Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние каптоприла на свободно-радикальные процессы у больных ишемической болезнью сердца

А. На правах рукописи

^ УДК:616.12-005.4:615.355:541.515

#

^ Дралова Наталия Сергеевна

N

ВЛИЯНИЕ КАПТОПРИЛА НА СВОБОДНО-РАДИКАЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06- кардиология

14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997

Работа выполнена в Московской И.М.Сеченова.

Медицинской Академии им.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:

Член - корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Действительный член РАЕН, доктор медицинских наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита диссертации состоится 1997г. в часов

на заседании Диссертационного Совета Д.074.05.01 Московской медицинской Академии им И.М.Сеченова по адресу: Москва, Б.Пироговская

ул.,2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке ММА им. И.М.Сеченова, по адресу: Москва, Зубовская пл.,1.

Автореферат разослан" с^^/ъ?1997г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Д.074.05.01,

доктор медицинских наук В.И.Подзолков

Л.И.Ольбннская А.Х.Коган

В.С.Моисеев А.Б.Цыпин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

К настоящему времени накоплен обширный опыт по применению ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности (Ольбинская Л.И. 1995, Мареев В.Ю. 1994; Goldsmith S.R. et al. 1993; Balfour J.A.,Goa K.L. 1991; Amsterdam

E.A. 1989; Brogden R.N. et al. 1988; Kostis J.B. 1988; Todd P.A., Hell R.C. 1986; Todd P.A.,Benfield P. 1990; Chodoff J. 1990; Deget

F.,Brogden N.R. 1991; Langes К. et al. 1993; MacFadyen R.J. et al. 1993; Mieghem N.1993, Corder C.N. et al. 1993). В последние годы внимание ученых привлечено к проблеме изучения действия ингибиторов АПФ на ишемию миокарда, коронарную недостаточность, инфаркт миокарда. Имеются экспериментальные работы о кардиопротективном действии ингибиторов АПФ, в которых было выявлено благоприятное влияние этих препаратов на выживаемость, размеры инфаркта миокарда, уровень кардиоспецифичных ферментов(Егй G. et al. 1982; Lefer А.М., Peck R.C. 1984 ,GraeffP.A. et al. 1987; Li К., Chen X. 1987).

Кроме экспериментальных работ, существуют и клинические исследования воздействия ингибиторов АПФ при ишемической болезни сердца(ИБС). Обнаружено при нагрузочных тестах их положительное действие у больных ИБС (Tardieu A.et al. 1986; Мазур H.A. и др. 1992). Также, доказано, что каптоприл потенцирует действие нитратов(Уап Gilst et al. 1987, Метелица В.И. и др. 1991,1995). Механизм антиишемического и антиангинального действия ингибиторов АПФ остается недостаточно изученным.

В литературе имеются данные, что одним из компонентов ишемии миокарда является повреждение клеточных и внутриклеточных мембран кардиомиоцитов, вследствии интенсификации свободно-радикальных процессов. Коганом А.Х.

и Кудриным А.Н. было сделано открытие, что в зоне ишемии усиливается свободно-радикальное перекисное окисление липидов(Коган А.Х.,Кудрин А.Н.1975). При ишемии миокарда образуется порочный круг:, ишемия вызывает усиление свободно-радикальных процессов, образуется большое количество свободных радикалов, что приводит к усугублению ишемии. Для инактивации свободных радикалов происходит усиленный расход эндогенных антиоксидантов. Их поступление извне может сыграть важную роль в повышении емкости антиоксидантной системы и активации антиоксидантной системы защиты.

Антиоксиданты с успехом применяются при лечении больных ИБС (Бурлакова Е.Б.1980, Гацура В.В.,Смирнов Л.Д. 1992, Лазебник Л.Б.,Фришберг А.И.1993,Гриднева Т.Д. и др.1993,Закирова А.Н. и др. 1994). Предполагалось, по аналогии с БН- содержащими веществами, такими как М-ацетилцистеин и Ы2-меркаптопропинилглицин, которые обладают

антиоксидантными свойствами, каптоприл может действовать как антиоксидант, т.к. в его строении содержится сульфгидрильная группа(ЗН-группа) (Оп(1еШ N.1988). Однако, был выявлен антиоксидантный эффект препаратов из группы ингибиторов АПФ, неимеющих в своем строении сульфгидрильной группы(Р1 Х.,СЬеп X. 1989). Возможно, что антиоксидантное свойство ингибиторов АПФ опосредуется не только через БН-группу, имеются и другие механизмы тормозящие образование свободных радикалов.

