Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы: факторы риска, профилактика и прогноз

На правах рукописи

¿ОС-/'

РЕМНЁВА Ольга Васильевна

ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ГИПОКСИЧЕСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: ФАКТОРЫ РИСКА, ПРОФИЛАКТИКА И ПРОГНОЗ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

2 3 МАП 2013

Санкт-Петербург - 2013

005059979

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Павлова Наталия Григорьевна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» МЗ РФ, профессор кафедры

репродуктивного здоровья женщин Репина Маргарита Александровна

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Московский факультет Российского национального научно-исследовательского университета им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии Доброхотова Юлия Эдуардовна

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ, заведующий кафедрой акушерства и

гинекологии Гайдуков Сергей Николаевич

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится ¿< 2013 г. в /^Учасов на заседании диссерта-

ционного совета Д 001.021.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта» СЗО РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИАГ им. Д.О.

Отта» СЗО РАМН.

сЖ С/Я 2013 г.

Автореферат разослан « ' »

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Кузьминых Татьяна Ульяновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Современное состояние демографической ситуации в Российской Федерации характеризуется высокой смертностью, низкой рождаемостью, негативными показателями здоровья женщин фертильного возраста и девочек-подростков, определяющих воспроизводство населения в стране в ближайшие 10-15 лет (В.И. Кулаков, 2002; В.И. Стародубов и соавт., 2003; JI.A. Агаркова и соавт., 2004; H.H. Володин, 2006; З.М. Султанаева, 2010).

Алтайский край - сельскохозяйственный регион с низкой плотностью и отрицательным естественным приростом населения - имеет относительно стабильный ежегодный показатель перинатальной смертности. Однако частота акушерских осложнений и заболеваемости, прежде всего неврологической, у новорождённых выше таковых по РФ. Это предопределяет ухудшение репродуктивного здоровья населения и отсутствие перспективы роста рождаемости в регионе. В патогенезе этих неблагоприятных тенденций ведущую роль играет перинатальная гипоксия как интегральное последствие плацентарной недостаточности, развившейся на фоне нарушений процессов имплантации и плацен-тации, обусловленных экологическим неблагополучием, соматическими заболеваниями матери, осложнённым течением беременности и родов (А.Б. Пальчик., Н.П. Шабалов, 2000; Н.Г. Павлова, 2007; Т.А. Соколовская, 2009; R. Berger, Y. Garnier, 2000; D. Gary, M. Mattson, 2001).

Практически все современные методы, предложенные для оценки функционального состояния плода при беременности и в родах, обладают одним или комплексом нежелательных характеристик: низкой чувствительностью и/или специфичностью, косвенной оценкой наличия и степени тяжести гипоксии или инвазивным забором материала непосредственно у плода (О.С. Филиппов и соавт., 2005; Е.В. Горбенко, 2006; А.Г. Тришкин, 2012). Кроме того, полиэтиоло-гичность синдрома плацентарной недостаточности обуславливает малую эффективность медикаментозной терапии, а абдоминальное родоразрешение в интересах плода, снижая перинатальную смертность, не оказывает влияния на заболеваемость новорождённых, поскольку часто производится уже при тяжёлых

и, порой, необратимых гемодинамических и метаболических нарушениях в функциональной системе мать-плацента-плод (В.И. Краснопольский, 2008; В.Е. Радзинский, 2011; Э.К. Айламазян, 2011; G. Jonsdottir et al., 2009; К. К. Roy et al., 2009). Современные представления о причинах формирования и прогресси-рования внутриутробной гипоксии позволяют выделить основные направления по предупреждению её негативного влияния на плод и новорождённого: профилактика плацентарной недостаточности, начинающаяся уже на этапе планирования беременности (В.М. Сидельникова, 2005; Н.Ю. Владимирова, 2007; E.H. Кравченко, 2009; J. Lumley et al., 2001); своевременная диагностика прогрессирующего дистресса плода, предупреждающая формирование перинатальных неврологических расстройств; выбор оптимального срока и способа родоразрешения (С.А. Князев, 2003; Н.М. Старцева, 2006; Г.М. Савельева, 2008; D.A. Luthy et al., 2004).

Снижение частоты и, особенно, тяжести перинатальных гипоксических поражений центральной нервной системы (ЦНС) у новорождённых возможно за счёт поиска новых информативных методов оценки жизнедеятельности плода, прямо или косвенно отражающих функциональное состояние его ЦНС, которая координирует и интегрирует развитие других функциональных систем (Н.Г. Павлова, H.H. Константинова, 2003; N. Suenaga et al., 2008; N. Bednarek et al., 2012). При этом наличие/отсутствие неврологических нарушений и их тяжесть при рождении определяют качество жизни и возможности социальной адаптации потомства в дальнейшем (З.Ф. Акинина, 2004; Ю.И. Барашнев и со-авт., 2006; А. Ю.Ратнер, 2006; J. J.Volpe, 2001; J.E. Tyson, L.C. Gilstrap, 2003).

Цель исследования: снижение частоты и тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС путём разработки методов их ранней диагностики и прогнозирования, а также проведения дифференцированной патогенетической профилактики плацентарной недостаточности.

Задачи исследования

1. Провести сравнительную оценку общих демографических и перинатальных показателей, частоты и структуры детской инвалидности в Алтайском крае и Российской Федерации (2005 - 2009 гг.).

2. Провести персонифицированный клинико-морфологический анализ причин и факторов риска антенатальной, интранатальной и ранней неонаталь-ной смертности, произошедших в Алтайском крае (2006 - 2008 гг.).

3. Выявить и проанализировать факторы риска формирования перинатальных гипоксических поражений ЦНС при абдоминальном родоразрешении по поводу интранатального дистресса плода в срочных родах.

4. Выявить и проанализировать факторы, влияющие на тяжесть церебральной ишемии у детей, родившихся в 28-34 недели беременности (ранние преждевременные роды).

5. Установить акушерские причины формирования инвалидности у детей с психоневрологическими расстройствами.

6. Сопоставить активность ферментов антиоксидантной защиты, окислительного метаболизма, маркёров оксидативного стресса в амниотической жидкости, полученных при срочных родах, и пуповинной крови у детей, родившихся с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС и без таковых.

7. Сопоставить активность ферментов антиоксидантной защиты и маркёров оксидативного стресса в пуповинной крови в первые сутки жизни у недоношенных новорождённых с различной степенью тяжести церебральной ишемии.

8. Изучить активность матриксной металлопротеиназы-9 и сопоставить с активностью ферментов антиоксидантной защиты, маркёров оксидативного стресса в амниотической жидкости и пуповинной крови доношенных и недоношенных детей с различной степенью тяжести гипоксических поражений ЦНС и без таковых.

9. Выявить у недоношенных новорождённых наиболее информативные перинатальные предикторы тяжёлой церебральной ишемии и разработать математическую модель её предсказания.

10. Оценить влияние патогенетической профилактики плацентарной недостаточности на формирование, частоту и тяжесть перинатальных гипоксиче-ских поражений ЦНС.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Выявлено, что большая часть демографических и перинатальных показателей Алтайского края отражают их динамику в Российской Федерации, однако заболеваемость новорождённых в 1,4 раза выше таковой по России, преимущественно за счёт церебральных нарушений (29,3%), обусловленных хронической и/или острой плацентарной недостаточностью.

Доказано, что основной причиной антенатальной асфиксии является плацентарная недостаточность, однако более чем у половины женщин, потерявших плод антенатально, не выявляются ультразвуковые маркёры плацентарной дисфункции, а только умеренные нарушения сердечного ритма по кардиотокогра-фии; в 19,0% случаев морфологическую причину гибели плода установить не удаётся.

Установлено, что факторами риска интранатальных потерь являются нарушения сердечного ритма плода по данным кардиотокографии, выпадение петель пуповины, слабость родовой деятельности при срочных родах, консервативное ведение преждевременных родов в тазовом предлежании.

Доказано, что при ранних неонатальных потерях нормотрофных доношенных новорождённых морфологические признаки внутриутробного инфицирования выявляются менее, чем в половине последов (40%), что соответствует таковым в общей популяции, однако они обуславливают ранние неонатальные потери недоношенных и доношенных детей с задержкой роста и развития.

Показано, что при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС в амнио-тической жидкости, полученной в срочных родах, наблюдается снижение активности супероксиддисмутазы в 1,8 раза и каталазы в 2,6 раза, что свидетельствует о снижении процессов антиоксидантной защиты в функциональной системе мать-плацента-плод.

Установлено, что при срочных родах в амниотической жидкости и, в большей степени, в пуповинной крови новорождённых, имеющих перинатальные гипоксические поражения ЦНС, выявляется высокая активность матрикс-ной металлопротеиназы-9 по сравнению с таковой у детей, не имеющих неврологических нарушений, что свидетельствует о разрушении белков внеклеточного матрикса, в том числе в астроцитах. Выявленная прямая корреляция между активностью матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови и концентрацией малонового диальдегида в околоплодных водах отражает высокий уровень оксидативного стресса у детей с неврологическими расстройствами.

