Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Антиангинальный и антиишемический эффект каптоприла у больных с различными формами стенокардии

П6 о*

ММстерство охорони здоров'я УкраТни / О \f-MA' ^ '";'Укра1Нський науково-дослщний (нститут кардюлоп! \ 3 ¡м. акад. М.Д.Стражеска

на правах рукопису

бвтушенко Олександр Вол одимиро в ич

Антианпнальний та анти|'шем1чний ефект каптоприлу у хворих а рЬнимн формами стенокардН

14.01.11 .-кардюлопя

Автореферат дисертацП на зДобуття наукового ступеня . кандидата мадичних наук '

КиГв - 1996

Дисертацт е рукопис Робота виконана у в1дд!л1 Атеросклерозу та ¡шем1чио? хвороби серця Укражського науково-ДослЩного 1нституту кардюлоги 1м. акад. М.Д.Стражеска

Науковий кер1вник:

ОфщШш опоненти:

доктор медичних наук Лутай M.I.

доктор медичних наук Стаднюк Л. А.

доктор медичних наук (Мренко Ю.М.

Провщна установа Джпропотровська медична акдем1я Захист дисертаци вщбудеться 1996 р

о " годин! на засщанж спец1ажзовано! вчено! ради Д01.22.01. за спец1альнютю 14.01.11. - какрдкэлогт при УкраТнському НД1 кардюлог(| !м. акад. М.Д.Стражеска (252151, м.КиТв - 151, вул. Народного ополчения,5).

3 дисертац1ею можна ознайомитись в науковЮ 61блютец1 Укражського НД1 кардюлоги !м. акад. М.Д^Стражеска

Автореферат розюлано » /С^^ 1996 р.

Вчений секретар спец1ал1'зовано1 ■ .

вчвноТ ради, доктор медичних наук "тйвлиновська I.E.

Загальна характеристике роботи Актуальность проблемы

Пошук нових mnflxiß фармаколопчного влливу на клМчний nepeöir стаб1льних форм ¡шем1чно! хвороби серця (IXC) з метою пол!пшення якост! та зб1льшеиня триоалосп' життя е актуальною проблемою сучасно? кард1олоп'Т.

Останшм часом значний 1нтерес у цьому аспект! привер-тають до себе 1нг1б1торц анпотензин-перетворюючого ферменту (1АПФ). Достов1рний позитивний вплив 1АПФ на прогноз при гострому 1нфаркт1 мюкарду (IM), що продемонстровано низкою багатоцёнтрових дослщжень (AIRE, SAVE, ISIS-4, TRACE тощо), деяк| автори (Coch J., Johnson G., Ziesche S. et al 1991) пов'язують на тшьки з запоб!ганням дилятац» лтого шлуночка (ЛШ) та розвитку серцовоГ недостатност!, алв й з самослйним анти1'шем1чним ефектом них препарат!в.

Теорэтичними передумовами цих поглядв е: 1 .ОсоблиЫсть впливу 1АПФ на гомодинам1ку,. що характеризуемся збалансованою дилятац1ею артер1й та вен, яка не супроводжуеться рефлекторной тах1кард1ею, що випдно в1др!з-няе ui препарати в1д )нших вазодилятатор1в (Ball S.,1987). 2.3ахист м1окарду в!д поцжодження при ¡uietoií, що пов'язують з гальмубанням розпаду брадикЫЫу, внзсл!док зниженИя ак-тивност1 анНотензин-пвретворюючого ферменту (АПФ), або к1н1нази II (Unz W. et а! 1990).

З.Посилення вЫцевого кровотоку через запоб!гання судинного спазму, зумовленого ангк>тензином II (АН) та лЩвищенням кон-

центраци ендотелм-залежного фактору релаксацш на тканин-ному piBHi в судиншй ст'шщ в/нцевих артерий (Martorana P. et al 1991).

KpiM того, (АПФ запоб!гають лорушенням серцевого ритму,пов'язаним з ппокал1й-,ппомагшйем1ею, а також з rinep-троф1ею (ГЛШ) або дилятац1ею niBoro шлуночка (Nichols М., 1985; Margin! Fet al 1987).

Важливо також, що довгострокове 1х застосування, на вщмЫу в!д бетаадреноблокатор!в, не призводить до погашения обм1ну ^inifliB. KpiM того, в Л1тератур1 опубяжован) результата дослЦркень, що свщчать про можлив!сть антиатеро-генно! дн 1АПФ (Hall S.,Tan L., Ball S.,1993).

Але поряд ¡з творетичним обгрунтуванням та експери-ментальним пщтвердженням можливост! анти!шем1чно1 дй 1АПФ (Karlsh К.,1990), 1хня клЫмна ефективн1сть при стаб!льних формах IXC вивчена мало. Опубл1кован1 окрем! кл«н!чн1 роботи з застосуванням цих првпарат1в при стаб!льнш стенокардП напруження (Daly S., 1985; Lopinek Z.,1990; Марцевич С.,1990; Schweweiss А.,1991), проведен! на невеликШ к!лькост! хворих з коротким курсом терапн, a IxHi результата суперечлив!. Роботи, присвячен1 вивченню впливу 1АПФ на клмчний переб!г вазоспастично! стенокардИ, в доступн!й лггератур! нами не зустр!нут1.

ГЛета досл!дження

Метою достижения е вивчення антиангшального, анти!швм!ч-ного, гемодинамнного ефект!в каптоприлу та розробка критерпв диференцШованого його застосування у хворих з р1зними формами стенокард».