Все вышеизложенное требует изучения влияния ингибиторов АПФ на свободно-радикальные процессы и клиническое проявление ИБС. Знание этих процессов является актуальным для определения стратегии и тактики лечения ишемической болезни сердца.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ингибитора ангиотензин-превращающего фермента - каптоприла на свободно-радикальные процессы и антиоксидантную систему у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией или осложненную сердечной недостаточностью.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить изменение показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрации продуктов перекисного окисления липидов, антиперекисной активности плазмы у больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК до лечения и при назначении каптоприла.

2. Изучить изменение показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрации продуктов перекисного окисления липидов, антиперекисной активности плазмы у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС под влиянием лечения каптоприлом.

3. Определить зависимость между показателями кардиогемодинамики и показателями генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрацией продуктов перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС.

4. На основании полученных результатов разработать дозировку и режим применения каптоприла у больных ишемической болезнью сердца в зависимости от уровня свободно-радикальных процессов, антиоксидантной защиты и тяжести стенокардии или сердечной недостаточности.

5. Определить зависимость между клиническим течением заболевания, толерантностью к физической нагрузке и показателями генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрацией продуктов перекисного окисления липидов, антиперекисной активности плазмы у больных ИБС, стенокардией напряжения IIФК.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Проведено комплексное сравнительное изучение в плацебоконтролируемом исследовании показателей

интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, исследование базального и стимулированного показателей, а также концентрация вторичных продуктов перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца со стенокардией напряжения II ФК и при ИБС, осложненной сердечной недостаточностью.

Впервые проведено комплексное клиническое исследование по изучению влияния каптоприла на свободно-радикальные процессы в плацебоконтролируемом исследовании у больных ИБС со стенокардией и при осложнении ее сердечной недостаточностью.

Разработан резим дозирования каптоприла у больных ИБС со стенокардией напряжения или осложненной сердечной недостаточностью в зависимости от уровня свободно-радикальных процессов.

Впервые проведено сравнительное сопоставление в плацебоконтролируемом исследовании показателей свободно-радикальных процессов у больных ИБС и данных велоэргометрического теста.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Результаты настоящего исследования дополнили сведения о свободно-радикальных кислородных и липидных реакциях, протекающих у больных ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения II ФК и больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС.

Выявлена возможность влияния лечения каптоприлом на коронарную и сердечную недостаточность через усиление свободно-радикальных процессов.

Обоснована целесообразность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, в частности каптоприла, при ИБС, а также при хронической сердечной недостаточности, осложнившей течение ИБС, с учетом показателей генерации активных форм кислорода фагоцитов, концентрации вторичных продуктов перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Результаты внедрены в клиническую практику 32 ГКБ и Госпитальной терапевтической клиники ММА им.И.М.Сеченова.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Апробация диссертации проведена 27 июня 1996г. на совместном заседании кафедры клинической фармакологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, кафедры внутренних болезней N 2 1-го лечебного факультета ММА им.И.М.Сеченова и кафедры патологической физиологии ММА им.И.М.Сеченова. Основные результаты работы доложены на конференции молодых ученых ММА им.И.М.Сеченова(25.05.93) и на научной Сессии Кардиологического Научного Центра РАМН "Ишемическая болезнь сердца"(25.01.95).

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, список которых приведен ниже.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 64 работы отечественных и 146 работ иностранных авторов. В работе содержится таблиц и ..<?. рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование было включено 82 больных ишемической болезнью сердца (ИБС)(47 мужчин и 35 женщин, средний возраст которых составил 56,6 + 2,5 лет(возраст варьировал от 41 до 70 лет ). Самое большее число лиц входило в возрастную группу от 51 до 60 лет.

