Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Антенатальная кардиотокография в снижении перинатальных потерь

На правах рукописи

004615968

Гудков Георгий Владимирович

АНТЕНАТАЛЬНАЯ КАРДИОТОКОГРАФИЯ В СНИЖЕНИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОТЕРЬ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

-2 ДЕК 2010

Москва-2010

004615968

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГОУ ВПО "Кубанский государственный медицинский университет".

Научный консультант:

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии ФПК и ППС КГМУ Пенжоян Григорий Артемович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Шалина Раиса Ивановна

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, действительный член РАМН, главный научный сотрудник НЦ АГиП Росмедтехнологий Серов Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, (ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова) Зуев Владимир Михайлович

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится "21" декабря 2010 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.01 при ГОУ ВПО "Российский университет дружбы народов" по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д. 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Российский университет дружбы народов" (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6.)

Автореферат разослан"_"_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета / ^/] ^ ^

доктор медицинских наук, профессор И.М. Ордиянц

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. В мировой перинатологии наблюдается настораживающая тенденция увеличения мертворождаемости при стабильном снижении ранней неонатальной смертности. В Россия на протяжении трех последних лет соотношение этих показателей составляет 1,5-2:1. При этом успешное снижение перинатальных потерь происходит преимущественно за счет ранней неонатальной смертности (на 11,6%). В то же время позитивная динамика мертворождаемости выражена крайне слабо (на 2,3%), а в её структуре доля антенатальных потерь даже возрастает (с 82,1% до 83,8%) [Серов В.Н., 2009; Володин H.H., 2009; Радзинский В.Е., 2009].

Аналогичные явления имеют место и в крупных родовспомогательных учреждениях Краснодарского края несмотря на то, что данные показатели существенно ниже чем по России. За три года мертворождаемость в Краснодарском крае снизилась всего на 5,4% (с 3,7%о до 3,5%о), в то время как ранняя неонаталь-ная смертность - на 34,6% (с 2,6%о до 1,7%о). Это крайне неудовлетворительно характеризует уровень пренатальной акушерской помощи, особенно если учесть тот факт, что большинство случаев антенатальной гибели плода происходит в акушерском стационаре, а снижение показателей интранатальной смертности достигается, в том числе, благодаря росту числа кесаревых сечений в интересах плода [Цхай В.Б., 2007; Милованов А.П., 2008; Какурина B.C., 2010].

Одной из основных причин в структуре перинатальных заболеваний и смертности является гипоксия плода, развивающаяся вследствие фетоплацентар-ной недостаточности (ФПН). Она сопровождает практически все осложнения беременности, реализуясь на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях [Серов В.Н., 2003; Радзинский В.Е., 2004; Касабулатов Н.М., 2004; Сидорова И.С., 2005, 2006; Тришкин А.Г. и др., 2009; Zhang L., 2005]. Декомпенси-рованная стадия ФПН с трагическим завершением беременности антенатальной или интранатальной гибелью ребенка зачастую не только является следствием дезадаптации фетоплацентарного гомеостаза, но и обусловлена неадекватностью акушерских мероприятий. Если снижение ранней неонатальной смертности можно объяснить введением круглосуточных дежурств неонатологов, активному использованию сурфоктанта и совершенствованием реанимационной аппаратуры, то отсутствие тенденции к снижению антенатальных и интранатальных потерь ассоциируется с недостаточными возможностями способов оценки состояния плода и весьма ограниченным выбором методов их оптимизации, а главное -надежных критериев определения показаний к родоразрешению, включая абдоминальный [Кулаков В.И., 2004; Володин H.H., 2005; Демидов В.Н. и др., 2009].

В широко используемой для этих целей кардиотокографии (КТГ) все чаще подвергается конструктивной критике распространенная в практическом акушерстве визуальная интерпретация записей, а также оспариваются диагностические преимущества стрессовых тестов [Кузнецов A.A., 2009; Коротких И.Н. и

др., 2009]. Применение комплексных шкал, например Е.С. Готье и др. (1982), Н. Krebs (1979) и W. Fischer et al. (1972), позволяет выделить только беременных с высоким перинатальным риском, подлежащих дальнейшему комплексному обследованию и динамическому наблюдению [Рец Ю.В., и др., 2008; Горбачев В.И. и др., 2009]. Компьютерный анализ КТГ существенно уменьшил субъективность метода и повысил точности диагностики. Однако доля ложноположительных заключений остается достаточно высокой - 10-25%, а при формировании долгосрочных прогнозов становится недопустимо большой [Юдина Е.В. и др., 2008; Демидов В.Н. и др., 2009; Dawes G.S., Redman C.W.G., 1992; Maeda К., 2004].

Для совершенствования антенатальной кардиотокографии необходима разработка принципиально новых методологических подходов к оценке функционального состояния плода. Так, в специальной литературе имеют место отдельные сообщения об использовании технологии вейвлетов для анализа сердечного ритма плода, а также методов, основанных на представлениях о детерминированном хаосе [Ivanov P.C. et al., 2004; Humeau A. et al., 2008; Karemaker J.M., 2009]. Их эффективность доказана в случаях, когда традиционные схемы не работают [Павлов А.Н. и др., 2007; Costa M. et al., 2005; Guzik P. et al., 2006; Heffernan K.S. et al., 2008; Monda M. et al., 2009].

Наличие проблемы повышения эффективности прогнозирования перинатальных исходов на основе антенатальной кардиотокографии, а также недостаточная однозначность клинических протоколов и отсутствие надежных критериев выбора сроков и методов родоразрешения при угрожающих состояниях плода обосновывают актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: разработать и внедрить методы диагностики функционального состояния плода и прогнозирования перинатальных исходов на основе антенатальной кардиотокографии, направленные на повышение эффективности пренатального скрининга, снижение перинатальной заболеваемости и смертности.

Задачи исследования

1. Изучить роль социально-бытовых факторов, данных соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенности течения настоящей беременности в реализации степени тяжести ФПН и перинатальных исходов.

2. Исследовать значение основных патогенетических механизмов развития ФПН, а также определить роль ключевых метаболитов, гуморальных факторов и регуляторов в прогнозировании декомпенсации фетоплацентарного гомеостаза ("метаболический портрет").

3. Разработать многофакторную антенатальную шкалу степени тяжести ФПН на основе изучения факторов риска, адаптационно-гомеостатических реакций системы мать-плацента-плод, а также эффективности терапии.

4. Предложить физиологически обоснованные методы анализа ВСР плода, повышающие диагностическую эффективность антенатальной КТГ и расширяющие ее возможности при прогнозировании перинатальных исходов у беременных с ФПН.

5. Исследовать взаимосвязь высокочастотной составляющей сердечного ритма плода с эпизодами его дыхательной активности и разработать эффективный метод прогнозирования аспирационного синдрома у новорожденного.

6. Разработать и внедрить клинические протоколы, включающие дифференцированную и патогенетически обоснованную терапию, программу антенатальной оценки степени тяжести ФПН и прогнозирования перинатальных исходов на основе новой методологии антенатальной КТГ, реализованной на базе аппаратно-программного комплекса, с целью совершенствования акушерской и неонато-логической помощи.

Научная новизна исследования

1. Выявлены основные патогенетические механизмы развития плацентарных нарушений, ставшие основой прогнозирования декомпенсации адаптационных резервов ФПК. Их реализация проявляется оксидантным стрессом, гормональными, иммунологическими, гемодинамичесими, гемостазиологическими, а также другими метаболическими и функциональными нарушениями.

2. Разработана многофакторная антенатальная шкала оценки степени тяжести ФПН на основе сопоставления перинатальных исходов с факторами риска, данными соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенностями течения настоящей беременности, адаптационно-гомеостатическими реакциями ФПК и материнского организма.

3. Предложены критерии сбалансированности патогенетически взаимосвязанных компенсаторных и патологических реакций в организме матери и плода на основе исследования метаболических маркеров и регуляторов фетоплацентар-ного гомеостаза, а также функциональных показателей системы "мать-плацента-плод". Продемонстрирован способ интегрального представления динамики многопараметрических диагностических данных о состоянии матери и плода для адекватной и комплексной оценки эффективности патогенетически обоснованной терапии.

4. Проведен анализ и дано физиологическое обоснование комплекса современных методов нелинейного анализа ВСР плода, клиническая реализация которых в акушерской практике позволила совершенствовать методологическую основу антенатальной кардиотокографии, продемонстрировала высокую диагностическую и прогностическую точность, однозначность интерпретации тревожных ритмов, возможность оценки состояния плода без учета поправки на сон, а также прогнозирование отдельных состояний у новорожденного (аспирационный синдром и др.).

5. Создана программа и клинические протоколы, включающие многофакторную антенатальную шкалу оценки степени тяжести ФПН и новые технологии оценки КТГ, позволяющие оптимизировать тактику ведения беременности, выбор времени и метода родоразрешения, совершенствовать акушерскую и неона-тологическую помощь в условиях краевого перинатального центра (г. Краснодар).

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенные исследования расширяют научные представления о механизмах функционирования адаптационно-регуляторных систем организма матери и плода в норме и при различной степени тяжести ФПН, позволяют проводить и объективно оценивать эффективность патогенетически обоснованной дифференцированной терапии в зависимости от результатов комплексного исследования основных звеньев гомеостаза функциональной системы "мать-плацента-плод" и данных антенатальной кардиотокографии.

Разработаны и внедрены новые технологии анализа ВСР плода, обеспечивающие более высокую (на 10-15%) диагностическую и прогностическую точность, однозначно интерпретирующие тревожные ритмы и верифицирующие функциональное состояние плода без учета поправки на сон. Они позволяют своевременно определять спектр лечебных мероприятий и тактику ведения беременности, время и методы родоразрешения, а также оптимизировать период неонатальной адаптации.

Внедрение клинических протоколов ведения беременных с ФПН и программы многофакторного прогнозирования перинатальных исходов, включающих новую методологию антенатальной кардиотокографии, реализованной на базе аппаратно-программного комплекса, позволило совершенствовать акушерскую и неонатологическую помощь в Краевом перинатальном центре. В результате за четыре года произошло снижение показателей перинатальной смертности - с 6,3%о до 4,3%о (в 1,5 раза) с благоприятным изменением её структуры (отношение мертворождаемости к ранней неонатальной смертности - 1,25:1 против 2,5:1) за счет снижения мертворождаемости - с 4,5%о до 2,5%о (в 1,8 раза), заболеваемости доношенных новорожденных - с 498,5%о до 417,4%о (в 1,2 раза), летальности недоношенных детей - с 3,1% до 1,3% (в 2,4 раза).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антенатальная шкала оценки степени тяжести ФПН, включающая многоплановые данные факторов риска, соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенности течения настоящей беременности, состояния гомеостаза ФПК и материнского организма, обеспечивает точность прогнозирования перинатальных исходов на уровне 78%. Расхождения прогнозов требуют

оптимизации оценки адаптационно-компенсаторных резервов матери и плода к развившимся нарушениям гомеостаза.

2. Поддержание баланса между процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) является жизненно необходимым, т. к. набор окислителей и восстановителей формирует оптимальное редокс-состояние клетки и тканей. При этом восстановительный стресс, как и окислительный, имеет не менее драматические последствия. Результаты определения глутатиона (Гл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), малонового диальдегида (МДА) и коэффициента Гл/МДА, а также экспресс-диагностика сбалансированности процессов ПОЛ и АОЗ, основанная на хемилюминесцентном анализе отражают степень компенсации фетоплацентарного гомеостаза и являются эффективными критериями адекватности терапии.

3. Генерализованная продукция провоспалительных цитокинов клинически проявляется развитием синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), эндогенной интоксикации и органных дисфункций на фоне развития среднетяжело-го гестоза и угрозы преждевременных родов. Гипореактивное состояние иммунной системы реализуется при смещении баланса в сторону противовоспалительных цитокинов и обусловлено наличием предшествующего беременности "немого" эндометрита, а также хронической урогенитальной инфекции. Это приводит к раннему формированию плацентарной недостаточности (ПН) и задержке роста плода (ЗРП) II-III степени.

4. Патологические реакции материнской гемодинамики у беременных с ФПН реализуются в виде развития гиподинамии кровообращения, гиповолемии, нарушения коллоидно-осмотического состояния (КОС), фильтрационной функции почек и протеинурии, закономерных стадий нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока (МППК) на фоне развития системного васку-лита с выраженным дисбалансом вазоактивной системы оксида азота - эндоте-лин-1 (N0/3T-1), цитотоксического действия циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), цитолиза и тромбофилии.

5. В патогенезе плацентарных нарушений ведущим фактором, осложняющим течение беременности, является первичная активация системы гемостаза. Ее реализация проявляться тромбоцитопатией на фоне адаптационных сдвигов коа-гуляционного гемостаза или патологическими реакциями в звене прокоагулянтов, ингибиторов свертывания крови и фибринолиза, как без повышенного потребления факторов свертывания, так и с развитием коагулопатии потребления в виде хронического (лабораторного) и подострого (клинического) ДВС-синдрома.

6. Сложность динамической организации сердечного ритма плода определяет адаптационные возможности ФПК и является следствием функционирования многоуровневой иерархической системы ритмогенеза, особенности деятельности которой физиологически обоснованно согласуются с современными представле-

ниями о детерминированном хаосе и мультифрактальной природе вариабельности межударных интервалов.

7. Применение высокоэффективных технологий анализа антенатальных КТГ во временной, частотной и частотно-временной (вейвлеты) областях обеспечивает высокую степень точности оценки адаптационно-компенсаторных резервов плода, служит критериями ранней диагностики нарушений МППК, угрожающего и критического состояния плода, а также прогнозирования аспирацонного синдрома у новорожденного.

8. Комплексная и патогенетически обоснованная терапия с учетом динамики многопараметрических диагностических индексов и данных антенатальной кар-диотокографии позволяет в наиболее тяжелых случаях декомпенсированной ФПН определять время и методы родоразрешения, обеспечивая у 68,9% женщин пролонгирование беременности до сроков гестации 33-34 недели (на 1,5-2,0 недели), а у 10,8% - до 35-37 недель.

9. Внедрение клинических протоколов ведения беременных с ФПН и программы многофакторного прогнозирования перинатальных исходов, основанных на новой методологии антенатальной кардиотокографии и реализованных на базе программно-аппаратного комплекса, оптимизирует тактику ведения беременности, обеспечивает адекватный контроль за патогенетически обоснованной терапией, позволяет определить время и методы родоразрешения, что совершенствует акушерскую и неонатологическую помощь.

Апробация результатов исследования и публикации

Апробация результатов исследования проведена на объединенном заседании кафедр Кубанского государственного медицинского университета 8 апреля 2010 г. (кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии, кафедра ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, кафедра нормальной физиологии). Основные положения диссертации доложены на врачебных конференциях, проходящих в Краевом перинатальном центре г. Краснодара, в материалах III научно-практической конференции "Диагностические аспекты в вопросах перинатологии" (Анапа, 2004 г.), IV научно-практической конференции "Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии" (Анапа, 2008 г.), научно-практическом семинаре "Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии" (Сочи 2010 г.), всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2010 г.).

Результаты исследования изложены в 54 печатных работах, 21 из которых изданы в журналах, рекомендуемых Перечнем ВАК МО и науки РФ, монографии "Сердечный ритм плода - динамика, прогнозирование, перинатальная диагностика" (под редакцией проф. В.Е.Радзинского, 2010 г.).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования реализованы в аппаратно-программном комплексе кардиомониторного наблюдения за плодом предназначенном для пренатальной диагностики его функционального состояния. Он внедрен в практику работы Краевого перинатального центра, женских консультаций №3 и №5 г. Краснодара, Краевого центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения Краснодарского края, Перинатального центра г. Сочи. Материалы диссертации включены в учебный процесс обучения врачей акушеров-гинекологов Краснодарского края, клинических интернов, ординаторов и студентов на кафедрах акушерства, гинекологии и перинатологии, акушерства, гинекологии, ультразвуковой диагностики ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета по предметам "акушерство и гинекология", "перинатология" и "ультразвуковая диагностика".

Структура и объем работы

Диссертация состоит из: введения, аналитического обзора литературы, описания программы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований с обоснованием эффективности проведенных мероприятий, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 394 страницах машинописного текста, включает 72 таблицы и 98 рисунков. Указатель литературы содержит 473 источников, из них 215 - на русском и 258 - на иностранных языках.

Содержание диссертационной работы

Программа, материалы и методы исследования. В соответствии с поставленной целью и сформулированными задачами нами были определены основные методологические направления работы, а с учетом многофакторности исследования оценка внедрения результатов проведена на трех его этапах.

Методология первого этапа была направлена на создание антенатальной шкалы оценки степени тяжести ФПН, основанной на изучении анамнестических данных, факторов риска, жалоб, соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, анализа течения настоящей беременности и эффективности патогенетически обоснованной терапии, а также данных осмотра и клинико-диагностического обследования беременных, госпитализируемых в сроках геста-ции 30-32 недели в отделение патологии беременности Краевого перинатального центра г.Краснодара за период 2003-2009 гг. (2328 женщин). В течение настоящей беременности у трети из числа обследованных женщин это была 2-3 госпитализация. Анамнестические данные получены в ходе личного собеседования с пациентками, а также выписки необходимых сведений из стационарных и обменных карт беременных (форма №113), историй родов (форма № 096/у).

