Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Анестезиологическое пособие при хирургическом и комбинированном лечении злокачественных опухолей

Министерство здравоохранения СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ имени профессора Н. Н. ПЕТРОВА

На правах рукописи УДК-616—006.04-0.85.771—089.5

ЕВТЮХИН Анатолий Иванович

АНЕСТЕЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ

ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

(особенности, клинико-экспериментальное обоснование, критерии выбора) Специальности: 14.00.14 — онкология; 14.00.37— анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛЕНИНГРАД 1989

/ У // '

■

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. В. Мартынюк, доктор медицинских наук, профессор В. Л. Ваневский, доктор медицинских наук В. А. Александров.

Ведущее научное учреждение — Всесоюзный онкологический научный центр АМН СССР (г. Москва).

Защита диссертации состоится « » 1990 г.

в 14.00 часов на заседании специализированного Совета (Д.074.38.01) по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при ордена Трудового Красного Знамени НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР (189646, Ленинград, п/о Песочный-2, ул. Ленинградская, 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан « » 1989 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук

Ю. Г. ПУЧКС

Сгдй.т ссартАЦИйI

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время общепринято по-ожение, что злокачественная опухоль и организм находятся сложных взаимоотношениях, осуществляющихся через ней-огуморальную и иммунную регуляцию, функционирующую о принципу прямых и обратных связей, в которых прини-:ают участие высшие отделы центральной нервной системы, ипоталамус, гипофиз и периферические эндокринные желе-ы (Кавецкий Р. Е., Балицкий К. П., 1976; Балицкий К. П. соавт., 1979; Алешин Б. В., 1981; Дильман В. М., 1983; 1адирадзе 3. О., 1986; Винницкий В. Б., 1986; Antoni М. Н., 987).

Указанное положение определяет актуальность слециаль-ого изучения факторов, влияющих на процесс метасгазиро-ания при злокачественных опухолях некоторых основных окализаций, так как, несмотря на успешное развитие номинированных 'и комплексных методов лечения, показатели мертности больных по-прежнему остаются высокими (На-алков Н. П., Мерабишвили В. М., 1986; Трахтенберг А. X., 987; Hakulinen Т. et al., 1986; Irwin А. С., 1986; Devesa S. S. t al., 1987; Spencer R. Р., 1987). Большинство больных поги-ают от метастазов, поражающих жизненно важные органы трудно поддающихся радикальному лечению. Одним из тапов приживления опухолевых клеток и формирования ме-астатических узлов является период оперативного лечения, огда организм больного проходит через стрессовое зоздей-твие хирургической «агрессии». Интерес к влиянию стресса а возникновение и развитие метастазов связан с тем, что, а существу, как сам опухолевый процесс, так и методы ле-ения больных злокачественными новообразованиями, яв-яясь стрессорными факторами, в значительной степени воз-ействуют на состояние противоопухолевой резистентности рганизма и процессы метастазирования.

Проблема метастазирования, а также средства, направ-енные на его ослабление, должны быть в поле зрения мно-их специалистов, работающих в области онкологии, в том исле и врачей анестезиологов-реаниматологов, использующих наркотические и другие лекарственные препараты, да-

леко не безразличные для многостороннего механизма вза модействия системы «организм—опухоль».

В своей работе «Концепция стресса, как мы ее предста ляем в 1976 году» Г. Селье, подчеркивая возможность ра вития патологической реакции от чрезмерных нарушений г> меостаза, отметил, чго наркотические средсгва, наприме эфир, часто применяются в экспериментальной медицине д;, вызывания стресса, и одной из серьезных проблем клинич ■ской хирургии является фактор «стресса- наркотизации В связи с этим, в современной анестезиологии расширилос понятие гомеостаза, включающее регулирование, сохранен! и подавление тех или иных реакций гипогаламо-гипофизарн« надпочечниковой системы, происходящих в течение операци ■и анестезиологического пособия.

Крайняя недостаточность изученности проблемы влиянк общей анестезии на рост и метастазирование злокачестве! ных опухолей в эксперименте, а также противоречивые кл1 нические данные о гормональных, иммунных и других гоме< статических нарушениях в зависимости от вида анестезиолс гического пособия обосновывают необходимость проведени специальных исследований в указанном направлении. Акт] альность подобных исследований возрастает в связи с имек щимися данными о влиянии вида анестезиологического ш собия на отдаленные результаты лечения онкологически больных (Фрид И. А. с соавт., 1977; Вагнер Р. И. с соавт 1981; А1эаЫ1 Е., 1979). Таким образом, анестезиологическс пособие у онкологических больных представляет 'сложную многостороннюю проблему, требующую обобщения, анализ и решения с возможным выделением ряда отдельных напраЕ лений'.

Операционная стресс-реакция проявляется эндокринным изменениями, прежде всего активацией гипофизарно-надпс чечнико'Вого комплекса, воздействующими на иммунную а стему организма. Поэтому составной частью проблемы из> чения и регулирования гомеостаза в современной онкологи является также иммунокоррекция, тем более, что при мне гих злокачественных новообразованиях обнаруживается ис ходное иммуносупрессивное состояние (Трапезников Н. Н 1982; Агеенко А. И. с соавт., 1986; Кадагидзе 3. Г., 198С Бескова Т. К., 1986; КиЬ<Иа Р\, 1982; 2о11ег М. е! а1., 1983) усугубляющееся оперативным вмешательством и другим специальными методами лечения (Билынский Б. Т., 1982; Гс родилова В. В., Боева М. Н., 1983; Новикова Р. И. с соавт 1984: Евтушенко О. И. с соавт., 1985; Ярыгин Л. М., Малы шев В. С., 1986; Ьипс1у I. е1 а1„ 1979; Тгазк С. W. Ь. е1 а! 1980). Развитие вторичных иммуно дефицитных. состояни: способствует снижению сопротивляемости организма к ин

екции, возникновению гнойно-воспалительных осложнений, также угнетению процессов регенерации. Оценка основных 1С тем и функций организма и их взаимосвязей с иммунной ¡стемой в процессе хирургического лечения и анестезноло-неского пособия, таким образом, представляет значитель-ый теоретический и практический интерес, а выбор аде-загного вида анестезиологического пособия и направленную эррекцию -сопутствующих стрессорных реакций и связанных ними изменении иммунного статуса можно рассматривать качестве одного из путей повышения .эффективности лече-

онкологических больных.■

В основу данного 'исследования положены две идеи, отве-шщие наиболее актуальным направлениям разработки про-чемы оценки особенностей и критериев выбора анестезиоло-1ческого пособия при хирургическом и комбинированном гчени'и злокачественных опухолей, а именно: 1) наркотиче-гае средства оказывают влияние на рост и метастазирова-ле злокачественных новообразований и, следовательно, мо-гт принимать участие в сложной системе взаимодействия зрганизм-опухоль» на этапе хирургического вмешательства, тияя тем самым на отдаленные результаты лечения онко-эгических больных; 2) анестезиологическое пособие в онко-эгической клинике не должно ограничиваться подготовкой операции и обезболиванием, а способствовать максималь-эму обеспечению сохранности защитных сил организма в роцессе специального лечения больных злокачественными эвообразованиями.