Критериями включения больных в исследование явились:

- больные ИБС, стенокардией напряжения II ФК в возрасте до 70 лет

- больные ИБС, стенокардией напряжения II ФК, не получающих антиангинальную терапию за 7-10 дней до включения в исследование

- больные ИБС, осложненной сердечной недостаточностью 1-П ФК, не принимающих ингибиторы ангиотензин-превращаюшего фермента в течение месяца до включения в исследование.

Критериями исключения пациентов из исследования явились:

- наличие симптоматической артериальной гипертензии;

- наличие заболеваний дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, почек, сахарного диабета, ожирения, требующих специальной медикаментозной коррекции.

- лица, перенесшие инфаркт миокарда менее, чем за 3-й месяца до обследования

- больные ИБС, стенокардией напряжения выше и ниже II

ФК

- больные ИБС, нуждающиеся в комплексной антиангиналь-ной терапии

- больные ИБС в сочетании с гипертонической болезнью сердца, нуждающиеся в комплексной терапии

Включенные в исследование больные были разделены на 2 группы.

I. Больные ИБС, стенокардией напряжения II ФК(п=31)

II. Больные ИБС, осложненной сердечной недостаточностью (п=51).

Больные I -ой группы были разделены на 2 подгруппы:

1. больные ИБС, стенокардией напряжения И ФК(п=16), получающих каптоприл

2. больные ИБС, стенокардией напряжения II ФК(п=15), получающих плацебо.

Больные лечившиеся каптоприлом и получающих плацебо были сопоставимы по возрасту, полу, длительности основного заболевания, уровню артериального давления.

В свою очередь, группа больных ИБС с признаками сердечной недостаточности(п=51), была разделена на 2 под группы (по классификации NYHA):

1) больные ХСНI ФК (п=24)

2) больные ХСН ИФК (п=27)

Пациенты страдали гипертонической болезнью: у 49 пациентов - ГБ II стадии, ГБ III стадии - 33 пациента.

Исследование начиналось с 10-ти дневного курса плацебо, во время которого больные принимали при необходимости нитроглицерин (0,5 мг) или клофелин (0,075 мг). Затем осуществлялась рандомизация больных с последующим приемом каптоприла.

Каптоприл (капотен, совместное производство Химико-фармацевтического комбината "Акрихин"(Россия) и фирмы "Bristol Myers Squibb Company"(CUIA) использовали в суточной дозе от 25 до 75 мг, разделенная на 2-4 приема. Доза препарата устанавливалась индивидуально в зависимости от тяжести состояния пациента, гемодинамических показателей, массы тела, переносимости препарата.

Прием препарата рекомендовали за 1 час до еды или через 2 часа после приема пищи.

Для разработки нормативов показателей свободно-радикальных процессов были обследованы здоровые лица, составившие контрольную группу(п=25), возраст, которых варьировал от 34 до 59 лет, средний возраст составил - 47,4 ± 2,7 лет. В контрольной группе преобладали мужчины - 68%; женщин - 32%. При клинико-инструментальных и лабораторных исследованиях у них не было выявлено патологии.

Всем больным проводили ЭХО-кардиографическое исследование на приборе SSD-280LS фирмы "АШКА"(Япония) датчиком на 3,5 МГц в режиме "В"- и "М"-сканирования. По стандартной мeтoдикe(Feigenbaum Н.,1986) определяли передне-задний размер левого предсердия(ЛП,см), конечный систолический(КСР,см) и конечный диастолический размеры (КДР,см) левого желудочка, толщину задней стенки левого желудочка(ЗСЛЖ,см) и межжелудочковой перегородки (МЖП,см) в диастолу. Производили компьютеризированный расчет показателей функции ЛЖ: конечно-систолический (КСО,мл), конечно-диастолический(КДО,мл), ударный (УО,мл)

и минутный (МО,мл)объемы; фракцию выброса(ФВ%), степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу(с1%8), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда(УсГ,окр/с) в трех сердечных циклах и дублировались независимыми исследователями, в случае расхождения результатов, учитывались средние величины.

