев были отмечены РИ, что несколько выше количества данных осложнений в группе больных, в которой не отмечалось нарушений со стороны пластического материала - 7,7% случая, (р>0,05) Это объясняется тем, что в некоторых клинических ситуациях отказ от использования пластики, для закрытия дефекта тканей полости рта, приводит к развитию некротических изменений со стороны слизистой оболочки и мягких тканей полости рта, использованных для закрытия раны после удаления новообразования, вследствие натяжения, либо предшествующей ЛТ, и как результат нарушение кровоснабжения тканей - некроз

Несмотря на то, что частота РИ, наблюдаемых со стороны различных видов перемещенных и свободных лоскутов, оказалась достаточно высокой и составила 30,6% случаев, тем не менее, необходимо отметить, что только в 14,5%) случаях отмечались серьезные осложнения, связанные с полным некрозом лоскута, сопровождаемые и общей реакцией организма, которые требовали значительных усилий по ликвидации последствий данного осложнения В то время как осложнения, связанные с краевым некрозом лоскута, которые были отмечены в 16,1% случаев, чаще всего приводили к незначительным и временным воспалительным изменениям в зоне операции и купировались применением интенсивного местного лечения (таблица 7)

Таблица 7 Частота РИ в зависимости от вида лоскутов, используемых для пластики дефекта тканей полости рта

Вид пластики Всего п* Полный Частичный Всего

(абс,%) некроз некроз осложнений

Большая грудная мышца 26 5 (19,2%) 3(11,5%) 8 (30,7%)

Грудино-ключично-сосцевидная мышца 4 - 1 (25%) 1 (25%)

Носогубный лоскут 8 - - -

Теменно-височный 6 1 (16,6%) 1 (16,6%) 2 (33,3%)

Лопаточный 3 - 1 (33,3%) 1 (3,3%)

Реваскуляризированный 15 3 (20%) 4 (26,6%) 7 (46,7%)

аутотрансплантат

Всего* 62 9 (14,5%) 10 (16,1%) 19 (30,6%)

*п - число использованных лоскутов (в т. ч комбинированная пластика)

Необходимо отметить, что в группе больных опухолями полости рта и ротоглотки у 4 (4%) пациентов была произведена комбинированная пластика дефекта тканей В каждом из этих случаев использовалась комбинация кожно-мышечного лоскута с использованием большой грудной мышцы и реваскуляри-зированного подвздошного аутотранспланта У 2 (50%) больных из этой группы был отмечен частичный некроз кожно-мышечного компонента лоскута

Для возмещения небольших по размерам дефектов передних и перед-небоковых отделов дна полости рта чаще применялся носогубный кожно-жировой лоскут, который является надежным пластическим материалом, при этом некроз лоскута не был отмечен Для возмещения более обширных дефектов использовались различные варианты кожно-мышечных лоскутов чаще применялся кожно-мышечный лоскут с включением большой грудной мышцы (22 случаев), грудино-ключично-сосцевидной мышцы (4 пациента), подкожной мышцы шеи (1 пациент) Различного вида осложнения (краевые или полные некрозы) при использовании кожно-мышечных лоскутов оказались более частыми 26%, чем при использовании кожно-жировых - 16,6% Это обусловлено более сложной анатомией кожно-мышечных лоскутов, сложностью их выкраивания, не всегда предсказуемым состоянием питающих сосудов, идущих к кожной площадке от мышечной ножки

В ходе исследования выявлено, что частота РИ в группе первичных больных и у пациентов с рецидивом опухоли пропорциональна длительности операции Необходимо отметить, что в группе больных с рецидивом опухоли длительность операции более 10 часов была отмечена у 8 больных - у всех развились РИ (р<0,001) Высокая степень риска была присвоена таким факторам, как интраоперационная кровопотеря. В ходе исследования установлено, что объем кровопотери, был пропорционален длительности операции у анализируемых больных (р<0,0001)

Установлено, также, что объем кровопотери пропорционален частоте РИ При кровопотере до 0,3 литра РИ были отмечены в 11% случаев, при 1 литре - в 36%, при 2 - 2,5 литра - в 46%, при 3 литрах и более - 50% случае