Запдання досл!дження 1 Вивчити вплив каптоприлу На толераншсть до дозованих ф!зичних навантажень (ТФН) та на динамку добово] 1шемП у хворих стенокардию напруження з нормальним артвр1апьним тиском (АТ) I з супутньою артер|'альною г1пертенз1ею (АГ) при одноразовому прийом! (гострий фармакодинам1чний теот) та довгостроковй {2 тижн1, 3 мюяцО монотерапй.

2.Вивчити вплив монотерапй каптоприлом на серцеву гемо-динам!ку та гемодинам!чне забезпвченнл ф1зичних навантажень у хворих на стенокард1ю напруження з нормальним артйр1альним тиском. 1 з супутньою артер1альною г}пертенз1ею.

3. Досл1дити оплив монотерапИ каптоприлом На клМчний гтвребгг захворюваннп га на дицам!ку добово? !шемп у хворих з вазоспастичною стенокардию,

Д.Лростожити зв'язок мЬК антИ1шем1чиога ефоктивнютю капто-Арилу та активн1стю анг1отонзин-перет£юрюючого ферменту в Г1врифвр1йн1й кров!.

5.Розробити критер1? диференцШованого призначэння каптоприлу хворим на стенокард!ю р1зних кл1н!чних форм.

Наукова новизна

Продемонстровано маявн!сть антианИнального та анти-¡шеммного ефект1В монотерапн каптоприлом у хворих на стабтьну стенокардию напруження як з нормальним арте-р1альним тиском, так 1 з супутньою артер1альною п'пертвнз|'ею.

Доведено що, каптоприл частотою позитивних результата гострого фармакодинам!чного тесту поступаеться в ефектив-носп' пропранололу, нифедип!ну та вераггамЬпу, але по анти-анпнальнИ та анти!шем1чн1й ди при довгостроков)й моно-терапн у хворих з позитивним фармакодинамИним тестом, не поступаеться цим препаратам.

Доведено, що каптоприл однаково ефективний як щодо "н1моТ", так I до больово! 1шем11.

Встановлено, що до найбшьш вираженого антиагшального ефекту та позитивного впливу на гемодинам1чне забезпечення ф1зичних навантажень, моноторашя каптоприлом призводить у хворих на стенокардш напруження з наявн!стю г1пертрофш л1вого шлуночка, супутньоГ артер!альноТ Ппертензи та сумар-кого ураження в1нцевогр русла до 50%.

Продемонстровано в1дсутн!сть т!сно! залежност! анти1шем1ч-но? д1Г каптоприлу в1д активност! ангЬтензин - перетворюючого ферменту в периферШж'й кров1.

Встановлено, що монотераШя каптоприлом не призводить до стШкого клМчного ефекту у хворих з вазоспастичною стенокардию.

Доведено, що зниження толерантност! до ф(зичних наванта-жень I "парадоксальна" ¡шемЫ пюля прийому каптоприлу най)м0в1рн1ш1 при наявност! високого ступеня стенозування вЫцевих артерШ (СУВР бшьше 60%).

Практична значим!оть На баз! ацал!зу антШщемНнсн дм каптоприлу,та його впливу на гемодинам1чн1 показники в спою! та при дозованих ф|зич-нйх навантаженнях, розроблено диференщйован] критер!Г выбору хворих на стенокардию для довгостроково! Мокотерат?. Це наявнкзть станокардП.напруження з супутньою артер!альною г1портензгега та г1пертроф1ею мЮкарду лшого щлуночка.

Продемонстровано, чцо позитивна динамЫа толерантност! до ф1зичних навантажень при проведенн! гострого фэрмако-динамИйого тесту а каптоприлом, е прогностичною ознакою ефектишюст! препарату при довгостроковШ терапИ.

Впропадженнп результатов досл1дження Запропонован! крИтврИ для застосуваннй каптоприлу хворим з стенокард1ею напруженнл впроваджено в практику роботи УкраТнського НД1 кардЮлогИ ¡м. М.Д.Стражвска.

Розробки використовуютьсй для навчання курсант!в 1 кл1н!ч-них ординаторй в УкраТнськоМу НД1 кард1ологП ¡м. акад. М.Д.Стражеска.

Результата роботи викладен! в доповщях на науково-практичнйх конференциях та зЧэдах.

За матер1алами дисертацН опублковано 10 друкованих роб1т, з них 2 статт! та одн! методичн1 рекомендацН.

Основы! положения, що виносяться на захист

Каптоприл мае антианпнальну та антишемнну дга як при однократному прийом!, так i при довгостроковШ монотерапм у хворих на стабтьну стенокардто.

Анти1шем1чний ефект каптоприлу однаково виражений як до "HiMot", так i до больово? ¡швмП.

До найбтьш вираженого антианпнапьного, та сприятливого гемодииам1чного ефекШ каптоприл призводить у хворих на стабшьну стенокардю напруження, що мають супутню apTepi-альну ппертензго, г!пертроф1ю левого шлуночка i сумарне ураження в!нцевих судин до 50%.

Апробац1я дисертацИ Результати дисертацмно! роботи представлен! в стендов1й доповщ| на Europ. meeting of calcium antagonists (Амстердам, 1993), доповщались на Республ'1канськ!й конференцм "Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения атеросклероза и ишемической болезни сердца" (м,Харьк1в, 1994р.).

Роботу заспухано на м)жв|дд1пенськ1й конференц» УкраТнського НД1 кардюлоги 1м. М.Д.Стражеска 6 грудня 1995р.

Структура та обсяг дисертпцП

ДисертацЮну роботу виконано на 120 сторшках машинописного тексту, ¡люстровано 25 таблицями та 9 малюнками. Робота складаеться ¡з вступу, 4-х роздшш, висновюв та списка лггератури, що мютить 119 назв.