Нагрузочные пробы проводили пациентам ИБС без признаков сердечной недостаточности на велоэргометре фирмы "Simens-Elema"(LLlBeu™). Использовали методику ступенеобразно непрерывно возрастающих нагрузок, начиная с 180 кГм/мин. с последующим увеличением мощности каждые 3 минуты на 180 кГм/мин. Положение больного - полулежа. Регистрацию ЭКГ производили на аппарате "Bioset 8000" (Германия). Оценивали следующие велоэргометрические параметры: мощность пороговой или субмаксимальной нагрузки(кГм/мин.), . продолжительность нагрузки на данной мощности(мин.), объем выполненной работы(произведение максимальной мощности нагрузки на ее продолжительность, кГм), рассчитывали "двойное произведение"(произведение АДсист. и ЧСС) в покое и на высоте нагрузки максимальной мощности.

У всех больных ИБС, включенных в исследование, наряду с перечисленными выше исследованиями, проводили оценку свободно-радикальных процессов и состояние антиоксидантной системы. С этой целью использовали следующие методики: забор гепаринизированной крови, выделение лейкомассы из цельной крови, приготовление взвеси зимозана и его опсонизация, окраска и дифференциальный подсчет лейкоцитов, исследование люминолзависимой хемилюминесценции (базальной и стимулированной опсонизированным зимозаном), исследование антиперекисной активности плазмы (Коган А.Х., Медных А.Я.,1976), спектрофотометрическое определение концентрации вторичного продукта перекисного окисления липидов(ПОЛ) в плазме крови - малонового диальдегида(МДА). Для исследования

хемилюминесцентных показателей генерации активных форм кислорода фагоцитам и(ГАФКФ) мы использовали хемилюминометр фирмы LKB-Wallac (Швеция). Рассчитывали показатели интенсивности хемилюминесценции фагоцитов базальный (ПИХЛб) и стимулированный (ПИХЛс) по формуле:

6

показатель максимальной XJI х 10

пихл =-------------------------------------------------------------------------

кол-во гранулоцитов и моноцитов в иссл.объеме лейкомассы

Концентрацию МДА измеряли по формуле :

10 х Р

Концентрация МДА = Д х--------, где Д -оптическая плотность

1,56 Р- степень разведения

1,56-поправочный коэффициент

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров STATGRAPHICS версии 2,6(1987) фирмы STSC,Inc. (Manugistics, Inc.,США). Использовали методы суммарной статистики с применением t-KpHTepwi(Student), корреляционно-регрессионный анализ. Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической и ее стандартного отклонения(М ± ш), различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование свободно-радикальных процессов(СРП) и данных велоэргометрического теста у больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК.

До начала лечения у больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК количество приступов стенокардии в неделю составляло в среднем 33,1 ±4,1, длительность заболевания - 5,8 ± 0,8 лет, АДсист. 168,3 ± 7,0 мм рт.ст., АДдиаст. - 105,9 ± 3,5 мм рт.ст. Пороговая мощность нагрузки велоэргометрического теста составляла - 494,2 ± 39,7 кгм, объем выполненной нагрузки - 2100,9 ± 187,6 кгм*мин.

Показатели свободно-радикальных процессов(СРП) здоровых лиц составляют: ПИХЛб 76,3 ± 6,7 мВ/с/1 млн.фагоцитов, ПИХЛс 668,8 ± 36,7 мВ/с/1млн. фагоцитов и концентрация МДА 2,87 ± 0,29 мкМ/л, АПА плазмы - 3,4 ± 0,4 отн.ед.

Исходные показатели свободно-радикальных процессов у больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК составляют: в группе получающей каптоприл: ПИХЛб 292,3 ± 23,1 мВ/с/1 млн.фагоцитов, ПИХЛс 3076,5 ± 54,5 мВ/с/1 млн.фагоцитов и концентрация МДА 8,36 ± 0,51 мкМ/л, АПА плазмы 1,42 ± 0,08 отн.ед; в группе получающей плацебо: ПИХЛб 278,9 ± 31,3 мВ/с/1 млн.фагоцитов, ПИХЛс 3102,2 ± 44,6 мВ/с/1 млн.фагоцитов и концентрация МДА 8,34 ± 0,51 мкМ/л, АПА плазмы 1,41 ±0,19 отн.ед.