2.2. Формирование диагностических коэффициентов, интерпретирующих частоту РИ Определены относительные риски развития РИ (г) в 1 группе больных по сравнению со 2 группой в зависимости от признаков, характеризующих анамнез и методы лечения Для расчета коэффициента г (относительного риска развития РИ) использовался метод C&RT (Classification and Regression Trees) [Breiman H, Friedman J H, Oishen К A and Stone С J. (1984)] (Classification and regression trees Monterey, Wadsworth and Brooks/Cole Advanced Books & Software) Пример среди больных, включенных в исследование, количество пациентов раком слизистой оболочки дна полости рта составило 26 больных Из них в обеих сравниваемых группах находилось по 13 пациентов В 1 группе частота РИ составила 77% (10 больных), а во 2 группе частота рассматриваемых осложнений составила 15,4% (2 больных) Для того, что вычислить значение относительного риска развития РИ в 1 группе больных по сравнению со 2 группой нужно разделить частоту РИ в 1 группе - 77% на аналогичную частоту во 2 группе - 15,4% - получаем значение коэффициента г=5 Другими словами относительный риск развития РИ - г среди анализируемых больных раком слизистой оболочки дна полости рта в 1 группе больных в 5 раз выше, чем во 2 группе

Из приведенных данных в таблице 8 и 9 видно, что в двух сравниваемых группах больных, сопоставимыми являются риски развития РИ у пациентов до 50 лет (г=1,2), при проведении предоперационной лучевой терапии в СОД<40 Гр (г=2,0), при включении в схему неоадьювантной полихимиотерапии карбоплатина (г=1,3), у больных раком слизистой оболочки щеки, альвеолярной части нижней челюсти, ретромолярной области (г=0,5), очевидно в связи с тем, что при опухолях данной локализации производился больший объем операции одномоментная пластика дефекта тканей с использованием реваскуляризированного аутотрансплантата либо комбинированная пластика (г=1,3) Вышеприведенные значения коэффициента г недостоверны (р>0,05)

Таблица 8 Относительный риск развития РИ в 1 группе больных по сравнению со 2 группой, в зависимости от признаков, характеризующих анамнез.

Признаки г Р

Первичные больные Первичные 2,5 0,04

Рецидивы 3,4 0,0004

Пол Мужской 3,1 0,0003

Женский 2,4 0,2

Возраст *До 40 лет 1,0 0,6

*41-50 лет 1,2 0,03

51-60 лет 1,8 0,2

61 год и более 6,6 0,003

Локализация опухоли Полость рта/ротоглотка 2,6 0,006

Полость носа/придаточные пазухи 2,8 0,13

Гортань/гортаноглотка 4,1 0,03

Дно полости рта 5 0,0006

Подвижная часть языка 3 0,3

*Щека, альвеолярная часть н/челюсти, ретромолярная область 0,5 0,3

Сопутствующие заболевания Более 2 7,3 0,02

нет 2,7 0,001

* - признаки с сопоставимыми рисками развития РИ (г) при обоих режимах введения антибиотиков

Таблица 9 Относительный риск развития РИ в 1 группе больных по сравнению со 2 группой, в зависимости от признаков, характеризующих

методы лечения.

Признак г Р

ПХТ Нет 3,4 0,009

цисплатин 3,9 0,0016

*карбоплатин 1,3 0,6

ЛТ Нет 1,9 0,16

*СОД <34 Гр 2,0 0,14

СОД 260 Гр 6.8 0,00003

ПХТ+ЛТ 4,7 0,1

Операция на н/ч Нет 7.7 0,0005

Есть 2,0 0,02

Операция на лимфопутях шеи Нет 16,0 0,00007

*Есть 1,7 0,06

Наличие пластики Нет 5.3 0,001

перемещенным лоскутом 4,7 0,01

*Реваскуляризированным трансплантатом/ комбинированная 1,3 0,3

Трахеостомия Нет 7,9 0,02

Есть 2,3 0,002

* - признаки с сопоставимыми рисками развития РИ (г) при обоих режимах введения антибиотиков