Декларац!я конкретного особистого вкеску.

Автор самостийно проводив клМчне обстеження хворих, тести з ф(зичним навантаженням, холтершське монпорування ЕКГ i эхокард)ограф!ю, а також математичну обробку та анажз одержаних даних.

Матер1али та Мвтоди досШдженнл

Робота грунгуеться на обсТеженн1 124 хворих (чолов1ки, середой sis 52 ± 2.1 р.), що були госп1тал1эоваж до в!ддту атеросклерозу та хрошчмо) ¡шем)чноТ хвороби серця Укра!н-ського науково - досл1дного ¡нституту кардюлоп! ¡м. акад. М.Д.Стражеска.

IXC вер1фжована на ochobI кл1нмних даних, даних добового монИорування ЁКГ по-Холтеру (ХМ), позитивних результат^ проб з дозованим ф1зичним навантаженням (ДФН) або проб, що провокугать вазоспазм {для вазоспастично! стенокардК) та данйх анНограф'нного обстеження (38 чол,).

Стаб1льНУ стенокард1ю напружэння дйгностовано у 114 хворих, вазоспастичну у 10 Пац1ент1в. 25 хворих на стенокар-д!ю напруження Мали супугню артер!альну Нпертенз1ю (АГ) без порушоння функцН нирок, у рбшти (8Эчол.) захворювання проткало на фон! нормального AT;

У досл'гдження включались пац!енти з стаб1льн1сто прояв!в IXC на менше як 1 м!сяць, ббз гострого (М в анамнез! протягом 1 року, без клМчних та Ехо-кард'юграф'1чних ознак серцево! недостатност! (ФВ>50%).

У 60 хворих на стонокардю напруження з нормальним AT, з

/

сп(вставною вихщною толерантн1стю (50-75вт. - Зхв.) До дозованих фгаичних навантажень(ТФН) вивчено антианНналь-ний та анти!шем1чний ефект пропранололу (П) - 40мг., верапам1лу (В) - 80мг., нифедип!ну (Н) -20мг. та каптоприлу (К) - 25-50мг. в гострих фармакодинам1'чних тестах (ГФТ) за допомогою навантажувального комплексу (велоергометр та 6-кана-льний репстратор Mingograf - 82 ф!рми Siemens-Е1ета(Швецш). У дослщження включались xBOpi без протипо-каз!в до цих препарате. Пщб|'р дози каптоприлу для ГФТ проводився попередньо (перша-6.25мг., кожна наступна + 6.25мг. до досягнення дози нэ менше як 25мг.) з контролем AT i клМчно! картини. Небажан! реакци (ппотензш, брадикард!я, шфний зуд та ¡н.), що виникали при доз! менше, або =25мг, рахувались як no6i4Hi ефекти. Враховувапись кшыасть nauisHTie з позитивним результатом тесту (прир!ст ТФН на 25вт. i б1льша протягом 3-х хвилин) та пареносимють кожного препарату.

У подальшому хворим призначалась монотерап1я одним ¡з препарат!в (К-15чол.,П-16 чол.,В-16 чол„ Н-13чол.) на протяз! 3-х мюяц!в в середшх тералевгичних дозах. Критер'юм для призначення конкретного препарату був позитивний результат ГФТ.

Ефективнють довгостроково! tepanii оц1нювапи за результатами контрольных проб з ДФН та ХМ (анал1затор Holter-. Market-Laser 8000,США). Ефективним npenapai вважали при

збвреженн) або зб!льшент ТФН, досягнуто! в ГФТ та зменшенм1 добово! luieMif на менш як на 50% е!д добовоГ ¡шемй до Л1'куаання. Кр!м того, за результатами ХМ проанап1зовано вплив кожного э препарат!в на частоту, тривалють ¡шом1чних еп!зодю та ампл'пуду зм1щення сегменту ST як в ц1лому, так i "н!мих" та больових окремо.

У 64 хворих, з яких 29 мали стенокард!ю напруження, що проткала на фон! нормального AT (l-rp.), 25 стенокард'по напруження на фон1 артер^аяьно! ппертензч (Игр.), та 10 вазо-спастичну ствнокард!ю (Шгр,) простежено вплив довгостроко-воТ MOHorepanii каптоприлом (препарат "калотен" виробництва "Акрихин", Рос1я по л'щензп "Bristol-Mayers Squibb", США) на клМчиий Перэб!г цих форм стенокарди.

Обстеження проводилось до л1кування, на висот! дм першоГ доз и, через 2 тижн! та через 3 м!сяц|' монотерапН каптоприлом в дозах 50-100мг. на добу. Обстеження включало: 1 .КлМчне обстеження • суб'ективнэ самопочуття, частота сер-цевйх скорочень, артер1альний тиск та подаяний добуток у crrotcof (ЧССс, АТс та ПДс в1дпов!дно). 2.Проби з ДФН - динамка ТФН, частоти серцевих скорочень, артер!ального тиску та поденного добугку на пороговому навантаженн! (ЧССп, АТп та Пдп). KpiM того, розраховувався коеф1ц!ент гомодинам'нно! вартойт! роботи(ГВР) за формулою ГВР= ПДП - ПДс/IA, де IA - сумарний обсяг виконано! роботи, виражений в кг/м/хв.