Доказано, что в пуповинной крови недоношенных новорождённых, имеющих тяжёлую церебральную ишемию, наблюдается максимальная активность матриксной металлопротеиназы-9, что сочетается с высокой частотой внутрижелудочковых кровоизлияний и пневмоний по сравнению с таковой у детей, имеющих лёгкую и среднюю степень церебральной ишемии. Выявленная прямая корреляция между активностью матриксной металлопротеиназы-9 и содержанием тиобарбитурат-реактивных продуктов в пуповинной крови недоношенных новорождённых, имеющих тяжёлую церебральную ишемию, свидетельствует о сопряжённой с метаболизмом белков внеклеточного матрикса активации процессов перекисного окисления липидов.

Практическая значимость работы

На основе клинико-анамнестического анализа и данных оценки функционального состояния плода выделены факторы риска перинатальной смертности и разработаны прогностические балльные шкалы расчёта риска доношенных антенатальных и ранних неонатальных потерь.

Установлено, что перинатальные гипоксические поражения ЦНС развиваются у всех детей, родившихся с оценкой по шкале Апгар 4 и менее баллов, неврологический прогноз при оценке 5-7 баллов - сомнительный. Оценка 8 и более баллов не гарантирует благоприятного неврологического прогноза: её имела половина детей с церебральным параличом.

Установлено, что определение содержания лактата в амниотической жидкости может быть использовано в родах как дополнительный маркёр интрана-тального дистресса плода. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ диагностики гипоксии плода в родах» (приоритет № 2012111042 от 22.03.12г.).

Разработан алгоритм предгравидарной подготовки и патогенетической профилактики плацентарной недостаточности у планирующих беременность пациенток, имеющих высокий тромбогенный риск, очаги хронической инфекции, соматические заболевания, в патогенезе которых ведущая роль принадлежит расстройствам гемодинамики, иммунной и эндокринной систем.

Разработан способ коррекции неподдающихся традиционной медикаментозной терапии рецидивирующих неспецифических вульвовагинитов у женщин, планирующих беременность. Получен патент РФ №2011109748/15 от 15.03.11 «Сбор лекарственных растений для профилактики первичной плацентарной недостаточности у пациенток с проявлениями местного иммунодефицита».

Разработана математическая модель расчёта риска тяжёлой церебральной ишемии у недоношенных новорождённых сразу после рождения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ведущая причина перинатальной смертности в Алтайском крае, аналогично таковой в Российской Федерации, - гипоксия/асфиксия, развивающаяся на фоне хронической и/или острой плацентарной недостаточности. Основная причина перинатальной заболеваемости в регионе - церебральные нарушения у новорождённых, преимущественно, гипоксического генеза.

2. Перинатальные гипоксические поражения ЦНС при срочных родах развиваются во всех случаях при излитии околоплодных вод с примесью густого мекония, оценке новорождённого по шкале Апгар 4 и ниже баллов, часто -при задержке роста и развития плода. В амниотической жидкости и пуповинной крови этих новорождённых наблюдается интенсификация прооксидантной сис-

темы, коррелирующая с активностью матриксной металлопротеиназы-9, и ослабление активности антиоксидантных ферментов.

3. При ранних преждевременных родах во всех случаях развиваются ишемически-гипоксические поражения центральной нервной системы; тяжёлая церебральная ишемия чаще формируется при выраженной незрелости, наличии функциональных маркёров плацентарной недостаточности, тромбофилии у матери; при этом её развитие прямо не зависит от морфологических изменений последов. В пуповинной крови недоношенных новорождённых наблюдается более высокая по сравнению с таковой у доношенных детей активность матриксной металлопротеиназы-9, максимальная - при тяжёлой церебральной ишемии, сочетающаяся с высокой частотой внутрижелудочковых кровоизлияний.

4. Дифференцированная предгравидарная подготовка и индивидуальное ведение пациенток с эндокринными, иммунными и тромбофилическими нарушениями позволяют снизить частоту и тяжесть перинатальных гипоксических поражений ЦНС.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации доложены на межрегиональной конференции «Перинатальное здоровье - основа здоровья человека», Ленинск-Кузнецкий, 2004; на городской конференции «Проблемы репродуктивного здоровья и пути их решения», Барнаул, 2005; на конференции молодых учёных «Молодежь -Барнаулу», Барнаул, 2005; на краевой конференции «Новые технологии в пери-натологии», Барнаул, 2005; на семинаре кафедр педиатрии, акушерства и гинекологии «Фетоплацентарная недостаточность» ГОУ ВПО «АГМУ Росздрава», Барнаул, 2006; на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Томск, 2006; на Всероссийской конференции «Теоретические и прикладные аспекты перинатальной психологии: проблемы и перспективы», Новосибирск, 2007; на I съезде психотерапевтов и консультантов СевероЗападного региона России «Стратегии развития отечественной психотерапии и психологии консультирования», Санкт-Петербург, 2007; на межрегиональной

конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», Красноярск, 2008; на краевом семинаре акушеров-гинекологов «Инфекционные аспекты невынашивания беременности», Барнаул, 2008; на республиканской конференции «Нерешённые вопросы охраны здоровья внутриутробного плода», Екатеринбург, 2008; на XIII Российской конференции «Нерешённые и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии», Кемерово, 2009; на краевой итоговой конференции «Сохранение и восстановление репродуктивного здоровья женщин как основополагающий фактор в снижении репродуктивных потерь в регионе», Барнаул, 2010; на XIV Российской конференции «Решённые вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии», Кемерово, 2010; на краевой конференции «Новые технологии в современном акушерстве», Барнаул, 2010; на краевой научно-практической конференции «Нарушения репродуктивной функции и их коррекция», Барнаул, 2012; на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии № 1, № 2, ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» (АГМУ) Минздрава РФ, Барнаул, 2012.

Для проведения экспертной оценки качества акушерской амбулаторной и стационарной помощи и научно обоснованного анализа предотвратимое™ случаев неблагоприятных перинатальных исходов разработана и внедрена в КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» и медицинской страховой организации «РЕСО-Мед» «Экспертная карта на случай перинатальной смерти» (приказ № 60 от 27.05.11 г. «О проведении мониторинга беременных по материнскому и перинатальному риску, усилении контроля качества оказания акушерско-гинекологической помощи в ЛПУ Алтайского края, совершенствовании экспертной работы по случаям перинатальной смертности»). Мероприятия по дифференцированной профилактике плацентарной недостаточности на территории Алтайского края регламентированы приказом Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности № 138 от 07.04.11 г. «О мерах по первичной и вторичной профилактике фетоплацентарной недостаточности». В процессе диспансеризации бере-

менных в поликлинике ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ «Консультативно-диагностический центр» руководствуются приказами № 21 от 12.01.10 г. «О проведении профилактики плацентарной недостаточности» и № 22 от 20.01.10 г. «О мерах по оптимизации диспансеризации беременных». Основные положения диссертации внедрены в учебный процесс лечебного факультета, постдипломной подготовки врачей на кафедре акушерства и гинекологии № 1, в циклах переподготовки врачей-неонатологов на кафедре педиатрии № 1 ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ.

Материалы диссертации представлены в методическом пособии и монографии. По теме диссертации опубликовано 54 печатные работы, в том числе 15 - в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 259 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырёх глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 174 отечественных и 229 зарубежных источников. Рукопись иллюстрирована 59 таблицами, 48 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена в период 2005 — 2009 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии № 1 - КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» (главный врач - Ершова Е.Г.) и поликлиники «Консультативно-диагностический центр» ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава РФ (главный врач - Беспалов А.Г.).

Для решения поставленных задач проведено три этапа исследования, всего обследовано 1306 пар мать-новорождённый, которые были разделены на серии, а внутри них - на группы и подгруппы в зависимости от исхода беременности для плода.

На первом ретроспективном этапе проведена оценка демографической ситуации, показателей перинатальной смертности и заболеваемости в Алтайском крае за 5 лет (2005 - 2009 гг.), клинико-морфологический анализ факторов риска и причин перинатальной смертности (серия - перинатальная смертность) (рис.1). Лотерейным методом были сформированы две группы сравнения (ГС-Д и ГС-Н). Критерии включения в группу сравнения ГС-Д: каждые десятые срочные роды, независимо от способа родоразрешения, завершившиеся рождением доношенных новорождённых, массой, соответствующей сроку гес-тации, с оценкой по шкале Апгар на первой минуте жизни более 7 баллов. Критерии включения в группу сравнения ГС-Н: каждые десятые преждевременные роды, независимо от способа родоразрешения недоношенными новорождёнными, массой, соответствующей сроку гестации, с оценкой по шкале Апгар на первой минуте жизни 7 и более баллов.

На втором проспективно-ретроспективном этапе изучены факторы риска, функциональные и биохимические маркёры развития гипоксических поражений ЦНС и их тяжести у плодов/новорождённых, перенёсших анте- или интра-натальный дистресс плода (ИДП) при преждевременных и срочных родах (серия — перинатальная заболеваемость) (рис. 2).