Достоверно выше (р<0,05) относительный риск развития РИ был в 1 группе больных по сравнению со 2 группой- у пациентов мужского пола (г=3,1), старше 60 лет (г=6,6), раком слизистой оболочки дна полости рта (г=5,5) Выявлено также, что риск развития РИ был достоверно многократно выше в 1 группе больных, по сравнению со 2 группой, при следующих условиях отсутствии оперативного вмешательства на нижней челюсти (г=7,7) и на лимфопутях шеи (г=16), отсутствии пластики дефекта тканей (г=5,3) (р<0,05), то есть в тех случаях, когда уменьшалось значение фактора, связанного с объемом оперативного вмешательства

Таким образом, ПАП является многократно более эффективной по сравнению с послеоперационным введением антибиотиков, у пациентов

старше 61 года (р<0,05), раком гортани и гортаноглотки (р>0,05), раком слизистой оболочки дна полости рта (р<0,05), у больных без сопутствующих заболеваний (р>0,05), при приведении лучевой терапии в суммарной дозе более 60 Гр (р<0,05), при проведении больным предоперационного химиолуче-вого лечения (р>0,05), при отсутствии оперативного вмешательства на нижней челюсти и лимфопутях шеи (р<0,05), при отсутствии одномоментной пластики дефекта тканей и трахеостомии (р>0,05)

ВЫВОДЫ

1. Рациональная ПАП улучшает результаты хирургического лечения больных опухолями головы и шеи При ПАП частота РИ и степень их тяжести ниже, чем при послеоперационном введении антибиотиков 10,2% против 30,6% (р=0,001) 1,0% против 8,0% (р=0,02) соответственно.

2. РИ у больных опухолями головы и шеи достоверно чаще вызывались си-негнойной палочкой в 19,5%, среди которых 40% штаммов которой являлись мультирезистентными, в 18,4% - бактериями трибы клебсиеллы, из них штаммы продуценты /З-лактамаз расширенного спектра действия не отмечались, в 16,8% - золотистыми стафилококками, более 35% штаммов которых являются метициллинорезистентными, в 8,7% - кишечной палочкой, 20% штаммов которой являлись продуцентами /3-лактамаз расширенного спектра действия.

3. Частота РИ зависит от объема оперативного вмешательства При хирургических вмешательвах на органах полости рта в пределах одной анатомической области частота РИ составила 23%, а при комбинированных операциях - 62,5%, (р<0,05)

4. Оперативное вмешательство на нижней челюсти в объеме краевой резекции характеризуется достоверно меньшей частотой РИ в 14% по сравнению с частотой данных осложнений в группе больных, которым выполнялась сегментарная резекция - 53%, (р<0,01).

5. Распространенность первичной опухоли определяет объем оперативного вмешательства и опосредованно влияет на частоту РИ, которая при Ti_2 и при Т3_4 составила 3% и 21% соответственно, (р=0,01)

6. Предоперационная ЛТ в СОД<Ю-44 Гр не способствует увеличению частоты РИ (8,7%) по сравнению с группой больных, оперированных на 1 этапе (16,2%), либо при предоперационном ХЛЛ (12,8%), (р>0,05) В то время как предшествующая ЛТ в СОД>бО Гр является фактором риска развития РИ (р<0,02)

7. ПАП снижает частоту РИ по сравнению с послеоперационным введением антибиотиков - как при использовании цефалоспоринов с 50% до 15,6% (р=0,02), так и полусинтетических пенищшшнов. с 25,5% до 7,9% (р<0,05)

8. Некроз применяемого пластического материала является основным предрасполагающим фактором к развитию РИ и определяет степень их тяжести Так, тяжелые РИ (3-й и 4-й степени) в 77,8% случаев были обусловлены некрозом лоскута При частичном и полном некрозе лоскута - РИ возникли в 100% случаев

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выбор схемы антибиотикопрофилактики РИ у больных опухолями головы и шеи должен основываться на анализе таксономической структуры и антибиотикочувствительности микроорганизмов, выделенных из патологических материалов, полученных у пациентов, находившихся в данном подразделении или в клинике в предшествующие годы (микробиологический мониторинг) При отсутствии подобных данных следует учитывать микроорганизмы, которые наиболее часто являются возбудителями РИ при определенных видах оперативных вмешательств Так, у больных опухолями головы и шеи наиболее частыми возбудителями являются синегнойная палочка, обуславливающая 20% РИ, бактерии трибы KES (Klebsiella spp, Enterobacter spp, Sarratia spp) - 19%, кишечная палочка - 9%, и золотистый стафилококк - 17%

При лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами кишечной палочки - показаны препараты из группы карбапенемов (меропенем, имипе-

нем) При лечении РИ, вызванных метициллин-чувствительными штаммами S aureus, показан любой /3-лактамный антибиотик (оксациллин, цефазолин и т д), для лечения инфекций, вызванных MRSA - показан ванкомицин, при его непереносимости - линезолид

Залогом успеха является ПАП То есть начинать антибиотикопрофи-лактику во всех случаях следует за 30-40 минут до кожного разреза Предпочтительным способом введения антибиотиков является внутривенное струйное введение (если препарат предназначен для капельного введения -то он вводится в/в капельно)

Цефалоспорины I поколения обладают невысокой активностью в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, поэтому их не рекомендуется использовать с целью антибактериальной профилактики РИ у больных опухолями головы и шеи

При «небольшом» объеме операции у больных опухолями головы и шеи без одномоментной пластики дефекта тканей, без вмешательства на лимфопутях шеи и на нижней челюсти, без трахеостомии, с кровопотерей менее одного литра для проведения ПАП показаны полусинтетические ин-гибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат)

При расширенных и комбинированных операциях у больных опухолями головы и шеи целесообразна ПАП цефалоспоринами III поколения (цефтри-аксон, цефоперазон) в комбинации с антианаэробными препаратами (метро-нидазол) Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим), и особенно, цефалоспорин IV поколения (цефепим) являются препаратам резерва и показаны для эмпирической терапии РИ При непереносимости |3-лактамных антибиотиков для профилактики РИ у данной категории больных показаны фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин)

С целью выработки оптимальной стратегии и тактики ПАП у больных опухолями головы и шеи необходим анализ факторов риска развития РИ в конкретных группах больных. Наиболее важными среди них являлись предоперационная ЛТ в СОД =60 Гр (р<0,02), отсутствие ПАП (р<0,001), дли-

тельность операции (р<0,0001), объем кровопотери (р<0,0001), который как мы выявили - был пропорционален длительности оперативного вмешательства и частоте развития РИ, а также собственно объем оперативного вмешательства

Определены относительные риски развития РИ (г) в 1 группе больных по сравнению со 2 группой в зависимости от признаков, характеризующих анамнез и методы лечения На основе весомости каждого фактора ему была присвоена бальная оценка и определено пороговое количество баллов (2 балла), свыше которого риск развития РИ значительно возрастает В результате данного анализа нами было выявлено, что в двух сравниваемых группах больных, сопоставимыми являются риски развития РИ у пациентов до 50 лет (г=1,2), при проведении предоперационной JIT в СОД<40 Гр (г=2,0), при включении в схему неоадьювантной ПХТ карбоплатина (г=1,3), у больных раком слизистой оболочки щеки, альвеолярной части нижней челюсти, рет-ромолярной области (г=0,5) — очевидно в связи с тем, что при опухолях данной локализации производился брлыний объем операции, при одномоментной пластике дефекта тканей с использованием реваскуляризированного ау-тотрансплантата либо комбинированной пластике (г=1,3) Вышеприведенные значения коэффициента г недостоверны (р>0,05)

Достоверно выше относительный риск развития РИ (г) был выявлен в 1 группе больных по сравнению со 2 группой, где он отмечался у пациентов мужского пола (г=3,1), старше 60 лет (г=6,6), раком слизистой оболочки дна полости рта (г=5,5) (р<0,05) Выявлено также, что риск развития РИ был достоверно многократно выше в 1 группе больных, по сравнению со 2 группой, при отсутствии оперативного вмешательства на нижней челюсти (г=7,7), на лимфопутях шеи (г=16), и при отсутствии одномоментной пластики дефекта тканей (г=5,3) (р<0,05)

На основе анализа факторов риска развития РИ в двух сравниваемых группах больных нами был выработан алгоритм прогноза возникновения данных осложнений у больных опухолями головы и шеи Стратификация