з-

3.Ехо-кардюграфт в В-режим1 за допомогою апарату SIM-5000 Plus ф|'рми Biomedika (1тап1я) - динамка к!нцевих систол!чного (КСО) та д!астол1чного (КДО) об'емт левого шлуночка (ЛШ), товщина м)жшлунково1 перетинки (ТМШП) та задньо! ст!нки (ТЗС), як в Ыстолу (ТМШПс та ТЗСс) так i в дтстолу (ТМШПд та ТЗСд), фракц1я викиду (ФВ). Визначались ¡ндекс маси мюкарду (MM) ni'Boro шлуночка за формулою "площа-довжина" - при ММ>130 г/м2 Д1агностувалась ппертроф!я л!вого шлуночка (Schiller N. 1991) та 1ндекс систол1чного внугр!шньо-мюкар-д1ального напруження (ICBH).

4.ХМ - динам!ка тривапост! добово! 1шемп, як "н!моГ так i больово!.

5.Blox¡Mi4He обстеження - динамка показник1в л!пщного обм!ну, за допомогою 6¡oxiM¡4Horo анал1затора Cobas fara та вщпоа'щ-них реактивш ф!рми Hofman-Roche (Австрш), а також актив-hoctí анг!отензин-перетворюючого ферменту (АПФ) периферийно! KpOBi флюорометричним методом з використанням анал!затора ф1рми Hittachi (Япон1я).'

Цифров! дан!, що були одержан! при дослщженн!, обробили методом BapiauiüHOÍ статистики з застосуванням критер1ю Стьюдента. Обробка проводилась на 1ВМ-сумюному компьютер! за програмою "Stat Graf".

KniHiMHe обстеження хворих, тести з ф!зичним навантажен-ням, холтер!вський мон!торинг та ехокард!ограф!я проводились автором особисто. Bíoxímíhhg обстеження проводилось у лабораторН 6¡ox!mm Украшського НД1 кардгалог!! старшим

науковим сшвроб|тником к.б.н. бвстратовою Ш. та лЫарем-

лаборантом Пономарьовою Г.В. (кор!вник лаборатор!? д.м.н.

Мх1тарян Л.С.).

Розультати та Тхне обговорення

Гострий фармакодинам1чний тест(ГФТ) у 60 хворих на

стенокард!ю напруження був лозитивним з пропранололом у

38 чол. (63.3%), з верапам!лом у 32 чол. (53.3%), з

нифедип1ном у 39 чол. (65.0%). На в!дм!ну в!д рвшти

препарат« п!сля прийому К спостер!галась значна

вар!абельн!сть (табл.1) у динам'щ'1 ТФН. Так, при достатньо

частому (26чол.-43.3%) позитивному результат! ГФТ у 15чол.

(25.0%) ТФН на зм!нилась, у 6 чол. (10.0%) знизилась, а у

Зчол. (5.0%) на висот! ди каптоприлу розвинулась ¡шем1чна

раакц1я в стан! спокою (результат був в!дтворюваний).

Таблица 1.Результати гострих фармакодинам1чних тост1в (ГФТ) з пропранололом, нифэдиШном, верапамтом та каптоприлом у 60 хворих на стаб!льну стенокард!ю напруження.

Позити-вний ГФТ (чолЛЫ Нагативний ГФТ (чол./%)

Препарат прирют ТФН Всього ТФН не змеилась ТФН знизилась парадоксальна 1шем!я ПОб!чн! ефвкти

пропра-нолоп 38 63.3% 22 36.6% 17 28.3% 5 8.3%

нифадип!н 39 65,0% 21 35.0% 13 25.0% 6 10.0%

верапам1л 32 63.3% 29 46.6% 24 40.0% 4 6.6%

каптоприл *20 43.3% *34 56.6% 15 25.0% 6 10.0% 3 5.0% "1Й 16.6%

*-р!зниця достов1рна (р<0.05) з пропранололом I нифедип!ном **- з верапам1лом

Г 12

У трупах, в1ц!браних на основ! позитивного ГФТ найкраще збер!гали свою ефективжсть протягом довгостроково? моно-терапт В(93,7%) та К(93,3%). За результатами ХМ ц1 препара-ти достатньо ефективно впливали як на "н1му", так I больову 1шем1ю. Так у трупах, де використовувапись зазначен! препарата, зменшились як ктьк!сть (больових з 4.0+0.9 с до 1.2+0.8 с; р<0.005, н1мих з 4.8 ± 1.0 с до 1.2 ± 0.4 с; р<0.005 для К та з 4.2 с ± 1.1 до 1.4+ 0.5 с; р<0.005 I з 5.1±1.0с до 1.5 ± 0.5с; р<0.005 в!пов!дно для В), так I тривалють еп!зод!в !шем!| (мал.1).

П га Н збвр'/гали свою ефективн1сть у значно меншо? к1лькост! хворих (П- у 68.7%, Н- у 69.2% випадш). Кр!м того, на в'щмжу в!д В та К, ц! препарата при достов!рному зменшен-н! больово! !шемп (з 4.7 ± 1.5 с до 1.7 + 0.6с ; р< 0.005 для Н та з 5.1 ± 1.2 с до 2.0 ± 0.9 с ; р<0.05 для П) на "жму" киемто практично не впливали ( 4.6 ± 0.8с до л1кування, та 4.1+ 0.9 с ч/з 3 м1сяц1;р>0.05 для И, та 4.9 + 1.1с I 5.2 ±1.0с; р>0.05 для П в!дповщно).