На третьем проспективном этапе исследования проведена оценка эффективности ранней, в т.ч. предгравидарной, профилактики плацентарной недостаточности (ПН) у 250 беременных, наблюдавшихся в «Консультативно-диагностическом центре» (КДЦ) ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава РФ (КДЦ группа), которые были разделены на две подгруппы: I КДЦ подгруппа - 103 пациентки, получавшие предгравидарную подготовку, и II КДЦ подгруппа - 147 женщин, которым таковая подготовка не проводилась.

В программе обследования включённых в исследование женщин были использованы следующие методы: 1) клинические: с заполнением специально разработанной статистической карты на основе обменно-уведомительной карты (ф. № 113(у)), истории родов (ф. № 096(у)), истории развития новорождённого (ф. № 097(у)); 2) ультразвуковые (балльная оценка биофизического профиля

Рис. 1. Дизайн I этапа исследования

Рис. 2. Дизайн II этапа исследования

плода), допплерометрия, антенатальная и интранатальная кардиотокография -для оценки функционального состояния плода; 3) биохимические: определение в околоплодных водах активностей супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КАТ), глутатионпероксидазы (ГП) и концентрации лактата; в околоплодных водах и пуповинной крови - концентрации тиобарбитурат-реактивных продуктов (ТБРП) - малонового диальдегида (МДА), активности матриксной метал-лопротеиназы-9 (ММП-9); 4) патоморфологические и гистологические - для исследования погибших плодов и новорождённых, а также последов.

Динамическое эхографическое и допплерометрическое исследование в функциональной системе мать-плацента-плод выполняли на ультразвуковых приборах Accuvix VIO (Samsung Medison, Южная Корея), Acusón S 2000 (Siemens, Германия-США). Кардиотокографию в антенатальный период проводили на фетальных мониторах Sonicaid Team Care и Sonicaid Team Ip Trend (Oxford Medical, Великобритания) с компьютерным анализом и учётом критериев Redman & Dowes (1977), в интранатальный период - на фетальном мониторе Corometrics 120 Series (General Electric, США) с интерпретацией результатов по балльной шкале И.С. Сидоровой и И.О. Макарова (2005). Биофизический профиль плода изучали по методу A.M. Vintzileos и соавторов (1983) в модификации И.С. Сидоровой и И.О. Макарова (2000).

Материалом для оценки оксидантно-антиоксидантного статуса, активности ММП-9 и концентрации лактата являлась амниотическая жидкость, забор образцов которой проводили в первом периоде срочных родов в объёме не менее 5 мл после амниотомии или при спонтанном излитии околоплодных вод, а также пуповинная кровь новорождённых сразу после рождения. Пуповинную кровь новорождённых забирали сразу после рождения в количестве 2,5 мл с добавлением гепарината лития (14 ЕД/мл). Общую антиоксидантную активность оценивали спектрофотометрическим методом по степени ингибирования ас-корбат-ферро-индуцированного окисления Твин-80 амниотической жидкостью и плазмой пуповинной крови до ТБРП при длине волны 535 нм. Активность СОД определяли набором реактивов Dojindo (Япония) с помощью вертикально-

го фотометра Multiscan (Labsystem, Финляндия). Активность КАТ определяли набором реактивов Cayman Chemical (США) с помощью вертикального фотометра Multiscan (Labsystem, Финляндия) при длине волны 540 нм. Активность ГП определяли набором реактивов ZeptoMetrix Corporation (США). Изменение оптической плотности при длине волны 340 нм, обусловленное окислением NADPH до NADPJ, определяли на фотометре КФК-3. Прооксидантную активность оценивали фотометрическим методом на спектрофотометре КФК-3 по накоплению в модельной системе с Твин-80 ТБРП на длине волны 535 нм по изменению оптической плотности. Концентрацию ТБРП определяли набором реактивов ZeptoMetrix Corporation (США). Активность ММП-9 определяли набором реактивов Ray Biotech (США) иммуноферментным методом с помощью вертикального фотометра Multiscan (Labsystem, Финляндия) при длине волны 450 нм. Концентрацию лакгата в образце амниотической жидкости определяли набором Fluitest® LA (Biocon, Германия) на биохимическом анализаторе кинетическом АБхФк-02 при длине волны 550 нм. Производили перерасчёт содержания лактата на креатинин, который определяли биохимическим набором «Креатинин ФС» (Диакон, Россия).

Морфологическое исследование умерших плодов и новорождённых проводили в соответствии с приказом № 82 Минздрава РФ от 29.04.94 г. «О порядке проведения патолого-анатомических вскрытий». Гистологическое исследование последов выполняли по рекомендациям А.П. Милованова (1999). Применяли методы окраски плацентарной ткани на фибрин: пикро - Маллори-2 в модификации Д.Д. Зербино (1983) или MBS-метод.

Статистическую обработку полученных результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики на персональном компьютере с помощью пакета программ прикладной статистики Microsoft Excel 2010, Statistica 6.1., Medcalc 9.1.0.1. Выбор методов статистической обработки зависел от типа случайных величин и поставленной задачи исследования. Были использованы параметрический метод (t-критерий Стьюдента), непараметрические методы (U-критерий Манна-Уитни, критерий х2 с поправкой Йейтса на не-

прерывность, точный критерий Фишера, Z-критерий для долей, критерий ф* -угловое преобразование Фишера), регрессионный анализ с расчётом коэффициента детерминации (R2), пошаговый дискриминантный анализ, вероятностные методы (оценка рисков и эффектов вмешательства, ROC-анализ). Производили поправку на множественность сравнений Бонферрони. Прогностические карты риска перинатальной смертности (ПС) были разработаны по методике A.A. Генкина и Е.В. Гублера (1964), E.H. Шигана (1968). Уровень статистической значимости при проверке нулевой гипотезы считали соответствующий р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследование выполнено в Алтайском крае, анализ демографической ситуации которого показал, что несмотря на свои региональные особенности (обширную территорию - 168 тысяч км2, относительно низкую плотность населения - 14,9 человек на 1 км2, сельскохозяйственную специализацию региона -доля сельского населения 46,6%), по основным демографическим показателям край не отличается от таковых по России, что позволяет рассматривать его как типичный субъект РФ. Отрицательной особенностью алтайской демографии являются высокая частота общей (2490,8%о) и репродуктивной (114,4%0) заболеваемости населения (по РФ - 1607,2%о и 55,4%0 соответственно). Показатели Алтайского края в исследовании использовали в качестве модели для изучения факторов риска и причин перинатальной смертности, а также детской инвалидности, в структуре которой болезни нервной системы занимают лидирующие позиции (50%) в регионе.

В 2005-2009 гг. в РФ снижение ПС было статистически значимым (с 10,1 до 7,8%о; R2=0,99; р<0,001), однако в Алтайском крае ПС снизилась лишь на уровне тенденции (2005г. - 9,4%0; 2009г. - 8,8%о; R2=0,64), что объясняется высокой заболеваемостью населения, значительным (40%) дефицитом финансирования акушерской службы, обеспечением более четверти населения края койками маломощных учреждений родовспоможения. При этом положительная динамика показателя наблюдалась, в основном, за счёт уменьшения потерь недоношенных плодов/новорождённых. Заболеваемость же новорождённых в ре-

гионе в 1,4 раза превышала среднероссийский показатель (рис. 3) и была представлена преимущественно задержкой роста/развития плода (ЗРП) и гипоксией/асфиксией плода/новорождённого, обусловленных хронической и/или острой плацентарной недостаточностью. За анализируемый период удельная частота внутриутробной гипоксии в крае как причины ПС уменьшилась более чем в 4 раза (р<0,05), что объясняется внедрением интранатального фетального мониторинга, расширением показаний к кесареву сечению в интересах плода, повышением квалификации специалистов и соблюдением принципов этапности оказания помощи.

Персонифицированный анализ случаев ПС в Алтайском крае показал, что основной причиной антенатальных потерь являлась асфиксия. В 80% случаев она была обусловлена хронической декомпенсированной, а в остальных - суб-компенсированной или сочетающейся с острой ПН. Установлено, что в 19,0% случаев, закончившихся антенатальной гибелью плода, причину фетальных потерь, по данным исследования плацент, установить не удалось, в том числе у 53,3% пациенток низкого перинатального риска.

%о 700 ................................................................................................................................................................у »-3,Ш -9,67х +628,3

й2 = 0,94

600

500 у =-1,47х - 1,69х + 399,3

400 К--

300

2005 г. 2006 г. 2007 г. 2008 г. 2009 г.

♦ Алтайский край ■ Российская Федерация

Рис. 3. Заболеваемость новорождённых в Алтайском крае и РФ в 2005 -2009 гг. (на 1000 живорождённых)

Примечание: * р<0,05 по отношению к 2005 г.

Л р<0,05 по отношению к Алтайскому краю в 2009 г.