Цель исследования состояла в улучшении непосредствен-ых и отдаленных результатов хирургического и комбиниро-анного лечения больных злокачественными новообразова-иями наиболее распространенных локализаций путем экспе-иментального и клинического обоснования новых подходов выбору вида анестезиологического пособия и способов кор-екции гормонального и иммунного гомеостаза в условиях грессорных воздействий оперативного вмешательства и обучения.

Задачи исследования в соответствии с поставленной елью включали:

1) изучение в экспериментах на животных влияния раз-ичных видов общей анестезии и сочетания их с травмой и блучением на рост и метастазирование перевивных злока-ественных опухолей;

2) исследование в эксперименте изменений ряда основных оказателей функции надпочечников и иммунной системы при азличных видах общей анестезии, а также влияния эфира : фторотана на митотическую активность и синтез ДНК

опухолевых клетках;

3) выяснение особенностей изменений в симпато-адренг ловой системе, глюкокортикоидной функции надпочечнико! иммунной системе и других отклонений в показателях гс меостаза при хирургическом чи комбинированном лечени больных раком легкого, прямой кишки и молочной железы зависимости от вида анестезиологического пособия;

4) изучение возможностей лекарственной коррекции niv мунносупрессивного действия операции -и лучевой терапи при лечении больных раком легкого и прямой кишки;

5) анализ отдаленных; результатов больных раком легкс го, ¡прямой кишки и желудка в зависимости от применяемог вида анестезиологического пособия для обоснования его вь бора.

Научная новизна работы. Впервые на большом количеств экспериментальных животных ¡проведено изучение влияни общей анестезии на рост и метастазирование перевивны злокачественных опухолей, и при этом получены эксперимег тальные доказательства зависимости роста опухоли и ее ме тастазирования об вида общей анестезии. Обнаружено стрес сорное влияние травмы, облучения и некоторых видов обе; боливания на организм животных с перевивными опухолям! Отмечена связь темпа опухолевого роста и метастазировани с активацией глюкокортикоидной функции надпочечнико1

Показано, что у большинства больных раком легкого прямой кишки имеются исходное напряжение симпато-адр« наловой системы и 'иммуносупрессия, которые усугубляютс в процессе лучевого и хирургического лечения.

Впервые на большом клиническом материале представле анализ пятилетней выживаемости радикально 'оперировании больных в зависимости от вида применяемого анестезиолог ческого пособия в условиях хирургического и комбинировав лого лечения злокачественных новообразований легкого, же лудка и прямой кишки. Установлено, что отдаленные резул1 таты лечения больных раком легкого и желудка лучше пр анестезиологическом пособии с использованием фторотан по сравнению с эфиром и нейролептанальгезией. Выяснеж что подобный эффект связан с наименее выраженными пр фторотановой анестезии активацией симпато-адреналовой су стемы и глюкокортикоидной функции надпочечников, a rai-же с меньшим угнетением клеточного иммунитета во врем оперативного вмешательства.

Установлено, что методом коррекции нарушений гомес стаза, обусловленных опухолевым процессом, хирургически вмешательством ,и комбинированным лечением, может быт применение иммуномодулятора тималин, обладающего Hat более выраженным действием на Г-клетки. Выявлено, что ж пользование тималина у больных раком легкого и прямо

;ишки способствует восстановлению количественных показа-елей Г-клеточ'Ного иммунитета. Нормализация иммунологической реактивности сопровождается снижением (напряжения импато-адреналовой системы, уменьшением уровня корти-ола в крови, снижением количества послеоперационных юложнений и улучшением отдаленных результатов лечения.

Научно-практическая ценность и пути реализации работы.

Экспериментальное исследование, а также анализ пятилетий выживаемости онкологических больных позволили вывить влияние вида анестезиологического пособия и выражеч-ости операционной стресс-реакции на рост и мегастазироза-ие злокачественных опухолей, что должно учитываться при ыборе анестезиологического пособия в онкологической клинке. Установлена коррелятивная связь между степенью ктивации симпато-адреналовой системы во время оператив-ого -вмешательства и отдаленными результатами лечения ольных, что предопределяет необходимость объективной ценки состояния гипофизарно-надпочечникового комплекса процессе хирургического и комбинированного лечения для ценки состояния гормонального гомеосгаза в условиях трессорных воздействий, «аковыми являются операция и обучение. Показано, что интенсивная предоперационная гам-атерапия в сочетании с операцией вызывает однонаправлен-ые изменения гормонального 'И иммунного гомеостаза боль-ых, снижая их компенсаторно-приспособительные возможпо-т.и намного больше, чем у пациентов, подвергнутых только перативному лечению. Установлено, что в этих условиях ммуномодулятор тималии является эффективным средством, ормализующим Г-клегочный иммунитет и позволяющим со-ранить функциональную активность систем адаптации. По-азана целесообразность использования транквилизатора си-азон на всех этапах хирургического лечения больных раком рямой кишки для снятия эмоционального стресса и коррек-ии ■ нервно-психических расстройств. Рекомендованная ле-арственная коррекция нарушений со стороны иммунной си-гемы в процессе хирургического лечения больных раком егкого иммуномодулятором тималин позволяет уменьшить эличество послеоперационных осложнений и улучшить от-аленные результаты лечения.

На основании данных о принципиально возможном воз-гйствии общей анестезии на опухолевый процесс и отданные результаты лечения предложен новый подход к оцен-5 адекватности анестезиологического пособия в онкологиче-сой клинике — целенаправленный выбор его с учетом влия-ля на рост и метастазирование злокачественных опухолей степени воздействия на основные показатели гормонального

и иммунного гомеостаза во время оперативного вмешател: ства и в раннем послеоперационном периоде.

По результатам исследования разработаны и опубликов; ны методические пособия, рекомендованные для внедрена на Всесоюзном уровне Минздравом СССР: «Профилактш-и лечение послеоперационных сердечно-сосудистых осложн ний у онкологических больных» (Л., 1981) и «Анестезнолоп ческое обеспечение оперативных вмешательств по пово; рака легкого, желудка и молочной железы» (Л., 1987). Пре, ложенные рекомендации по коррекции некоторых параметре гомеостаза у онкологических больных применяются в НИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР, Цен ральном научно-исследовательском институте рентгенолоп и радиологии Минздрава СССР, Казахском НИИ онколоп •и радиологии МЗ Казахской ССР, НИИ онкологии Томско] научного центра АМН СССР, Ленинградском областном городском онкологических диспансерах. Материалы исслед вания включены в цикл лекций и практических занятий учебной работе на кафедре онкологии 1 Ленинградского м дицинского института им. акад. И. П. Павлова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Общая анестезия оказывает стимулирующее или то мозящее влияние на опухолевый процесс у экспериментал ных животных. Стимулирующий эффект на рост и метает зирование перевивных опухолей связан с активацией анест тиками (эфлр, метоксифлюран) глюкокортикоидной функщ ■надпочечников. Торможение роста и метастазирования нов образований при использовании фторотана, возможно, св зано с его цигостатическим действием на опухоль.