больных на группы риска показала, что в зависимости от степени риска (относительно низкий риск или очень высокий риск) частота РИ может отличаться внутри одной и той же популяции больных в несколько раз Исходя из различного риска развития РИ, может строиться и тактика проведения ПАП Так, если риск развития РИ относительно низкий, то возможно максимально короткое введение антибиотиков в режиме ПАП - в течение 24 часов При наличии средней степени риска развития РИ длительность ПАП должна составлять 3 суток, при высокой и очень высокой степени риска - 5 суток, по существу превращаясь из профилактики в антибиотикотерапию

Таким образом, стратегия антибиотикопрофилактики РИ у больных опухолями головы и шеи должна стоиться на основе рационального выбора схемы антибактериальных препаратов с их обязательным периоперацион-ным введением Определению оптимальной длительности проведения ПАП у конкретного пациента может служить стратификация больного в группу высокого или низкого риска развития РИ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДПССРТАЦИИ:

1 Энтерол в лечении диареи на фоне химиолучевой терапии у онкологических больных // «Сопроводительная терапия в онкологии», 2005, № 2, с 14-23 (Петухова ИН., Дмитриева НВ, Кулага ЕВ, Варлан Г В , Нуммаев Б Г, Святославов Д.С.).

2 Резистентность микроорганизмов - возбудителей инфекций у онкологических больных // «Сопроводительная терапия в онкологии», 2005, № 1 с 17-25 (Дмитриева Н.В , Петухова И Н, Багирова Н С , Варлан Г В , Святославов Д.С., Нуммаев Б Г , Нисиченко Д В , Шильни-кова И И , Волкова 3 В ).

3 Послеоперационные осложнения у больных раком слизистой оболочки полости рта и различные режимы антибиотикопрофилактики // Сб материалов областной научно-практической конференции, посвященной 75-летию образования Московской области «Актуальные вопросы

гнойной хирургии», 14 мая 2004, с 60-62 (Кропотов М А, Дмитриева Н В., Святославов Д.С.).

4 Infectious complications associated with anticancer treatmen // Annals of oncology, 2005, Vol 16, Suppl. 2 (Abstr. of ESMO Scientific and Educational Conf, 2-5 June 2005, Budapest, Hungary, Abstr, p 184 (Dmitrieva N, Varlan G, Malysheva E., Nummaev В., Svyatoslavov D., Nisitchen-ko D , Petukhova I, Sviridova S.).

5 Профилактика раневых инфекций у больных опухолями головы и шеи с учетом таксономической структуры возбудителей // «Антибиотики и химиотерапия», 2006 №*Н2 /Святославов Д.С.)

6. Этиологическая структура раневых инфекции у больных опухолями головы и шеи // «Сопроводительная терапия в онкологии», 2007 2 с ^^Святославов Д.С., Дмитриева Н.В , Петухова И Н, Кулага Е В , Шильникова И.И, Дьякова С.А., Калиничук Т А, Соколова Е Н)

7 Раневые инфекции у больных опухолями головы и шеи с учетом этиологической структуры возбудителей. // Вестник РОНЦ им Н Н Блохина РАМН, 2007, № , с. (Святославов Д.С. Дмитриева Н.В , Петухова И Н., Кулага Е В , Шильникова И И, Дьякова С А , Калиничук Т.А, Соколова Е.Н.).

Подписано в печать 42.07. в7 г Формат 60x84/16. Тираж 100 экз Заказ 480 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им Н Н Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш, 24

Актуальность проблемы

Заболеваемость опухолями головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляет около 20%, это значит, что ежегодно в России регистрируется более 80 тысяч больных данной патологией [Па-чес А.И., 1996]. Несмотря на так называемую визуальную локализацию большинство больных опухолями головы и шеи - 60-70% - начинают специальное лечение на III-IV стадии заболевания [Матякин Е.Г., 1997]. Исходя из этого, определяющим лечебным подходом является комбинированная или комплексная терапия. При этом оперативное пособие носит преимущественно расширенно-комбинированный характер и часто с одномоментным выполнением пластического этапа [Любаев B.JL, 1985; Дмитриева Н.В., 1995; Матякин Е.Г., 1997; Неробеев А.И., Плотников Н.А., 1997].