Диагноз и степень тяжести ФПН подтверждались диагностическими исследованиями, которые включали как определение общепринятых в акушерских стационарах клинико-биохимических, микробиологических и функциональных тестов, так и применение специализированных методик более тонкого изучения метаболитов и регуляторов гомеостаза. Использование функциональных тестов было направлено на исследование гемодинамики методом тетраполярной рео-графии ("Dash 3000" с блоком неинвазивного определения показателей кровообращения, GE Healthcare, США) [Пушкарь Ю.Т. и др., 1980], агрегации тромбоцитов (лазерный агрегометр "Elvi", Италия) методом G.V. Borna (1962) с различными индукторами (АДФ - 103, 10 и 0,1 мкМ, адреналин - 100 мкМ, коллаген - 20 мкг/мл и ристомицин - 1,5 мг/мл) и определения агрегатного состояния крови -электрокоагулография ("Н-334", ПО Краснодарский "ЗИП") [Ермошенко Б.Г., 1991].

Клинико-биохимические методы включали исследование традиционных биохимических показателей ("Cobas Emira", фирма "Roche", Швейцария), параметров общего анализа крови ("Cobas Micros", фирма "Roche", Швейцария) с расчетом лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) Я. Кальф-Калифа, электролитов ("Microlit-Na-K-Ca", фирма "Копе", Финляндия), дефицита объема циркулирующей крови (ОЦК) ("Индикатор ДЦК", фирма "РИК", Саратов), криоско-пической осмолярности ("Миллиосмометр-криоскоп МТ-4", Санкт-Петербург), расчетного онкотического давления плазмы крови [Гологорский В.А. и др., 1993], кислотно-щелочного состояния (КЩС) и газового состава крови ("Radiometr ABL-800", Дания), молекул средней молекулярной массы (МСМ) [Габриэлян Н.И., 1984; Малахова М.Я., 1995]. Биохимическое исследование гемостаза включало определение параметров стандартной коагулограммы (коагу-лометр "Sta-R Evolution", Hoffmann-La Roche, Швейцария), ХИа-зависимый лизис [Еремин Г.Ф. и др., 1982], эуглобулиновый лизис [Kowalski Е. et al., 1959], а также антифосфолипидных антител, D-димера (ELISA), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) ("Технология-Стандарт"), комплексов тромбин-антитромбин III ("Enzygnost-TAT" фирмы Boehringwerke, Германия). Всем беременным выполнялось бактериоскопическое и бактериологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала и уретры с дополнительным исследованием инфекционных маркеров методами ИФА ("Stat Fax-2200", США) и ПЦР (технология "FLASH", "НПФ ДНК-Технология"). Состояние фето-плацентарного комплекса (ФПК) оценивалось по содержанию гормонов крови (плацентарный лактоген, прогестерон, кортизол и эстриол) ("Cobas Core", фирма "Roche", Швейцария), специфических белков зоны беременности и фертильных факторов информативных в III триместре (ТБГ и ПАМГ-1) (тест-система "Век-тор-Бест", г. Новосибирск), а также фактора роста плаценты (ФРП) (тест-система "R&D Systems", США). В пуповинной крови определяли газовый состав и КЩС, содержание билирубина, глюкозы и лактата, а также количество эритроцитов и

гемоглобин. Состоянии процессов ПОЛ и АОЗ определяли по активности супер-оксидцисмутазы (СОД) [Чумаков В.Н., 1977], каталазы (Кт) [Конвай В.Д., 1988], глутатионредуктазы (ГлР) [Racker Е., 1955], глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) [Захарьин Ю.А., 1968], содержанию эндогенного а-токоферола [Архипо-ва О.Г., 1988], восстановленного глутатиона (Гл) [Sedlak J., 1968], диеновых конъюгатов (ДК) [Федорова Т.Н. и др., 1991] и малонового диальдегида (МДА) [Стальная И.Д., 1977]. Сбалансированность процессов ПОЛ и АОЗ оценивали по хемилюминесценции сыворотки крови ("Флюорат 02-2М", Санкт-Петербург) с определением светосуммы спонтанной и индуцированной хемилюминесценции (СХСС и ИХСС), а также амплитуды вспышки индуцированной хемилюминесценции (ИХАВ). Иммунный статус и неспецифическую резистентность определяли по результатам фенотипирования лейкоцитов методом непрямой иммуноф-люоресценции с использованием моноклональных антител к маркерам CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD22+, CD3+CD25+ и CD3+HLA-DR+ (реактивы фирмы "Dako", Дания), спонтанного и стимулированного NBT-теста, фагоцитарного индекса и числа (Нестерова И.В., 1980), концентрации в сыворотке крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (преципитация 3,5% и 7% полиэтиленг-ликолем по В. Гашковой, 1978) и сывороточных иммуноглобулинов G, М и А по методу Manchini et al. (1965) (реактивы фирмы "Dyasis", Германия). Цитокино-вый баланс оценивали по содержанию в крови методом твердофазного иммуно-ферментного анализа (ИФА) провоспалительных - интерлейкин-2 (ИЛ-2), ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО-а), а также противовоспалительных (ИЛ-4 и ИЛ-10) цитокинов (тест-системы "Вектор-Бест"). Уровень эндотелина в сыворотке крови исследовали методом ИФА (реактивы фирмы "BIO-MEDICA GRUPPE", Германия), а оксида азота (N0) - колориметрическим методом (реактивы фирмы "R&D", США). Функциональное состояние плода определяли по результатам оценки КТГ (фетальные мониторы "Corometrics-120" и "Sonicaid Oxford 8002" фирмы "Оксфорд-Медикол", Англия) по шкале W. Fisher в модификации Г.М. Савельевой (1984) и критериям Dawes & Redman [Dawes G.S. et al., 1992] в условиях нестрессового теста, а интранатально - по шкале Н. Krebs (1978). Ультразвуковое сканирование с использованием ультразвуковых аппаратов "Aloka-500", "Logiq-5" и "Philips HD-II" включало: фетометрию, определение биофизического профиля плода (БФПП) по A.Vintzileos (1987), допплерометрию кривых скоростей кровотока (КСК) в пуповинной артерии (ПА), средней мозговой артерии (СМА), венозном протоке (ВП) и маточных артериях (МА) [Медведев М.В., 2005].

Коррекцию выявленных нарушений проводили в ходе комплексной патогенетически обоснованной терапии направленной на: нормализацию маточно-плацентарного кровотока, гемостаза, реологических свойств крови, микроциркуляции и тканевой перфузии; улучшение метаболизма в плаценте и восстановление газообмена в фетоплацентарной системе путём энтеральной оксигенации (в

том числе "кислородный коктейль"); устранение гиповолемии, гипопротеинемии и гемоконцентрации; стабилизацию клеточных мембран; ликвидацию сосудистого спазма и водно-электролитных нарушений; повышение устойчивости головного мозга и тканей плода к гипоксии (антигипоксанты и нейропротекторы). В случае необходимости осуществляли лечение сопутствующей экстрагенитальной и акушерской патологии, в том числе проводилась этиотропная антимикробная терапия, восстановление эубиоза слизистых гениталий, иммунокоррекция, а также лечение анемического синдрома. Для нормализации МППК назначали антагонисты кальция в сочетании с актовегином и инстеноном [Кошелева Н.Г. и др., 1996; Радзинский В.Е. и др., 1999]. Дополнительно применяли препараты, снижающие тонус матки (магния сульфат, гинипрал, индометацин). При синдроме пероксидации и антиоксидантной недостаточности в сочетании с цитолизом назначали витамины Е и С, p-каротины, унитиол, эссенциале, гептрал, реамбирин. При тромбофилиях использовали низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, клексан), антиагреганты (малые дозы аспирина, курантил) под контролем агрега-ционной активности тромбоцитов, вазоактивные препараты (трентал, эуфилин, компламин), донаторы оксида азота (депонит-10 и небилет), нативную плазму, а при выявлении высокого титра антифосфолипидных антител, цитотоксических ЦИК и МСМ - плазмоферез. Программу инфузионной терапии определяли с учетом дефицита ОЦК, гематокрита, типа гемодинамики, осмолярности и онко-тического давления крови [Серов В.Н. и др., 2003; Федорович O.K., 2009]. Эффективность терапии оценивали по клиническим данным и результатам комплексного диагностического обследования.

Методология второго этапа была направлена на разработку клинических протоколов и новых технологий анализа антенатальной КТГ, способствующих повышению эффективности пренатального скрининга и снижению перинатальной заболеваемости и смертности. Это предполагало выполнение многофакторного статистического анализа результатов обследования и лечения, а также выявление причин, влияющих на исход родов и состояние здоровья новорожденного. Состояние новорожденного оценивали совместно с неонатологом по шкале Апгар (на 1-й и 5-й минутах жизни) и Pelod. Определяли степень задержки роста [Дементьева Г.М. и др., 1980], состояние нервной системы по данным клинического обследования и результатам нейросонографии [Барашнев Ю.И., 1982], а также анализировали данные из истории развития новорожденного (форма №097/у). Морфологическое исследование плаценты и плацентарного ложа матки проводили по стандартизированной схеме [Милованов А.П., 1999] с выделением морфофункциональных вариантов плацентарной недостаточности (ПН) [Стри-жаков А.Н. и др., 2003].

На основании ретроспективного анализа перинатальных исходов среди всего контингента обследованных женщин было выделено 400 беременных основной когорты. Их распределили в следующие группы: 1-я группа (контрольная

группа, n = 120) - с физиологическим течением беременности, родов и периода ранней адаптации новорожденного; 2-я группа (компенсированная ФПН, n = 200) - с нормоксическим состоянием плода, позволяющим пролонгировать беременность до доношенного срока; 3-я группа (субкомпенсированная ФПН, n = 150) - с признаками гипоксии плода на момент госпитализации, которая по мере прогрессирования беременности осложнялась срывом его адаптационных резервов, что требовало досрочного родоразрешения; 4-я группа (декомпенсирован-ная ФПН, n = 50) - исходно поступившие с тяжелой гипоксией плода и требующие экстренного досрочного родоразрешения, родившие детей в тяжелом состоянии, либо погибших антенатально, либо в первые 7 суток жизни. Группы были сопоставимы по возрасту, месту жительства и социальному статусу. Из исследования исключали пациенток с многоплодной беременностью, маркерами хромосомной патологии, а также тех, у которых нарушения состояния плода и новорожденного были связаны с патологическим течением родов.

Основой для разработки новых технологий анализа антенатальной КТГ стало исследование сердечного ритма плода при помощи современных методов частотного, частотно-временного и нелинейного анализов, реализованных на основе программы MATLAB® Release 7.0 компании Soft Line® Inc., США. Спектральную плотность мощности оценивали методом Уэлча [Сергиенко А.Б., 2002] с вычислением как общей мощности (TPSD), так и ее распределения по частотным диапазонам: VLF (0,003-0,050 Гц), LF1 (0,05-0,20 Гц), LF2 (0,20-0,40 Гц) и HF (0,40-1,0 Гц). Для частотно-временного анализа ВСР плода использовали вейвле-ты и разработанный на их основе нелинейный аналог вариационной пульсомет-рии - CVAA-метод (Cumulative Variation Amplitude Analysis - анализ накопленных вариаций амплитуд) [Ivanov P.C. et al., 1996]. Исследование динамического хаоса в структуре ВСР плода включало определение корреляционной размерности (D2) (программа "TISEAN") [Меклер A.A., 2007; Schreiber T. et. al., 1999]. Меру сложности сердечного ритма оценивали по величине аппроксимированной энтропии (АрЕп) [Pincus S.M., 1991], а также с применением метода её масштабного анализа - MSE-метод (Multiscale Entropy - масштабная энтропия) [Nikulin V.V. et. al., 2004; Costa M., et. al., 2005] и динамических моделей [Theiler J. et al., 1992]. Для характеристики ВСР плода с позиции "окрашенных" шумов использовали детрендовый анализ флуктуаций (ДАФ-метод) [Peng С-К. et al., 1995]. Мультифрактальный анализа сердечного ритма плода проводили при помощи WTMM-метода (Wavelet Transform Modulus Maxima - вейвлетное преобразование модулей максимумов) [Павлов А.Н., 2003] (программа "FRACLAB", Vehel J. Levy et al., 2003).

Методология третьего этапа включала внедрение клинических протоколов, комплексной программы совершенствования пренатальной диагностики и снижения перинатальных потерь на базе аппаратно-программного комплекса, состоящего из фетальных мониторов и центральной станции, с оценкой эффектив-

ности их реализации на базе Краевого перинатального центра г. Краснодара. На данном этапе проспективно было обследовано 280 беременных с признаками ФПН (когорта сравнения), поступивших в сроках гестации 30-32 недели в отделение патологии беременности. В зависимости от заключения программы прогнозирования перинатальных исходов среди этих беременных было выделено четыре группы: I группа (п = 80) - роды в срок; II группа (п = 120) - досрочное родоразрешение в сроках 35-37 недель; III группа (п = 50) - досрочное родораз-решение в сроках 32-34 недели; IV группа (п = 30) - экстренное досрочное родоразрешение в сроках 30-31 неделя. По результатам течения беременности, исхода родов и состояния новорожденного выполняли ретроспективную оценку точности сделанных заключений. Для подтверждения эффективности на этапах внедрения программы (2006-2009 гг.) анализировали динамику перинатальной заболеваемости и смертности по Краевому перинатальному центру г. Краснодара.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы STATISTICA® for Windows, Release 6.0 компании Stat Soft® Inc., США. Однородность дисперсий проверяли по критерию Фишера, достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента и его аналогу для непараметрических распределений - критерию Манна-Уитни с применением поправок для множественных сравнений (критерии Бонферони и Краскела) [Гланц С., 1999]. Результаты оценивали как статистически значимые при р<0,05. На основе дискриминантного анализа определяли показатели точности, чувствительности и специфичности каждого из диагностических методов. Для расчета индексов отклонений диагностических тестов использовали метод квантования [Андреева Е. Н., 1997].

Результаты исследования и их обсуждение

Течение беременности, роды, перинатальные исходы, их взаимосвязь с фетоплацентарным гомеостазом. Сопоставление частоты и структуры факторов риска у обследованных нами беременных позволило выявить те из них, удельный вес которых существенно отличался по сравнению с популяционными данными. Среди факторов риска декомпенсации ФПК следует отметить возраст беременных менее 17 лет (6,8%) и старше 35 лет (10,3%). В ходе анализа репродуктивного анамнеза было установлено, что наиболее важными для определения степени тяжести ФПН являлись репродуктивные потери (28,3%), осложненный гинекологический анамнез (63,5%), значительная доля первобеременных (28,5%). В соматическом анамнезе часто встречались хронические заболевания, которые служат фоном для развития гестоза (заболевания сердечно-сосудистой системы -19,3%, заболевания почек - 14,0% и щитовидной железы - 10,3%, сахарный диабет- 4,0%, ожирение - 2,0%, гиперандрогения - 12,0%), а также инфекции, передаваемые половым путем (ИППП) (18,0%). При анализе течения настоящей беременности была установлена высокая частота гестоза (73,5%), задержки роста

плода (ЗРП) (70,3%), угрозы самопроизвольного аборта (27,8%) и преждевременных родов (35,8%), гемолитической болезни плода (17,5%). Особую значимость в определении степени тяжести ФПН имели соматические заболевания, возникшие впервые после 20 недель настоящей беременности: гестационный пиелонефрит (5,0%); сахарный диабет (1,0%), анемия беременных средней и тяжелой степени (12,3%). Уточнение срока гестации, при котором впервые был установлен диагноз ФПН, показало, что у трети беременных (29,8%) он приходился на период ранее 16 недель. Это имеет большое значение при оценке степени тяжести ФПН, т. к. первичная ФПН, сформировавшаяся до 16 недель гестации, наиболее сложна как для диагностики, так и для лечения. У этих беременных преобладала симметричная форма ЗРП, в то время как асимметричная форма ЗРП преимущественно была диагностирована при выявлении ФПН в III триместре.

При явлениях угрожающего прерывания беременности на фоне декомпенси-рованной ФПН был обнаружен выраженный спазм одновременно обеих МА и ПА (12,0%). При этом на стадии компенсации, изолированному спазму подвергалась только субдоминантная МА (23,5%). Его эффективно снимали в ходе патогенетически правильно подобранной терапии, т. к. в бассейне этой артерии нет значительных морфологических преобразований и она "чувствительна" к вазоактивной терапии. Вполне обоснованным является предположение о том, что неполноценная морфофункциональная перестройка спиральных артерий (инвазия трофобла-ста в спиральные артерии с превращением их в несокращающиеся аневризмы) клинически проявляется спазмом МА.

ФПН является непосредственной причиной развития гипоксии плода, в ответ на которую возникает сложная цепь реакций со стороны его сердечно-сосудистой системы, патогенетически описываемая в рамках концепции централизации кровообращения плода [Орлов A.B., 2006; Крымшокалова З.С., 2009]. В этих условиях систоло-диастолическое отношение (СДО) в СМА снижается достоверно ниже физиологической нормы. Одновременно повышается резистентность ПА, что способствует значительному снижению церебро-умбиликального индекса (ЦУИ -отношение СДО в СМА к СДО в АП) ниже нормативного значения (0,98±0,13 против 1,84±0,18 в контроле) и приводит к критическому стоянию МППК (4%). Важным наблюдением являлось то, что даже при выраженной резистентности кровотока в ПА, но при сохраненном антеградном кровотоке в фазу сокращения предсердий в венозном протоке (ВП) проведение адекватной терапии давало возможность пролонгировать беременность у половины этих женщин до сроков гестации 33-35 недель.