Пациентки, потерявшие антенатально доношенный плод, чаще женщин группы сравнения страдали анемией, острыми и обострением хронических инфекций мочеполовой сферы (р<0,05), тогда как у беременных, имевших антенатальную гибель плода при недоношенной беременности, чаще наблюдались ОРВИ и обострения хронических инфекций верхних дыхательных путей (р<0,05). Женщины, имевшие доношенные антенатальные потери, чаще имели рабочие профессии (р<0,001), юный возраст (р<0,05), гипертензионный синдром (р<0,05) и хронические специфические инфекции (р<0,01). Факторами риска антенатальных потерь, независящими от срока беременности, явились стойкая никотиновая зависимость, алкоголизм и наркомания матери (р<0,001).

Более чем у половины женщин, потерявших плод антенатально, ультразвуковые маркёры плацентарной дисфункции имели низкую чувствительность (наибольшую из них многоводие - 46%) и высокую специфичность (93 - 98%) при составлении прогноза возможной антенатальной гибели плода. При этом по данным кардиотокографии (КТГ) накануне гибели плодов часто выявляли умеренные нарушения реактивности сердечного ритма по шкале И.С. Сидоровой ((Ж 11,6; 95%ДИ 4,1-29,4), однако выраженные нарушения (менее 3-х баллов) не наблюдали.

Интранатальные потери независимо от срока родов были обусловлены в 60% случаев гипоксией/асфиксией и в 40% - внутриутробной инфекцией (ВУИ). Если причиной смерти являлась асфиксия, то в 70% случаев по результатам морфологического исследования плацент была выявлена острая ПН или её сочетание с хронической ПН. У всех женщин, потерявших детей интрана-тально, роды протекали с акушерскими осложнениями. При срочных родах у них чаще, чем у пациенток группы сравнения (ГС-Д), наблюдалась слабость родовой деятельности (р<0,001) и изливались околоплодные воды, окрашенные меконием (р<0,05), что в 11,1% случаев потребовало выполнения вакуум-экстракции плода (р<0,001). Однако частота абдоминального родоразрешения у пациенток сопоставляемых групп была идентичной. При этом наличие вод, окрашенных меконием, при расчёте риска интранатальных потерь имело низкую

прогностическую ценность (22%). Интранатальные потери наблюдались на фоне выпадения петель пуповины (15,9%), умеренного интранатального дистресса по данным КТГ (3 балла по шкале И.С.Сидоровой,2005), который наблюдали чаще (р<0,001), чем выраженные нарушения функционального состояния плода. Последний факт можно объяснить отсутствием непрерывного мониторинга сердечного ритма плода в родах, что приводило к запоздалой диагностике интранатального дистресса у плода. Еще одним фактором риска интранатальных потерь явилось консервативное ведение преждевременных родов в тазовом предлежании: интранатальная гибель плода наблюдалась в 29,4% случаев таких родов.

Анализ причин ранних неонатальных потерь доношенных новорождённых показал, что ими являются ВУИ (60,8%) и асфиксия (35,3%), в ряде случаев на фоне синдрома дыхательных расстройств (СДР) (29,4%) и родовой травмы (11,8%). Основной причиной ранних неонатальных потерь недоношенных новорождённых явился СДР (86,0%), часто - на фоне ВУИ (30,0%) и реже -асфиксии (14,0%). Все ранние неонатальные потери наблюдались на фоне хронической суб- и декомпенсированной ПН, в ряде случаев осложнившейся острой ПН. Хотя ВУИ являлась одной из главных причин ранней неонатальной смертности (РНС), воспалительные изменения в последах удалось выявить только в 40% случаев, что соответствовало популяционным значениям. Воспалительные изменения последа были максимально выражены в случаях РНС недоношенных новорождённых, были умеренно выражены - в 70% последов доношенных гипотрофичных и незрелых новорождённых и практически отсутствовали в последах доношенных детей, родившихся с нормальным весом.

У матерей, потерявших доношенных новорождённых, по сравнению с пациентками группы сравнения ГС-Д в III триместре беременности достоверно чаще выявляли ультразвуковые маркёры ПН — нарушение плацентарного кровотока по данным допплерометрии 1Б (р<0,001) и II степени (р<0,01), малово-дие (р<0,01); в родах применяли медикаментозную коррекцию слабости родовой деятельности; встречались воды, окрашенные меконием (р<0,001), имелись

умеренные нарушения реактивности сердечного ритма плода по данным КТГ (р<0,001) при идентичных частотах прочих осложнений и абдоминального ро-доразрешения. При преждевременных родах и гибели плода в раннем неона-тальном периоде, беременность во П-Ш триместрах чаще, чем у пациенток группы сравнения, осложнялась угрозой прерывания (78,0%), маловодием (28,0%), тяжёлыми гестозами (14,0%) и преждевременной отслойкой плаценты (20,0%)(р<0,05).

Женщины, имевшие ранние неонатальные потери доношенных детей, чаще были рабочими (р<0,05), страдали анемиями (р<0,01), инфекциями мочеполовой сферы (р<0,001), их анамнез был отягощен прерыванием беременности по медицинским показаниям (р<0,05). Женщины, потерявшие в раннем неона-тальном периоде недоношенных детей, часто имели в анамнезе гипертензион-ный синдром (р<0,001) и оперативное родоразрешение (р<0,05). При экспертном анализе предотвратимости случаев ПС они были признаны предотвратимыми в 35,8% случаев при доношенных и только в 12,0% случаев при недоношенных потерях.

На втором этапе исследования определяли прогностическую ценность маркёров интранатальной гипоксии плода. С этой целью провели анализ анамнеза, течения беременности и срочных родов, результатов гистологического исследования последов у женщин, родоразрешённых абдоминальным путём в экстренном порядке по поводу прогрессирующего интранатального дистресса плода или его сочетания с другими акушерскими осложнениями. Было установлено, что в половине случаев оперативное родоразрешение в интересах плода привело к рождению детей, не имеющих неврологических расстройств, что свидетельствовало либо о своевременном родоразрешении, либо о ложнополо-жительных результатах мониторинга. У каждого четвёртого ребёнка, извлечённого путём кесарева сечения и не имеющего перинатальных поражений ЦНС, излитие вод, окрашенных меконием, отмечалось в 2 раза реже (р<0,05), чем у детей, имеющих таковые. В патогенезе гипоксических поражений ЦНС у доношенных новорождённых, перенёсших интранатальный дистресс, имела зна-

чение хроническая плацентарная недостаточность, развившаяся на фоне сердечно-сосудистых заболеваний, перманентной угрозы прерывания беременности, гестоза средней степени тяжести, острых и обострений хронических инфекций верхних дыхательных путей у матери (р<0,05). У женщин, новорожденные которых имели гипоксические поражения ЦНС (ИДП(+) подгруппа), по сравнению с таковыми, не имевшими этого диагноза (ИДП(-) подгруппа) чаще (р<0,05) выявлялись ультразвуковые маркёры плацентарной дисфункции (ма-ловодие, ЗРП и гемодинамические нарушения 1Б степени).

При составлении прогноза гипоксического поражения ЦНС у новорождённых выявлено, что высокой прогностической значимостью в этом аспекте обладает ЗРП (86%), умеренной (72%) - наличие мекония в амниотической жидкости. При этом гипоксические поражения ЦНС диагностировались во всех случаях у детей, рождённых с оценкой по шкале Апгар<4 баллов, а при оценке 5-7 баллов неврологический прогноз у новорождённых был сомнительным.

У матерей, дети которых имели гипоксические поражения ЦНС, при гистологическом исследовании плацент наблюдались более тяжёлые формы ПН (р<0,05) по сравнению с таковыми, не имевшими их, несмотря на равнозначную степень нарушений сердечного ритма плодов по данным КТГ в родах у пациенток сопоставляемых подгрупп.

Было протестировано содержание лактата в амниотической жидкости в первом периоде срочных родов для выявления неврологических расстройств у плодов, имеющих нарушение сердечного ритма по данным интранатальной КТГ. Результаты ЯОС-анализа показали, что концентрация лактата более 0,06 ммоль/л/ на 1мкмоль/л креатинина чаще сочетается с наличием гипоксических поражений ЦНС у плодов/новорождённых (р=0,001), что следует учитывать при выборе акушерской тактики (рис.4).

Проанализировано значение ряда антенатальных факторов для прогноза тяжёлой церебральной ишемии (ЦИ) у недоношенных новорождённых. Анализ проводился у 102 женщин, родоразрешённых досрочно операцией кесарева сечения, для исключения влияния родового акта.

лактат/креатинин

20

и ................. ... | I

0 20 40 60 80 100 ЮО-БрейИсИу

Рис. 4. Чувствительность и специфичность содержания лактата в амнио-тической жидкости в I периоде срочных родов (ммоль/л/ на 1 мкмоль/л креати-нина) для прогноза перинатальных гипоксических поражений ЦНС

Значимыми факторами формирования тяжёлой ЦИ оказались степень недоношенности (28-30 недель - 35,6%; р<0,001), наличие задержки роста и развития плода (40,0%; р<0,001), низкая балльная оценка (<3,5 баллов) биофизического профиля плода по шкале И.С. Сидоровой (55,5%; р<0,001), низкая (<5 баллов) оценка по шкале Апгар сразу после рождения, сохраняющаяся до пятой минуты жизни (24,4%; р<0,01). Причиной тяжёлой ЦИ у 40% новорождённых явился прогрессирующий антенатальный дистресс; у каждого четвёртого (26,7%) - преждевременная отслойка плаценты, что было чаще (р<0,05), чем у матерей, родивших абдоминальным путём детей с лёгкой/средней степенью тяжести ЦИ. Выявлено, что степень тяжести ЦИ у недоношенных новорождённых не зависит от выраженности патологических изменений последов (р>0,05).