При выполнении операций у онкологических больных был выявлен ряд специфических особенностей, осложняющих проведение хирургического этапа лечения. Главной особенностью является проводимое перед операцией специальное противоопухолевое лечение: воздействие различных вариантов JIT и ПХТ, оказывающих влияние на частоту послеоперационных осложнений [Bacci G., Picci P., Ruggieri P. et al. 1990; Ishida Т., Takami M., 1992]. Если в отношении лекарственного противоопухолевого лечения мнения авторов расходятся - одни отмечают резкое снижение заживления ран на фоне мощной иммунодепрессии и лейкопении [Лорие Ю.И., 1971], другие не отмечают увеличения частоты и тяжести интра- и послеоперационных осложнений [Eudicott J.N., Wolf G., Strong E.W. et al., 1987], - то в отношении ЛТ все авторы отмечают, что она статистически достоверно увеличивает частоту РИ [Кропотов М.А., 2003]. Оперативные вмешательства, выполняемые в области верхних дыхательно-пищеварительных путей, являются опасными в плане риска возникновения послеоперационных инфекционных осложнений, так как сопровождаются контаминацией окружающих тканей. Длительность операций, массивное повреждение тканей во время хирургического вмешательства и кровопотеря являются дополнительными факторами, усугубляющими течение послеоперационного инфекционного процесса.

За последние годы многие авторы отмечают увеличение числа послеоперационных инфекционных осложнений у онкологических больных, что связано с более агрессивным предоперационным специальным лечением (JIT и ПХТ), распространенностью оперативных вмешательств, длительностью операций, все более широким использованием пластических и реконструктивных операций, а также увеличением числа высоко - и множественно резистентных госпитальных патогенов [Heimdahl A., Nord С.Е., 1990; Robbins К.Т., 1996].

Послеоперационные инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности в хирургии. Вопросам профилактики этих осложнений следует уделять особое внимание, так как поддержание раны в стерильном состоянии практически невозможно. При отсутствии антибиотикопро-филактики частота РИ может достигать 87% [Nagy-Newman К., Szoke I., Nagy Е., 1997]. По данным M.Right (1995) частота РИ в подобных случаях наблюдается от 36 до 87%. Существует необходимость комбинированной ПАП, то есть введение антибиотиков в период индукции анестезии с целью создания максимальной концентрации в тканях к моменту начала операции [Marcucci L., Velucci A., Miani P. et al., 1990]. Проведение ПАП при операциях по поводу рака слизистой оболочки полости рта по данным Кропото-ва М.А. (2003) позволяет снизить частоту РИ до 43,9%.

Несмотря на то, что необходимость проведения ПАП у данной категории больных сомнений не вызывает, остаются вопросы в отношении выбора антибактериальных препаратов, их комбинаций, режимов, длительности терапии, сочетания препаратов эффективных как в отношении анаэробной, так и аэробной микрофлоры, а также формирование патогенетически обоснованных категорий риска послеоперационных инфекционных осложнений.

Цель исследования

Целью данной работы является разработка рациональных режимов ан-тибиотикопрофилактики и лечения РИ у больных опухолями головы и шеи с учетом микробиологического мониторинга, для улучшения качества жизни данной категории больных.

Задачи исследования

1. Провести анализ РИ в зависимости от вида операции и характера предшествующего лечения у больных опухолями головы и шеи.

2. Установить значимость различных микроорганизмов в развитии РИ у больных опухолями головы и шеи.

3. Выявить факторы риска РИ у больных опухолями головы и шеи.

4. Разработать рациональные схемы антибиотикопрофилактики и лечения РИ у больных опухолями головы и шеи.

5. Сравнить эффективность различных режимов антибиотикопрофилактики и лечения с учетом микробиологического мониторинга у больных опухолями головы и шеи.

Научная новизна

Произведен анализ РИ у больных опухолями головы и шеи. Выработана и апробирована схема микробиологического мониторинга до, и после операции у данной категории больных. Проведен анализ факторов риска развития РИ у больных опухолями головы и шеи. Разработаны и внедрены схемы ПАЛ РИ у больных опухолями головы и шеи на основе проведенного анализа факторов риска. Выполнен анализ причин и сроков возникновения РИ, и проанализирована эффективность различных режимов антибиотикотерапии.