Результаты исследования свободно-радикальных процессов у больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК выявили их активацию. Показатели интенсивности генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, ПИХЛб, ПИХЛс и концентрация МДА достоверно выше указанных показателей здоровых лиц в 3,75(р<0,001); 4,6(р<0,001) и 1,9

раза(р<0,001), соответственно. Наряду с усилением свободно-радикальных процессов, наблюдается снижение антиоксидантной активности, одним из показателей которой является показатель антиперекисной активности плазмы крови. При ИБС, стенокардии напряжения этот показатель снижен при сравнении со здоровыми лицами в 2,0 раза (р<0,05).

Влияние каптоприла на свободно-радикальные процессы у больных ИБС стенокардией напряжения II ФК на 5-7 дни лечения.

Показатели СРП на 5-7 дни лечения достоверных отличий от исходных показателей не имели, выявлена тенденция к снижению этих показателей. Еще можно отметить, что в группе, получающих каптоприл у 6 пациентов(37,5%) наблюдается повышение показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами и содержание МДА к 5-7 дню лечения, т.е. при назначении каптоприла к 5-7 дню у части пациентов происходит активация СРП и снижение АПА. Рядом авторов показано, что АФК оказывают не только повреждающее действие: АФК участвуют в клеточном делении, в образовании простагландинов, хемотаксического фактора. Они играют важную роль в регулировании метаболического состояния дыхательной цепи, биосинтезе гормонов, транспорте ионовфе! Maestro R.F. 1980). А перекисное окисление липидов, которое активируют АФК, участвует в обновлении состава и поддержании свойств биомембран, участвует в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. И по всей видимости, чтобы активизировать защитные силы организма необходимо, в ряде случаев, усиление свободно-радикальных процессов.

Влияние каптоприла на свободно-радикальные процессы у больных ИБС стенокардией напряжения II ФК на 21-24 дни лечения.

К 21-24 дню лечения больных ИБС показатели СРП достоверно снижаются, в сравнении с исходными показателями: ПИХЛб в 1,8 раза(р < 0,05), ПИХЛс в 2,4 раза(р <0,01) и концентрация МДА в 1,7 раза(р < 0,01), АПА повышается в 1,8 раза(р < 0,01). В группе, получающей плацебо, перечисленные показатели также снижаются, однако в меньшей степени, примерно в 1,2-1,3 раза меньше при сравнении с группой, леченых каптоприлом. Т.е. при использовании каптоприла происходит более выраженная нормализация СРП. Это является косвенным доказательством того, что ингибиторы АПФ, в частности, каптоприл, обладает антиоксидантными свойствами.

В группе больных, получающих каптоприл, к 21-24 дню лечения отмечалось улучшение состояния больных: количество приступов стенокардии уменьшилось в 3,2 раза(р<0,001) при сравнении с группой получающих плацебо; количество потребляемых таблеток нитроглицерина уменьшилось в 5,6 раза(р<0,001). Наблюдалось увеличение толерантности к физической нагрузке: пороговая мощность нагрузки увеличилась в 1,6 раза(р<0,01), объем выполненной нагрузки в 1,8 раза(р<0,001) и величина ДП в 1,5 раза(р<0,01).

Была установлена обратнопропорциональная зависимость между показателями генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрацией продуктов перекисного окисления липидов и показателей велоэргометрического теста у больных ИБС: с усилением активности свободно-радикальных процессов (с увеличением ПИХЛс) снижается объем выполненной нагрузки (г=-0,54,р<0,05). А также было выявлено, что существует прямопропорциональная зависимость между показателем антиперекисной активности плазмы крови и объемом выполненной нагрузки(г=0,51 ,р<0,05).

На основе проведенного исследования можно заключить, что имеются нарушения в уровне свободно-радикальных процессов, выражающиеся в увеличении показателей интенсивности

генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, ПИХЛб, ПИХЛс, и концентрация МДА достоверно выше указанных показателей здоровых лиц в 3,75(р<0,001); 4,6(р<0,001) и 1,9 раза(р<0,001), соответственно.

Каптоприл в дозе 25-75 мг/сут. к 21-24 дню лечения приводит к снижению уровня свободно-радикальных процессов и активации антиоксидантной защиты, что проявляется на 5-7 день лечения и усиливается в процессе терапии вплоть до 21-24 дня.

Под влиянием лечения каптоприла к 21-му дню лечения происходит увеличение толерантности к физической нагрузке.