2. Больные раком легкого, прямой кишки и молочной ж лезы имеют 'исходную гиперактивность адреналовой систем и, в большинстве случаев, снижение показателей Т-клето ного иммунитета. Нарушения гормонального и иммунно гомеостаза усугубляются в процессе хирургического и ос бенно комбинированного лечения, так как операция и обл чение являются однонаправленно действующими стрессорн: ми факторами.

3. Выбор вида анестезиологического пособия, позволяют го сохранить адаптационные механизмы защиты организ! от операционной стресс-реакции, способствует улучшению и казагелей 5-летней выживаемости больных раком легко! желудка и молочной железы.

4. Применение транквилизатора сибазон в процессе х рургического и комбинированного лечения больных рак< прямой кишки оказывает компенсаторное действие На псиз

йМоциональную сферу и способствует более быстрому восстановлению больных. Использование иммуномодулятора ти-малин у больных раком легкого приводит к снижению частоты послеоперационных осложнений и улучшает отдаленные результаты лечения.

Апробация работы состоялась 31 декабря 1988 года на совместной научной конференции отдела анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, 1, 2, 3 и 4 хирургических отделений, отделения лучевой терапии, лабораторий экспериментальной терапии и эндокринологии НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава СССР. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы обезболивания в онкологии» (Москва, 1976); II Всесоюзном съезде анестезиологов-реаниматологов (Ташкент, 1977); заседаниях научного общества анестезиологов и реаниматологов Ленинграда и области (1977, 1980, 1985, 1986); 2-м Всероссийском съезде анестезиологов-реаниматологов (Красноярск, 1981); 2-м Всесоюзном симпозиуме «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Ленинград, 1980); заседаниях научного общества онкологов Ленинграда (1981, 1983, 1987); Всесоюзном симпозиуме «Сравнительная оценка выживаемости больных раком молочной железы при различных методах лечения» (Ленинград, 1983); 4-м съезде анестезиологов-реаниматологов УССР (Днепропетровск, 1984); 9-ой Всесоюзной научной конференции «Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевых поражениях» (Ленинград, 1986); Международном симпозиуме «Использование психотропных лекарственных средств в клинической медицине» (Москва, 1986); Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей» (Рига, 1988).

Публикации. По теме диссертации опубликованы з отечественной и зарубежной печати 33' научные работы, в том числе 2 методические рекомендации.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, пяти глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Текст диссертации изложен на страницах машинописи, цифровой материал 'представлен в 66 таблицах, работа иллюстрирована 22 рисунками. Указатель литературы содержит 513 ссылок на публикации отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Экспериментальные ¡исследования были выполнены на 1236 мышах-самках

(1046 линии БШ? и 190 —линии С57В1) и 314 белых беспо родных крысах-самках разводки питомника «Рапполовоа АМН СССР. Выбор животных был обусловлен особенностя ми применяемых опухолевых моделей: для перевивки использовали солидные .и асцитные формы мышиной еаркомы-37 \ меланомы В16, асцитную опухоль Эрлиха, а также крысинук лимфосарко-му. Всего было проведено 5 серий экспериментов -включающих 19 групп животных. Структура этих экспериментов представлена в табл. 1.

Таблица !

Задачи экспериментальных исследований и распределение животных по сериям экспериментов

Число Количество животных

Наименование серии эксперимента

групп

мыши крысы

Влияние общей анестезии на рост 4 471 89

и метастазированле перевивных опу-

холей

Влияние сочетанного действия об- 2 104 103

щей анестезии и операционной трав-

мы на рост и метастазнрование опу-

холей

Влияние сочетанного действия об- 3 187 —

щей анестезии и облучения на рост

и метастазированис опухолей

Влияние сочетанного действия об- 3 178 —

щей анестезии, травмы и нммуномо-

дулятора тималин на рост и мега-

стазирозапие опухолей

Оценка некоторых показателей го- 7 296 122

меостаза у экспериментальных жи-

вотных при воздействии общей ане-

стезии

Всего 19 1236 314

Общую анестезию проводили -непосредственно после перевивки -опухоли или спустя -семь суток в специально оборудованном боксе с использованием ингаляционных наркотических средств (хлороформа, этилового эфира, фторотана \ метоксифлюрана), а также — нейролептанальгезии (НЛА) с закисью азота. Оперативное вмешательство заключалось I ампутации столы задней лапки в условиях местной а-нестезш: хлорэтилом (контрольная группа) или под одним из видое общей анестезии. Облучение опухоли проводили электронным

1учком с энергией 27 Мэв, генерируемых линейным ускори-■елем ЛУЭ-25. В опытах с внутривенной перевивкой опухоли отально облучали легкие животных. Во всех случаях облу-гение проводили однократно в дозе 15 Гр. Лучевая нагрузка га другие части тела не превышала 3% изодозы на расстоя-[ии 1,0—1,5 см от облучаемой зоны.

Объем (величину) перезитых опухолей вычисляли в мм3 различное время после трансплантации опухолевых клеток минимальный срок — 5 суток, максимальный — 42 суток). 1ериодичность взятия проб и сроки наблюдения зависели от ;сли постановки того или иного эксперимента. Критерием ценки развития опухолевого процесса служили также масса пухоли в конце опыта и выживаемость животных. Для ис-ледования степени метастазирования через 21 день после ерезивки опухолей животных усыпляли, извлекали легкие и пределяли 'в них количество метастазов. При этом подсчитывали количество животных с метастазами и число видимых (етастазов в каждом случае у отдельной особи. Показатель орможеиия или стимулирования метастазирования вычис-яли в процентах.

Ряд экспериментов был направлен на изучение влияния ица общей анестезии на содержание 11-оксикортикостерои-ов (11-ОКС) и коргикостерона в плазме крови, количество ейкоцитов в периферической крови, митотическую актив-ость и синтез ДНК в клетках асцитной опухоли Эрлиха, ля чего за час до 'исследования внугрибрюшинно вводили-Ы-тимидин.

В опытах с применением иммуномодулятора тималин иределяли количество антителообразующих клеток (АОК) селезенке мышей методом локального гемолиза, в геле (ре-кция Ерне) и количество миелокариоцитов в костном мозгу едренной кости.

Материалом для клинического исследования послу-сили результаты наблюдения над 1618 больными злокаче-пзенными новообразованиями, находившимися на лечении прослеженных в амбулаторных условиях в НИИ онкологии м. проф. Н. Н. Петрова в период с 1968 года по 1986 год ключительно.

У 1429 больных злокачественными новообразованиями 696—рак легкого, 379 — рак прямой кишки и 354 — рак же-удка) методом сплошного клинико-статистического исследо-ания изучены показатели 5-летней выживаемости после ирургического лечения в зависимости от вида анестезиологи-еского пособия. Учитывая многообразие факторов, влияю-шх на отдаленные результаты лечения оцкологических боль-ых, был проведен репрезентативный анализ на идентичность равниваемых групп. По важнейшим прогностическим при-

знакам (возраст, пол, стадия заболевания, гистологический тип опухоли, сопутствующие заболевания, вид хурургиче-ского вмешательства и его радикальность, длительность операции, величина операционной кравопогери) сравниваемые группы больных были практически равнозначными.