Патологические типы гормональных реакций свидетельствовали о различных ступенях дезадаптации ФПК. При декомпенсированной форме ФПН более чем у половины беременных были выявлены нарушения по типу неустойчивой гормональной реакции (32,0%) и её истощения (40,0%). Напряженный тип реакции ФПК (35,0%) с высокой степенью достоверности можно было отнести к ран-

ним доклиническим признакам ФПН, т. к. на данной стадии её реализации отмечали относительную компенсацию гомеостаза матери и плода и имел место наиболее выраженный позитивный эффект терапии. У беременных с неустойчивой гормональной реакцией и её истощением в ответ на проводимое лечение наблюдали разнонаправленные изменения и общая частота гормональных реакций достоверно не менялась.

Оценка синтетической активности плаценты по уровню специфических белков зоны беременности и фертильных факторов, максимально информативных в III триместре, показала выраженное снижение ТБГ (в 2,7 раза) и повышение ПАМГ-1 (в 2 раза). Как и ТБГ уровень ФРП при субкомпенсированной и деком-пенсированной ФПН достоверно снижался в 1,36 и 1,74 раза, соответственно. Аномально высокие концентрации ПАМГ-1 препятствуют нормальному внедрению цитотрофобласта в спонгиозный слой эндометрия и ограничивают рост тро-фобласта ворсинчатого хориона. Развивающаяся при ФПН гипоксия объясняет неспецифичность механизмов снижения содержания ФРП в крови матери.

ИППП приводят к внутриматочной инфекции, которая у 20,5% беременных с ФПН протекала в латентной или субклинической форме. У этих беременных реализация плацентарных нарушений проявлялась ЗРП II-III степени и ранним формированием ПН (до 16 недель) на фоне гипореактивного состояния иммунной системы: снижение количества NK-клеток (CD16+ в 1,35 раза ниже нормы), им-мунорегуляторного индекса (ИРИ в 1,63 раза ниже нормы) на фоне выраженной экспрессии функциональных маркеров ранней активации (CD25+) (в 6,51 раза выше нормы), а также смещения баланса цитокинов в сторону противовоспалительных ИЛ-4 (в 1,28 раза выше нормы) и ИЛ-10 (в 2,44 раза выше нормы). Данные процессы избыточной и неэффективной поликлональной стимуляции лимфоцитов периферической крови ассоциируются с неблагоприятным течением ВМИ (хронизацией).

Обращали на себя внимание высокий уровень цитотоксических ЦИК и недостаточная фагоцитарная активность нейтрофилов, возникающие вследствие хронической стимуляции и истощения резервов их фагоцитарной активности (снижение индекса стимуляции NBT-теста). Рост содержания ЦИК на фоне угнетения B-клеточного иммунодефицита позволяет предположить, что в их избыточном накоплении ведущую роль играет нарушение ЦИК-элиминирующей функции. Цитотоксичность ЦИК подтверждалась высоко значимой корреляционной связью между их содержанием в крови и степенью цитолиза, протеинурии и снижением клубочковой фильтрации (г > 0,70).

Активное течение персистирующей ВМИ наблюдали у 29,0% женщин. Она сочеталась со среднетяжелым гестозом и выраженной угрозой прерывания беременности. У этой категории беременных уровни провоспапительных цитокинов Thl-пути достоверно превышали норму: ИЛ-6 - в 6,15 раза, ИЛ-2 - в 2,61 раза, ФНО-а - в 1,61 раза, а содержание NK-клеток (CD16+) - в 1,32 раза. Активация

цитотоксического иммунитета у этой категории беременных развивалась на фоне снижения уровня противовоспалительных цитокинов, характеризующих активность ТЬ2-клеточного иммунитета (снижение уровня ИЛ-4 и ИЛ-10 в 2,1 и 5,0 раз, соответствено). Генерализованная продукция провоспалительных цитокинов клинически проявлялась развитием синдрома системного воспалительного ответа (ЛИИ Кальф-Калифа > 10), эндогенной интоксикации (рост МСМ в 2,5 раза) и полиогранных дисфункций (цитолиз, поражение почек).

Альтернативным подходом стало изучение роли некоторых гуморальных факторов и регуляторов в реализации клеточного взаимодействия, в частности, провоспалительного цитокина - ФНО-а ("лиганд смерти"). Он был достоверно снижен у беременных с ЗРП II-III степени (27,5%). В рамках проведенного исследования было показано, что концентрация ФНО-а в крови матери имеет высокую степень корреляции (г >0.77) с pH пуповинной крови у новорожденных. Это позволяет в антенатальном периоде объективно судить о тяжести гипоксии еще задолго до получения результатов исследования КЩС и газового состава крови новорожденного. При повышенном содержании ФНО-а также отмечалась высоко значимая положительная связь со значениями СДО в МА и ПА (г = 0,74 и г = 0,83, соответственно), что подтверждает вазоконстриктивное действие этого цитокина.

Патогенетическими механизмами реализации ПН являются локальная гипоксия и нарушение клеточного метаболизма, которые существенным образом определялись дисбалансом процессов ПОЛ и АОЗ. Так, у 26,7% беременных наблюдали наиболее неблагоприятное сочетание - истощение АОС (а-токоферол, СОД, Кт, Гл, ГлР) на фоне высокой активности ПОЛ (ДК и МДА). Если при компенсированных формах ФПН повышение содержания первичных и конечных продуктов оксидативной модификации сопровождалось увеличением содержания Гл, то при декомпенсации фетоплацентарного гомеостаза его концентрация снижалась из-за недостаточно эффективного восстановления в глутатионредук-тазной реакции. Последняя реакция лимитировалась дефицитом НАДФН2 (восстановительного потенциала клетки), поставляемого из пентозного цикла, где было выявлено торможение активности его ключевого фермента - Г-6-ФДГ. Коэффициент Гл/МДА показал высокую степень чувствительности при оценке степени тяжести гипоксических повреждений у беременных с декомпенсированной формой ФПН (снижен на 44,2%,/><0,05).

Несмотря на недостоверные колебания показателей КЩС и газов крови, подтверждением локального характера тканевой гипоксии у беременных этой категории было достоверное увеличение уровня лактата в сыворотке крови вследствие активации процессов анаэробного гликолиза. О повреждении мембранных структур активными формами кислорода с последующим нарушением функции органоидов (в первую очередь, митохондрий) и деструкцией клетки в целом свидетельствовали установленная нами умеренная отрицательная связь между ак-

тивностями Кт и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) (г = -0,48; р<0,05) и отсутствие таковой между показателями Кт и аланинаминотрансферазы (АлАТ). Отчасти это объясняется тем, что АсАТ сосредоточена, в основном, в митохондриях, а АлАТ содержится исключительно в гиалоплазме гепатоцитов.

Важным наблюдением являлось то, что при улучшении МППК, достигнутом в ходе лечения, не происходило ожидаемого восстановления антиоксидантнош потенциала, в то время как уровень продуктов ПОЛ даже возрастал. Можно предположить, что нормализация маточно-плацентарного кровообращения, являющейся мощным источником прооксидантнтов, сопровождается "взрывом" окислительного стресса, а для его сдерживания емкости антиоксидантных систем не хватает. В этой связи, достигнутый эффект терапии не должен служить основанием для отмены антиоксидантов или снижения их дозировки. Это требует динамического лабораторного контроля наиболее информативных показателей активности процессов ПОЛ и АОЗ (Гл/МДА, Г-6-ФДГ, ферменты АОЗ), а также экспресс-диагностики сбалансированности этих процессов при помощи хемилю-минесцентного анализа сыворотки крови.

Отягощающим фактором в развитии гипоксических повреждений являлась железодефицитная анемия беременных, особенно средней (10,5%) и тяжелой (6,3%) степени. У этой категории женщин определяли нарушения коагуляцион-ных свойств крови вплоть до степени подострого (клинического) ДВС-синдрома (26,8%), что требовало интенсивной терапии перед досрочным родоразрешением с рождением незрелых детей, а у 10,3% женщин в раннем послеродовом периоде развивались гипотонические кровотечения.

Исследование материнского гомеостаза показало, что одним из проявлений полиорганной дисфункции являлся цитолитический синдром (24,5%) на фоне гестоза средней и тяжелой степени. Он сопровождался выраженными нарушениями синтетической функции печени в виде гипопротеинемии, гипоальбумине-мии и диспротеинемии, а также тромбоцитопенией и ДВС-синдромом. У этих беременных отмечали снижение скорости клубочковой фильтрации ниже 80 мл/мин и протеинурию свыше 1,5 г/сут. Повышение проницаемости сосудистой стенки, протеинурия, нарушение синтетической функции печени приводили к развитию гипоонкотического состояния плазмы крови, и как следствие - гипово-лемии, артериальной гипертензии на фоне гиподинамического типа кровообращения.

Исследование вазоактивной системы эндотелии-1 (ЭТ-1) - оксид азота (N0) позволило уточнить их патогенетическую роль в развитии эндотелиальной дисфункции и гемодинамических нарушений у беременных с ФПН. Выявленное нарушение баланса между синтезом N0, обладающего мощным вазодилататорным действием, и вазоконстриктором ЭТ-1 (их отношение <4 против 14,2±3,16 в контроле), как наиболее ранней фазы повреждения сосудов, играло ключевую роль в прогнозировании декомпенсации фетоплацентарного гомеостаза и реализации

тяжелых последствий ФПН (тяжелый гестоз, ЗРП, угроза преждевременных родов, перинатальные потери). Инфузионная терапия, направленная на коррекцию гемодинамических и реологических нарушений, проводилась при обязательном учете типа кровообращения, дефицита ОЦК и состояния КОС крови. При нарушении баланса N0/3T-I и отсутствии эффективности от проведения традиционной терапии дополнительно назначались донаторы оксида азота (депонит-10 и небилет).

В патогенезе ПН ведущим фактором является первичная активация системы гемостаза, реализация которой более чем у половины беременных (53%) проявляется тромбоцитопатией и патологическими реакциями коагуляционного гемостаза: хроническим (лабораторным) (10,4%) и подострым (клиническим) (4,0%) ДВС-синдромом, печеночной коагулопатией (2,8%), изолированной тромбоцио-топенией или тромбоцитопатией (13,3%), а также коагулопатией связанной с ан-тифосфолипидным синдромом (АФС) (10,8%). Анализ агрегаторгамм с использованием различных стимуляторов (АТФ, коллаген, адреналин, ристомицин) более чем у половины беременных с ФПН выявил различные варианты тромбоци-топатии: гиперагрегация (44,8%), потенциальная гиперагрегация (9,0%) и "истинная" гипоагрегации (1,8%). Это объясняло необходимость назначения антиаг-регантов и антикоагулянтов, а по отдельным показаниям - выполнение плазмо-фереза. Сопоставление результатов биохимической коагулограммы, функциональных тестов и специфических маркеров активации гемостаза (комплексов TAT) и фибринолиза (РФМК, D-димера) позволило не только оптимизировать лечение, но и использовать разработанные критерии оценки состояния системы регуляции агрегатного состояния крови (PACK) в качестве неспецифического адаптометрического мониторинга динамики быстро меняющейся акушерской ситуации.

С учетом ограничения наших терапевтических возможностей по оказанию помощи матери и плоду в III триместре, остро поднимался вопрос о целесообразности терапии, ее продолжительности, выборе времени и способа родоразре-шения. В конце беременности, осложненной ФПН, прогрессирующая гипоксе-мия достигает своих "критических пределов", практически не оставляя резервов для противостояния родовому стрессу: 19 (4,8%) женщин были родоразрешены в экстренном порядке в сроках гестации 32-33 недели, 161 (40,3%) - в сроках гес-тации 34-36 недель, 220 (55,0%) рожали в срок. Частота оперативного родораз-решения беременных с ФПН достигала высоких цифр (55,3%) из-за тяжести пре-натального фона, акушерской и соматической патологии. Основными показаниями к операции кесарева сечения были прогрессирующая гипоксия плода (86,0%), нарастание тяжести гестоза при неподготовленности родовых путей (24,9%), ЗРП II-III степени (43,4%), преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) (13,6%), отсутствие эффекта от проводимой терапии. Антенатально погибло 3 плода (4-я группа) и 3 ребенка умерли в раннем

неонатальном периоде (3-я группа). У 54,0% новорожденных отмечалось осложненное течение периода ранней адаптации, у 17,5% были выявлены признаки гемолитической болезни в отечной (4,3%), желтушной (84,3%) и анемической формах (11,4%). Инфекционно-воспалительные заболевания проявлялись: внутриутробной пневмонией (13,8%), кардитом (5,6%), энтероколитом (6,3%), пиелонефритом (4,1%). На основании данных нейросонографии и ведущих неврологических синдромов большое число детей имело церебральную ишемию 1-П степени (29,0%) и внутричерепные кровоизлияния I степени (3,8%). Вполне обоснованно можно утверждать, что перинатальным исходом у беременных с ФПН явилось рождение детей в состоянии гипоксии разной степени тяжести, ЗРП, среди которых отмечался наиболее высокий уровень перинатальной заболеваемости и смертности.

Морфологическое исследование плацент подтверждало диагноз ПН (дистрофические нарушения, отложения фибриноида, гипоплазия развития плаценты), причем морфофункциональные варианты ПН у беременных с ФПН отличались преобладанием одной из стадий: во 2-й группе - гиперпластической (89,0%); в 3-й группе - ангиоспастической (76,7%); в 4-й группе - ишемической (84,0%).

Ш 4-я группа (декомненснрованная форма) (Ш 3-я группа (субкомпенскрованная форма) □ 2-я группа (компенсированная форма)

Синдром иммунных нарушений „ Синдром гормональных нарушений 1

3,64

Коагулопатический синдром

-'ИМ

.. _ Экстрагенитальный фон

'•^Гинекологический фон

Тромбоцитопатический синдром

/ ..•- шшъ-Н.......¿.

,.{' /тШ I' I ! Ф У -

/

Гемодинамический синдром !■..... 1яШтл

3.52<\- I

Почечный синдром

Синдром перроксидации и антиоксидантной недостата точности

Ш

" -

, Репродуктивные потери

Угроза прерывания \ беременности

2^5* V )

уш,-

.. \ и/5--. •

Щ2

Й4?

; Ранний срок выявления ФПН

■ Нарушение БФПП

4,7

--£28

ш. V?

/ --•3,94.

Цишолитический синдром \

5(Я5 и синдром эндогенной интоксикации ч--.

Анемический сине Патологические гормональные реакции ФПК нарущение МППК

" Эффективность терапии

Анемический синдром ....._ ! \ ......."'Оценка сердечной деятельности

плода по Фишеру

Рис. 1. Результаты исходной оценки степени тяжести ФПН по разработанной шкале в клинических группах

Шкала оценки степени тяжести ФПН и традиционные методы антенатальной КТГ. Антенатальные диагностические методы и комплексные шкалы оценки состояния плода в реальной практической деятельности дают часто разноречивую информацию, что является причиной неадекватной тактики ведения беременности и, особенно, нерационального выбора времени и способа родораз-решения.

Для разработки антенатальной шкалы оценки степени тяжести ФПН перинатальные исходы ретроспективно сопоставляли с результатами анализа факторов риска, данными соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенностями течения настоящей беременности, адаптационно-гомеостатическими реакциями ФПК и материнского организма, а также их динамикой в ходе патогенетически обоснованного лечения (табл. 1).

Вполне оправданной является оценка степени компенсации ФПН в зависимости от перинатальных исходов (по клиническим группам), т. к. единственный достоверный критерий сохраняющейся у женщины адаптации к развившимся у нее нарушениям гомеостаза - это возможность прогрессирования беременности с относительно благоприятным исходом для матери и плода.