При консервативном ведении преждевременных родов значимым (р<0,05) фактором формирования тяжёлой ЦИ оказалось игнорирование эпизиотомии, являющейся обязательным пособием классического акушерства при их ведении, в результате чего тяжёлая ЦИ формировалась в 81,5% случаев.

Известно, что тяжёлая ЦИ характеризуется интенсификацией процессов перекисного окисления липидов, снижением антиоксидантной защиты (А.Б.

Пальчик, Н.П. Шабалов, 2000; Е.В. Шантарина, 2005; H.A. Пономарёва, 2008; J.J. Volpe, 2001). В нашем исследовании у всех недоношенных детей, имевших тяжёлую ЦИ, в пуповинной крови сразу после рождения наблюдалось повышение в 1,5 раза концентрации ТБРП (р<0,05). Кроме того, у тех из них, которые родились через естественные родовые пути, в пуповинной крови обнаружена в 3 раза более низкая активность КАТ по сравнению с таковой у родившихся оперативным путём (р<0,01), что можно связать с перенесённым родовым стрессом. В пуповинной крови недоношенных детей, извлечённых абдоминальным путём, выявлено снижение в 1,5 раза активности глутатионпероксидазы (р<0,01), свидетельствующее о нарушении детоксикационной функции плаценты.

Считают, что в условиях нарастающей гипоксии/ишемии мозг плода подвергается существенному повреждающему действию свободных радикалов, для которых одной из основных мишеней являются матриксные металлопротеина-зы, индукция последних инициируется оксидативным стрессом (Ю.В. Коренов-ский и соавт., 2012; S. Yang и соавт., 2003; N. Bednarek и соавт., 2012). В пуповинной крови недоношенных детей, имеющих тяжёлую ЦИ, активность ММП-9 была максимальной по сравнению с таковой у детей всех других сопоставляемых групп женщин (рис. 5).

Активность ММП-9 в пуповинной крови недоношенных новорождённых, имевших тяжёлую ЦИ, по результатам ROC-анализа, превышала 305,6 нг/мл (чувствительность - 92,0%, специфичность - 66,7%; р<0,001). Мы сопоставили неврологический статус недоношенных новорождённых, имеющих высокие (>305,6 нг/мл) и низкие значения ММП-9 в пуповинной крови (табл.1). У детей с высокими значениями этого фермента достоверно чаще наблюдались тяжёлая степень ЦИ, внутрижелудочковые кровоизлияния и пневмонии, что связано со способностью ММП разрушать коллаген IV типа - главный компонент базаль-ной мембраны эндотелия, окружающей кровеносные сосуды мозга.

П = 21 п = 15 п = 18 п = 13

Рис. 5. Активность ММП-9 в пуповинной крови недоношенных новорождённых от матерей основной Н-группы

Примечание: 1 подгруппа - женщины, родоразрешённые абдоминальным путём

2 подгруппа - женщины, родившие через естественные родовые пути А - недоношенные новорождённые, имеющие лёгкую/среднюю степень ЦИ

Б - недоношенные новорождённые, имеющие тяжёлую степень ЦИ

Наиболее значимыми прогностическими предикторами тяжёлой ЦИ у недоношенных новорождённых по данным линейных классификационных уравнений оказались: срок родоразрешения (р=0,032), оценка по шкале Апгар на 1 минуте (р=0,047) и активность ММП-9 в пуповинной крови при рождении (р=0,004). Модель (см. практические рекомендации) имеет чувствительность 60% и специфичность 91,1 %, что указывает на высокую (80%) точность предсказания. Поскольку ММП-9 оказалась значимым биохимическим маркёром тяжёлой ЦИ у недоношенных детей, определили её активность в амниотиче-ской жидкости, полученной в срочных родах и пуповинной крови новорождённых с перинатальными поражениями ЦНС и без таковых, и сопоставили со значениями показателей прооксидантно-антиоксидантного статуса этих сред.

Таблица 1

Осложнения постнатальной адаптации у недоношенных

новорожденных в зависимости от активности ММП-9 в пуповинной крови

Нозология Активность ММП-9 >305,6 нг/мл абс. (%) (п = 33) Активность ММП-9 <305,6 нг/мл абс. (%) (п = 34) Р

Дыхательная недостаточность: - 0 степени - 1 степени - 2 степени - 3 степени 3 (9,1) 14 (42,4) 3 (9,1) 13 (39,4) 8 (23,5) 9 (26,5) 1 (2,9) 16(47,1) 0,18 0,20 0,35 1,00

Пневмония 8 (24,2) 1 (2,9) 0,01

Церебральная ишемия: - 1 степени - 2 степени - 3 степени 3 (9,1) 7(21,2) 23 (69,7) 4(11,8) 25 (73,5) 5 (14,7) 1,00 0,0001 0,0001

Внутрижелудочковые кровоизлияния 6(18,2) 1 (2,9) 0,05

Внутриутробная гипотрофия 5 (15,2) 3 (8,8) 0,47

Оказалось, что при срочных родах в амниотической жидкости матерей, родивших детей с перинатальным поражением ЦНС, наблюдалась более высокая активность ММП-9 (168,4±18,31 нг/мл) по сравнению с таковой у матерей, родивших детей, её не имевших (151,9±8,85 нг/мл) (р=0,01). Активность ММП-9 в околоплодных водах прямо коррелировала с содержанием в ней МДА (г=0,42; р=0,034), уровень которого был в 1,8 раза более высоким по сравнению с таковым у женщин подгруппы сравнения (ГС-Д2). Полученные данные свидетельствуют о развитии комплекса взаимосвязанных процессов, наблюдающихся в функциональной системе мать-плацента-плод при формировании перинатальных неврологических расстройств, что подтверждали выявленной в околоплодных водах в 1,8 раза более низкой активностью СОД и в 2,6 раза более низкой активностью КАТ, а также в 2,1 раза более высокой активностью ГП (табл. 2).

Таблица 2

Оксидантно-антиоксидантный статус амниотической жидкости

женщин, родивших доношенных детей с гипоксическими поражениями __ЦНС и без таковых _

Показатели Наличие гипоксического поражения ЦНС (ГС-Д1 подгруппа) п=23 Отсутствие гипоксического поражения ЦНС (ГС-Д2 подгруппа) п=35

Прооксидантная активность, %±ст 45,6±5,8* 31,6±6,5

МДА, мкмоль/л±о 5,0±0,8* 2,8±1,1

Общая антиоксидантная активность, %±а 57,1±5,1* 44,7±6,4

СОД, ЕД/мл±о 25,3±7,3* 44,9±4,8

КАТ,ЕД/мл±а 1608±766* 4111±1668

ГП, млн. ЕД/мл±о 69,3±21,9* 33,8±13,6

Примечание: * р<0,05 по отношению к ГС-Д2 подгруппе

При проведении ROC-анализа было установлено, что в амниотической жидкости значение МДА (cut-off value), позволяющее разделить новорождённых в зависимости от наличия/отсутствия перинатального поражения их ЦНС, соответствовало уровню 4,1 мкмоль/л. ROC-модель обладает (р<0,001) высокой чувствительностью (89,5%) и специфичностью (92,0%). Данный лабораторный тест также имеет высокую (91,4%) диагностическую эффективность при прогнозировании перинатальных гипоксических поражений ЦНС у доношенных новорождённых. Как показали наши исследования, у доношенных детей, имеющих гипоксическое поражение ЦНС, активность ММП-9 в пуповинной крови сразу после рождения была выше (636,1±102,0 нг/мл) по сравнению с таковой у детей женщин подгруппы сравнения ГС-Д2 (428,8±139,5 нг/мл) (р=0,02). Кроме того, при рождении в пуповинной крови новорождённых с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС отмечалась более высокая общая прооксидантная активность и сниженная активность антиоксидантной защиты по сравнению с детьми, не имеющими такового диагноза. Эти значения в пуповинной крови были выше таковых в амниотической жидкости и прямо коррелировали с ними (г=0,99; р<0,05). У здоровых детей подобных корреляций не обнаружено (г=0,21; р>0,05).

Таким образом, можно полагать, что гипоксические поражения ЦНС характеризовались развитием оксидативного стресса с участием ММП-9, обуславливающей разрушение белков внеклеточного матрикса в астроцитах.