Отже, в нашому дослщженн! виявлено, що каптоприл в дозах 50-100 мг. на добу у частини хворих (43.3%) на стено-кард'ио напруження проявляв антианг!нальнийта анти)шем1чний ефект, впливаючи як на "н!му", так I на больову 1шем1ю. При цьому, у 93.3% пац1ентш з позитивном результатом тострого фармакодинам1чното тесту препарат збер!гае свою ефективжсть при довгостроков'1й (3 мюяц1) монотерапН. Поряд з цим, у деяких випадках п!сля прийому каптоприлу можливе

пофшення в!нцевого кровотоку I, нав|'ть, поява "ларадокса-льноР ЛшемИ. Таку реакц!ю на прийом 1АПФ у пац1Бнт1в з в1н-цевим атеросклерозом було зустр1нуто I в 1нших досл!дженнях (Б1ЬЬз е1 а! 1988, С!е1апс1 ч).С. е! а1 1991, всЬее\л/е1з А. е1 а1 1991). Причиною такого ефекту вважаеться р!зке постстено-тичне зниження перфуз1йного тиску в в!нцевих судинах, внасл!-дсж надлишковоТ вазодилятац» п1д д1ею 1АПФ. Мал. 1.

Ефективн;сть трьохм1сячнсн монотеррашТ пропранололом, верапам1лом, нифедишном та каптоприлом у хворих на стаб!пьну стенокард'ю налруження.

100 (0 та 40 го о

Озбер1тання вфвкту(\)

■ втрт >ф«гту<И)

пролрвиолол нмфе,дип(м яерапям!л мгпопрнл

Отримаж дан! вказують на можливкзть р1знослрямованого впливу каптоприлу на кпМчний переб!г стенокардп напруження та необхщнють пошуку критормв для диференцШованого подходу до застосування ц1еТ групи препарат1в у хворих з вшцевим атеросклерозом.

У подальшому нами проанапгаовано вплив К на клМчний переб1г стенокардп в трупах пац1ент1в э ркзними П формами (вазоспастична, стенокардп напруження з супутньою АГ та без неГ).

За даними ХМ, у трупах патент з стенокард!ею напруження як з нормальним АТ(1гр.), так I з супугньога АГ(Игр.) препарат flocToeipHo зменшував ¡шемнну активность, однаково ефе-ктивно впливаючи i на "шму", i на больову ¡цюмш. При цьому, ефект його проявлявся з порто! доби ("н1ма" 29% в 1гр., 23% в II гр.в1д добово! 1шем» до л!кування, больва в!дповщно 25% та 20%, р<0.001) i збер1гався протягом всього (3 м1сяц1) досл!д-ження ("н1ма" 24% I 22%, больова 27 % I 24 %, р<0.001). Зростала в цих трупах i ТФН. При цьому, в Irp. вона зб1пьшилась в ГФТ ( з 59,9 ± 3.4Вт. до 71,6 + 5.4рт, р< 0,001) i збергалась год час всього досл1дження на тому ж р!зж, а в Игр. спостер1галось поступове П зростання з досягненням максимуму на другому тижн! монотерапм (55.4 ± 4.1Вт. до л1ку-вання, 73.9 ± 4.9Вт. в ГФТ, 84.6 ± 5.7Вт. через 2 тижн|, р<0.001), що збер!гався до к!нця досл]дженни.

У хворих з вазоспаотичною стенокардию (III гр.), при достов!рному зменшэнн! добово? 1шом1! в перший день при-йому каптоприлу ( 35% в1д сих)дно>), стМко? йога аншшамЫно! ефективност1 не спостер!галось ( 88.8% в!д вих1дно! через 2 тижн1). Анапог1чна динамка спостер1галася, також, I в кл1н!чних проявах стенокардн при анализ) щоданнийв самопочуття об-стежених пац(ентт, що стало причиною в1дм!ни каптоприлу цим патентам та призначення 1м традиц(йноГ Tepanii. Актив-. н!сть АПФ перифермно! Kposi достов!рно знижувалась в yclx трупах (1-6.92 ± 0.46 нг./мл. до л1кування, 5.01 ± 0.38 нг/мл, ч/э 3 мюяц1, р<0.005, II- вщпов!дно 7.51 ± 0,54 нг/мл. та

5.22+0.31 нг/мл., р<0.005, III- 8.01 + 0.40 нг/мл. до л'исування, 5.93 ± 0.22 нг/мл. ч/з 2 тижн!, р<0.005.

Поряд з позитивною динамкою середньогрупових показ-ниюв 1шем1чно! активност! та ТФН в I та II трупах спостерь галась значна варшбельнють при ¡ндивщуальному анашз1 резу-льтат1в ХМ та ВЕМ. Так в I труп! К був ефективний (прир1ст ТФН 25вт. - 3 хв. I б1льше та зменшення добовоТ !шемп > 50%) у 13 п-т1в (57%), ТФН не змеилась у 5 пац!ент1в (22%), знизилась у 4 (17%), а у 1(4%) розвинулась "парадоксальна" 1шем1я.В II груп! вщпов!дно 18 (75%), 4 (17%), 1 (4%) та 1 (4%). При коронаровентрикулографИ у хворих ¡з "парадоксальною" ¡шем!ею д!агностовано трисудинн1 ураження вШцеваго русла. Серед пац1ент1в, що ввШшли в досл!дження у 38 (21-1гр. I 17-Нгр.) було проведено коронароанг'юграфЬо. За П результатами ц! хвор1 були под1лен! на групи в залежност! в!д сумарного ураження в!нцевого русла (СУВР): гр. А СУВР до 25% -12 чол., гр. Б - СУВР 25-50% -19 чол., та гр. В - СУВР >50% - 9чол. Анал!з ефективност1 К (ефективним препарат вважали при прирост! ТФН 25в1\.- 3 хв. I б'шьше та зменшенн! добовоТ 1шем1! > 50%) в цих трупах показав (мал.2), що значний анти-анпнальний та анти!шем1чний ефект препарат проявляв у хворих на стенокардию, що мали СУВР до 50%. Так у груп! А К був ефективним у 90% хворих, в груп1 Б - у 78%, а в труп! В -Пльки в 22% випадк!в. Б1льше н1ж у половини хворих групи В спостер1галось зменшення ТФН (33.3%) або "парадоксальна" ¡шем1я (22.2%).