Синдром гормональных нарушений

Патологические гормональные реакции ФПК

Коагулопатический синдром

Анемический синдром

Тромбоцитопатический синдром

SIRS и синдром эндогенной интоксикации

До лечения в 4-й группе 8 4-я группа (декомпенснрованиая форма) Е) 3-я группа (субкомпенсированная форма) □ 2-я группа (компенсированная

Оценка сердечной деятельности плода по Фишеру

ГемодинамичесниО синдром

Цитолитический синдром

Почечный синдром

jHdpoM перроксидации и антиоксидантной недостататочности

Синдром иммунных нарушений

Рис. 2. Средние значения индексов отклонения "лабораторных" синдромов после курса лечения (фоном показаны их значения до лечения в 4-й группе)

Таблица 1

Комплексная антенатальная шкала оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности

№ ПОКАЗАТЕЛЬ Балл № ПОКАЗАТЕЛЬ Балл

XI Возраст от 17 до 3i лет 1 анемический

моложе 17 и старше 35 лет 2 SIRS и эндогенной интоксикации

Экстрагеннтальный фон ремиссия 1 цитолитнческий

Х2 активная фаза фоновых заболеваний для развития гестоза 3 Степень гемодинамический Берется из индексов отклонения по каждому

малосимгтгомные III Л ill 1 выраженности лабораторных синдромову тромбодатопзтаческий

ХЗ Гинекологич есю й фон воспалительные, опухолевые заболевания, заболевания шейки матки 2 XI0 коагулопатаческий

Оперированная матка и/или придатки 3 матери почечный сшщрому

Репродуктивный фон поздние репродуктивные потери 2 гормональный

Х4 ранние репродуктивные потерн 3 пероксидации с антиоксидашнон недостаточностью

Угроза прерывания беременности в одном из триместров 2 иммунных нарушений

Х5 в течение всей беременности 3 СДО пуповины 2,8-3,4 2

Хб Гестоз легкий 1 XII Состояние МППК по данным СДО пуповины > 3,4 и увеличение СДО еще в одном из сосудов 3

средний или тяжелый 3 допплерометрии Соотношение СДО в СМАи СДО

XI Срок выявления после 20 недель 2 артерии пуповины < 1 или критическое 4

ФПН до 20 недель 3 состояние кровотока

Х8 ЗРП отставание роста на 1 -2 нед. 2 XI2 Оценка КТГ по 6-7 баллов 1

отставание роста на 3 и более нед. 3 Фишеру 5 и менее баллов 3

Х9 Оценка Б ФПП по 7-8 баллов 2 XI3 Состояние ФГЖ нет изменений 2

АЛ'тЫ1еоз 7 и менее баллов 3 на фоне терапии отрицательная динамика 3

В "развернутом" виде обобщенные индексы отклонения по основным критериям антенатальной шкалы оценки степени тяжести ФПН показаны на рис. 1. Важной составляющей шкалы являются 10 патогенетических ("лабораторных") синдромов нарушения метаболизма. Наиболее выраженные отклонения были обнаружены среди показателей, объединенных в 6 "лабораторных" синдромов нарушений материнского гомеостаза: гормональный (3,64), гемодинамический (3,52), пероксидации и антиоксидантной недостаточности (3,40), анемический (3,20), тромбоцитопатический (3,10) и иммунных нарушений (2,81). Динамика индексов состояния метаболизма позволяла дать количественную оценку эффективности комплексной терапии ФПН. Снижение индексов отклонения по большинству синдромов было достоверным, что служило объективными критериями эффективности проводимого лечения у 87,5% беременных с ФПН (рис. 2).

Не без сожаления следует отметить, что использование антенатальной шкалы для подсчета баллов у каждой конкретной беременной не обеспечило их полного разделения по перинатальным исходам (рис. 3). Так, в значительном числе наблюдений при одном и том же числе баллов в смежных группах имели место совершенно разные перинатальные исходы, что существенно снижало достоверность заключений шкалы (точность 78%). Вполне обоснованно можно сделать предположение, что имеющиеся несоответствия могут быть обусловлены как принципиальной ограниченностью наших знаний, так и отсутствием адекватных методов оценки адаптационных резервов матери и плода к развившимся нарушениям фетоплацентарного гомеостаза.

0,15-0,39 баллов (0,25±0,13)

0,71-1,86 баллов (1,43±0,37)

0,27-0,86 баллов (0,68±0,29)

1,59-2,31 балла (1,97±0,51)

^ Группы

Рис. 3. Результаты оценки по антенатальной шкале степени тяжести ФПН

Для повышения эффективности пренатальной диагностики и прогнозирования перинатальных исходов, наряду с комплексным изучением фетоплацентарного гомеостаза и материнского организма, нами была проведена работа по совершенствованию метода антенатальной кардиотокографии, позволяющего дать функциональную оценку адаптационно-компенсаторным резервам не только плода, но и всего ФПК. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что

современные методы традиционной КТГ имеют высокую диагностическую ценность. Однако их прогностические возможности резко снижаются при отдалении "горизонта" прогноза. Классические подходы даже с использованием современных методов компьютерного анализа КТГ (статистического, гистографического, корреляционного и частотного) не обеспечивают во всех случаях адекватной оценки ВСР плода по причине выраженной нестационарности и нелинейности его поведения, что является принципиальным ограничением в повышении эффективности прогнозирования перинатальных исходов. Так, выполненный нами ретроспективный анализ записей антенатальной КТГ показал, что у беременных с компенсированной ФПН в 35,5% случаев прогнозировать перинатальный исход не представляется возможным, т. к. регистрируются типы КТГ, характерные для здоровых беременных (рис. 4). В то же время остальная доля потенциально патологических ритмов ставила вопрос о необходимости родоразрешения в интересах плода, что не являлось бы оправданным, т. к. при ретроспективном анализе большинство этих женщин рожало в срок с относительно благоприятным исходом.

[V??/

92,0%

ав

3,0% _ 7,0% 12,0% ЩВысокопериодический

1 6,0% * -ШНюкоосцилняторный

И Унду пирующий □ Сальтаторны й Ш Нестационарный О Физиологический

35,5%

12,0%

Группы

Рис. 4. Структура различных типов ВСР плода в клинических группах

При субкомпенсации и декомпенсации ФПН, где все роды были досрочными, дистресс плода в 30-32 недели гестации диагностировался с использованием данных методов только в 64,3% и 82,0% наблюдений, соответственно, что также недостаточно информативно для эффективного прогнозирования перинатальных исходов. Рост доли тревожных ритмов в группах (с 8,3% до 44%), не имеющих однозначной интерпретации, требовал не только регулярной переоценки КТГ при повторных исследованиях, но и выполнения дополнительных методов обследования ФПК для верификации состояния плода.

Ограниченные прогностические возможности традиционных методов анализа КТГ подтверждались отсутствием достоверности различий при сравнении в группах наиболее информативных параметров: STV ("short term variation", вариабельность "от удара к удару"), амплитуды мгновенных осцилляции (AMO), индекса напряжения (ИН). Значимое различие выявили только при сравнении крайних групп, где беременность завершилась в доношенном и крайне недоношенном сроках гестации (рис. 5). По этой причине диагностическая точность данных показателей для отдаленного прогнозирования перинатальных исходов была недостаточной и колебалась в группах от 47% до 55%.

Группы

Рис. 5. Изменение наиболее информативных показателей компьютерной обработки КТГ в клинических группах

В полном соответствии с результатами предыдущего статистического анализа ВСР плода во временной области, данные частотного анализа показали, что чем более неблагоприятен перинатальный прогноз, тем чаще регистрируются ритмы с низкоэнергетическими спектрами и низкими значениями индекса централизации. При этом в структуре спектров резко усиливается доля волновой мощности, приходящейся на крайние частотные диапазоны - низкочастотный (УЬИ) и средне-высокочастотный (ЬЕ2+НР). При тяжелом страдании плода наблюдали появление выделенного спектрального пика мощности в диапазоне ЬР1. Нами было показано, что этот пик мощности связан с фетоплацентарным кровообращением т. к. на его центральной частоте имела место высокая когерентность с ритмом сердца матери, которая исчезала после родов. Значимая корреляция величины мощности данного спектрального пика с ЦУИ (г = - 0,73) доказывает его информативность в качестве раннего (скринингового) критерия патологической централизации кровообращения плода. Это позволяет рекомендовать данный по-

казатель спектра ВСР плода в качестве показания к расширенному допплеромет-рическому исследованию.

Важным практическим преимуществом являлось сочетание анализа КТГ во временной и частотной областях для объективизации и автоматизации традиционной оценки типов ВСР плода согласно разработанному нами компьютерному алгоритму (рис. 6).

■ ■ . .....;

Типы спектров вариабельности сердечного ритма плода

Стабильность Стабильность Выделенная

БЧСС БЧСС частота

Да | Нет Нет | Да Да 1 Нет

Выделенная частота

Дз

Нестационарный ритм

Нормальная вариабельность

Высокопериодический ритм

Дыхательный

Линейный

Низкоосцилляторный

Среднеосцилляторный

Высокоосцилляторный

Рис. 6. Схема алгоритма классификации основных типов ВСР плода

На первом этапе вся совокупность выявленных спектров ВСР плода в зависимости от величины их общей мощности и её относительного распределения по частотам (индекса централизации) относилась к одному из пяти типов. Ритмы с нормальной вариабельностью характеризовались спектрами 1-го типа (1а и 16), нестационарные ритмы - спектрами 2-го типа, различные варианты стабильных ритмов - спектрами 3-го типа, а ритмы с наименьшими значениями энергии и индекса централизации - спектрами 4-го типа. На следующем этапе классификацию типов вариабельности проводили согласно ключевым правилам: критерия стационарности ритма (стабильность БЧСС) и наличия выделенного пика спектральной мощности на одной из частот.

Большой объем выполненных исследований анализа КТГ в частотной области позволил сделать заключение об эффективности данного метода, т. к. его использование увеличивало точность прогнозирования перинатальных исходов. Однако доля ложно положительных и ложноотрицательных заключений по-

прежнему оставалась высокой (28% и 10%, соответственно). Все это указывает на необходимость совершенствования методологии антенатальной КТГ. Для этой цели большие возможности предоставляют подходы, основанные на последних достижениях нелинейной науки и технологии вейвлетов. Они ориентированы на получение параметров ВСР плода, имеющих не только высокую диагностическую значимость для оценки адаптации плода, но и достаточную прогностическую силу в установлении перинатальных исходов.

Совершенствование антенатальной КТГ на основе вейвлетов и нелинейной динамики. Ритм сердца плода имеет сложные частотно-временные характеристики, поскольку он насыщен нестационарными переходными процессами, отражающими различные проявления его жизнедеятельности. Неоднозначность традиционных методов связана с тем, что они не предназначены для обработки таких ритмов. Необходимы подходы, позволяющие перейти от исследования линейных, стационарных процессов к анализу непосредственно нелинейных систем. Новационной технологией для этих целей является использование вейвлетов. Они преодолевают ограничения классических методов и не только позволяют детально исследовать нестационарные частотно-временные характеристики ВСР плода, но и являются эффективным инструментом для изучения динамического хаоса, фрактальных и мультифрактальных свойств его структуры.

Рис. 7. Пример регистрации эпизодов дыхательной активности плода при помощи непрерывного вейвлетного преобразования

Высокочастотная составляющая (НР)

Мощность. Гц"

Эпизоды дыхательной активности

ПОРОГ 10 Гц"г

Время, сек

Сердечный ритм плода

Глобальный спектр

Наиболее актуальные данные, имеющие важное значение в акушерской и неонатологической практике, были получены при использовании вейвлетного анализа для прогнозирования аспирационного синдрома у новорожденного по результатам предродового кардиомониторного наблюдения за плодом. Нами было доказано, что высокочастотная составляющая вейвлет-спектра близка или совпадает с частотой естественного ритма дыхательных движений плода (30-60 в мин). В условиях гипоксии эта связь становится еще более выраженной и, что особенно важно, ее можно эффективно выявить на вейвлет-спектрах.

У всех плодов, родившихся с аспирационным синдромом, на графике вейвлет-спектра отчетливо визуализировались выраженные эпизоды дыхательной аритмии, связанные с более ранним формированием механизмов регуляции дыхательного центра в условиях хронической гипоксии (рис. 7).

Рис. 8. Значения индексов напряжения, рассчитанных традиционным способом (по Баевскому P.M., 1984) и на основе CVAA-метода

Для количественной оценки нами был предложен соответствующий индекс дыхательной активности плода (ИДАП) - процентное отношение длительности эпизодов высокочастотных волн, превышающих эмпирически установленное пороговое значение мощности (10 Гц"2) к общей продолжительности исследования. Значения ИДАП при физиологическом завершении беременности были достоверно ниже (р<0,05) соответствующих показателей в предродовом периоде у женщин с субкомпенсированной и декомпенсированной ФПН (58,7±12,4% и 73,2±15,2%, соответственно, против 15,8±5,7% в контроле). Диагностическая точность прогнозирования аспирационного синдрома у новорожденного по величине ИДАП составила 91,3%.

Вейвлетные спектры позволяют реализовать на своей основе новые статистические методы анализа ВСР плода. В частности, реализованный нами СУАА-

метод стал "нелинейным аналогом" традиционной вариационной пульсометрии [Баевский P.M., 1984]. Метод устранял недостатки линейной модели и позволял в "сжатом" виде получать достоверную информацию о состоянии адаптационно-регуляторных систем плода. Значения ИН, рассчитанные данным способом обеспечивали высокую точность перинатальных прогнозов (чувствительность и специфичность в группах от 80 до 98%) (рис. 8).

Традиционные подходы не в состоянии описать всю сложность регуляции сердечного ритма плода, т. к. до 85% спектра мощности его вариабельности составляют нелинейные хаотические компоненты, имеющие мультифрактальную природу. Для адекватного анализа ВСР плода необходимы новые методы, среди которых важное значение имеет детрендовый анализ флуктуаций (ДАФ). Он позволяет предложить классификацию КТГ с позиции "окрашенных" шумов, а также исследовать патогенетические варианты распада физиологической ВСР плода.

В основе представлений об "окрашенных" шумах лежат фрактальные свойства сердечного ритма, которые обусловлены присутствием в его структуре внутренней памяти, когда текущее значение ритма зависит от значений в прошлом. Чем сильнее эта связь, тем ритм более коррелирован (например, "коричневый" или даже "черный" шум), и наоборот, у "белого" шума эта зависимость отсутствует - абсолютная случайность, а у "розового" (фликкер) шума она выражена умеренно.

Проведенные исследования показали, что в доношенном сроке физиологической беременности сердечный ритм плода имеет характерную вариабельность по типу высококоррелированной ("коричневой" или броуновской) последовательности. Она обусловлена долговременными тенденциями изменения частоты сердцебиения плода (осцилляциями, акцелерациями и т.д.), связанными с мио-кардиальным рефлексом и другими проявлениями активной жизнедеятельности плода.

На разных стадиях компенсации функционального состояния плода разрушение фрактального поведения его сердечного ритма реализуется в виде различных вариантов патологической динамики сердцебиения: по типу появления доминирующих высокопериодических осцилляций (варианты синусоидальных и гармонических ритмов); по типу появления "черного" шума (нестационарные ритмы); возможен полный распад внутренней упорядоченности с возникновением "розового" или даже "белого" шума (немые ритмы). Как результат - снижение адаптации и способности плода противостоять неблагоприятным условиям внутриутробной жизни. Использование метода ДАФ существенно повышало точность принятия обоснованных решений при выборе времени и метода родораз-решения беременных с ФПН (точность 88%).

Не менее значимой для оценки адаптации плода является исследование сложности организации временной структуры его сердечного ритма, мерой кото-

рой является энтропия. В связи с тем, что энтропия характеризует меру случайности и непредсказуемости, она максимальна для случайных процессов ("белый" шум) и, наоборот, минимальна для простых и легко предсказуемых. К сожалению, при помощи традиционных методов оценки энтропии зачастую невозможно отличить чисто случайный процесс от физиологически сложной системы ритмо-генеза, включающей функционирование многоуровневых иерархических систем управления с обратными связями. Для преодоления этих принципиальных затруднений нами был использован новый метод оценки сложности, основанный на вычислении мультимасштабной энтропии (М8Е-анализ). При беременности, осложненной ФПН, кривые масштабного анализа энтропии ВСР плода выходили за пределы установленного физиологического диапазона, причем имела место одна из трех типичных ситуаций: 1) изменение энтропии достоверно превышало физиологический уровень на всех масштабах; 2) динамика энтропии не превышала нижней границы физиологического диапазона; 3) энтропия сердечного ритма изменялась подобно энтропии "белого" шума. Полученные данные убедительно показали, что МБЕ-анализ существенно повышал точность перинатальных прогнозов (более 85%).

Сопоставительный анализ результатов спектрального анализа и МБЕ-анализа ВСР нормально развивающегося плода в различные сроки гестации (с 30 до 40 недель) позволил сделать предположение о том, что физиологическая сложность в норме формируется преимущественно за счет усиления влияний центрального контура управления сердечным ритмом. Это делает структуру ВСР плода более предсказуемой и коррелированной, ограничивая рост энтропии до относительно невысоких значений, что принципиально отличает фетальный ритм от ритма взрослых, у которых доминирование центрального контура, наоборот, снижает вариабельность и повышает энтропию. Именно созревание центральных нервных механизмов ритмогенеза плода повышает рефлекторную гиперреактивность, при которой различные проявления его жизнедеятельности (миокардиаль-ный рефлекс, дыхательная аритмия и др.) непосредственно отражаются на КТГ, значительно увеличивая вариабельность межударных интервалов.

Развитие представлений о детерминированном хаосе предлагает новые подходы к изучению природы ритмогенеза сердца, позволяющие разработать системные критерии раннего выявления напряжения и перегрузки механизмов адаптации. Принципиально важным является то, что несмотря на все многообразие наблюдаемых типов ВСР плода, на основании одного единственного критерия (корреляционной размерности - 02) можно дать интегральную количественную оценку эффективности функционирования всей динамической системы регуляции кровообращения.

После 30-32 недель гестации ВСР здоровых плодов характеризуется средне-размерной динамикой фг = 4,38±0,39), что с физиологической точки зрения согласуется с числом основных контуров управления сердечным ритмом (цен-

тральным, гуморальным, нервным вегетативным и автономным), функционирующих по иерархическому принципу. Каждый из этих контуров имеет свой специфический период влияния на ритм сердца плода, что в конечном счете приводит к суперпозиции со сложной волновой структурой вариабельности. Сбалансированность централизации и автономности управления обеспечивает максимальные адаптационные возможности плода.