Вопрос о патогенезе перинатальных поражений ЦНС, приводящих к детской инвалидности, до настоящего времени дискутируется, в том числе нет однозначного мнения о влиянии на их формирование гипоксии/асфиксии при рождении. В нашем исследовании половина детей, имеющих церебральный паралич, родилась с оценкой по шкале Апгар 8 и более баллов, следовательно, отсутствие необходимости в проведении реанимационных мероприятий при рождении не гарантирует благоприятный перинатальный неврологический исход. Уже в раннем неонатальном периоде у 76,2% из них были диагностированы ишемическо-гипоксические поражения ЦНС, что было чаще (р<0,05), чем у детей-инвалидов, имевших психопатии (43,5%). Основным фактором, влияющим на формирование детской психоневрологической инвалидности, по нашим данным, явилась степень незрелости новорождённых: преждевременные роды одинаково часто (р>0,05) происходили у женщин, имевших детей-инвалидов не только с церебральным параличом (23,8%), но и с психопатиями (19,6%).

Результаты наших исследований, проведённых на третьем этапе, доказали большое значение ранней профилактики ПН в предотвращении тяжёлой степени ЦИ. Лечебно-диагностические мероприятия на предгравидарном этапе и эмбриональном этапе беременности у пациенток группы риска по развитию ПН включали медико-генетическое консультирование, оценку перинатального, гинекологического и акушерского рисков, санацию очагов хронической инфекции, коррекцию экстрагенитальных заболеваний, гемостазиологических и гормональных нарушений. Фитосборы Алтая («Алфит-8», «Малавит»), применённые на предгравидарном этапе, позволили повысить эффективность профилактики ПН у пациенток с хроническими очагами генитальной инфекции, показав эффективность 90% при рецидивирующих неспецифических вульвовагинитах, не поддававшихся традиционной медикаментозной терапии. Дифференцированная предгравидарная подготовка и индивидуальная программа диспансери-

зации на эмбриональном этапе беременности привели к более низким частотам (р<0,05) как угрозы прерывания в ранние сроки беременности (18,4%), так и инфекций мочеполовой сферы (36,9%) без увеличения медикаментозной нагрузки и числа госпитализаций. С оценкой по шкале Апгар 8 и более баллов (80,8%) чаще (р<0,05) рождались дети у матерей, получавших предгравидарную подготовку, по сравнению с таковыми у женщин II КДЦ подгруппы (63,5%). Перинатальные поражения ЦНС у первых диагностировали чаще (р<0,001), однако степень их тяжести была ниже таковых у новорождённых II КДЦ подгруппы женщин (р=0,01). У детей от матерей высокого тромбогенного риска, получавших патогенетическую профилактику и лечение, начатое на предграви-дарном этапе, перинатальные поражения ЦНС диагностировались в 26,7% случаев, что было в 1,7 раза реже (р<0,05) по сравнению с пациентками аналогичного риска подгруппы сравнения, снижение относительного риска (СОР)=43%.

В целом, индивидуальное ведение пациенток группы риска по развитию плацентарной недостаточности на предгравидарном и эмбриональном этапах беременности привело в 85,6% случаев к рождению здорового ребёнка. Частота абдоминального родоразрешения при этом не увеличилась, а перинатальная заболеваемость (144,2%о) с переводом на II этап у новорождённых от этих матерей была в 1,8 раза реже (р<0,05) по сравнению с детьми II КДЦ подгруппы женщин (263,5%о) и в 3,5 раза ниже по сравнению с краевым показателем (2009 г. - 501,6%о) (р<0,001). Эффект лечебно-профилактического воздействия оценивался по относительному риску (ОР), снижению относительного и абсолютного риска (САР), показателю ШТ =1/САР. Значимо уменьшилось число доношенных плодов, имевших задержку роста и развития (ОР=0,22; СОР=77%; САР=0,031; NN1=32), морфофункциональную незрелость (ОР=0,38; СОР=62%; САР=0,031; NN1=32); гипоксические поражения ЦНС средней и тяжёлой степени (ОР=0,48; СОР=52%; САР=0,13; NN1=31).

30

выводы

1. Заболеваемость новорождённых в Алтайском крае в 1,4 раза выше таковой по Российской Федерации, преимущественно за счёт поражений центральной нервной системы (29,3%), обусловленных хронической и/или острой плацентарной недостаточностью. В структуре детской инвалидности преобладают заболевания нервной системы, обусловленные перинатальной гипоксией (22%), и психопатии (29%).

2. Основной причиной антенатальных потерь является асфиксия, обусловленная плацентарной недостаточностью: в 80% случаев - декомпенсиро-ванной, а в остальных - субкомпенсированной, в том числе сочетающейся с острой. Причину гибели плода у каждой пятой женщины (19,0% случаев) при морфологическом исследовании плацент установить не удаётся.

3. Факторами риска антенатальных потерь являются стойкая никотиновая ((Ж 3,1; 95%ДИ 1,8-5,4), алкогольная и наркотическая зависимость у матери (ОЙ. 66,0; 95%ДИ 3,8^ю), а также при доношенной беременности - юный возраст (ОЛ 5,3; 95%ДИ 1,6-16,9), анемия (ОЯ 2,0; 95%ДИ 1,1-3,3), гипертензион-ный синдром (ОЯ 2,7; 95%ДИ 1,2-5,8), хронические специфические инфекции ((Ж 8,8; 95%ДИ 2,3-32,5) и инфекции мочеполовой сферы (ОИ. 3,0; 95%ДИ 1,8-4,8); при недоношенной беременности - острые или хронические инфекции верхних дыхательных путей в стадии обострения (1/3 случаев). При антенатальной гибели плодов 50% женщин не имеют предшествующих ультразвуковых маркёров плацентарной дисфункции, однако у них регистрируются нарушения сердечного ритма плода по данным кардиотокографии (01111,6; 95%ДИ 4,1-29,4).

4. Основной причиной интранатальной гибели плодов независимо от их гестационного возраста является асфиксия, развивающаяся более чем в 70% случаев вследствие острой плацентарной недостаточности. Факторами риска интранатальных потерь являются нарушения сердечного ритма плода по данным кардиотокографии (ОЯ 9,0; 95%ДИ 4,3-19,0) и выпадение петель пуповины (ОЯ 124,2; 95%ДИ 7,4-^о), а также слабость родовой деятельности при

срочных родах (ОН 4,0; 95%ДИ 1,7-9,0) и консервативное ведение преждевременных родов в тазовом предлежании ((Ж 97,2; 95%ДИ 5,1-оо).

5. Ранние неонатальные потери доношенных новорождённых чаще наблюдаются у женщин, имеющих при беременности анемию ((Ж 2,6; 95%ДИ 1,3-5,0), острые или обострение хронических инфекций мочевой ((Ж 5,8; 95%ДИ 2,1-15,7) и половой ((Ж 2,7; 95%ДИ 2,7-10,2) сфер. В III триместре эти беременные имеют функциональные маркёры плацентарной недостаточности (нарушение плацентарного кровообращения ((Ж 7,1; 95%ДИ 1,6-30,9), малово-дие ((Ж 3,6; 95%ДИ 1,5-8,6), а в родах - околоплодные воды с примесью меко-ния (СЖ 8,8; 95%ДИ 4,6-16,6) и нарушения сердечного ритма плода по данным кардиотокографии ((Ж 6,3; 95%ДИ 2,5-15,4). Потери недоношенных новорождённых чаще наблюдаются у женщин с тяжёлой степенью гестоза ((Ж 38,1; 95%ДИ 2,1-<ю), преждевременной отслойкой плаценты (СЖ 26,7; 95%ДИ 1,5-оо).

6. Основными причинами ранних неонатальных потерь доношенных новорождённых являются внутриутробная инфекция (60,8%) и асфиксия (35,3%), в трети случаев сопровождающиеся синдромом дыхательных расстройств. Морфологические признаки инфицирования в плацентах при этом удаётся выявить только в 40% случаев. Основная причина ранних неонатальных потерь недоношенных новорождённых - синдром дыхательных расстройств (86%), в трети случаев развившийся на фоне внутриутробной инфекции.

7. Гипоксические поражения центральной нервной системы у доношенных новорождённых имеются во всех случаях при наличии в родах густого ме-кония и/или рождении ребёнка по шкале Апгар <4 баллов; при оценке от 5 до 7 баллов - неврологический прогноз сомнительный и прямо не зависит от балльной оценки новорождённого по шкале Апгар.

8. Антенатальными факторами риска тяжёлой церебральной ишемии у недоношенных новорождённых являются морфофункциональная незрелость (28-30 недель - 35,6%; р<0,001), задержка роста и развития (40%; р<0,001), низкие оценки биофизического профиля (55,5%; р<0,001) и по шкале Апгар

(24,4%; р<0,05), преждевременная отслойка плаценты при беременности (26,7%; р<0,05). Гистологические маркёры плацентарной недостаточности выявляются в плацентах всех женщин, родивших недоношенных детей с церебральной ишемией, однако степень её тяжести не зависит от выраженности патологических изменений последов и данных анамнеза матери.

9. Среди детей-инвалидов, имеющих церебральный паралич, 50% родились с оценкой по шкале Апгар 8 и более баллов. Каждый пятый ребёнок-инвалид детства с психопатией родился преждевременно (28-36 недель), другие акушерские факторы риска этой патологии установить не удалось.