Влияние терапии каптоприлом на свободно-радикальные процессы и состояние больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ИБС.

До начала лечения каптоприлом больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью отмечалось: одышка, сердцебиение, цианоз при физической нагрузке и слабость. По данным ЭХОКГ у данной группы больных состояние общей сократительной способности миокарда было сниженным, ФВ в среднем составляла 44,6 ±3,2 %. Отмечалось увеличение объемов левых отделов сердца: левое предсердие - 4,2 + 0,2 см. КДО в среднем составлял 220 ± 13,9 мл, КСО - 134,6 ± 11,7 мл.

При исследовании свободно-радикальных процессов у пациентов ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, было обнаружено повышение интенсивности ряда показателей: ПИХЛб в среднем составил 241,7 + 23,1 мВ/с/1млн.фагоцитов, ПИХЛс -2840,1 ± 200,2 мВ/с/1 млн.фагоцитов и концентрация МДА - 8,56 ± 0,71 мкМ/л, АПА плазмы - 1,55 ± 0,11 отн.ед.

Результаты исследования свободно-радикальных процессов у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, выявили, что показатели интенсивности генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, ПИХЛб, ПИХЛс, и

концентрация МДА достоверно выше указанных показателей здоровых лиц в 3,1(р<0,01); 4,2(р<0,001) и 3,0 раза(р<0,001), соответственно. Наряду с усилением свободно-радикальных процессов, наблюдается снижение антиоксидантной активности, а именно показатель антиперекисной активности плазмы крови снижен при сравнении со здоровыми лицами в 2,2 раза (р<0,01).

Влияние каптоприла на свободно-радикальные процессы у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, на 5-7 дни лечения.

У больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью при исследовании свободно-радикальных процессов на 5-7 дни лечения каптоприлом было обнаружено: ПИХЛб в среднем составил 256,8 ± 27,1 мВ/с/1млн.фагоцитов(р>0,05), ПИХЛс 2834,5 ± 109,4 мВ/с/1млн.фагоцитов(р>0,05) и концентрация МДА 8,57 ± 0,89 мкМ/л(р>0,05), АЛА плазмы 1,55 ± 0,15 отн.ед.(р>0,05). Выявлена активация показателей интенсивности хемилюминесценции у большинства больных, увеличивался как базальный, так и стимулированный показатель интенсивности хемилюминесценции.

Влияние каптоприла на свободно-радикальные процессы у больных ИБС осложненной сердечной недостаточностью, на 2124 дни лечения.

У больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, при исследовании свободно-радикальных процессов на 21-24 дни лечения каптоприлом было обнаружено: ПИХЛб в среднем составил 134,5 ± 10,3 мВ/с/1млн.фагоцитов(р<0,01), ПИХЛс 1198,3 ± 108,3 мВ/с/1млн.фагоцигов(р<0,05) и концентрация МДА 4,96 ± 0,39 мкМ/л(р<0,01), АПА плазмы 2,46 ± 0,32 отн.ед.(р<0,01).

Таким образом, к 21-24 дню лечения каптоприлом больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, показатели СРП

достоверно снижаются, в сравнении с исходными показателями: ПИХЛб в 1,8 раза(р < 0,01), ПИХЛс в 2,4 раза(р < 0,001) и концентрация МДА в 1,7 раза(р < 0,01), АПА повышается в 1,6 раза(р < 0,01).

Показатели свободно-радикальных процессов и морфофункциональные параметры сердца у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью.

Под влиянием лечения каптоприлом на 21-24 день отмечалось улучшение морфофункциональных параметров сердца: общая сократительная способность миокарда повысилось: ФВ в среднем на 31,2%(р<0,01), отмечалось уменьшение объемов левых отделов сердца: левое предсердие уменьшилось в среднем на 12,4%(р<0,01), КДО на 5%(р>0,05), КСО на 13,7%(р<0,01).