У 422 больных (137 — рак легкого, 198 — рак прямой кишки и 87 — рак молочной железы) изучали влияние вида анестезиологического пособия 'и предоперационного облучения на ряд показателей гомеостаза. Среди больных раком легкого мужчин было 133 (97,1%), женщин — 4 (2,9%), средний возраст составил 57,4±1,3 года; в соответствии с классификацией по стадиям больные распределены следующим образом: I стадия—19 (13,9%), II стадия —47 (34,3%), III — 63 (46%) и IV стадия — 8 (5,8%) человек; по гистологическому строению опухоли: .плоскоклеточный рак — у 113 (82,5%), железистый рак — у 16 (11,7%) и недифференцированный рак — у 8 (5,8%) больных. Из 198 больных раком прямой кишки мужчин было 86 (43,4%), женщин — IIS (56,4%), средний возраст составил 56,0+1,7 лет; II стадия заболевания —у 48 (24,2%), III стадия —у 150 (75,8%) больных; по гистологическому типу опухоли: аденокарцинома — у 179 (90,4%) больных, коллоидный рак — у 14 (7,1%) v плоскоклеточный рак — у 5 (2,5%) человек. Средний возраст больных раком молочной железы составил 50,1 ±1,5 лет; 12 (13,8%) пациенток имели I стадию, 32 (36,8%)—II стадию и 43 (49,4%) — III стадию заболеваяид.

При сравнительном анализе влияния вида анестезиоло гического пособия на основные показатели гормонального i иммунного гомеостаза избранные группы больных были со поставимы по возрасту, полу, стадии заболевания, гистоло гическому строению опухоли, сопутствующей патологии i характеру оперативного вмешательства.

Предоперационное облучение первичной опухоли и ана томической зоны путей регионарного метастазирования } больных раком легкого (43 человека) и прямой khiukí (59 больных) проводилось на линейном ускорителе злектро нов ЛУЭВ-15М1 и ЛУЭ-25 в тормозном режиме. Разова? доза крупнофракционного облучения составила 5 Гр, сум марная — 20 Гр. Радиотерапия проводилась ежедневш (4 сеанса), оперативное вмешательство выполнялось чере: 24—48 часов после завершения лучевого лечения. При paw молочной железы у 47 больных проводилось пролонгирован ное облучение дробно-протяженной методикой на гамматера певтичеоких установках «РОКУС-М» и «РОКУС-АЛТАЙ-МТ;» а также на линейных ускорителях ЛУЭ-25 и ЛУЭВ-15М1 разовой дозой 2 Гр, суммарная доза на молочную железу -60 Гр, на зоны регионарных лимфатических коллекторов -

О—45 Гр. Хирургическое вмешательство выполнялось через О—25 суток после завершения лучевой терапии.

У 84 (61,3%) больных раком легкого была выполнена юб- или билобэктомия, у 45 (32,9%) —пневмонэктомия и ' 8 (5,8%)—пробная торакотомия. У 120 (60,6%) больных 1аком прямой кишки произведена брюшно-промежностная кстирпация прямой кишки и у 78 (39,4%) ■—брюшно-аналь-(ая резекция прямой кишки с протягиванием. У всех боль-[ых раком молочной железы была выполнена радикальная шерация — мастэктомия типа Холстеда.

Оперативные вмешательства производились при трех ви-щх анестезиологического пособия: с использованием фторо-'ана н закиси азога или эфира и закиси азота и лейролелт-шальгезии (НЛА). Об адекватности анестезиологического юсобия и выраженности стрессорной реакции судили по /ровню эндокринного ответа. Функциональная активность пшпато-адреналовой системы оценивалась по содержанию з плазме крови и в моче катехоламинов: адреналина, иор-щреналина и суммарного их количества. Катехоловые амины определялись триоксииндоловым методом в модификацию Е. М. Стабровского и К. Ф. Коровина (1978). Глюкокорти-соидную функцию надпочечников оценивали по уровню 11-ОКС в плазме крови, которые определяли флюоромегри-гескнм методом (Усватова И. Я., Панков 10. А., 1968).

При изучении состояния Т-системы иммунитета определяли количество Т-лимфоцитоз (Е-РОК) (Jondal et al., 1972); «активных» 7-лимфоцигов (Еа-РОК) (Kerman R. Н. et al., 1976); Т-лимфоцитов и их субпопуляций методом непрямой иммунофлуоресцентной реакции с мышиными моноклональ-ными антителами ОКТЗ, ОКТ4, OICT8 («Ortho», США) (Reinherz Е. L. et al., 1979) в нашей модификации; коэффициент дифференцировки Г-лимфоцитов— Z-хелперы/Т-су-прессоры, который характеризует процессы дифференцировки и функциональное состояние субпопуляций Т-клеток (Kung Р. С. et al., 1979).

С целью контроля использовали показатели Г-клеточного иммунитета, катехоламинов и 11-ОКС у 20 практически здоровых лиц, 20 больных заболеваниями легких неопухолевого генеза, 20 женщин с доброкачественными опухолями молочной железы, а также данные по количественному содержанию 7-лимфоцитов и их субпопуляций у 10 практически здоровых доноров.

У больных раком прямой кишки проводились биохимические исследования, включающие определение комплекса основных показателей обмена, рекомендованных для биохимического скрининга (Комаров Ф. И. с соавг., 1981): содер-

жание в периферической крови общего белка, глюкозы, общего билирубина, натрия, калия, остаточного азота мочевины активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегид-рогеназы. В соответствии с задачей оценки влияния операционной травмы, анестезиологического пособия и облучения на систему гемостаза, у больных раком прямой кишки определяли показатели коагулограммы: время свертывания крови, время рекальцификации плазмы, толерантность плазмы к гепарину, протромбиновый индекс, содержание фибриногена, фибринстабилизирующий фактор, фибринолитическую активность крови.

Поскольку психо-эмоциональный статус онкологических больных, с одной стороны, отражает патологическое влияние опухоли на организм, .а с другой —сам оказывает влияние на опухолевый процесс путем стрессорного нарушения деятельности защитно-приспособительных реакций, у больных раком прямой кишки изучали психогенные реакции и проводили их коррекцию путем включения в анестезиологическое пособие транквилизатора сибазон. Для объективизации имеющихся нервно-психических сдвигов и степени их коррекции сибазоном были 'использованы данные исследования экскреции катехоламинов с мочой, уровень катехоламинов и 11-ОКС в плазме крови, частота послеоперационных осложнений, а также степень компенсаторных возможностей по методике УСК (уровень субъективного контроля), разработанной в Ленинградском психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева (Дмитриев К. Д. с соавт., 1984).

Все исследования проводили при поступлении больного в стационар (исходные данные), после курса предоперационного облучения (при комбинированном методе.лечения), на операционном столе до операции, в наиболее травматичный момент оперативного вмешательства, сразу же после операции в 1, 3, 9—14 сутки послеоперационного периода.

С целью коррекции- иммунного гомеостаза у 46 больных раком легкого и 10 больных раком прямой кишки использовали иммуномодулятор тималин, который вводили по 10 мг внутримышечно ежедневно в течение 10 суток, с началом лечения за три дня до оперативного вмешательства или облучения.