Практическая значимость

Разработанные режимы ПАП внедрены в практику хирургического отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и могут быть использованы в лечении у больных опухолями головы и шеи. Применение рациональных схем ПАП у больных опухолями головы и шеи позволит снизить частоту РИ и затраты на лечение. Выявление факторов риска развития РИ у больных опухолями головы и шеи позволит с высокой степенью достоверности прогнозировать развитие этих осложнений и обеспечить проведение адекватной антибиотикопрофилактики. Разработанные режимы ПАП позволят своевременно проводить дальнейшее специальное лечение, что в конечном итоге улучшит качество жизни больных опухолями головы и шеи.

ВЫВОДЫ

1. Рациональная ПАЛ улучшает результаты хирургического лечения больных опухолями головы и шеи. При ПАП частота РИ и степень их тяжести ниже, чем при послеоперационном введении антибиотиков: 10,2% против 30,6% (р=0,001), 1,0% против 8,0% (р=0,02) соответственно.

2. РИ у больных опухолями головы и шеи достоверно чаще вызывались синегнойной палочкой в 19,5%, среди которых 40% штаммов являлись мультирезистентными; в 18,4% - бактериями трибы клебсиеллы, из них штаммы продуценты-БЛРС не отмечались; в 16,8% — золотистыми стафилококками, более 35% штаммов которых являются метициллинорезистентными; в 8,7% - кишечной палочкой, 20% штаммов которой являлись продуцентами-БЛРС, (р<0,05).

3. Частота РИ зависит от объема оперативного вмешательства. При хирургических вмешательвах на органах полости рта в пределах одной анатомической области частота РИ составила 23%, а при комбинированных операциях - 62,5%, (р<0,05).

4. Оперативное вмешательство на нижней челюсти в объеме краевой резекции характеризуется достоверно меньшей частотой РИ: в 14% по сравнению с частотой данных осложнений в группе больных, которым выполнялась сегментарная резекция - 53%, (р<0,01).

5. Распространенность первичной опухоли определяет объем оперативного вмешательства и опосредованно влияет на частоту РИ, которая при Т1.2И при Т3.4 составила 3% и 21% соответственно, (р=0,01).

6. Предоперационная ЛТ в СОД равной 40-44 Гр не способствует увеличению частоты РИ (8,7%) по сравнению с группой больных, оперированных на 1 этапе (16,2%), либо при предоперационном ХЛЛ

12,8%), (р>0,05). В то время как предшествующая ЛТ в (ЮД>60 Гр является фактором риска развития РИ (41,3%), (р<0,02).

7. ПАП снижает частоту РИ по сравнению с послеоперационным введением антибиотиков - как при использовании полусинтетических пенициллинов (амоксициллин/клавуланат): с 50% до 15,6% (р=0,02), так и цефалоспоринов: с 25,5% до 7,9% (р<0,05).

8. Некроз применяемого пластического материала является основным предрасполагающим фактором к развитию РИ и определяет степень их тяжести. Так, тяжелые РИ (3-й и 4-й степени) в 77,8% случаев были обусловлены некрозом лоскута. При частичном и полном некрозе лоскута - РИ возникли в 100% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Выбор схемы антибиотикопрофилактики РИ у больных опухолями головы и шеи должен основываться на анализе таксономической структуры и антибиотикочувствительности микроорганизмов, выделенных из патологических материалов, полученных у пациентов, находившихся в данном подразделении или в клинике в предшествующие годы (микробиологический мониторинг). При отсутствии подобных данных следует учитывать микроорганизмы, которые наиболее часто являются возбудителями РИ при определенных видах оперативных вмешательств. Так, у больных опухолями головы и шеи наиболее частыми возбудителями являются: синегнойная палочка, обуславливающая 20% РИ, бактерии трибы KES (Klebsiella spp., Enterobacter spp, Sarratia spp.) -19%, кишечная палочка - 9%, и золотистый стафилококк - 17%.

При лечении инфекций, вызванных устойчивыми штаммами кишечной палочки - показаны препараты из группы карбапенемов (меропенем, имипе-нем). При лечении РИ, вызванных метициллин-чувствительными штаммами S. aureus, показан любой (3-лактамный антибиотик (оксациллин, цефазолин и т.д.); для лечения инфекций, вызванных MRSA - показан ванкомицин, при его непереносимости - линезолид.