Нами была исследована корреляционная связь показателей свободно-радикальных процессов (ПИХЛб, ПИХЛс, концентрации МДА, АПА плазмы) и ФВ левого желудочка, передне-задним размером левого предсердия, скоростью циркулярного укорочения волокон миокарда, КДО и КСО левого желудочка. Из перечисленных параметров корреляционная зависимость была отмечена между ПИХЛс и размером левого предсердия(г=0,43, р<0,05), а также ПИХЛб и размером левого предсердия(г=0,41, р<0,05). Наиболее тесная связь была отмечена между ПИХЛс и функциональным классом сердечной недостаточности: (г=0,53,р<0,05), несколько меньше связь между ПИХЛб и функциональным классом сердечной недостаточности: (г=0,49, р<0,05).

Таким образом, у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, выявлено нарушение свободно-радикальных процессов в виде увеличения показателей интенсивности генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, ПИХЛб, ПИХЛс, и концентрация МДА в 3,1 раза(р<0,01); 4,2 •раза(р<0,01) и 3,0 раза (р<0,01), соответственно, а также

снижением АПА плазмы в 2,2 раза(р<0,01), со снижением сократительной способности миокарда, и увеличением левых камер сердца. Каптоприл в дозе 6,25- 12,5 мг/сут. приводит к улучшению клинического состояния больных и снижению уровня свободно-радикальных процессов и активации антиоксидантной защиты. Эффект наблюдается на 5-7 день неперывной терапии малыми дозами каптоприла и сохраняется на протяжении 3-х недельного курса лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Сравнительное изучение в плацебоконтролируемом исследовании показателей интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами, а именно, исследование базального и стимулированного показателей, а также концентрации вторичных продуктов перекисного окисления липидов и антиперекисной активности плазмы крови у больных ишемической болезнью сердца, стенокардией напряжения II ФК и у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца не только подтверждают возможность применения каптоприла, но и раскрывают некоторые механизмы патогенетического воздействия каптоприла.

Результаты проведенного исследования у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью, показали, что у этой категории лиц происходит активация свободно-радикальных процессов. Показатели интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами, базальный и стимулированный, концентрация малонового диальдегида выше, чем у здоровых лиц в 3,2( р<0,001); 4,3( р<0,001), 1,8 раза (р<0,001), соответственно. Показатели интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрация малонового диальдегида в 1,5 раза выше (р<0,05) при ХСН II ФК, чем при ХСН I ФК. На фоне лечения каптоприлом к 5-7 дню у больных ХСН выявлена

активация показателей интенсивности ХЛ у большинства больных (42 пациента, что составляет 82,4%). Увеличивался как базальный, так и стимулированный показатели, хотя статистически недостоверно(р>0,05). К 21-24 дню лечения наблюдается достоверное снижение показателей свободнорадикальных процессов: ПИХЛб снижается в 1,8 раза(р<0,01), ПИХЛс - в 2,4 раза(р<0,001), МДА в 1,7 раза(р<0,01), в то же время АПА повышается в 1,6 раза(р<0,01).

Использование ингибиторов АПФ при ИБС является, несомненно, необходимым. Их благоприятное действие зависит от ряда факторов, к которым относятся: снижение потребности миокарда в кислороде, влияние на брадикининовую и простагландиновую системы и, одним из важных моментов является, их влияние на свободно-радикальные процессы.

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК показатели интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами базальный и стимулированный, концентрация малонового диальдегида достоверно выше показателей здоровых лиц в 3,75; 4,6 и 1,9 раза(р<0,001), соответственно. Показатель антиперекисной активности плазмы у больных ИБС снижается в 2 раза(р<0,05).

2. Включение каптоприла в терапию больным ИБС улучшает клиническое течение стенокардии: наблюдается уменьшение приступов стенокардии в 3,2 раза (р<0,001); количество потребляемых таблеток нитроглицерина уменьшилось в 5,6 раза (р<0,001), что при сравнении с больными, получающими плацебо в 1,8 раза (р<0,01) и в 2,4 раза ниже (р<0,001), соответственно. При применении каптоприла увеличивается толерантность к физической нагрузке: пороговая мощность нагрузки увеличилась в 1,6 раза (р<0,01), объем выполненной нагрузки - в 1,8 раза (р<0,001) и величина двойного

произведения - в 1,5 раза (р<0,05), при сравнении с больными, получающими плацебо, это в 1,3 раза выше по перечисленным показателям(р<0,05).