ЦЫаво, що при контрол! активносл АПФ перифершно!

кров1, вщммвно достов!рне и зменшення як у хворих, де К був

ефективним (7.20-± 0.42 нг/мл. до лкування, 6.32 ± 0.29нг/мл.

через 3 мюяц|\ р<0.005), так I у тих, де ефекту не було

(6.85+0.29 нг/мл., 5.10 ± 0.40нг/мл. в1дпор1дно р< 0.005).

Мал.2. Ефвкгившсть каптоприлу в залежносл ввд ступеня вЫцевого атеросклерозу (за даними проб з ДФН).

10% 10%

СУВРДО СУВР 25. 25% 50%

□ парадоксальна 1ш«м1я

□ ТФН'25аТ ВТФНбммЕН ОТФН *25аг.

V подальшому нами проанал1зовано вплив монатерагш К на основн! показники центрально! та серцево! (ЕХО-КГ) гемо-динамки у пац1ент!в I та II труп. Щодо впливу К на ц! Показ-ники групи Практично не в!др!знялись. Як в I, так I в II групах спостер1галось надостов|'рне зменшення ЧСС та достов!рне (значно бшьше в II гр.) зменшення АТ I подвШного добутку. Прийом К в цих групах протягом 3 м!сяц!в практично Не вплинув на к1нцовий систол1чний та д'1астол1чний розм!ри ЛШ, фракц(ю викиду та товщину слнок мкжарду. Достов1рно зни-зився лише ¡ндекс систолнного внутр1шньом'юкард1аЛьного на-

пружоння.(ум.од.) в II труп! з 277.6 ± 15.2 перед лН<уванням до 199.1 + 12.1 через 3 м!сяц! (р< 0.005).

Показники гемодинам)ки при виконанн! дозованих ф(зичних навантажень п!д час л!кування каптопркпом в цих трупах зм1-нювались по р!зному. Так у 11 ^уп) зростання ТФН супроводжу-валось достос!рним зб!льшенням порогового поденного добу-тку (ПДп) з 148.86+ 5.07ум.од. до 176.90 + 6.90 ум.од. (р<0.001), при значному зб!льшенн1 пороговоГЧСС (ЧССп) з 100.4 + 6.7уд/хв. до 121.5 + 2.7 уд/хв., р<0.001 та невеликому зб!льшенн'| АТп з 136.1+1.7 мм.рт.ст. до 144.6+3.1мм.рт.ст., р<0.05 . В II же труп! ПДп зменшивсп э 219.9 + 0.6 ум.од. до 171.7+1.2ум.од. (Р<0.001), при значному зниженн1 АТп (205.6+2.1мм.рт.ст. до Л1кування та 146.7 + 1.2мМ рт.ст. через 3 м!сяц(, р<0.001) та невеликому, проте достов!рному зб1ль-шенн1 ЧССп (108.8+2.2уд/хв. до лкування та 117.4+1.7уд/хв. через 3 м!сяц1, р<0.002).

У зв'язку з тим, що хвор| в обох трупах в!др1знялись за рщнем вих1дно? ТФН, нами було розраховано коеф!ц1ент темодинам!чно1 вартост! роботи (ГВР).

В I груп1 цей показник (ум.од.) дек1лька вирю (0.035 + 0.003 до лкування, 0.048 + 0.005 через 3 м!сяц(,Р< 0.05), в II же труп!, при значно вищих вих!дних цифрах (0.079 + 0.008) спостергалось значне, майже в 2 рази (0.031 + 0.005 через 3 м!сяц1, р< 0.001) зменшення ГВР.

Кр1м того, групи значно вщр1знялись за (ндексом маси мкжарду (ММ). Так в I труп! г1пертроф!ю Л1'вого шлуночка ГЛШ

мали 26% хворих, а в II rpyni 73%. Тому I та II групи нами були

роадтем на 2 п!дгрупи кожна ( А- з ГЛШ, Б- з нормальною

ММ), в яких було проаналгаовано динам!ку ТФН та ГВР (мал.З).

Мал.З. Толерантность до дозованих ф(аичних навантажень та гемодинамтиа вартюь роботи у хворих на стабшьну стенокардию напруження на фон1 лрийому каптоприлу.

Виявлено, що в l-A niflrpyni поряд з достоВ(рним приростом ТФН (50.0 ± 0.0Вт. до л1куеання, 80.0 ± 8.3Вт. через 3 мюяц1, р< 0.05) достов!рно знизилась ГВР (0.059 + 0.006 до Л!куван-ня, 0.041 ± 0.004 через 3 м!сяц1, Р< 0.002 ), а 8 !-Б п!дгруп! При вЩсутност! достоверного приросту ТФН ( 61.67 + 4.63Вт. до л!кування, 71.67 ± 7.4Вт. через 3 м!сяц1, р >0.05 ) значно збшышлась ГВР (0.028 ± 0.002 до лкування, 0.050 + 0.006 через 3 м!сяц1, р<0.005). У пац!ент!в же друго! групи спостер!-галась однакова слрямованють динамки цих показник(в. Так, у II-A rpyni ТФН зросла з 54.69 ± 5.51Вт. до лнсування до 85.71 ± 5.97Вт. через 3 мгсящ (Р< 0.001), а ГВР зменшилась з 0.082 ± 0.011 перед Л1куванням до 0.032 ± 0.007 через 3

иисяц! (р< 0.001), в »-Б труп) ТФН з 57.14 ± 4.29Вт. перед л!куванням до 78.57 + 7.87Вт. через 3 м!сяц] (Р< 0.005), ГВР з 0.071 ± 0.008 перед л1куванням до 0.030 ± 0.003 через 3 м!сяц1 (Р< 0.001).