Полученные данные обработаны с использованием методов вариационной статистики. Расчет показателей выживаемости выполнен с помощью актуариального (динамического) метода (Березкин Д. П., 1982). Достоверность полученных результатов оценивали по критерию Фишера—Стьюдента.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние общей анестезии на рост и метастазирование перевивных опухолей в эксперименте. Установлено, что у животных, подвергавшихся общей анестезии с использованием эфира и мегоксифлюрана сразу же после перевивки опухолевых клеток, средний объем опухолей на 7 и 14 сутки после воздействия, а также средняя масса опухолей к концу опыта оказались достоверно большими по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

Таблица 2

Результаты исследования влияния вида общей анестезии на рост саркомы-37 у мышей линии

Вид анестетика Количество жи-зотных Средний объем опухолей (мм3) на: 7 сугкн 1 14 сутки Средняя масса опухолей (мг)

Эфир 35 240± 16 * 1070гг69 * 1508±117*

Фторотан 33 141±11 778+64 1229±186

Метоксифлюран 36 206±22 * 1367±132 * 1956=Ь178 *

Хлороформ 33 158±92 701±92 1325±159

Контроль 43 141 =Ь 10 743+54 1284±107

Примечание: * — различия статистически достоверны (р<.0,05) то сравнению с контролем.

Использование фторотана и хлороформа практически не злияло на рост саркомы-37. В другой серии опытов с перевитой крысам лиифосаркомой Плисса общая анестезия фто-эотаном и нейролептанальгезия тормозили рост опухоли на 28—34%.

Изучение действия общей анестезии на гематогенное метастазирование саркомы-37 у мышей показало, что причене-гие фторотана непосредственно после перевивки опухолевых (леток не сопровождалось увеличением среднего количества >пухолевых узлов в легких (6,3+1,3) по сравнению с контро-тем (6,8±2,0). В то же время использование для общей ане-ггезии эфира и мегоксифлюрана приводило к резкому уси-1ению гематогенного метастазирования (среднее количество яетасгазов в легких соответственно 15,9±2,8 и 15,54=2,7; ><0,05 по отношению к контролю). Количество мышей с 1етасгазами в легких 'при общей анестезии фторотаном было 1еньшим, чем в остальных группах (при фторотане — 65%, 1ри эфире —89%, при метоксифлюране — 83%, при НЛА —

78%, контроль — 80%). Нейролептанальгезия не влияла су щественно на гематогенное метастазирование саркомы-37.

Четкие различия в степени влияния общей анестезии фто ротаном -и нейролептанальгезии на опухолевый процесс был) обнаружены в зависимости от сроков наркотизации от мо мента инокуляции опухолевых клеток. Так, общая анестези: фторотаном на 7 сутки после перевивки опухоли приводил; к стимуляции опухолевого роста (средняя масса опухолей-2937±590 мг, в контроле — 1860+482 мг; р<0,05), тогда ка] при НЛА, проводимой в эти же сроки, наблюдалась тенден ция к торможению -опухолевого роста (средняя масса опухо лей 1150+165 мг, в контроле— 1395±200 мг; р>0,05). Kai при общей анестезии фторотаном, так ,и при НЛА отмеченны-различия не зависели от способа введения опухолевых клето: саркомы-37.

Хирургическая травма, нанесенная под местной анестезие] хлорэгилом, оказывала стимулирующий эффект на рост лим фо>саркомы Плисса. У животных, оперированных под обще: анестезией эфиром и в условиях нейролептанальгезии,'сред ний объем опухоли на 10 сутки наблюдения составля, 25631 ±7373 мм3 и 25765+5999 мм3 и незначительно отли чался от такового в контрольной группе (24441+2470 мм3 и от тех животных, которым операция выполнялась под мест ной анестезией (26500+2882 мм3). Однако к концу опыт (20 сутки) в группе животных, где использовалась НЛА, от мечалась стимуляция роста опухоли как по отношению контролю, так и крысам, оперированным под хлорэтилово анестезией (на 52% и 35% соответственно). У животные которым оперативное вмешательство выполнялось под обще анестезией фторотаном, на 20 сутки наблюдалось торможе ние роста опухолей, причем различия были статистическ достоверны по отношению к животным, оперированным по местной анестезией (соответственно 65856±13986 мм3 1 104945+26159 мм3; р<0,05).

Вид общей анестезии отражался и на выживаемости кры с перевивными опухолями. Так, количество оставшихся ж у вых животных на 20 сутки опыта при общей анестезии фтс ротаном составило 42%, тогда как у животных, оперироваг ных под общей анестезией эфиром— 10%, в условиях НЛА-18%, под местной анестезией—14%.

Влияние сочетанного действия хирургической травмы общей анестезии на гематогенное метастазирование наиболе отчетливо проявлялось при нанесении травмы на 14 сутк после внутривенного введения мышам опухолевых клето саркомы-37,. У животных, оперированных под общей анест( зией фторотаном, среднее количество метастазов в легки (1,8±0,2) было достоверно- меньше, чем. у,мышей контрол!

юй группы (5,8±l,i) и оперированных под местной анесте-ией хлорэтилом (7,6±2,1). При сравнении двух видов об-^ей анестезии (фторотана и НЛА) среднее количество опу-:олевых узлов в легких в расчете на одну мышь было до-товерно меньше у животных, оперированных под общей ане-тезией фгоротаном (6,3±0,9 и 1,8±0,2 соответственно; ><0,05).

В опытах с облучением опухоли (саркома-37) было огме-ено, что общая анестезия фторотаном действует одноиа-равленно с лучевой терапией: если мышам на 7 сутки после одкожной перевивки опухоли проводили ее облучение или блучение в сочетании с двухчасовой общей анестезией фто-отаном, то в обоих случаях происходило достоверное тор-южение роста опухоли по сравнению с контрольной груп-ой. При облучении в условиях фторотановой анестезии опу-оли росли в 1,5—2,5 раза медленнее по сравнению с только блученными животными (средний объем опухолей при облу-ении —468±59 мм3, при облучении в условиях общей анесте-ии фторотаном—187±24 мм3, в контроле — 860±64 мм3).

Подобный синергизм не всегда наблюдался в отношении етастазирования. Тотальное облучение легких у мышей на сутки после внутривенной перевивки опухолевых клеток аркомы-37 вызывало торможение метастазирования на 68% о сравнению с контролем. Если общую анестезию фторота-ом проводили через сутки после облучения, то антиметаста-ический эффект лучевой терапии практически оставался таим же. Однако при наркотизации животных через 3 или суток после облучения торможение метастазирования уси-ивалось на 35—40% по отношению к группе только облу-гнных животных. Такого эффекта не наблюдалось при дру-IX видах общей анестезии с использованием эфира, метокси-люрана и хлороформа. Значительно меньше было выражено нгиметастатическое и противоопухолевое действие нейро-ептанальгезии при сочетании ее с облучением по сравнению общей анестезией фторотаном. Таким образом, усиление ротивоопухолевого действия облучения зависело не только г вида общего обезболивания, но 'и от сроков его проведе-ия после облучения.