10. При тяжёлой церебральной ишемии в пуповинной крови недоношенных новорожденных, перенесших выраженный антенатальный дистресс, послуживший показанием к абдоминальному родоразрешению, снижена в 1,5 раза (р<0,05) активность глутатионпероксидазы, а у перенесших интранатальный дистресс и консервативные роды снижена в 3,1 раза активность каталазы (р<0,05) по сравнению с активностью этих ферментов в пуповинной крови недоношенных детей, имеющих лёгкую/среднюю степень церебральной ишемии.

11. У доношенных новорождённых, родившихся с оценкой по шкале Ап-гар> 8 баллов и имеющих гипоксические поражения центральной нервной системы, по сравнению с детьми, их не имеющими, концентрация малонового ди-альдегида в пуповинной крови в 1,2 раза (р<0,05), а в амниотической жидкости, полученной в родах, в 1,8 раза (р<0,05) выше, что отражает активацию пере-кисного окисления липидов; активность супероксиддисмутазы в 1,8 раза (р<0,05) и каталазы в 2,6 раза (р<0,05) в амниотической жидкости ниже, что свидетельствует о нарушении процессов антиоксидантной защиты в функциональной системе мать-плацента-плод.

12. При тяжёлой церебральной ишемии в пуповинной крови недоношенных новорождённых концентрация тиобарбитурат-реактивных продуктов в 1,5 раза выше, чем таковая у детей её не имеющих, что свидетельствует об активации процессов перекисного окисления липидов.

13. У доношенных новорождённых, имеющих гипоксические поражения центральной нервной системы, по сравнению с детьми, их не имеющими, наблюдается более высокая активность матриксной металлопротеиназы-9 в пупо-винной крови и амниотической жидкости, полученной в родах (в 1,5 и 1,1 раза; р<0,05 соответственно), свидетельствующая о разрушении белков внеклеточного матрикса, в том числе в астроцитах. Активность матриксной металлопротеи-назы-9 в пуповинной крови в 3,8 раза выше, чем в амниотической жидкости и прямо коррелирует с концентрацией малонового диальдегида в околоплодных водах (г=0,42; р=0,034). В пуповинной крови недоношенных новорождённых, имеющих тяжёлую церебральную ишемию, активность матриксной металлопротеиназы-9 максимальная и прямо коррелирует с концентрацией тиобарбиту-рат-реактивных продуктов (г=0,057; р=0,023), сочетаясь с высокой частотой внутрижелудочковых кровоизлияний (18,2%) и пневмоний (24,2%).

14. Наиболее важными предикторами прогнозирования тяжёлой церебральной ишемии у недоношенных новорождённых являются: срок родоразре-шения, оценка по шкале Апгар и активность матриксной металлопротеиназы-9 в пуповинной крови при рождении.

15. Дифференцированная предгравидарная подготовка и дальнейшее индивидуальное ведение женщин группы риска по развитию плацентарной недостаточности способствуют снижению у них частоты невынашивания беременности (в 1,8 раза; р<0,05) и инфекций мочеполовой сферы (в 1,5 раза; р<0,05), в том числе за счёт применения на предгравидарном этапе фитосборов Алтая при лечении рецидивирующих неспецифических вульвовагинитов. Комплекс проведённых мероприятий обеспечивает благоприятные перинатальные исходы в 85,6% случаев, ведёт к снижению относительного риска гипоксических поражений центральной нервной системы средней и тяжёлой степени у новорождённых на 52% и потребности в переводе детей на II этап выхаживания в 1,8 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения вероятности антенатальной гибели доношенных плодов и ранних неонатальных потерь целесообразно рассчитывать суммарную балльную оценку (Я) перинатального риска по разработанным на основе анализа клинико-анамнестических и функциональных критериев прогностическим шкалам.

Прогностическая таблица расчёта риска антенатальной гибели доношенного плода

Клинико-анамнестический /функциональный признак 1-весовой индекс фактора К-коэффициент отношения правдоподобия Я-прогностический коэффициент веса признака

Хронические специфические инфекции 1,44 7,41 4

Юный возраст 1,11 4,63 3

Рабочие профессии матери 2,13 3,24 3

Инфекция мочевых путей 1,11 3,24 3

Артериальная гипертензия 1,08 2,56 2

Никотинозависимость 1,05 2,31 2

Вагиниты и вагинозы 1,18 1,91 1

Многоводие 1,05 1,49 1

Общая сумма 19 баллов: до 6 баллов - низкая степень риска 7-12 баллов - средняя степень риска 13-19 баллов - высокая степень риска

Прогностическая таблица расчёта риска ранней неонатальной смертности доношенного новорождённого

Клинико-анамнестический /функциональный признак 1-весовой индекс фактора К-коэффициент отношения правдоподобия Я-прогностический коэффициент веса признака (баллы)

Нарушение плацентарного кровообращения по данным допплерометрии 1,27 6,84 4

Гестационный пиелонефрит 1,67 4,90 3

Вагиниты и вагинозы 2,45 3,09 2

Рабочие профессии матери 1,14 2,12 2

Общая сумма 11 баллов: до 4 баллов - низкая степень риска 5-8 баллов - средняя степень риска 9-11 баллов - высокая степень риска

Прогностическая таблица расчёта риска ранней неонатальной _смертности недоношенного новорождённого_

Клинико-анамнестический /функциональный признак 1-весовой индекс фактора К-коэффициент отношения правдоподобия Я-прогностический коэффициент веса признака

Гестоз тяжёлой степени 1,87 15,40 6

Артериальная гипертензия 2,80 9,35 5

Рубец на матке 1,42 5,13 4

Маловодие 1,34 2,37 2

Общая сумма 17 баллов: до 5 баллов - низкая степень риска 6-11 баллов - средняя степень риска 12-17 баллов - высокая степень риска

2. При наличии у женщин, планирующих беременность, рецидивирующих неспецифических и кандидозных вульвовагинитов и отсутствии или частичном эффекте от лекарственной терапии целесообразно использовать местно фитосбор «Алфит-8» или натуропатическое средство «Малавит», обладающие иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.

3. С целью снижения тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС целесообразно в родах абдоминальное родоразрешение в экстренном порядке при:

а) излитии околоплодных вод, окрашенных меконием, у рожениц, имеющих задержку развития плода и нарушение плодово-плацентарного кровообращения;

б) нарушении сердечного ритма плода по данным кардиотокографии, соответствующим <3 балла по шкале И.С.Сидоровой, и содержании лактата в ам-ниотической жидкости >0,06 ммоль/л на 1 мкмоль/л креатинина или малонового диальдегида >4,1 мкмоль/л.

4. При ранних преждевременных родах (28-34 недели) выполнение эпи-зиотомии обязательно, поскольку она обеспечивает снижение тяжести церебральной ишемии у новорождённых.

5. При ранних преждевременных родах (28-34 недели) целесообразно определять в пуповинной крови при рождении активность матриксной металло-

протеиназы-9; её значения >305,6 нг/мл свидетельствуют о развитии тяжёлой церебральной ишемии с высоким риском формирования внутрижелудочковых кровоизлияний и/или пневмонии.

6. Расчёт риска тяжёлой церебральной ишемии у недоношенных новорождённых сразу после рождения:

D0 (лёгкая и средняя церебральная ишемия) = -277,06+14,29хХЗ -1,28хХ5 + 1,27хХ6 + 0,06*Х7 + 16,19хХ8 - 0,79хХ11

Di (тяжёлая церебральная ишемия) = -262,15+12,91 хХЗ + 0,13хХ5 + 0,36хХ6 + 0,07хХ7 + 15,71 хХ8 - 1,28хХ11,

где ХЗ - тяжёлый гестоз (0 - нет, 1 - есть); Х5 - патологический биофизический профиль плода (0 -нет, 1 - сумма 3 балла и менее по шкале И.С. Сидоровой); Х6 - обнаружение вируса простого герпеса в цервикальном канале (0

- нет, 1 - есть); Х7 - активность матриксной металлопротеиназы-9 (абсолютное число, нг/мл); Х8 - срок родоразрешения (абсолютное число, недель); XI1 — оценка по шкале Апгар (балл при рождении).

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Акушерская тактика и антиоксидантная защита новорождённого при недоношенной беременности с преждевременным излитием околоплодных вод / В.И. Курбатова, О.В. Ремнёва, Ю.В. Кореновский, В.Н. Сах-но, Н.В. Максимова // Мать и Дитя в Кузбассе. — 2011. — спец. вып. № 1.

— С. 81-84.

2. Акушерские и перинатальные факторы риска формирования внутриутробных пневмоний / Т.М. Черкасова, О.В. Ремнёва, Ю.Н. Нестеров, Т.Н. Чугунова, О.В. Невская // Российский педиатрический журнал. — 2008. — № 3. — С. 11-14.

3. Видеркер, Т.В. Клинические, инструментальные и биохимические маркёры гипоксии плода в прогнозировании поражений ЦНС у новорождённого / Т.В. Видеркер, О.В. Ремнёва, Н.И. Фадеева // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2008. — № 6. — С. 4-8.