Регистрация низкоразмерной динамики ВСР плода (о2 <4) свидетельствует об упрощении динамической системы ритмогенеза с доминированием одного из контуров управления и является достоверным критерием неблагоприятного перинатального прогноза. Важным результатом, не вписывающимся в классические представления, является то, что в случае доминирования центрального контура наблюдается не снижение вариабельности, как это имеет место у взрослых, а наоборот, она приобретает нестационарный характер по типу "черного" шума. В таком ритме преобладают долговременные тенденции отклонения межударных интервалов на фоне угнетения высокочастотной вариабельности. При доминировании нижележащих контуров высокочастотная вариабельность возрастает, а длинноволновая - снижается, ритм приобретает более "спокойный" монотонный характер ("коричневый", "розовый" шум). В зависимости от степени преобладания того или иного контура можно наблюдать различные переходные варианты ВСР плода. Практически важным является то, что в норме монотонность ритма в периоды сна плода не является результатом функционирования его регулятор-ных систем в режиме низкоразмерного хаоса. Поэтому разработанные нами критерии позволяют проводить достоверную оценку функционального состояния плода даже без учета поправки на сон, что свидетельствует о высокой точности метода для прогнозировании перинатальных исходов (более 94%).

Если динамические размерности, в частности, корреляционная (£>2) характеризуют физиологическую систему ритмогенеза с позиций взаимодействия основных контуров её управления, динамика которой "разворачивается" в многомерном фазовом пространстве, то принципиально другой характеристикой ритма сердца является мультифрактальный спектр его сингулярностей. Он отражает все многообразие встречающихся в ритме сердца локальных флуктуации - сингулярностей, вид которых меняется от остроконечных "выступов", "впадин" и "ступенек" до разной степени гладкости микротрендов. "Сила" сингулярностей (степень их "остроты") математически характеризуется при помощи показателя Гёльдера (й): чем он выше, тем сингулярность является более "гладкой" (т.е. менее "сильной"). Каждое из подмножеств однотипных сингулярностей, встречающихся в сердечном ритме, имеет свой специфический "рисунок" появлений во времени. Если учесть тот факт, что число различных подмножеств сингулярностей разной "силы" может быть очень большим, а каждое из них, в свою очередь, имеет собственный "рисунок" появлений во времени, то можно себе представить меру сложности задачи, которую нужно решить для максимально полной оценки

вариабельности ритма сердца. С применением вейвлетов она стала успешно решаться методами мультифрактапьного формализма (\УТММ-анализ).

Физиологический смысл спектра сингулярностей - это принципиально другой, более совершенный способ оценки вариабельности и разнообразия межударных интервалов. Он учитывает всю сложность их распределения во времени на разных масштабах рассмотрения и представляет результат в виде спектра фрактальных размерностей для каждого из встречающихся в сердечном ритме типа сингулярности. В условиях нормально прогрессирующей беременности сердечный ритм плода имеет широкий (ДЛ = - = 0,34 ± 0,04), куполообразный, симметричный мультифрактальный спектр, отражающий большое разнообразие встречающихся сингулярностей с нетривиальной фрактальной структурой каждой из них. При этом вершина купола спектра (показатель Гёльдера для носителя меры - й0) смещена вправо (Ао= 0,63±0,13). Страдание плода, приводящее к неблагоприятным перинатальным исходам, сопровождается резким сужением спектра (до ДА = 0,19±0,08), смещением его влево (до А0 = 0,02±0,08), асимметрией плеч по типу правого или левого "крючка" (рис. 9,10).

Естественным представляется сравнение диагностической и прогностической ценности мультифрактапьного спектра с соответствующим ему традиционным аналогом - показателем БТУ, который считается в настоящее время одним из наиболее информативных критериев страдания плода. Согласно нашим данным, точность диагностики критического состояния плода по данным анализа мультифрактального спектра и показателя 8ТУ составила 93% и 84%, соответственно, а точность прогнозирования перинатальных исходов - 86% и 72%, соот-

ветственно. Это обоснованно доказывает преимущества оценки мультифрак-тального спектра для исследования вариабельности ритма сердца плода.

-0.40

Рис. 10. Динамика показателей Гёльдера (/г0, /гт,„ и 1гтах) мультифрактального спектра в клинических группах

Представления о физиологических механизмах формирования мультифрак-тальной структуры ВСР плода были получены в ходе выполнения лечебно-диагностических кордоцентезов у беременных с гемолитической болезнью плода. При блокаде парасимпатической холинергической иннервации у плода до введения миорелаксантов регистрировали резкое угнетение высокочастотной вариабельности, при этом миокардиальный рефлекс сохранялся и его можно было отчетливо наблюдать в виде непродолжительных акцелераций в ответ на двигательную активность плода. Можно предположить, что объяснением этому является сохранение симпатического канала регуляции ритма на фоне атропиновой блокады. Однако в этих условиях наблюдалось полное разрушение мультифрак-тальной структуры сердечного ритма - он становился монофракталом. Нельзя не высказать еще одно важное предположение о том, что мультифрактальность связана с функционированием центрального парасиматического контура ритмогене-за и не зависит от проявлений биофизической активности плода, которая, в основном, реализуется через более медленный и инертный симпатический канал. Это позволяет констатировать инвариантность мультифрактального спектра относительно поправки на сон.

Исследование ВСР плода в ходе нормально прогрессирующей беременности (с 30 до 40 недель гестации) выявило достоверный рост ширины мультифрак-

тального спектра, что позволяет использовать его для количественной оценки степени зрелости регуляторных систем плода в конце беременности. Эта привлекательная точка зрения требует дальнейшего подтверждения, поскольку среди исследователей нет единого суждения о сроках становления парасимпатических и симпатических влияний на сердечный ритм плода.

Суммируя представленные результаты, можно высказать предположение, что диагностика состояния адаптации плода на основе мультифрактального анализа представляет большой научный и практический интерес, т. к. с высокой точностью позволяет прогнозировать перинатальные исходы, не требует внесения поправки на сон.

Эффективность антенатальной кардиотокографии в прогнозировании перинатальных исходов. Дальнейшее развитие диагностических и прогностических возможностей антенатальной кардиотокографии на основе современных достижений нелинейной динамики требовало комплексной оценки всего многообразия исследованных параметров КТГ (более 35, среди которых 9 - параметры временной области, 10 - частотной и частотно-временной области, 16 - нелинейные характеристики ритма) с применением статистических методов многомерного анализа данных.

Рис. 11. Результат классификации прогнозируемых перинатальных исходов при использовании новой методологии антенатальной кардиотокографии

Включение в многофакторную модель пошагового дискриминантного анализа результатов оценки по антенатальной шкале тяжести ФПН, а также различ-

ных параметров КТГ, полученных в том числе с применением методов нелинейного анализа, позволило получить две дискриминантные функции, которые с высокой степенью точности (более 95,0%) классифицировали всё многообразие наблюдений в соответствии с перинатальными исходами. Индивидуальные значения дискриминантных функций Р\ и отчетливо группировались в четыре слабо перекрывающиеся области точек, которые соответствовали различным перинатальным исходам (рис. 11).

В результате сопоставления данных классификации со значениями дискриминантных функций мы определили диапазоны их колебаний для каждого исхода беременности: при /^<0 и -3<К,<3 перинатальный риск минимален, возможны роды в срок; при -5<^<1 и 1 < < 5 возможно прогрессирование беременности, но степень перинатального риска требует досрочного родоразрешения после 35 недель, возможны роды, у новорожденного прогнозируется высокий риск осложненного течения периода ранней адаптации; при Ос./7; <6 и -5<^2<1 степень перинатального риска требует досрочного родоразрешения до 35 недель посредством кесарева сечения; при -10<^<20 и 0<К,<5 пролонгирование беременности расценивается как бесперспективное, требуется экстренное родораз-решение путем кесарева сечения.

Сопоставление точности прогнозирования перинатальных исходов при помощи разработанных методов показало, что прогностические возможности антенатальной КТГ во временной области даже с применением современных компьютерных программ обеспечивали точность на уровне 67% (рис. 12).

100% 90% -80% 70% -60% 50%

I

1

ж

95%

■ .

■

... •:'.

:

временной области

Шкала оценки Спектры тяжести ФПН

Вейвлетные спектры

ИН на основе вейвлетов

Нелинейные ВСЕ МЕТОДЫ методы

Рис. 12. Динамика роста точности прогнозирования перинатальных исходов при пошаговом включении в модель различных методов анализа ВСР плода

Включение в модель результатов оценки тяжести ФПН по антенатальной шкале существенно повышало достоверность прогнозов (78%). Однако количество ложноположительных и ложноотрицательных заключений оставалось значительным (более 20%). Использование, наряду с традиционными подходами, новых методов анализа КТГ (спектры Фурье, вейвлеты, ИН на основе вейвлетов,

мультифрактальный и нелинейный анализ) при их последовательном (пошаговом) включении в модель обеспечили, в конечном итоге, высокую точность прогнозирования перинатальных исходов (до 98%).

Может показаться, что высокая точность отчасти обусловлена тщательным отбором беременных при ретроспективном формировании клинических групп, поэтому в условиях нестандартной акушерской ситуации значения точности могут быть ниже. Не отвергая справедливость данного утверждения, следует отметить, что сравнение различных методов проводилось в одних и тех же условиях, а это гарантирует стабильность оценки информативности одного метода относительно другого при прочих равных условиях.

Г (динамическиемодели) .... ИИ (СУАА-метод)

а(ДЛФ) :

перед родоразрешением Шв 30-32 недели

4=7 0,7 3

Рис. 13. Коэффициенты корреляции между основными показателями анализа КТГ и шкалой оценки степени тяжести ФПН в 30-32 недели гестации и перед родоразрешением

Для выявления диагностической и прогностической значимости каждого из основных методов анализа КТГ проводили сравнение коэффициентов корреляции между шкалой оценки степени тяжести ФПН и параметрами сердечной деятельности плода в 30-32 недели гестации и перед родоразрешением (рис. 13). Общей особенностью показателей КТГ во временной области было то, что значимая связь между ними и баллом шкалы ФПН устанавливалась только непосредственно перед родами, что свидетельствовало об их высокой диагностической, но низкой прогностической силе. Среди параметров спектрального анализа можно было выделить как показатели с преимущественно диагностической информативностью (ОТ), так и с возросшей прогностической силой (ТРЭБ, Уи и

ЬР1). Для данных нелинейного анализа ВСР были получены как высокие абсолютные значения коэффициентов корреляции, так и их небольшое различие в рассматриваемые сроки гестации, что доказывает большое прогностическое и диагностическое значение этих методов.

Представленные итоги анализа полученных результатов свидетельствуют о преимуществе новой методологии антенатальной КТГ по сравнению с существующими аналогами. Она позволяет после антенатального скрининга в 30-32 недели гестации достоверно прогнозировать перинатальный исход, в автоматизированных условиях обеспечивать на 10-15% более высокую точность и объективность диагностики угрожающего и критического состояния плода, проводить исследование КТГ с высокой информативностью даже без учета поправки на сон, повысить однозначность интерпретации тревожных ритмов.

Программа и клинические протоколы ведения беременных с ФПН. При составлении алгоритма программы учитывались, с одной стороны, данные антенатальной оценки степени тяжести ФПН по разработанной многофакторной шкале, а с другой стороны - результаты комплексного анализа ВСР плода, в том числе с использованием методов нелинейной динамики. После установления степени тяжести ФПН корригирующую роль в уточнении прогноза вносили результаты антенатальной КТГ и эффективность лечения. Решающую роль в алгоритме играли критические значения нелинейных параметров ВСР плода, свидетельствующие о резком снижении его адаптационных резервов, невозможности дальнейшего пролонгирования беременности и высоком риске неблагоприятных перинатальных исходов. Общие принципы работы алгоритма в зависимости от результатов пренатальной диагностики в 30-32 недели гестации показаны на рисунке 14. Для подтверждения эффективности программы и клинических протоколов ведения беременных с ФПН в прогнозировании перинатальных исходов проспективно были обследованы беременные, которые в зависимости от заключений программы подразделялись на четыре группы (см. методы исследования). Ретроспективная оценка прогнозов показала высокие значения чувствительности (не менее 76%) и специфичности (не менее 90%). Внедрение многофакторной программы прогнозирования перинатальных исходов и клинических протоколов ведения беременных с ФПН позволило совершенствовать акушерскую и неона-тологическую помощь в Краевом перинатальном центре, где концентрируются беременные города и края с самой сложной акушерско-гинекологической и экст-рагенитальной патологией.

С фпн

1 г

Субкомпенснрованная (от 0,71 до 1,86 баллов)

Досрочное родоразрешение в 35-37 нед. (возможны роды)

Досрочное родоразретенне в 33-34 нед. (кесарево сечение)

Экстренное родорачрешение в 30-32 нед. (кесарево сечение)

Рис. 14. Алгоритм выбора времени и метода родоразрешения в зависимости от оценки степени тяжести ФПН, результатов антенатальной кардиотокографии и эффективности лечения

Эффективная работа программы (отделения патологии беременности и пре-натальной диагностики, в родильных залах, женских консультациях в составе центра) на протяжении 2006-2009 гг. позволила снизить перинатальную смертность - с 6,3%о до 4,3%о (в 1,5 раза), благоприятно изменить её структуру (отношение мертворождаемости к ранней неонатальной смертности - 1,25:1 против 2,5:1) за счет снижения мертворождаемости - с 4,5 до 2,5%о (в 1,8 раза), заболеваемость доношенных новорожденных - с 498,5%о до 417,4%о (в 1,2 раза), летальность недоношенных детей - с 3,1% до 1,3% (в 2,4 раза). Представленные итоги оценки внедрения полученных результатов исследования доказывает их высокую эффективность для формирования отдаленного перинатального прогноза, а ведение беременных с ФПН согласно разработанным клиническим протоколам позволяет своевременно определять не только спектр лечебных мероприятий, но и принятие обоснованных решений при выборе времени и метода родоразрешения.

ВЫВОДЫ

1. Развитие неблагоприятных перинатальных исходов при осложненной ФПН беременности определяются структурой факторов риска, удельный вес которых существенно отличается по сравнению с популяционными данными: возраст моложе 17 лет и старше 40 лет (17,1%); значительная доля первобеременных (28,5%); репродуктивные потери (28,3%); хронические соматические заболевания, являющиеся фоном для развития гестоза (42%); инфекции, передаваемые половым путем (18,0%); воспалительные и опухолевые заболевания гениталий (37%); оперированная матка и/или придатки (16,5%).

2. Степень нарушения баланса между процессами ПОЛ и АОЗ определяет тяжесть течения ФПН, при декомпенсации которой реализуется оксидантный стресс, проявляющийся уменьшением обеспеченности тканей восстановленным Гл из-за недостаточно эффективного его восстановления в глутатионредуктазной реакции. Последняя лимитируется дефицитом НАДФН2, поставляемого из пен-тозного цикла, где тормозится активность ключевого фермента - Г-6-ФДГ. Определение Гл, Г-6-ФДГ, коэффициентов МДА/Гл и МДА/а-токоферол, а также экспресс-диагностика сбалансированности процессов ПОЛ и АОЗ по данным хеми-люминесценции сыворотки отражают степень компенсации фетоплацентарного гомеостаза и служат информативными критериями эффективности лечения.

3. Генерализованная продукция провоспалительных цитокинов клинически проявляется развитием синдрома системного воспалительного ответа (ЛИИ>10), эндогенной интоксикации (рост МСМ в 2,5 раза) и полиогранных дисфункций (цитолиз, поражение почек) на фоне среднетяжелого гестоза (24,5%), угрозы преждевременных родов (35,8%), активной ВМИ. Ранняя реализация плацентарных нарушений с развитием ЗРП II-III сопровождается гипореактивным состоянием иммунной системы в виде смещения баланса в сторону противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), снижения количества NK-клеток и ИРИ на

фоне выраженной экспрессии функциональных маркеров ранней активации (С025+), свидетельствующей о возможном патогенетически важном дефекте иммунного ответа, ассоциируемым с неблагоприятным течением ВМИ (хронизаци-ей).

4. Манифестация ФПН сопровождается выраженными гемодинамическими нарушениями в виде прогрессирования гиподинамии кровообращения, гиповоле-мии, нарушения КОС, фильтрационной функции почек и протеинурии, закономерных стадий нарушения маточноплацентарного кровотока в субдоминантной и доминантной МА на фоне развития системного васкулита с выраженным сдвигом баланса вазоактивной системы ЫО/ЭТ-1 (менее 4), цитотоксического действия мелкодисперсных ЦИК (рост в 2,5 раза), снижения синтетической активности плаценты (ТБГ, ФРП и ПАМГ-1), а также тромбофилических состояний.

5. В патогенезе плацентарных нарушений ведущим фактором является первичная активация системы гемостаза, реализация которой более чем у половины беременных (53%) проявляется тромбоцитопатией и патологическими реакциями коагуляционного гемостаза: хроническим (10,4%) и подострым (4,0%) ДВС-синдромом, печеночной коагулопатией (2,8%), изолированной тромбоциотопени-ей или тромбоцитопатией (13,3%), а также коагулопатией связанной с АФС (10,8%).

6. Антенатальная шкала оценки степени тяжести ФПН, включающая данные о факторах риска, соматическом и репродуктивном здоровье, особенностях течения настоящей беременности, а также результаты комплексного исследования фетоплацентарного гомеостаза и организма матери, обеспечивает точность прогнозирования перинатальных исходов на уровне 78%, для повышения которой требуется совершенствование способов оценки адаптационных резервов плода, в том числе при помощи методов антенатальной кардиотокографии.

7. Скрининговыми маркерами патологической централизации кровообращения плода являются снижение ЦУИ, а также появление выраженного пика спектральной мощности вариабельности его сердечного ритма между среднечас-тотными диапазонами ЬП и ЬР2, связанного с фетоплацентарным кровообращением, особенности регуляции которого проявляются максимально высокой когерентностью с ритмом сердца матери, исчезающей после родов. Отрицательная корреляция величины мощности данного спектрального пика с ЦУИ (г = -0,73) доказывает высоко значимую связь между фетоплацентарным кровообращением и волновой структурой сердечного ритма плода.