Исследование влияния тималина на отрицательное воз-гйствие хирургической травмы и облучения в отношении ^специфической сопротивляемости организма животных по-азало, что применение этого иммуномодулятора перед облу-1нием способствует уменьшению количества мышей с мета-азами саркомы-37 по сравнению с группой только облу-;нных животных (37% и 50% соответственно). На другой одели опухоли (меланома В16) было выявлено, что тима-4н в сочетании с изучаемыми факторами способствовал вы-

Живаемости Животных-опухоленосителей, хотя и не влш на показатель количества мышей с метастазами. Так, в ко трольной группе количество живых мышей к концу опыта с ставило 21%, после облучения — 25%, после облучения тималином— 30%, в группах «тималин + облучение4-травм; в условиях НЛА — 73%, «тималин-Ь облучение + травма» условиях общей анестезии фтороганом — 91%. Характерн что при общей анестезии фторотаном практически не изм нялось среднее количество метастазов в легких в расчете I одну мышь (опыт — 6,1 ±1,0; контроль — 5,1 ±1,0), но зн чительно тормозился рост перевивных опухолей (среди: масса опухолей в опыте — 5609+381 мг, в контроле-7154±212 мг; р<0,05). При НЛА, наоборот, снижалось сре нее количество метастазов (опыт—-2,8+0,4, контроль -5,1 ± 1,0; р<0,05), но не наблюдалось существенного изм нения роста перевивных опухолей. Определение миелокари цитов в бедренной кости у мышеи и антителообразующ] клеток селезенки в реакции Ерне позволило предположит что тималин является также средством защиты крозетворш и иммунной систем от повреждающего действия опухоли облучения. У животных с перевитой внутримышечно сарк мой-37 число миелокариоцитов в бедренной кости состави. только 20% по отношению к контролю, а после облучен! опухоли число миелокариоцитов снизилось почти вдвое. Ее, облучение опухоли проводили у мышей, получивших тим лин, снижение числа миелокариоцитов происходило всего ] 12%. Нанесение операционной травмы под общей анестезт фторотаном или в условиях НЛА мышам, облученным 1 фоне тималина, сопровождалось незначительным сниженш числа миелокариоцитов по отношению к контролю— живо ным с опухолью (на 8% и 4% соответственно). Тимал] препятствовал вызываемому облучением угнетению антит лообразования. У мышей с перевитой саркомой-37 колич ство ДОК составило всего лишь 19% по отношению к ко тролю. Облучение опухоли приводило к еще более выраже ному подавлению образования АОК. У животных, которь облучение проводили «а фоне тималина, число ангителоо разующих клеток оказалось почти таким же, как у контрол ных иммунизированных животных с опухолью, не получа ших облучение.

Механизм действия анестетиков на опухолевый проце во многом еще неясен. Поскольку из всех применяемых наг видов общей анестезии наибольшее торможение роста и м тастазирования опухолей происходило при использован] фторотана, можно предположить возможность его - прямо действия' на опухолевые клетки по типу фторсодержащ] цитостатиков,-В--пользу такого объяснения говорят даннь:

>лученные нами при изучении влияния общей анестезии Ьиром и фторотаном на митотическую активность и синтез Н1< в клетках асцитной опухоли Эрлиха. Митотический ин-:кс снижался максимально через 18 часов после анестезии, затем через 72 часа восстанавливался до исходных цифр ¡зависимо от вида общей анестезии и ее продолжительно-и. В то же время индекс меченых' ядер, характеризующий >личество опухолевых клеток, синтезирующих ДНК, в перле 18—24 часа после общей анестезии с использованием горотана или эфира изменялся незначительно, а через 36—■ > часов отмечалось снижение этого показателя на 80% у лнен, получавших фтороган, по сравнению с контролем и ивотными, наркотизированными эфиром. Эти результаты згут быть сопоставимы с данными С. А. Полякова (1988), сказавшего, что общая анестезия фторотаном беспородных >ыс вызывала значительное (в 2 раза) угнетение ДНК-син-зирующей способности гепатоцитов, чего не наблюдалось >и использовании других видов общей анестезии.

Перечисленные данные в совокупности могли бы привести заключению, что одним из механизмов противоопухолевого )фекта общей анестезии фторотаном является его цитоста-ческое действие, однако, в такое объяснение не уклады-ется выраженный стимулирующий эффект на рост и мета-азирование перевивных опухолей метоксифлюрана, цито-атическая активность которого не уступает фгоротану Цмырин М. М. с соавг., 1981). Кроме того, разпонаправ-нность действия фторогана на рост и мегастазирование опу-лей в зависимости от их вида и сроков проведения общей естезии от момента инокуляции опухолевых клеток также, определенной мере, опровергает положение о том, что вещим является цитосгатический эффект анестетика. По всей димости, здесь имеет место опосредованное влияние общей естезии фторотаном на опухолевый процесс, хотя нельзя лностью отрицать наличие у фторотана хотя бы мияималь-. го ангибластомного действия.

В некоторых исследованиях (Фрид И, А., Яременко К- В., 73) была показана прямая корреляционная зависимость ¡жду уровнем кортизола в плазме крови крыс в ответ на ерационную травму и интенсивностью метастазирования. проведенных нами опытах на интактных крысах после об-. 2Й анестезии эфиром наблюдалось резкое (в 2,8 раза по авнению с контролем) повышение уровня кортикостерона. 1Кой же эффект отмечен через 3—6 часов после общей :естезии метоксифлюраном (табл. 3). Общая анестезия фторотаном, как видно из табл. 3, прак-чески не вызывала повышения уровня кортикостерона в -стнаркозном периоде.

■1125

17

Таблица

Влияние различных видов общей анестезии на уровень кортикостерона в сыворотке крови крыс

Вид общей анестезии Количество животных Уровень кортикостерона (мкмоль/л)

после общей анестезии через 3 часа через 6 часов

Хлороформ ¡8 0,71±0,08 * 1,12±0,12* 1,28±0,11 *

Эфир 18 1,17±0,11 * 0,34±0,14 0,42±0,09

Метоксифлю- 18 0,67+0,11 * 0,85±0,16 * 1,34±0,22*

ран

Фторотан 18 0,43±0,16 0,28+0,14 0,74±0,18

Контроль 18 0,42+0,12 0,42±0,06 0,44+0,11

Примечание: * — различия статистически достоверны (р<0,05 по отношению к контролю.

Активация глюкокортикоидной функции надпочечнико приводит к изменениям в лимфоидной ткани. Имеются экс периментальные данные о том, что проведение 3-часовог «эфирного наркоза» у крыс сопровождается развитием выра женных изменений в тимусе и лимфатических узлах. Обща анестезия фторотаиом не вызывала подобных нарушенш равно как и общая анестезия эфиром, проводимая <после прел варительной двухсторонней адреналэктом'ии (Гусихина В. V с соавт., 1982).

Полученные экспериментальные данные в сопоставлена с отдельными сведениями из литературы, позволяют выскг зать предположение о реализации влияния того или иног вида общей анестезии на течение опухолевого процесса (рос и метастазирование перевивных новообразований) путем во: действия на функциональную активность коры надпочечш ков.