Отже, отриман! результат дозволяють простежити р!зн! мехашзми покращання умов вжцевого кровотоку на фош при-йому каптоприлу. В першу чергу, це гемодинам!чн1 ефекти К (зменшення перед- та гнел я навантаження, що не супровод-жуеться рефлекторною тахкад1ега та зменшення жорсткосл м1окарду), призводять до зменшення споживання кисню м1окардом. Про це св!дчать зменшення АТ та ЧСС у спокоТ На фон1 прийому К, зменшення 1СВН, значне зниження ГВР, що супроводжувапи значний прир!ст ТФН у хворих II групп, особливо у тих, що мали ГЛШ. Кр!м того, п1двищення ТФН супро-воджуване збтьшенням ПДп та ГВР у пац!ент1в I групи, вказуе на те, що каптоприл також може збшьшувати доставку кисню за рахунок дилятацИ в1нцевих судин. Проте цей механ1зм знач-но менше впливас на клМчний переб1г стенокардй. Той факт, що зменшення активност! АПФ перифер1йно[ кров! п1д Д!ею каптоприлу. не пов'язуеться з його антианНнальною офектив-н!стю вказуе, що спостережуван1 ефекти, до яких призводить каптоприл, викликае гальмування АПФ в тканинних ренин-анпотензинових системах (мЬкард, ендотел1й судинноТ ст1нки).

Висновки.

1. У 43% хворих на стабшьну стенокардш напружвння каптоприл у доз! 50-100мг на добу проявляв антианпнальну та анти1шем1чНу дю.

2. Частотою позитивних р0зультат!а гострого фармакодинам1,н-ного тесту каптоприл поступаеться пропранололу, верапамту та нифедип1ну, але сп!вставний з ними по антианпнальн|й та антшшвмнн!'й д(Т при доагостроковИ (3 мгсяц!) моцотерапП.

3. Найкращий антианПнальний та анти!шем1чний ёфект калто-прилу проявляется у хворих на стенокардйо налруження з су-путньою артер1альною ппертонз1ею, г1пертроф1ею м!окарду л1-вого щлуночка ! сумарним ураженням в!нпевого русла до 50%. Навпаки, у пац!ент!в (з значним в!нцввим атерослерозом' (СУВР>50%) препарат можв спричинити "парадоксальну" 1шемио.

4. За даними холтер!вського ЕКГ мониторингу каптоприл однаково ефэктивкий 1 щодо "МмоР, I щодо больово? 1шэм» у хворих на стенокардию напруження як з нормальним артер1аль-ним тиском, так I з сулутньою артер!альною г1пертенз!ею.

5.Монотерап1я каптоприлом покращуе гомодинам!чне забез-печення фйичних навантажень, що призводить до значного Приросту ТФН .у хворих на стенокардпо напруження з супутньою артер1апьною г|пертеНз!ега ¡, особливо, з г1пертрофюю л!вого шлуночка.

6.При вазоспастичшй стенокард!! монотерап!я каптоприлом не забезпочус ст1йкого антианг1нальиого та анти1шем!чного ефек-ту. Його ефективнкпъ втрачаеться через 2 тижн! лкування.

7. При стенокард|1 напруження антианг!нальний ефект капто-прилу зборгаеться при довгостроковм (3 мюяц'|) монотерапм. У нормотензивних пацюнтт р!вень ТФН, досягнутий у гострому фармакодинам!чному тест), лишаеться незмшним, а у хворих з супутньою АГ зростае до 2-го тижня 1 збер!гаеться пртягом всього досл!джоння.

8. Антианг1нальний та анти!шем1чний ефект каптоприлу не мае т!сно! эалежност! в!д зменшення в процеЫ л1кування активност! АПФ перифер!йноТ кровК

Пректичн! рекомеидаци 1 .Застосування каптоприлу найб1лыие показано хворим на стабшьну стенокард!ю напруженНя з супутньою артер1альною Г)пертенз!ею та г!пертроф1ега л!вого шлуночка. 2.Терап!ю каптоприлом сл!д призначати при позитивному результат! парного фармакодинам!чного тесту. З.Обов'язковий контроль !ндив!дуальноТ чутливост! до препарату, пов!льно наростаючимй дозами, через можлив!сть виник-нення небажаних реакц!й (г!потенз!я, "парадоксальна !шем!я").

Список роб!т, надрукованих за темою дйсертацИ 1.МонотераПия капотеном при различных формах ишемичес-кой болезни сердца. /Дез. докл. Республиканская научная конференция кардиологов, Харьков 1994, ст. 137. (Соавт. М.И.Лутай, А.Н.Ломаковский).

2. Каптоприл и традиционные антиангинальные препараты. /Дез. докл. 1У - Украинский съезд кардиологов, Днепропетровск 1993, ст.11-(Соавт. М.Й.Лутай).

3.Антиангинальная и антиишемическая эфективность капотена у больных ишемической болезнью сердца. //Тез. докл. II-Конгрес кардиологов Центральной Азии, Бишкек 1995, ст.54, (Соавт. М.Й.Лутай, А.Н.Ломаковский, В.В.Бугаенко).