8. Использование вейвлетов совершенствует традиционный метод гисто-графического анализа ВСР плода (вариационной пульсометрии) и позволяет получить более достоверную информацию о состоянии адаптационно-регуляторных систем плода, обеспечивает высокую степень точности (90%) прогнозирования перинатальных исходов.

9. Взаимосвязь высокочастотной составляющей вейвлет-спектра ВСР плода с частотой его дыхательных движений количественно выражается в виде индекса дыхательной активности плода (ИДАП), по величине которого (ИДАП > 70%) в ходе предродового кардиомониторного наблюдения за плодом с высокой степенью точности (91,3%) возможно прогнозирование аспирационного синдрома у новорожденного.

10. Новая методология интерпретации результатов КТГ, включающая исследование сердца плода с позиции "окрашенных" шумов и мультифрактального анализа реализует принципиально новый, физиологически обоснованный способ оценки вариабельности межударных интервалов, который, в сравнении с наиболее информативным традиционным аналогом - показателем БТУ, обеспечивает высокую степень точности не только диагностики критического состояния плода (93% против 84%), но и прогнозирования перинатальных исходов (86% против 72%).

11. Блокада парасимпатической холинергической иннервации (в ходе кордо-центеза) доказывает связь мультифрактального поведения сердечного ритма плода с функционированием центрального парасимпатического контура ритмогенеза, а также его независимость от проявлений биофизической активности плода (не требуется поправки на сон), которая реализуется через более медленный и инертный симпатический канал регуляции. Показатели мультифрактального спектра в различные сроки физиологически развивающейся беременности являются критериями зрелости центральных регуляторных систем плода.

12. Исследование показателей динамического хаоса подтверждает принцип многоуровневой иерархической организации физиологических механизмов регуляции сердечного ритма плода и обосновывает возможность их использования для интегральной количественной оценки функционирования всей динамической системы ритмогенеза, что объясняет высокую точность прогнозировании перинатальных исходов (более 90%). Достоверным критерием угрожающего состояния плода является регистрация низкоразмерной динамики ВСР (£>г <4), свидетельствующая об упрощении динамической системы ритмогенеза с доминированием одного из контуров управления.

13. Разработанные и внедренные клинические протоколы, включающие дифференцированную и патогенетически обоснованную терапию, программу антенатальной оценки степени тяжести ФПН и прогнозирования перинатальных исходов на основе новой методологии антенатальной кардиотокографии, реализованной на базе аппаратно-программного комплекса, позволили совершенствовать акушерско-неонатологическую помощь и обеспечить в течение четырех лет снижение перинатальной смертности - с 6,3%о до 4,3%о (в 1,5 раза), благоприятное изменение её структуры (отношение мертворождаемости к ранней неонатальной смертности - 1,25:1 против 2,5:1) за счет снижения мертворождаемости - с 4,5%о до 2,5%о (в 1,8 раза), заболеваемости доношенных новорожденных - с 498,5%о до

417,4%о (в 1,2 раза), летальности недоношенных детей - с 3,1% до 1,3% (в 2,4 раза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценку степени тяжести ФПН рекомендуется проводить в зависимости от величины индекса по соответствующей антенатальной шкале: при компенсированной форме ФПН диапазон колебаний индекса составляет 4,8-16,8 (10,6±5,68); при субкомпенсированной - 8,3-23,2 (16,6±7,06); при декомпенсированной - 18,643,3 (30,3±10,1). При неоднозначности оценки из-за пересечения диапазонов шкалы необходимо выполнять дополнительный анализ важнейших метаболитов го-меостаза и гуморальных факторов его регуляции, а также показателей функционального состояния системы "мать-плацента-плод".

2. Для скрининговой оценки баланса между процессами ПОЛ и АОЗ рекомендуется определять коэффициенты МДА/Гл и МДА/а-токоферол, а также хе-мшноминесценцию сыворотки крови. Значения МДА/Гл > 2,5 отн.ед., МДА/а-токоферол > 15 и ImaxfS < 0,25 указывают на развитие оксидантного стресса с выраженной антиоксидантной недостаточностью, требующей назначения антиокси-дантов (лучше на фоне энтеральной оксигенации).

3. Снижение церебро-умбиликального индекса ниже 1,2 отн.ед. (в 30-32 недели гестации) и появление выраженного пика спектральной мощности между среднечастотными диапазонами LF1 и LF2 следует расценивать как проявление патологической централизации кровотока плода.

4. Уточнение первичного или вторичного характера ФПН в III триместре включает определение соотношения специфических белков зоны беременности и фертильных факторов - ТБГ и ПАМГ-1. Отношение ТБГ/ПАМГ менее 7 (в норме ~ 17) и концентрация ФРП менее 400 пг/мл свидетельствуют в пользу первичной ФПН. Для диагностики ЗРП II-III степени, как подтверждения первичной ФПН, необходимо ориентироваться на критические значения плацентарного лактогена (ниже 110 нмоль/л) и эстриола (ниже 55 нмоль/л).

5. Гиперреактивность иммунной системы следует констатировать при генерализованной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-2>40 пг/мл, ИЛ-6>20 пг/мл, ФНО-а>40 пг/мл, ЛИИ>3 усл.ед.), снижении ИРИ<1,1 на фоне развития SIRS, эндотоксикоза (МСМ>400 ед.опт.пл.), среднетяжелого гестоза, угрозы преждевременных родов. Гипореактивное состояние реализуется при смещении баланса в сторону противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4>50 пг/мл, ИЛ-10>10 пг/мл) росте ИРИ>2 с клиникой хронической ВМИ и ЗРП II-III степени.

6. При исследовании концентрации глюкозы и лактата в пуповинной крови значение коэффициента Глюкоза/Лактат < 1 указывает на декомпенсацию анаэробного метаболизма в условиях гипоксии.

7. Программа инфузионной терапии, ориентированная на данные о типе кровообращения, реального дефицита ОЦК, состояние КОС и КЩС, при опреде-

лении дисбаланса вазоактивной системы N0/3T-1 (менее 4) должна включать препараты донаторов азота (депонит-10 и небилет). Выявление антифосфолипид-ных антител (волчаночный антикоагулянт) и высокого уровня цитотоксических ЦИК (более 0,12 ед.опт.пл.) является показанием для плазмофереза.

8. Дифференциальная диагностика волнообразных, синусоидальных и дыхательных ритмов может проводиться по визуальной оценке выраженности спектральных пиков в следующих частотных диапазонах: 0,01-0,03 Гц - для волнообразных ритмов; не более 0,06 Гц - для синусоидальных ритмов; более 0,06 Гц -для дыхательных ритмов.

9. При регистрации на вейвлет-спектрах ВСР плода после 35 недель геста-ции эпизодов высокочастотных волн, соответствующих величине ИДАП более 70%, следует с высокой вероятностью (точность более 90%) ожидать рождение новорожденного с аспирационным синдромом.

10.Критическим состоянием плода, требующим экстренного родоразреше-ния путем кесарева сечения, является появление в структуре его сердцебиения низкоразмерного хаоса {Di < 4), мультимасштабной энтропии с динамикой как у "белого" шума, а также сужения и смещения к отрицательным значениям муль-тифрактального спектра сингулярностей, вне зависимости от биофизической активности плода.

11. При выборе времени и метода родоразрешения необходимо учитывать результаты расчета аппаратно-программным комплексом двух дискриминантных функций F\ и F2: при h]<0 и -3<f2 <3 перинатальный риск минимален, возможны роды в срок; при -5</^<1 и l<F2<5 - досрочное родоразрешение в сроках гестации 35-37 недель; при 0<fj <6 и -5<f2 < 1 - досрочное родоразрешение в сроках гестации 33-34 недели с высоким риском осложненного течения периода ранней адаптации у новорожденного; при -10 <£¡<20 и 0<Fl<5 - дальнейшее пролонгирование беременности расценивается как бесперспективное, что требует экстренного родоразрешения путем кесарева сечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гудков Г.В., Бен Мефтах Мунир, Сергини Саад. Состояние центральной материнской гемодинамики у женщин с гестозом // Материалы 58-й науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов "Актуальные вопросы медицинской науки здравоохранения". -Краснодар, 1997. - С. 62-63.

2. Поморцев A.B., Зубахин А.Г., Поморцева А.Б., Гудков Г.В. Компьютерное исследование сердечного ритма матери и плода // Мат. III-й межобластной науч.-практ. конф. -Волгоград, 1997. - № 4. - С. 57-58.

3. Федорович O.K., Гудков Г.В., Викторос Алкиситис Процессы перекисного окисления липидов и состояние мембран эритроцитов у беременных с пороками сердца // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Сб. научных трудов II съезда акушеров-гинекологов Северного Кавказа. - Ростов на Дону., 1998. - С. 254.

4. Поморцев A.B., Зубахин А.Г., Гудков Г.В. Динамика исследования сердечного ритма плода по мере приближения срока родов // Актуальные проблемы диагностики и лечения: Сб. статей . - Краснодар, 1998. - С. 106-107.

5. Поморцев A.B., Поморцева A.B., Гудков Г.В., Федорович O.K., Пеижоян Г.А. и др. К характеристике перинатальный осложнений у новорожденного // Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. - 1998. - № 2, Т.43. - С. 20-23.

6. Поморцева А.Б., Бжассо КМ., Федорович O.K., Гудков Г.В., Поморцев A.B. Диагностика постгипоксических осложнений у новорожденного по данным перекисного окисления липидов и циркулирующих иммунных комплексов // Актуальные вопросы педиатрии. - Краснодар, 1999. - С. 108-110.

7. Поморцева А.Б., Гудков Г.В., Поморцев A.B., Абушкевич В.Г., Астафьева О.В. Исследования сердечного ритма и кардио-респираторного синхронизма новорожденных с перинатальными постгипоксическими осложнениями II Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. - 1999. - № 5. - С. 59-64.

8. Гудков Г.В., Куценко И.И., Поморцев A.B., Плачинда Л.А. Комплексная оценка функционального состояния плода у беременных с поздним гестозом // Кубан. науч. мед. вестн. - 1999. - № 8 (44). - С. 44-45.

9. Федорович O.K., Гудков Г.В., Плачинда Л.А. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных, инфицированных хламидиями // VI-я Поволжская науч.-практ. конф. "Современные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины". - Волгоград, 2000. - С. 207-209.

10. Ханферяп P.A., Поморцев A.B., Гудков Г.В., Рудь E.H. Активность перитонеаль-ных фагоцитов и перекисное окисление липидов в перитонеальной жидкости у больных наружным генитальным эндометриозом // Материалы Международного конгресса иммунологов. - Австрия, 2000. - С. 52-54.

11 .Поморцев A.B., Абушкевич В.Г., Астафьева О.В., Гудков Г.В., Зубахин А.Г., Федунова Л.В. Показатели сердечно-дыхательного синхронизма при нормальном и осложненном течении беременности // Кубан. науч. мед. вестн. - 2000. - № 2. - С. 6162.

12. Поморцев A.B., Абушкевич В.Г., Астафьева О.В., Гудков Г.В., Федунова Л.В. Взаимосвязь параметров сердечно-дыхательного синхронизма и гормонального статуса беременных с невынашиванием И Кубан. науч. мед. вестн. - 2000. - № 2. - С. 63-64.

13. Поморцев A.B., Гудков Г.В., Поморцева И.В., Дегтярев A.M., Рудь E.H. Применение грандаксина для коррекции биоритма вегетативного тонуса у женщин с наружным генитальным эндометриозом II Росс, вестн. акушера-гинеколога. - 2000. -№1,-С. 120-125.

14. Поморцев A.B., Гудков Г.В., Филиппов Е.Ф. Бетга-адренореактивность эритроцитов при аномалиях родовой деятельности // 1-й Кубанский конгресс "Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека". - Анапа, 2001. - С. 233.

15. Поморцев A.B., Гудков Г.В., Филиппов Е.Ф. Применение вентиляционной пробы для оценки функционального состояния плода у беременных с гестозом // 1-й Кубанский конгресс "Актуальные вопросы оперативной гинекологии и репродукции человека". - Анапа, 2001.-С. 253.

16. Перов Ю.М., Гудков Г.В., Филиппов Е.Ф. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у беременных // XVIII съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. - Казань, 2001. - С. 401.

17. Поморцев A.B., Гудков Г.В., Поморцева И.В., Ханкоева А.И., Филиппов Е.Ф. Влияние сорбифера на состояние фетоплацентарного комплекса и перинатальные исходы у беременных с синдромом задержки роста плода // Рос. вести, акушера-гинеколога. - 2001. - № 1,- С. 83-87.

18. Гудков Г.В., Поморцев A.B., Федорович O.K. Комплексное исследование функционального состояния вегетативной нервной системы у беременных с гесто-зом // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 45-50.

19.Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Филиппов Е.Ф. Особенности функционального состояния вегетативной нервной системы у беременных с аномалиями родовой деятельности И "Актуальные проблемы перинатологии": сб. научных материалов. - Анапа, 2002.-С. 147-150.

20. Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Федорович O.K. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у беременных с гестозом // Актуальные проблемы перинатологии: Сб. научных материалов. - Анапа, 2002. - С. 134-137.

21. Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Федорович O.K., Свещинская И.И. Прогнозирование акушерских кровотечений и предполагаемого объема кровопотери в родах // Актуальные проблемы перинатологии: Сб. научных материалов. - Анапа, 2002. - С. 154-160.

22. Гудков Г.В., Куценко И.И., Тен Ф.П., Кострикова О.Ю. Функциональное состояние вегетативной нервной системы и системы гемостаза у беременных с акушерскими кровотечениями // Актуальные проблемы перинатологии: Сб. научных материалов. -Анапа, 2002. - С. 160-163.

23.Поморцев A.B., Гудков Г.В., Дегтярев A.M. Функциональное состояние вегетативной нервной системы у больных с предменструальным синдромом // Актуальные проблемы перинатологии: Сб. научных материалов. - Анапа, 2002. - С. 142-145.

24. Куценко И.И., Гудков Г.В. Пептидгидролазная активность сыворотки крови у женщин с внутренним эндометриозом // IV Российский форум "Мать и дитя". - М.,

2002. - С. 408.

25 .Гудков Г.В., Дегтярев A.M., Тен Ф.П., Томина О.В. Активность нейтрофильных гранулоцитов крови у больных наружным генитальным эндометриозом. // Актуальные проблемы перинатологии: Сб. научных материалов. - Анапа, 2002. - С. 150-151.

26. Свещинский М.Л., Гудков Г.В., Ганченко Т.Е. Оценка потребления диагностических ресурсов в акушерском стационаре II Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2002. - № 5. - С. 46-49.

27. Поморцев A.B., Гудков Г.В., Дегтярев A.B. Гормональный профиль больных наружным генитальным эндометриозом в различные фазы менструального цикла II Акушерство и гинекология. - 2002. - № 1. - С. 35-40.

28. Пенжоян Г.А., Гудков Г.В., Холина С.П. Анализ материнской смертности от акушерских кровотечений // Успехи современного естествознания: Материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар,

2003.-Прил.№1.-С. 43-47.

29.Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Сысоева В.В. Роль современных перинатальных технологий и принципов организации службы родовспоможения и детства при преждевременных родах // Успехи современного естествознания: Материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. -Прил. № 1. - С. 47-50

30. Пенжоян Г.А., Гудков Г.В., Тен Ф.П. Поздний гестоз - современные аспекты диагностики и лечения II Успехи современного естествознания: Материалы науч.-практ.

конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М; Краснодар, 2003. -Прил.№1.-С. 54-58.

31. Пенжоян Г.А., Ханкоев И.М., Свещинский МЛ. Объемы диагностических ресурсов краевого перинатального центра // Успехи современного естествознания: Материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 62-67.

32. Куценко И.И., Гудков Г.В., Кострикова О.Ю., Филиппов Е.Ф. Диагностика и прогнозирование коагулопатических акушерских кровотечений // Успехи современного естествознания: материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 98-104.

33. Гудков Г.В., Федорович O.K., Пенжоян Г.А. Степень адаптации матери и плода к позднему гестозу - как критерий его тяжести // Успехи современного естествознания: материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 317-321.

34. Гудков Г.В. Новые подходы к оценке функционального состояния плода на основе анализа вариабельности его сердечного ритма // Успехи современного естествознания: материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 30-40.

35.Гудков Г.В. Использование методов нелинейной динамики в исследовании вариабельности сердечного ритма для оценки функционального состояния плода // Успехи современного естествознания: материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 40-43.

36. Куценко И.И., Гудков Г.В., Томина О.В. Пептидгидролазная активность эндометрия у больных аденомиозом. // Успехи современного естествознания: материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 85-86.

37. Куценко И.И., Гудков Г.В., Томина О.В. Состояние гормонального гомеостаза у больных аденомиозом // Успехи современного естествознания: Материалы науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка". - М.; Краснодар, 2003. - Прил. № 1. - С. 67-72.

38. Куценко И.И., Гудков Г.В., Томина О.В., Ten Ф.П. Состояние процессов пере-кисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различной активности внутреннего эндометриоза // Кубан. науч. мед. вести. - 2003. - №1-2 (62-63). С. 23-26.