Залогом успеха является ПАП. То есть начинать антибиотикопрофи-лактику во всех случаях следует за 30-40 минут до кожного разреза. Предпочтительным способом введения антибиотиков является внутривенное струйное введение (если препарат предназначен для капельного введения -то он вводится в/в капельно).

Цефалоспорины I поколения обладают невысокой активностью в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, поэтому их не рекомендуется использовать с целью антибактериальной профилактики РИ у больных опухолями головы и шеи.

При «небольшом» объеме операции у больных опухолями головы и шеи: без одномоментной пластики дефекта тканей, без вмешательства на лимфопутях шеи и на нижней челюсти, без трахеостомии, с кровопотерей менее одного литра для проведения ПАП показаны полусинтетические инги-биторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат).

При расширенных и комбинированных операциях у больных опухолями головы и шеи целесообразна ПАП цефалоспоринами III поколения (цефтри-аксон, цефоперазон) в комбинации с антианаэробными препаратами (метро-нидазол). Цефалоспорины III поколения с антисинегнойной активностью (цефтазидим), и особенно, цефалоспорин IV поколения (цефепим) являются препаратам резерва и показаны для эмпирической терапии РИ. При непереносимости (3-лактамных антибиотиков для профилактики РИ у данной категории больных показаны фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин).

С целью выработки оптимальной стратегии и тактики ПАП у больных опухолями головы и шеи необходим анализ факторов риска развития РИ в конкретных группах больных. Наиболее важными среди них являлись предоперационная ЛТ в СЮД>60 Гр (р<0,02), отсутствие ПАП (р<0,001), длительность операции (р<0,0001), объем кровопотери (р<0,0001), который как мы выявили — был пропорционален длительности оперативного вмешательства и частоте развития РИ, а также собственно объем оперативного вмешательства.

Определены относительные риски развития РИ (г) в 1 группе больных по сравнению со 2 группой в зависимости от признаков, характеризующих анамнез и методы лечения. На основе весомости каждого фактора ему была присвоена бальная оценка и определено пороговое количество баллов (2 балла), свыше которого риск развития РИ значительно возрастает. В результате данного анализа нами было выявлено, что в двух сравниваемых группах больных, сопоставимыми являются риски развития РИ у пациентов до 50 лет г=1,2), при проведении предоперационной ЛТ в СОД<40 Гр (г=2,0), при включении в схему неоадьювантной ПХТ карбоплатина (г=1,3), у больных раком слизистой оболочки щеки, альвеолярной части нижней челюсти, рет-ромолярной области (г=0,5) - очевидно в связи с тем, что при опухолях данной локализации производился больший объем операции, при одномоментной пластике дефекта тканей с использованием реваскуляризированного ау-тотрансплантата либо комбинированной пластике (г=1,3). Вышеприведенные значения коэффициента г недостоверны (р>0,05).

Достоверно выше относительный риск развития РИ (г) был выявлен в 1 группе больных по сравнению со 2 группой, где он отмечался у пациентов мужского пола (г=3,1), старше 60 лет (г=6,6), раком слизистой оболочки дна полости рта (г=5,5) (р<0,05). Выявлено также, что риск развития РИ был достоверно многократно выше в 1 группе больных, по сравнению со 2 группой, при отсутствии оперативного вмешательства на нижней челюсти (г=7,7), на лимфопутях шеи (г=16), и при отсутствии одномоментной пластики дефекта тканей (г=5,3) (р<0,05).

На основе анализа факторов риска развития РИ в двух сравниваемых группах больных нами был выработан алгоритм прогноза возникновения данных осложнений у больных опухолями головы и шеи. Стратификация больных на группы риска показала, что в зависимости от степени риска (относительно низкий риск или очень высокий риск) частота РИ может отличаться внутри одной и той же популяции больных в несколько раз. Исходя из различного риска развития РИ, может строиться и тактика проведения ПАП. Так, если риск развития РИ относительно низкий, то возможно максимально короткое введение антибиотиков в режиме ПАП - в течение 24 часов. При наличии средней и высокой степени риска развития РИ длительность ПАП должна составлять 3 суток.