4. Вплив каптоприлу на гомодинамнне забезпечення ф|зичного Навантаження у хворих на стенокард!ю, /Дез. доп. РеспублЬ канська конференция "Сучасн! проблеми фармаколог!!", Полтава, 1995, ст.48.

5. Антианпнальний та анти!шем!чний ефекти каптоприлу у хворих з р1зною ступМню атеросклеротичного ураження в!нцевих артерШ. /Дез. доп. Республканська конференц!я "Сучаш проблеми фармаколог»", Полтава, 1995, ст.47. {Сп!вавт. МЛ.Лутай, А.Н.Ломаковський, Ю.Ю.Борсук).

. 6. Особенности диагностики и клинического течения вазос-пастической и смешанной стенокардии. //Укра!нський кард!о-лопчний журнал, 1995, N3. с. 10-17. (Соавт. М.Й.Лутай, А.Н.Ломаковский, В.Н.СиМорот, Г.А.Ремизовский, А.В.Цыж, Б.Г.Гуща, Т.!0.Дмитриева).

7. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в кардиологии. //Методические рекомендации, Киев 1995. (Соавт. В.А.Бобров, М.Й.Лутай, Е.П.Свищенко, Д.В.Рябенко, О.В.Миронова и др.)

8. Применение ингибиторов ангиотензии - превращающего , фермента у больных ишемической болезнью сердца. //УкраТ-

нсысий кард1олог[чниЙ журнал, N 3. 1996., ст. (Соавт, М.И.Лутай, А.Н.Ломаковский, О.И.Моюеенко).

9. Silet ischemia: Ca-entry blol ;rs and captopril.//Europ. meeting of calcium antagonists, Amsterdam, Sept. 1993. p.362 (with M.I.Lutay, A.F.Lysenko, A.N.Lomakovsky).

10. The effect of captopri! on ischemia activity in patients whlth vasospastic angina pectoris. // 1st International Congress "Drugs, a social Challenge" Buenos Aires. 1995. p. 152. (with M.I.Lutay, A.N.Lomakovsky, A.P.Sysetsky).

Евтушенко A.B. "Антиангинальный и антиишемический эфокт каптоприла у больных с различными формами стенкардии". Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11.-кардиология, Украинский НИИ кардиологии им.акад. Н.Д. Стражеско Киев 1996. Защищается 10 научных работ, которые содержат анализ антиангинальной и антиишемической эффективности каптоприла, в сравнении с пропранололом, верапамилом и нифедипином у больных стабильной стенокардией напряжения, а также оценку его клинической эффективности у больных с различными формами стенокардии.

Установлено, что каптоприл, уступая по частоте положительных результатов острого фармакодинамического теста пропранололу, верапамилу и нифедипину, сопоставим с ними по выраженности антиангинального и антиишемического эф-

факта, при длительной (3 месяца) ионотерапии у больных стабильной стенокардией напряжения. Продемонстрировано, что этот эффект каптоприла одинаково выражен как для болевой, так и для "немой" ишемии, а также, что он не имеет тесной связи со снижением активности ангиотензмн-превра-щающего фермента в периферической крови.

Продемонстрировано, что наилучший антиангинальный и антиишемический аффект, сопровождающийся улучшением гемодинамического обеспечения физических нагрузок, препарат оказывает у больных со стенокардией напряжения с сопутствующей артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, при суммарном поражении артерий сердца (СПАС) до 50%. Напротив, применение каптоприла у больных со значительным (СПАС>50%) коронарным атеросклерозом может привести к снижению толерантности к физической нагрузке и "парадоксальной" ишемии.

Установлено, что при вазоспастической стенокардии каптоприл не оказывает стойкого антиишемического эффекта.

Yevtushenko A.V. Atianginal and antiischemic Captopril effects in patients with various forms of angina pectoris. Thesis presented for candidate of medicine degree, speciality 14.01.11-cardiology. N.D.Strazhesko Ukrainian Research Institute of Cardiology. Kiev 1996.

10 scientific works are defended, devoted to analysis of antianginal efficiency of captopryl compared to propranolol,

verapamil and nlfedipin in acuta pharmacodynamics test and at monotherapy during 3 mounts In patients with stable exertional angina pectoris. Antianginal, antiischemlc and hemodinamic effects in patients with different angina pectoris forms were analysed as well. It has been established, that judging from freguency of positive results of acute pharmacodynamic test, captopril is inferior to propranolol, verapamil, and nifedipine by Intencity of antiaginal and antiischemlc effect, but is identical with them at monoterapy within 3 mounts. This effect of captopril is equally expressed at "silent" and painful ischemia and is not connected with lowering of angiotensin-converting enzyme in peripheric blood. It is shown, that the best antianginal and antiischemlc effect folloved by Improvement of hemodynamic maintenance of physical load Is rendered by captopril In patients with stable exertional angina pectoris and concomitant arterial hypertension and left ventricular hypertrophy at total heart arteries damage (THAD) less than 50%. Just to the contrary, the use of captopril In patients with considerable coronary atherosclerosis (THAD more then 50%) could cause lowering of tolerance to physical load and "paradoxical" ischemia. It Is established that captopril has no steady antyischemlc effect on vasospastic angina pectoris. Ключов! слова: (нпбггори анг!отезин-перетворюючого ферменту, 1шем1чна хвороба серця, стенокард1я напруження, вазоспастична стенокард1я, 1шем1чна активнкггь, гамодинам1чне забезпечення ф1зичних навантажень.