4. Влияние гепаринопрофилактики у беременных с гематогенными тромбофилиями на перинатальные исходы / Т.А. Агаркова, А.П. Момот, О.В. Ремнёва, Г.В. Сердюк // Труды III Сибирской научно-практической конференции гематологов «Баркагановские чтения». — Барнаул, 2010. — С. 92-97.

5. Клинические аспекты внутриутробных пневмоний. Неонаталь-ные потери инфекционного генеза / Т.М. Черкасова, О.В. Невская, О.В. Ремнёва, Ю.Н. Нестеров, К.А. Антюфеева // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. — 2009. — вып. 2. — С. 66 -71.

6. Натуропатические средства в коррекции дисбиоза влагалища у беременных / Н.И. Фадеева, С.Д. Яворская, О.В. Ремнёва, М.Н. Медведева // Materialy VII mezinarodni vedecko-prakticka konference «Veda a technologie: krok do budoucnosti — 2012». — Praha, 2012. — S. 9-11.

7. Некоторые аспекты антенатальной гибели доношенных плодов / О.В. Ремнёва, Е.И. Осипова, И.А. Юзигерова, Т.Н. Патрицкая, М. Махмуд // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». — М., 2002. — С. 503-504.

8. Оксидативный стресс и антиоксидантная способность у недоношенных новорождённых с перинатальной гипоксией при рождении и на седьмые сутки жизни / Ю.В. Кореновский, Е.В. Горбенко, О.В. Ремнёва, Н.И. Фадеева, С.А. Ельчанинова // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — Т. 22, № 1. — С. 19-22.

9. Особенности оксидативного гомеостаза у новорождённых с перинатальной гипоксией в первую неделю жизни / Ю.В. Кореновский, О.В. Ремнёва, Н.И. Фадеева, С.А. Ельчанинова // Сибирский консилиум. — 2006. — № 3 (50). — С. 83-84.

10. Перинатальные исходы при двух клинико-патогенетических вариантах течения преждевременных родов и роль матриксной металлопротеиназы-9 и супероксиддисмутазы в плазме крови недоношенных новорождённых в первые сутки жизни / Н.М. Ховалыг, Ю.В. Кореновский, Н.И. Фадеева, О.В. Ремнёва, C.B. Юдаков // Вестник Кузбасского научного центра. — 2007. — спец. вып. №4, —С. 138-142.

11. Профилактика плацентарной недостаточности у пациенток с репродуктивной дисфункцией на фоне хронического эндометрита / Н.И. Фадеева, О.В. Ремнёва, С.Д. Яворская, Т.И. Горбачёва // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион: медицинские науки. — 2011. — № 2(18). —С. 135-142.

12. Ремнёва, О.В. Акушерские аспекты детей-инвалидов с психоневрологическими расстройствами: возможности перинатальной профилактики / О.В. Ремнёва, Т.В. Рябова, Н.Е. Бутина // Перинатальная психология и психология родительства. — 2007. — № 3. — С. 30-37.

13. Ремнёва, О.В. Анализ структуры и частоты перинатальной смертности и заболеваемости в Алтайском крае за период с 2002 по 2006 г. / О.В. Ремнёва, Н.И. Фадеева, И.В. Молчанова // Здравоохранение РФ. —

2010. — № 1. — С. 33-36.

14. Ремнёва, О.В. Зависимость перинатальных исходов от клинического варианта преждевременных родов / О.В. Ремнёва, A.B. Тихомирова // Мать и Дитя в Кузбассе. — 2005. — спец. вып. №1. — С. 233-234.

15. Ремнёва, О.В. Инвалидность с детства: акушерские и перинатальные факторы риска / О.В. Ремнёва, Н.Е. Бутина // Медицина в Кузбассе. — 2008. — спец. вып. № 4. — С. 92-94.

16. Ремнёва, О.В. Клинико-морфологические критерии плацентарной недостаточности при неблагоприятных перинатальных исходах / О.В. Ремнёва, Ю.Н. Нестеров // Медицина в Кузбассе. — 2006. — спец. вып. № 2. — С. 62-65.

17. Ремнёва, О.В. Параклинические маркёры интранатальной гипоксии плода при срочных родах и гистологическая характеристика последа / О.В. Ремнёва, Н.И. Фадеева, Т.В. Видеркер // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион: медицинские науки. — 2010. — № 4 (16). — С. 3-10.

18. Ремнёва, О.В. Перинатальный анамнез и факторы риска детской инвалидности / О.В. Ремнёва, И.Г. Брусенцов, Е.Г. Ершова // Проблемы клинической медицины. — 2012. — № 3-4 (25). — С. 83-86.

19. Ремнёва, O.B. Перинатальный анамнез у детей-инвалидов по психоневрологическим нозологиям / О.В. Ремнёва, Н.Е. Бутана // Теоретические и прикладные аспекты перинатальной психологии: проблемы и перспективы: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. 4.1. — Новосибирск, 2007, —С. 178-183.

20. Ремнёва, О.В. Ранние неонатальные потери: клинико-патоморфологические сопоставления / О.В. Ремнёва // Мать и Дитя в Кузбассе. — 2010. — № 3. — С. 9-12.

21. Ремнёва, О.В. Тяжёлые перинатальные исходы при плацентарной недостаточности и их поэтапное прогнозирование / О.В. Ремнёва, Н.И. Фадеева, Ю.Н. Нестеров // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — вып. 1. — С. 76-79.

22. Роль патоморфологических изменений плаценты в прогнозе течения раннего неонаталыюго периода у доношенных новорождённых с внутриутробной гипотрофией / О.В. Невская, Т.М. Черкасова, О.В. Ремнёва, Ю.Н. Нестеров, Е.С. Кравцова, С.Н. Дуплик, Н.В. Саморядова // Сибирский медицинский журнал. — 2006. — Т. 21, № 5. — С. 138-139.

23. Фадеева, Н.И. Оксидантно-антиоксидантный статус недоношенных новорождённых с перинатальными поражениями центральной нервной системы / Н.И. Фадеева, Н.М. Ховалыг, О.В. Ремнёва // Российский вестник перинатологин и педиатрии. — 2010. —№ 3. — С. 26-30.

24. Фадеева, Н.И. Плацентарная недостаточность: профилактика, диагностика, подходы к родоразрешению, перинатальные исходы / Н.И. Фадеева, О.В. Ремнёва, С.Д. Яворская — Барнаул: Изд-во «ВН—Добрый День», 2011. — 120 с.

25. Фадеева, Н.И. Профилактика, поэтапная диагностика и лечение плацентарной недостаточности: учебно-методическое пособие / Н.И. Фадеева, О.В. Ремнёва, С.Д. Яворская — Барнаул: РА «Параграф», 2012. — 68 с.

26. Факторы риска преждевременных родов и значение ключевых антиоксидантных ферментов и матриксной металлопротеиназы-9 в про-

гнозе состояния новорождённых / Н.И. Фадеева, Н.М. Ховалыг, О.В. Рем-нёва, Ю.В. Кореновскнй, А.Г. Золовкина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2008. — № 1. — С. 53-55.

27. Фитопрепараты Алтая в коррекции биоценоза влагалища на пре-гравидарном этапе и накануне родоразрешения / Н.И. Фадеева, С.Д. Яворская, О.В. Ремнёва, М.Н. Медведева // Вестник Российского университета дружбы народов, серия Медицина. Акушерство и гинекология. — 2012. — № 5. — С. 136-141.

28. Фитотерапия в прегравидарной подготовке у пациенток с нарушениями репродуктивной функции / Н.И. Фадеева, Т.А. Болгова, О.В. Ремнёва, С.Д. Яворская // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. — 2011. — Т. 9, вып. 2. — С. 58-62.

29. Ховалыг, Н.М. Особенности течения беременности и её исход для матери и плода при преждевременных родах с дородовым и своевременным изли-тием околоплодных вод / Н.М. Ховалыг, Н.И. Фадеева, О.В. Ремнёва // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. — 2006. — вып. 13. — С. 260-266.

30. Heparin prophylaxis of placental insufficiency at pregnant women with the thrombophilia / A. Momot, N. Fadeeva, T. Agarkova, O. Remneva, S. Yavorskaya, X. Antyufeeva // The 16-th International Conference of the European Society for Clinical Hemorheology and Microcirculation (ESCHM 2011). — Munich, 2011. — P 22.

Список сокращений

ВУИ внутриутробная инфекция

ГП глутатионпероксидаза

ЗРП задержка роста/развития плода

ИДП интранатальный дистресс плода

КАТ каталаза

KIT кардиотокография

МДА малоновый диальдегид

ММП матриксная металлопротеиназа

ПС перинатальная смертность

РНС ранняя неонатальная смертность

СДР синдром дыхательных расстройств

СОД супероксиддисмутаза

ТБРП тиобарбитурат-реакгивные продукты

ЦИ церебральная ишемия

ЦНС центральная нервная система

Подписано в печать 11.04.2013г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 2,3. Тираж 100 экз. Заказ № 3046.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://www.lemaprint.ru