Клиническая оценка состояния симпато-адреналовой а стемы, глюкокортикоидной функции надпочечников и Г-кл< точного иммунитета в процессе хирургического и комбинирс ванного (облучение-|- операция) лечения проведена у бол] ных раком легкого, прямой кишки и молочной железы. Су\ марное количество катехоловых аминов при исследовании л начала лечения у больных раком и неопухолевыми забол< ваниями легкого практически не отличалось и находилос в пределах физиологической нормы (4,9±0,4 и 4,8: ±0,8 нмоль/л соответственно). При наличии в легком зл< качественного новообразования отмечалось повышение уро]

ня 11-ОКС в 1,5 раза по отношению к больным с заболеваниями легких неопухолевого генеза (соответственно 0,58+ ±0,06 мкмоль/л и 0,36+0,1 мкмоль/л; р<0,05). У больных раком прямой кишки наблюдалось повышенное содержание адреналина по сравнению с больными, имеющими доброкачественные опухоли (2,6+0,2 нмоль/л и 1,8±0,3 нмоль/л соответственно; р<0,05) и увеличение отношения адреналин/ норадреналнн в сыворотке крови, что указывает на активацию симпато-адреналовой системы. Подобная тенденция отмечалась и у больных раком молочной железы. Степень «напряжения» симпато-адреналовой системы зависела от стадии опухолевого процесса (наибольший выброс стресс-гормонов был отмечен во II—III стадиях заболевания), а также от локализации опухоли. Так, у больных раком прямой кишки II стадии суммарное количество катехоламинов составило 8,2+0,6 нмоль/л, у больных раком легкого при той же стадии заболевания их уровень был 4,7±0,5 нмоль/л, а у больных раком молочной железы — 5,8+0,5 нмоль/л.

Злокачественные новообразования сопровождались ухудшением показателей Т-системы иммунитета. У больных раком легкого и прямой кишки по сравнению с контролем отмечалось снижение абсолютного числа лимфоцитов (1,92 +0,16-109/л и 1,56±0,13-10э/л соответственно, в контроле— 2,59 +0,18-109/л; р<0,05); количества Т-лимфоцитов (0,98+0,06-Ю9/л и 0,94 ± 0,06 • Ю9/л, в контроле 1,27+ +0,07 • 109/л; р<0,05) и «активных» Г-лимфоцитов (0,60+ ±0,05- 109/л и 0,58+0,05- 109/л, в контроле—0,80+0,07-10э/л; р<0,05). Подобная тенденция наблюдалась и у больных раком молочной железы. При изучении содержания субпопуляций Т-клеток у больных раком легкого отмечена тенденция к уменьшению всей зрелой популяции Г-лимфоцитов у больных в I—II стадии заболевания по отношению к контрольной группе. На этом фоне имелось увеличение субпопуляции су-прессоров в относительных и абсолютных величинах при сохранной субпопуляции хелперов, отношение ОКТ4+ : ОКТ8+ равнялось 1,22 (в контроле — 2,07). У больных с III стадией заболевания наблюдалось снижение относительных и абсолютных величин ОКТ4+ и увеличение доли OKT8f, соотношение ОКТ44_:ОКТ8+ составило 0,9.

Оперативное вмешательство вызывает стрессорную реакцию, реализующуюся путем напряжения симпато-адренало-вои системы. В наших исследованиях повышение уровня катехоламинов в сыворотке крови больных раком легкого и прямой кишки начиналось с наиболее травматичного этапа операции (9,1 ±1,0 и 6,9+0,5 нмоль/л) и достигало пика к ее окончанию (10,8+1,1 и 8,7+0,4 нмоль/л соответственно). Увеличение количества суммарных катехоламинов происхо-

2*

19

дило за счет адреналина при почти не меняющемся уровне норадреналина, что свидетельствует об активации гормонального звена симпато-адреналовой системы. У больных раком молочной железы эти изменения были выражены в меньшей степени.

Предоперационное облучение больных раком легкого, прямой кишки и молочной железы не вызывало значительной активации САС и напряжения функции коры надпочечников. Анализ показателей периферической крови не выявил существенных различий в их динамике .в послеоперационном периоде у больных, подвергавшихся хирургическому или комбинированному лечению. Что касается показателей коагуло-граммы, то в ответ на операционную травму у больных отмечалась тенденция к активации свертывающей системы крови, о чем свидетельствует некоторое укорочение времени рекальцификации (109±3,5 сек до операции и 99,5+4,2 сек после операции; р>0,05) и увеличение толерантности плазмы к гепарину (328± 12,7 сек и 303,5±8,6 сек соответственно; р>0,05). Оперативное вмешательство как при хирургическом, так и при комбинированном методе лечения сопровождалось умеренной гипергликемией, незначительным снижением общего белка и повышением мочевины в крови в раннем послеоперационном периоде.

При всех изучавшихся локализациях злокачественных опухолей предоперационное облучение оказывало иммуноде-прессивное действие, что выражалось в снижении показателей абсолютного количества лимфоцитов, Е-РОК и Еа-РОК на 60—70°/о от исходного уровня. Это необходимо иметь в виду -при комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями, тем более, что в большинстве случаев даже одно оперативное вмешательство оказывает супрессивное действие на показатели неспецифического иммунитета. Так, при хирургическом лечении больных раком легкого абсолютное число лимфоцитов после операции составило 1,23+0,12- 109/л при исходном 1,98±0,07-Ю9/л (р<0,05); зрелые Г-лимфоциты — 0,66+0,07- 109/л и 1,18+0,12-107л соответственно (р<0,05); Г-хелперы —0,58±0,08-103/л и 0,96±0,09- 109/л (р<0,05); Т-супрессоры 0,47±0,06-10э/л и 0,84 + 0,08-109/л (р<0,05). У больных раком прямой кишки при хирургическом лечении наиболее выраженное снижение показателей клеточного иммунитета наблюдалось в первые сутки после операции: абсолютное количество лимфоцитов уменьшилось с 1,97+0,15-109/л (исходные данные) до 1,10+0,16-109/л (р<0,05); Е-РОК—с 1,06±0,13-105/л до 0,51 ±0,09- 109/л (р<0,05); Еа-РОК—с 0,86±0,15-109/л до 0,45+ 0,1-109/л (р<0,05).

В дальнейшем у больных раком прямой кишки и раком тегкого происходило восстановление показателей 7-клеточ-гого иммунитета, а на 9—14 сутки послеоперационного пе-эиода они достигали исходного уровня. При комбинировании методе лечения у больных раком прямой кишки показатели иммунитета были достоверно снижены на всех этапах гсследования в раннем послеоперационном периоде. У боль-шх раком легкого с предоперационной лучевой терапией эти токазатели также были достоверно снижены на всех этапах гсследования, и на 9 сутки после операции количество лпмфо-гитов составило 1,48+ 0,21-109/л, Е-РОК — 0,63±0,13- 103/л, Еа-РОК — 0,27 + 0,04 -109/л (50%, 52% и 34% соответственно то отношению к исходным данным).