39. Свещинский М.Л., Гудков Г.В. Методы и результаты оценки потребления диагностических ресурсов в лечебном учреждении // Экономика здравоохранения. - 2003. -№ 11-12(79). - С. 25-32.

40. Куценко U.U., Пенжоян Г.А., Гудков Г.В., Кострикова О.Ю. Диагностика и прогнозирование коагулопатических акушерских кровотечений Н Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2003. - Т. 3, № 5. - С. 28-33.

41. Куценко И.И., Гудков Г.В., Томина О.В. Процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различной активности аденомиоза II Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2003. - Т. 3, № 5. - С. 13-16.

42. Пенжонян Г.А., Гудков Г.В., Куценко И.И., Томина О.В. Эхография матки и допплерометрия сосудов малого таза при различной активности аденомиоза // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2003. - Т. 3, № 5. - С. 45-51.

43. Гудков Г.В., Пенжоян Г.А. Состояние процессов свободно-радикального окисления липидов и антиоксидантной защиты при беременности осложненной гестозом // Успехи современного естествознания: материалы науч.-практ. конф. "Диагностические аспекты в вопросах перинатологии". - М.; Краснодар, 2004. - Прил. № 2. - С. 63-67.

44. Пенжоян Г.А., Гудков Г.В., Свещтский М.Л., Тен Ф.П. Информативность биохимической коагулограммы в диагностике акушерских кровотечений. // Успехи современного естествознания: Материалы науч.-практ. конф. "Диагностические аспекты в вопросах перинатологии". - М.; Краснодар, 2004. - Прил. № 2. - С. 60-63.

45. Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Туриченко О.В. Мультифрактальная природа сердечного ритма плода при его различных функциональных состояниях II Вестник новых медицинских технологий. - 2006. - T.XII, № 3. - С. 101-104.

46. Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Туриченко О.В., Сандомирская О.В. Применение спектрального анализа для характеристики типов вариабельности сердечного ритма плода и его функционального состояния // Вестник новых медицинских технологий. - 2007. - T.XIV, № 3. - С. 52-58.

47. Шевченко Н.П., Гудков Г.В. Роль микробиологического мониторинга в разработке схем адекватной эмпирической антибактериальной терапии инфекций мочевыводя-щих путей // X Российская конференция "Современные проблемы антимикробной химиотерапии". - М., 2008. - С. 47.

48. Гудков Г.В. Нелинейные свойства сердечного ритма плода в прогнозировании его функционального состояния // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - Прил. № 1.-С. 402-413.

49. Гудков Г.В., Туриченко О.В. Мультифрактальные свойства сердечного ритма плода при его различных функциональных состояниях // Современные проблемы науки и образования. - М.; Краснодар, 2008. - Прил. № 1. - С. 423-431.

50. Гудков Г.В. Роль детерминированного хаоса в структуре вариабельности ритма сердца плода // Современные проблемы науки и образования. - М.; Краснодар, 2008. -Прил. № 1.-С. 413-423.

51. Гудков Г.В., Пенжоян М.А. Новые подходы к оценке патологической динамики вариабельности сердечного ритма плода для прогнозирования перинатальных исходов // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - T.XVI, № 3. - С. 191-193.

52. Гудков Г.В. Нелинейные свойства сердечного ритма плода в прогнозировании пренатальных исходов II Вестник новых медицинских технологий. - 2009. -T.XVI, № 4. - С. 36-40.

53. Гудков Г.В., Пенжоян Г.А., Поморцев A.B., Астафьева О.В. Взаимосвязь параметров допплерографии с показателями антенатальной кардиографии в задачах повышения эффективности пренатального скрининга И Кубан. науч. мед. вестн. -2010-№6.-С. 43-48.

54. Гудков Г.В. Сердечный ритм плода - динамика, прогнозирование, перинатальная диагностика / Под ред. В.Е. Радзинского: Монография (научное издание). -Краснодар, 2010. - 340 с.

АНТЕНАТАЛЬНАЯ КАРДИОТОКОГРАФИЯ В СНИЖЕНИИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ПОТЕРЬ Гудков Георгий Владимирович (Россия)

В работе на основе сопоставления перинатальных исходов с факторами риска, данными соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенностями течения настоящей беременности и адаптационно-гомеостатическими реакциями материнского организма и фетоплацентарного комплекса разработана многофакторная антенатальная шкала оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности. Предложены новые алгоритмы анализа вариабельности сердечного ритма плода, которые обеспечивают более высокую диагностическую и прогностическую точность. Внедрение клинических протоколов и программы многофакторного прогнозирования перинатальных исходов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью, включающей новую методологию антенатальной кардиотокографии позволило оптимизировать тактику ведения беременности, обеспечить адекватный контроль за патогенетически обоснованной терапией, определить время и методы родоразрешения, совершенствовать акушерскую и неонатологическую помощь.

ANTENATAL CARDIOTOCOGRAPHY IN REDUCE OF PERINATAL LOSSES Gudkov Georgii Vladimirovich (Russia)

In work a score fetoplacental insufficiency rating system for pregnant females was developed that based on comparison perinatal outcomes with the risk factors, given extra genital, gynecologic and reproduction health, complications of the current pregnancy, adaptic and homeostatic reactions of a maternal organism and a phetoplacental complex. The new algorithms analysis of fetal heart rate variability are offered provide higher diagnostic and prognostic accuracy. Introduction of clinical reports and the program of prognosis perinatal outcomes at pregnant women with the fetoplacental insufficiency including new methodology antenatal cardiotocography enables the optimal tactics of treatment and delivery option to be chosen, allow to realize purposeful and pathogenetic therapy of placental insufficiency and improve rendering obstetric and neonatal aid.

Отпечатано в ООО "0ргсервис-2000" Подписано в печать 11.10.10 Объем 2,88 п.л. Формат 60x90/16. Тираж 100 экз. Заказ № 05/09-ЗТ 115419, Москва, Орджоникидзе, 3

В мировой перинатологии наблюдается настораживающая тенденция увеличения мертворождаемости при стабильном снижении ранней неонатальной смертности. В России на протяжении трех последних лет соотношение этих показателей составляет 1,5-2:1. Успешное снижение перинатальных потерь происходит преимущественно за счет ранней неонатальной смертности (на 11,6%). В то же время динамика уменьшения мертворождаемости выражена недостаточно (на 2,3%), а в ее структуре доля антенатальных потерь возрастает (с 82,1% до 83,8%). Аналогичные явления имеют место и в крупных родовспомогательных учреждениях Краснодарского края несмотря на то, что данные показатели существенно ниже чем в среднем по России. За три года мер-творождаемость в Краснодарском крае снизилась всего на 5,4% (с 3,7%о до 3,5%о), в то время как ранняя неонатальная смертность - на 34,6% (с 2,6%о до 1,7%о). Этот факт крайне неудовлетворительно характеризует уровень прена-тальной акушерской помощи, особенно если учесть тот факт, что большинство случаев антенатальной гибели плода происходит в акушерском стационаре, а снижение показателей интранатальной смертности достигается, в том числе, благодаря росту числа кесаревых сечений в интересах плода [Цхай В.Б., 2007; Айламазян Э.К., 2007; Володин H.H., 2006, 2008; Радзинский В.Е., 2009; По-лянчикова О.Л., 2010; Какурина B.C., 2010].

Одной из основных причин в структуре перинатальных заболеваний и смертности является гипоксия плода, развивающаяся вследствие фетоплацен-тарной недостаточности. Она сопровождает практически все осложнения беременности, реализуясь на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях [Серов В.Н., 2003; Радзинский В.Е., 2004; Касабулатов Н.М., 2004; Сидорова И.С., 2005, 2006; Тришкин А.Г. и др., 2009; Zhang L., 2005]. Деком-пенсированная стадия ФПН с трагическим завершением беременности — антенатальной или интранатальной гибелью ребенка, зачастую, обусловлена не только следствием дезадаптации фетоплацентарного гомеостаза, но и неадекватным проведением акушерских мероприятий. Если снижение ранней неона-тальной смертности можно объяснить введением круглосуточных дежурств неонатологов, активному использованию сурфоктанта и совершенствованием реанимационной аппаратуры, то отсутствие тенденции к снижению антенатальных и интранатальных потерь ассоциируется с недостаточными возможностями способов оценки состояния плода и весьма ограниченным выбором методов их оптимизации, а главное - надежных критериев определения показаний к родоразрешению, включая абдоминальный [Кулаков В.И., 2001, 2004; Демидов В.Н. и др., 2005, 2008; Володин H.H., 2008].

В широко используемой для этих целей кардиотокографии все чаще подвергается конструктивной критике распространенная в практическом акушерстве визуальная интерпретация записей, а также оспариваются диагностические преимущества стрессовых тестов [Коротких И.Н. и др., 2009]. Применение комплексных шкал, например Е.С. Готье и др. (1982), Н. Krebs (1979) и W. Fischer et al. (1972), позволяет выделить только беременных с высоким перинатальным риском, подлежащих дальнейшему комплексному обследованию и динамическому наблюдению [Рец Ю.В., и др., 2008; Горбачев В.И. и др., 2009].

Компьютерный анализ КТГ способствует существенному уменьшению субъективности метода и повышению точности диагностики. Среди отечественных разработок в акушерской практике большое значение имеет серийно производимый автоматизированный антенатальный монитор фирмы "Уникос" с оценкой показателя состояния плода (ПСП) [Демидов В.Н. и др., 2008]. Из зарубежных аналогов наиболее широко распространены фетальные мониторы "Sonicaid Oxford 8002 [Dawes G.S., Redman C.W.G., 1992; Guzman E. et al., 1996]. Несмотря на компьютерную обработку записей доля ложноположитель-ных заключений остается достаточно высокой - 10-25%, а при формировании долгосрочных прогнозов этот процент становится недопустимо большим [Юдина Е.В. и др., 2008; Демидов В.Н. и др., 2008; Кузнецов A.A., 2009; Dawes G.S., Redman C.W.G., 1992; Maeda К., 2004].

Для совершенствования антенатальной кардиотокографии необходима разработка принципиально новых методологических подходов к оценке функционального состояния плода. Так, в специальной литературе имеют место отдельные сообщения об использовании технологии вейвлетов для анализа сердечного ритма плода, а также методов, основанных на представлениях о детерминированном хаосе [Ivanov P.C. et al., 2004; Humeau A. et al., 2008; Karemaker J.M., 2009]. Их эффективность доказана в случаях, когда традиционные схемы не работают [Павлов А.Н. и др., 2007; Costa M. et al., 2005; Guzik P. et al., 2006; Heffernan K.S. et al., 2008; Monda M. et al., 2009].

Решение проблемы повышения эффективности прогнозирования перинатальных исходов на основе антенатальной КТТ, а также недостаточная однозначность клинических протоколов и отсутствие надежных критериев выбора сроков и методов родоразрешения при угрожающих состояниях плода обосновывают актуальность настоящего исследования.

Цель исследования: разработать и внедрить новые методы диагностики функционального состояния плода и прогнозирования перинатальных исходов на основе антенатальной кардиотокографии, направленные на повышение эффективности пренатального скрининга, снижение перинатальной заболеваемости и смертности.

Задачи исследования

1. Изучить роль социально-бытовых факторов, данных соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенности течения настоящей беременности в реализации степени тяжести ФПН и перинатальных исходов.

2. Исследовать значение основных патогенетических механизмов развития ФПН, а также определить роль ключевых метаболитов, гуморальных факторов и регуляторов в прогнозировании декомпенсации фетоплацентарного гомео-стаза ("метаболический портрет").

3. Разработать многофакторную антенатальную шкалу степени тяжести ФПН на основе изучения факторов риска, адаптационно-гомеостатических реакций системы мать-плацента-плод, а также эффективности терапии.

4. Предложить физиологически обоснованные методы анализа ВСР плода, повышающие диагностическую эффективность антенатальной КТГ и расширяющие ее возможности при прогнозировании перинатальных исходов у беременных с ФПН.

5. Исследовать взаимосвязь высокочастотной составляющей сердечного ритма плода с эпизодами его дыхательной активности и разработать эффективный метод прогнозирования аспирационного синдрома у новорожденного.

6. Разработать и внедрить клинические протоколы, включающие дифференцированную и патогенетически обоснованную терапию, программу антенатальной оценки степени тяжести ФПН и прогнозирования перинатальных исходов на основе новой методологии антенатальной КТГ, реализованной на базе аппаратно-программного комплекса, с целью совершенствования акушерской и неонатологической помощи.

Научная новизна исследования

1. Впервые в зависимости от перинатальных исходов исследована роль основных патологических синдромов развития фетоплацентарных нарушений, которые реализуют индивидуальный подход к проведению патогенетически обоснованной терапии на основе разработанных клинико-диагностических критериев степени компенсации фетоплацентарного гомеостаза.

2. Впервые предложены специфические количественные критерии сбалансированности патогенетически взаимосвязанных компенсаторных и патологических реакций в организме матери и плода на основе исследования метаболических маркеров и регуляторов фетоплацентарного гомеостаза, а также функциональных показателей системы "мать-плацента-плод". Разработан способ интегрального представления динамики многопараметрических диагностических данных состояния матери и плода, для адекватной оценки степени компенсации фетоплацентарного гомеостаза и эффективности проводимой терапии.

3. Получены новые данные о факторах риска и патогенетических механизмах развития плацентарных нарушений, которые легли в основу создания многофакторной антенатальной шкалы оценки степени тяжести ФПН, позволяющей эффективно прогнозировать перинатальные исходы у беременных с ФПН.

4. Разработаны и внедрены новые технологии анализа сердечного ритма плода, которые обеспечивают более высокую диагностическую и прогностическую точность прогнозирования перинатальных исходов, однозначно интерпретируют тревожные ритмы, верифицируют функциональное состояние плода без учета поправки на сон, служат критериями ранней диагностики нарушений маточно-плацентарно-плодового кровообращения, угрожающего и критического состояния плода, а также прогнозирования аспирацонного синдрома у новорожденного.

5. Создана программа и клинические протоколы, включающие многофакторную антенатальную шкалу оценки степени тяжести ФПН и новые технологии оценки КТГ, позволяющие оптимизировать тактику ведения беременности, выбор времени и метода родоразрешения, совершенствовать акушерскую и неонатологическую помощь в условиях Краевого перинатального центра (г.Краснодар).

Теоретическая и практическая значимость

Проведенные исследования расширяют научные представления о механизмах функционирования адаптационно-регуляторных систем организма матери и плода в норме и при различной степени тяжести ФПН, позволяют проводить и объективно оценивать эффективность патогенетически обоснованной дифференцированной терапии в зависимости от результатов комплексного исследования основных звеньев гомеостаза функциональной системы "мать-плацента-плод" и данных антенатальной кардиотокографии.

Разработаны и внедрены новые технологии анализа ВСР плода, обеспечивающие более высокую (на 10-15%) диагностическую и прогностическую точность, однозначно интерпретирующие тревожные ритмы и верифицирующие функциональное состояние плода без учета поправки на сон. Они позволяют своевременно определять спектр лечебных мероприятий и тактику ведения беременности, время и методы родоразрешения, а также оптимизировать период неонатальной адаптации.

Внедрение клинических протоколов ведения беременных с ФПН и программы многофакторного прогнозирования перинатальных исходов, включающих новую методологию антенатальной кардиотокографии, реализованной на базе аппаратно-программного комплекса, позволило совершенствовать акушерскую и неонатологическую помощь в Краевом перинатальном центре. В результате за четыре года произошло снижение показателей перинатальной смертности — с 6,3%о до 4,3%о (в 1,5 раза) с благоприятным изменением её структуры (отношение мертворождаемости к ранней неонатальной смертности — 1,25:1 против 2,5:1) за счет снижения мертворождаемости — с 4,5%о до 2,5%о (в 1,8 раза), заболеваемости доношенных новорожденных — с 498,5%о до 417,4%о (в 1,2 раза), летальности недоношенных детей - с 3,1% до 1,3% (в 2,4 раза).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Антенатальная шкала оценки степени тяжести ФПН, включающая многоплановые данные факторов риска, соматического, гинекологического и репродуктивного здоровья, особенности течения настоящей беременности, состояния гомеостаза ФПК и материнского организма, обеспечивает точность прогнозирования перинатальных исходов на уровне 78%. Расхождения прогнозов требуют оптимизации оценки адаптационно-компенсаторных резервов матери и плода к развившимся нарушениям гомеостаза.

2. Поддержание баланса между процессами перекисного окисления липи-дов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) является жизненно необходимым, т. к. набор окислителей и восстановителей формирует оптимальное редокс-состояние клетки и тканей. При этом восстановительный стресс, как и окислительный, имеет не менее драматические последствия. Результаты определения глутатиона (Гл), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), малонового ди-альдегида (МДА) и коэффициента Гл/МДА, а также экспресс-диагностика сбалансированности процессов ПОЛ и АОЗ, основанная на хемилюминесцентном анализе отражают степень компенсации фетоплацентарного гомеостаза и являются эффективными критериями адекватности терапии.

3. Генерализованная продукция провоспалительных цитокинов клинически проявляется развитием синдрома системного воспалительного ответа (SIRS), эндогенной интоксикации и органных дисфункций на фоне развития среднетяжелого гестоза и угрозы преждевременных родов. Гипореактивное состояние иммунной системы реализуется при смещении баланса в сторону противовоспалительных цитокинов и обусловлено наличием предшествующего беременности "немого" эндометрита, а также хронической урогенитальной инфекции. Это приводит к раннему формированию плацентарной недостаточности (ПН) и задержке роста плода (ЗРП) II-III степени.