3. Установлена обратнопропорциональная зависимость между показателями генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрацией продуктов перекисного окисления липидов и показателями велоэргометрического теста у больных ИБС: с усилением активности свободно-радикальных процессов (с увеличением ПИХЛс) снижается объем выполненной нагрузки (г=-0,54,р<0,05). А также было выявлено, что существует прямопропорциональная зависимость между показателем антиперекисной активности плазмы крови и объемом выполненной нагрузки(1=0,51,р<0,05).

4. У больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью показатели интенсивности хемилюминесценции генерации активных форм кислорода фагоцитами базальный и стимулированный, концентрация малонового диапьдегида выше, чем у здоровых лиц в 3,2(р<0,001); 4,3 (р<0,001), 1,8 раза выше(р<0,001), соответственно. Показатели генерации активных форм кислорода фагоцитами, концентрация малонового диапьдегида в 1,5 раза выше при ХСН II ФК, чем при ХСН I ФК(р<0,05).

5. При лечении больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью под влиянием лечения каптоприлом отмечается снижение показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами и концентрация вторичных продуктов перекисного окисления липидов: ПИХЛб снижается в 1,8 раза(р<0,01), ПИХЛс - в 2,4 раза(р<0,001), МДА в 1,7 раза(р<0,01), в то же время антиперекисная активность плазмы повышается в 1,6 раза (р<0,01).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Каптоприл в лечении больных ИБС, стенокардией напряжения II ФК может применяться в дозах 25-75 мг/суг. в зависимости от уровня артериального давления, наличия сердечной недостаточности и уровня свободно-радикальных процессов(ПИХЛб более 280,0 мВ/с/1млн.фагоцитов, ПИХЛс более 3000,0 мВ/с/1 млн.фагоцитов) разделенная на 2-4 приема. Эффект наступает на 5-7 день, что выражается в улучшении клиники, гемодинамики и нарастает в течение 3-х недельного лечения.

Каптоприл в лечении больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью может применяться в дозах 6,25-12,5 мг/сут. в зависимости от уровня артериального давления, уровня свободно-радикальных процессов, реакции на прием препарата, разделенная на 2-4 приема. Эффект наступает на 5-7 день и нарастает в течение 3-х недельного лечения.

Ингибиторы АПФ могут применяться при различной степени активности свободно-радикальных процессов, наиболее обоснованно назначение ингибиторов АПФ тем больным, у которых к 5-7 дню лечения выявлена активация свободно-радикальных процессов.

Исследование показателей генерации активных форм кислорода фагоцитами и концентрации продуктов перекисного окисления липидов рекомендуется как дополнительные объективные тесты выраженности свободно-радикальных процессов для подбора терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента при коронарной недостаточности и свободно-радикальные процессы// В сб.научных трудов,посвященный 100-летию Госпитальной терапевтической клиники на Девичьем Поле "Свободно-радикальные процессы и перекисное окисление липидов при заболеваниях внутренних органов".-Москва,1993.-С.4Ь48. (в соавторстве с Л.И.Ольбйнской, А.Х.Коганом).

2. Влияние каптоприла на свободно-радикальные процессы у больных ишемической болезнью сердца.// В сб. научных трудов, посвященный 150-летию со дня рождения А.А.Остроумова "Свободно-радикальные процессы и перекисное окисление липидов, новое в диагностике, лечении и вопросы преподавания при заболеваниях внутренних органов.-Москва,1994,- С.27-30.

3. Free radical reaction under captopril treatment in ischemic heart disease.// International Conference on clinical chemiluminescence.-Berlin.-april 25-28.-1994.-P-E 12. (в соавторстве с А.Х.Коганом, Л.И.Ольбйнской).

4. Captopril effects on free radical reactions in ischemic heart disease.// Abstracts on the XV European Section Meeting of the International Society for heart research.-Copenhagen.-8-l 1 June.-1994.-XL VII. (в соавторстве с Л.И.Ольбйнской, .Х.Коганом).

5. Has captopril the antiischemic effects? // Abstracts on the 3rd International Joint Workshop Organized by I.A.S.A.C.O.- Monte-Carlo.- Januery 18-21.-1995.(в соавторстве с Л.И.Ольбйнской, А.Х.Коганом).