4. Патологические реакции материнской гемодинамики у беременных с ФПН реализуются в виде развития гиподинамии кровообращения, гиповоле-мии, нарушения коллоидно-осмотического состояния (КОС), фильтрационной функции почек и протеинурии, закономерных стадий нарушения маточно-плацентарно-плодового кровотока (МППК) на фоне развития системного вас-кулита с выраженным дисбалансом вазоактивной системы оксида азота — эндотелии-1 (NO/3T-1), цитотоксического действия циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), цитолиза и тромбофилии.

5. В патогенезе плацентарных нарушений ведущим фактором, осложняющим течение беременности, является первичная активация системы гемостаза. Ее реализация проявляться тромбоцитопатией на фоне адаптационных сдвигов коагуляционного гемостаза или патологическими реакциями в звене прокоагулянтов, ингибиторов свертывания крови и фибринолиза, как без повышенного потребления факторов свертывания, так и с развитием коагулопа-тии потребления в виде хронического (лабораторного) и подострого (клинического) ДВС-синдрома.

6: Сложность динамической организации сердечного ритма плода определяет адаптационные возможности ФПК и является следствием' функционирования, многоуровневой иерархической системы ритмогенеза, особенности деятельности которой физиологически обоснованно согласуются с современными представлениями о детерминированном^ хаосе и мультифрактальной природе вариабельности межударных интервалов.

7. Применение высокоэффективных технологий' анализа антенатальных КТГ во временной, частотной и частотно-временной (вейвлеты) областях обеспечивает высокую степень точности оценки адаптационно-компенсаторных резервов плода, служит критериями«, ранней диагностики нарушений МППК, угрожающего и критического состояния плода, а также прогнозирования аспира-цонного синдрома у новорожденного.

8. Комплексная; и патогенетически обоснованная1 терапия> с учетом динамики многопараметрических диагностических индексов и данных антенатальной кардиотокографии позволяет в наиболее тяжелых случаях декомпенсиро-ванной ФПН определять время и методы родоразрешения, обеспечивая у 68,9% женщин пролонгирование беременности до сроков гестацшг 33-34 недели (на 1,5-2,0 недели), а у 10,8% - до 35-37 недель.

9. Внедрение клинических протоколов ведения беременных с ФПН и программы многофакторного прогнозирования'перинатальных исходов, основанных на новой методологии антенатальной кардиотокографии и реализованных на базе программно-аппаратного комплекса, оптимизирует тактику ведения беременности, обеспечивает адекватный контроль за, патогенетически; обоснованной терапией, позволяет определить время и методы родоразрешения, что совершенствует акушерскую »и неонатологическую помощь.

Апробация результатов исследования и публикации

Апробация результатов исследования проведена на объединенном заседании кафедр Кубанского государственного медицинского университета 8 апреля 2010 г. (кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии, кафедра ультразвуковой диагностики ФПК и ППС, кафедра нормальной физиологии). Основные положения диссертации доложены на врачебных конференциях, проходящих в Краевом перинатальном центре г. Краснодара, в материалах III научно-практической конференции "Диагностические аспекты в вопросах перинатологии" (Анапа, 2004 г.), IV научно-практической конференции "Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии" (Анапа, 2008 г.), научно-практическом семинаре "Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии" (Сочи 2010 г.), всероссийском научном форуме "Мать и дитя" (Москва, 2010 г.), V научно-практической конференции "Современные проблемы репродуктологии- и перинатологии" (Анапа, 2010 г.).

Результаты исследования изложены в 81 печатной работе, из которых 24 изданы в журналах, рекомендуемых Перечнем ВАК МО и науки РФ, монографии "Сердечный ритм плода — динамика, прогнозирование, перинатальная диагностика" (под редакцией проф. В.Е.Радзинского, 2010 г.).

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования реализованы в аппаратно-программном комплексе кардиомониторного наблюдения за плодом предназначенном для пренатальной диагностики его функционального состояния. Он внедрен в практику работы Краевого перинатального центра г. Краснодара, женских консультаций №3 и №5 г. Краснодара, Краевого центра планирования семьи и репродукции департамента здравоохранения Краснодарского края, Перинатального центра г. Сочи. Материалы диссертации включены в учебный процесс обучения врачей акушеров-гинекологов Краснодарского края, клинических интернов, ординаторов и студентов на кафедрах акушерства, гинекологии и перинатологии, акушерства, гинекологии, ультразвуковой диагностики ФПК и ППС Кубанского государственного медицинского университета по предметам "акушерство и гинекология", "перинатология" и "ультразвуковая диагностика".

Структура и объем работы

Диссертация состоит из: введения, аналитического обзора литературы, описания программы, материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований с обоснованием эффективности проведенных мероприятий, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 394 страницах машинописного текста, включает 72 таблицы и 98 рисунков. Указатель литературы содержит 473 источников, из них 215 - на русском и 258 - на иностранных языках.

19

345 ВЫВОДЫ

1. Развитие неблагоприятных перинатальных исходов при осложненной ФПН беременности определяются структурой факторов риска, удельный вес которых существенно отличается по сравнению с популяционными данными: возраст моложе 17 лет и старше 40 лет (17,1%); значительная доля первобе-ременных (28,5%); репродуктивные потери (28,3%); хронические соматические заболевания, являющиеся фоном для развития гестоза (42%); инфекции, передаваемые половым путем (18,0%); воспалительные и опухолевые заболевания гениталий (37%); оперированная матка и/или придатки (16,5%).

2. Степень нарушения баланса между процессами ПОЛ и АОЗ определяет тяжесть течения ФПН, при декомпенсации которой реализуется окси-дантный стресс, проявляющийся уменьшением обеспеченности тканей восстановленным Гл из-за недостаточно эффективного его восстановления в глутатионредуктазной реакции. Последняя лимитируется дефицитом НАДФН2, поставляемого из пентозного цикла, где тормозится активность ключевого фермента - Г-6-ФДГ. Определение Гл, Г-6-ФДГ, коэффициентов МДА/Гл и МДА/а-токоферол, а также экспресс-диагностика сбалансированности процессов ПОЛ и АОЗ по данным хемилюминесценции сыворотки отражают степень компенсации фетоплацентарного гомеостаза и служат информативными критериями эффективности лечения.

3. Генерализованная продукция провоспалительных цитокинов клинически проявляется развитием синдрома системного воспалительного ответа (ЛИИ>10), эндогенной интоксикации (рост МСМ в 2,5 раза) и полиогранных дисфункций (цитолиз, поражение почек) на фоне среднетяжелого гестоза (24,5%), угрозы преждевременных родов (35,8%), активной ВМИ. Ранняя реализация плацентарных нарушений с развитием ЗРП II-III сопровождается гипореактивным состоянием иммунной системы в виде смещения баланса в сторону противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), снижения количества NK-клеток и ИРИ на фоне выраженной экспрессии функциональных маркеров ранней активации (CD25+), свидетельствующей о возможном патогенетически важном дефекте иммунного ответа, ассоциируемым с неблагоприятным течением ВМИ (хронизацией).

4. Манифестация ФПН сопровождается выраженными гемодинамиче-скими нарушениями в виде прогрессирования гиподинамии кровообращения, гиповолемии, нарушения КОС, фильтрационной функции почек и протеину-рии, закономерных стадий нарушения маточноплацентарного кровотока в субдоминантной и доминантной МА на фоне развития системного васкулита с выраженным сдвигом баланса вазоактивной системы ЫО/ЭТ-1 (менее 4), цитотоксического действия мелкодисперсных ЦИК (рост в 2,5 раза), снижения синтетической активности плаценты (ТБГ, ФРП и ПАМГ-1), а также тромбофилических состояний.

5. В патогенезе плацентарных нарушений ведущим фактором является первичная активация системы гемостаза, реализация которой более чем у половины беременных (53%) проявляется тромбоцитопатией и • патологическими реакциями коагуляционного гемостаза: хроническим (10,4%) и подострым (4,0%) ДВС-синдромом, печеночной коагулопатией (2,8%), изолированной тромбоциотопенией или тромбоцитопатией (13,3%), а также коагулопатией связанной с АФС (10,8%).

6. Антенатальная шкала оценки степени тяжести ФПН, включающая данные о факторах риска, соматическом и репродуктивном здоровье, особенностях течения настоящей беременности, а также результаты комплексного исследования фетоплацентарного гомеостаза и организма матери, обеспечивает точность прогнозирования перинатальных исходов на уровне 78%, для повышения которой требуется совершенствование способов оценки адаптационных резервов плода, в том числе при помощи методов антенатальной кардиотокографии.

7. Скрининговыми маркерами патологической централизации кровообращения плода являются снижение ЦУИ, а также появление выраженного пика спектральной мощности вариабельности его сердечного ритма между среднечастотными диапазонами 1Л7! и Ь¥2, связанного с фетоплацентарным кровообращением, особенности регуляции которого проявляются максимально высокой когерентностью с ритмом сердца матери, исчезающей после родов. Отрицательная корреляция величины мощности данного спектрального пика с ЦУИ (г = -0,73) доказывает высоко значимую связь между фетоп-лацентарным кровообращением и волновой структурой сердечного ритма плода.

8. Использование вейвлетов совершенствует традиционный метод гис-тографического анализа ВСР плода (вариационной пульсометрии) и позволяет получить более достоверную информацию о состоянии адаптационно-регуляторных систем плода, обеспечивает высокую степень точности (90%) прогнозирования перинатальных исходов.

9. Взаимосвязь высокочастотной составляющей вейвлет-спектра ВСР плода с частотой его дыхательных движений количественно выражается в виде индекса дыхательной активности плода (ИДАП), по величине которого (ИДАП > 70%) в ходе предродового кардиомониторного наблюдения за плодом с высокой степенью точности (91,3%) возможно прогнозирование аспи-рационного синдрома у новорожденного.

10. Новая методология интерпретации результатов КТГ, включающая исследование сердца плода с позиции "окрашенных" шумов и мультифрак-тального анализа реализует принципиально новый, физиологически обоснованный способ оценки вариабельности межударных интервалов, который, в сравнении с наиболее информативным традиционным аналогом — показателем БТУ, обеспечивает высокую степень точности не только диагностики критического состояния плода (93% против 84%), но и прогнозирования перинатальных исходов (86% против 72%).

11. Блокада парасимпатической холинергической иннервации (в ходе кордоцентеза) доказывает связь мультифрактального поведения сердечного ритма плода с функционированием центрального парасимпатического контура ритмогенеза, а также его независимость от проявлений биофизической активности плода (не требуется поправки на сон), которая реализуется через более медленный и инертный симпатический канал регуляции. Показатели мультифрактального спектра в различные сроки физиологически развивающейся беременности являются критериями зрелости центральных регулятор-ных систем плода.

12. Исследование показателей динамического хаоса подтверждает принцип многоуровневой иерархической организации физиологических механизмов регуляции сердечного ритма плода и обосновывает возможность их использования для интегральной количественной оценки функционирования всей динамической системы ритмогенеза, что объясняет высокую точность прогнозировании перинатальных исходов (более 90%). Достоверным критерием угрожающего состояния плода является регистрация низкоразмерной динамики ВСР (Д,<4), свидетельствующая об упрощении динамической системы ритмогенеза с доминированием одного из контуров управления.

13. Метод контроля за динамикой многопараметрических клинико-диагностических индексов состояния организма матери и плода реализует индивидуальный подход к проведению комплексной и патогенетически обоснованной терапии, который дает возможность в наиболее тяжелых случаях суб- и декомпенсированной ФПН обеспечить благоприятный перинатальный исход и пролонгировать беременность у 68,9% женщин до сроков гестации 33-34 недели (на 1,5-2,0 недели), а у 10,8% - до 35-37 недель гестации.

14. Разработанные и внедренные клинические протоколы, включающие дифференцированную и патогенетически обоснованную терапию, программу антенатальной оценки степени тяжести ФПН и прогнозирования перинатальных исходов на основе новой методологии антенатальной кардиотокографии, реализованной на базе аппаратно-программного комплекса, позволили совершенствовать акушерско-неонатологическую помощь и обеспечить в течение четырех лет снижение перинатальной смертности — с 6,3%о до 4,3%о (в 1,5 раза), благоприятное изменение её структуры (отношение мертворождаемости к ранней неонатальной смертности - 1,25:1 против 2,5:1) за счет снижения мертворождаемости - с 4,5%о до 2,5%о (в 1,8 раза), заболеваемости доношенных новорожденных — с 498,5%о до 417,4%о (в 1,2 раза), летальности недоношенных детей - с 3,1% до 1,3% (в 2,4 раза).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценку степени тяжести ФПН рекомендуется проводить в зависимости от величины индекса по соответствующей антенатальной шкале: при компенсированной форме ФПН диапазон колебаний индекса составляет 4,816,8 (10,6±5,68); при субкомпенсированной - 8,3-23,2 (16,6±7,06); при деком-пенсированной - 18,6-43,3 (30,3±10,1). При неоднозначности оценки из-за пересечения диапазонов шкалы необходимо выполнять дополнительный анализ важнейших метаболитов томеостаза и гуморальных факторов его регуляции, а также показателей функционального состояния системы "мать-плацента-плод".

2. Для скрининговой оценки баланса между процессами ПОЛ и АОЗ рекомендуется определять коэффициенты МДА/Гл и МДА/а-токоферол, а также хемилюминесценцию сыворотки крови. Значения МДА/Гл > 2,5 отн.ед., МДА/а-токоферол > 15 и fmax/S < 0,25 указывают на развитие окси-дантного стресса с выраженной антиоксидантной недостаточностью, требующей назначения антиоксидантов (лучше на фоне энтеральной оксигена-ции).

3. Снижение церебро-умбиликального индекса ниже 1,2 отн.ед. (в 30-32 недели гестации) и появление выраженного пика спектральной мощности между среднечастотными диапазонами LF1 и LF2 следует расценивать как проявление патологической централизации кровотока плода.

4. Уточнение первичного или вторичного характера ФПН в III триместре включает определение соотношения специфических белков зоны беременности и фертильных факторов - ТБГ и ПАМГ-1. Отношение ТБГ/ПАМГ менее 7 (в норме ~ 17) и концентрация ФРП менее 400 пг/мл свидетельствуют в пользу первичной ФПН. Для диагностики ЗРП II-III степени, как подтверждения первичной ФПН, необходимо ориентироваться на критические значения плацентарного лактогена (ниже 110 нмоль/л) и эстриола (ниже 55 нмоль/л).

5. Гиперреактивность иммунной системы следует констатировать при генерализованной продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-2>40 пг/мл, ИЛ-6>20 пг/мл, ФЬЮ-а>40 пг/мл, ЛИИ>3 усл.ед.), снижении ИРИ<1,1 на фоне развития SIRS, эндотоксикоза (МСМ>400 ед.опт.пл.), среднетяжелого гес-тоза, угрозы преждевременных родов. Гипореактивное состояние реализуется при смещении баланса в сторону противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4>50 пг/мл, ИЛ-10>10 пг/мл) росте ИРИ>2 с клиникой хронической ВМИ и ЗРП II-III степени.

6. При исследовании концентрации глюкозы и лактата в пуповинной крови значение коэффициента Глюкоза/Лактат < 1 указывает на декомпенсацию анаэробного метаболизма в условиях гипоксии.

7. Программа инфузионной терапии, ориентированная на данные о типе кровообращения, реального дефицита ОЦК, состояние КОС и КЩС, при определении дисбаланса вазоактивной системы NO/3T-1 (менее 4) должна включать препараты донаторов азота (депонит-10 и небилет). Выявление ан-тифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт) и высокого уровня цитотоксических ЦИК (более 0,12 ед.опт.пл.) является показанием для плаз-мофереза.

8. Дифференциальная диагностика волнообразных, синусоидальных и дыхательных ритмов может проводиться по визуальной оценке выраженности спектральных пиков в следующих частотных диапазонах: 0,01-0,03 Гц -для волнообразных ритмов; не более 0,06 Гц — для синусоидальных ритмов; более 0,06 Гц - для дыхательных ритмов.

9. При регистрации на вейвлет-спектрах ВСР плода после 35 недель гестации эпизодов высокочастотных волн, соответствующих величине ИДАП более 70%, следует с высокой вероятностью (точность более 90%) ожидать рождение новорожденного с аспирационным синдромом.

10. Критическим состоянием плода, требующим экстренного родоразрешения путем кесарева сечения, является появление в структуре его сердцебиения низкоразмерного хаоса (В2 < 4), мультимасштабной энтропии с динамикой как у "белого" шума, а также сужения и смещения к отрицательным значениям мультифрактального спектра сингулярностей, вне зависимости от биофизической активности плода.

11. При выборе времени и метода родоразрешения необходимо учитывать результаты расчета аппаратно-программным комплексом двух дискри-минантных функций и Г2: при ^<0 и -3<^ <3 перинатальный риск минимален, возможны роды в срок; при -5<^,<1 и 1<^2<5 — досрочное родо-разрешение в сроках гестации 35-37 недель; при 0 < <6 и -5 <Г2 < 1 - досрочное, родоразрешение в сроках гестации 33-34 недели с высоким риском осложненного течения периода ранней адаптации у новорожденного; при -10 <^<20 и 0<^2<5 — дальнейшее пролонгирование беременности расценивается как бесперспективное, что требует экстренного родоразрешения путем кесарева сечения.