Таким образом, однонаправленное воздействие на орга-гизм онкологического больного совокупности стрессорных факторов: опухолевого процесса, лучевой терапии и хирур-'ической «агрессии» предъявляет повышенное требование с анестезиологическому пособию. В основной задаче анесте-шологической защиты — предотвращения развития гумораль-шх нарушений в результате стресса — в онкологической клп-тике на первый план выступает сохранение и поддержание та должном уровне гормонального и иммунного гомеосгаза. 3 этих условиях особую важность приобретает обоснование зыбора адекватного анестезиологического пособия, позволяю-цего максимально сохранить защитно-приспособительные сн-ты организма в период проведения больного через стрессовую ситуацию, вызываемую оперативным вмешательством, особен-то при комбинированном методе лечения.

Сравнительное изучение влияния вида анестезиологическо-0 пособия на состояние симпато-адреналовой системы, функ-1ии коры надпочечников и показатели 7-клеточного иммунитета у больных раком легкого, прямой кишки и молочной келезы в процессе хирургического и комбинированного ле-гения показало, что наибольшая активация САС и глюкокор-гикоидной функции надпочечников происходила при анестезиологическом пособии с использованием эфира (во время эперации суммарные катехоламины и 11-ОКС составляли 220% от предоперационного уровня). Нейролептанальгезия и 1нестезиологическое пособие с использованием фгоротана гакже не снимали полностью «напряжения» адреналозой си-:темы во время оперативного вмешательства. Наоборот, в 5ольшинстве случаев наблюдалось повышение уровня кате-холамииов и 11-ОКС, степень которого зависела от вида анестезиологического пособия и характера оперативного вмешательства. У больных раком легкого во время операции, выполняемой в условиях нейролепганальгезии, и непосредственно после оперативного вмешательства гиперкатехолами-

немия и повышение уровня 11-оксикортикостероидов были более выражены по сравнению с больными, оперированными в условиях анестезиологического пособия с использованием фгоротана (после операции повышение суммарных катехол-аминов в первом случае составило в среднем 145%, а 11-ОКС—138% по отношению к предоперационным данным). Оперативные вмешательства по поводу рака прямой кишки (брюшно-промежностная экстирпация или брюшно-анальная резекция прямой кишки с протягиванием), в отличие от операций по поводу рака легкого, сопровождались значительным «напряжением» симпато-адреналовой системы и глюкокоргикоидной функции надпочечников как при НЛА, так и при анестезиологическом пособии с использованием фторотана. При нейролептанальгезии суммарные катехолами-ны после операции составили 176%, а при фторотановон анестезии— 150% от исходных величин. У больных раком молочной железы, подвергшихся мастэктомии, не происходило значительной активации САС при обоих видах анестезиологического пособия, но нейролептанальгезия сопровождалась незначительным повышением уровня 11-ОКС во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

Можно предположить, что степень «напряжения» адрена-ловой системы во время операции способна оказывать существенное влияние на отдаленные результаты лечения онкологических больных. Значительный выбор в кровь катехол-аминов вызывает централизацию кровообращения и спазм периферических сосудов, приводящих к тканевой гипоксии, которая, являясь сначала следствием целесообразной компенсаторной реакции, с течением времени может усугубляться и вызывать новое патологическое состояние. Все это создает благоприятные условия для существования и приживления опухолевых клеток, как правило, циркулирующих в крови во время оперативного вмешательства.

Стимулирующее влияние стресса на развитие метастазов опосредуется также через системы, обеспечивающие неспецифическую противоопухолевую резистентность организма. При этом особое значение имеет стрессорная модификация Функциональной активности иммунокомпегентных клеток. В результате проведенных исследований была выявлена зависимость изменений показателей иммунитета от вида анестезиологического пособия, метода лечения и травматичностн оперативного вмешательства. У больных раком легкого при анестезиологическом пособии с использованием фторотана проявлялась тенденция к снижению абсолютного количества лимфоцитов, Е-РОК и Еа-РОК во время операции и в первые сутки послеоперационного периода, а затем постепенное восстановление этих показателей. При оперативных вмешатель-

сгвах, выполненных в условиях НЛА, абсолютное количество лимфоцитов периферической крови, Е-РОК и Еа-РОК было достоверно снижено по сравнению с предоперационными данными (количество Е-РОК составило 51%, Еа-РОК —48% от исходных величин). При исследовании показателей Г-кле-точного иммунитета у больных раком легкого, оперированных в условиях нейролептанальгезии, после операции наблюдалась выраженная иммуносупрессия: абсолютное количество лимфоцитов до операции 2,06+0,12- 109/л, после операции — 1,03+0,12-Ю9/л (р<0,001); 7-лимфоцитов — 1,28+0,14- 10"/л и 0,67 ±0,14 • 109/л (р<0,01); ОКТ4+— 1,03+0,1 • 109/л и 0,46+0,08-109/л (р< 0,001); ОКТ8+- — 0,86+0,14 • 109/л и 0,43±0,13-109/л соответственно (р<0,05). В группе больных, оперированных в условиях анестезиологического пособия с использованием фторотана, также отмечалось уменьшение абсолютного , количества лимфоцитов и субпопуляций 7-лимфоцитов, но в заметно меньшей степени, чем при нейролептанальгезии (р>0,05). Можно предположить, что во время оперативного вмешательства при анестезиологическом пособии с использованием фгоротана более выражен иммунный надзор, препятствующий приживлению циркулирующих в крови раковых клеток. Однако исследование показателей Г-клеточного иммунитета в раннем послеоперационном периоде показало, что при операциях в условиях нейролептанальгезии восстановление иммунного статуса больных происходило почти полностью к третьим суткам после операции, чего не наблюдалось при анестезиологическом пособии с использованием фторотана. Этот факт представляется несомненно важным, гак как субпопуляции 7-лимфоцитов участвуют в иммунорегуляторных механизмах, что в дальнейшем может обеспечить деятельность системы противоопухолевой защиты. Влияние вида анестезиологического пособия на скорость восстановления показателей 7-клеточного иммунитета в раннем послеоперационном периоде имеет большое практическое значение и может объяснить данные некоторых исследователей о преобладании послеоперационных осложнений при анестезиологическом пособии с использованием фторотана '-по сравнению с нейролептанальгезией (Гадалоз В. П. с >соавт., 1986).

На характер изменений показателей Т-клеточного иммунитета влиял вид оперативного вмешательства, связанный с локализацией опухоли. Так, у больных раком прямой кишки в первые сутки послеоперационного периода наблюдалось уменьшение абсолютного количества лимфоцитов, Е-РОК и ЕА-РОК. более чем на 50% по сравнению с предоперационными данными, независимо от вида анестезиологического пособия, и восстановление показателей иммунитета происхо-

дило -медленнее, чем у больных, оперированных по поводу рака легкого. При масгэктомиях, наименее травматичных из изученных нами оперативных вмешательств, изменения содержания иммунокомпетентных клеток в процессе хирургического лечения были незначительными.

При комбинированном методе лечения больных раком прямой кишки, в связи с иммуносупрессивным действием предоперационного облучения, оперативное вмешательство сопровождается более выраженным угнетением показателей Т-клеточного иммунитета как при нейролепганальгезии, так и при анестезиологическом пособии с использованием фто-ротана. Тенденция к восстановлению показателей иммунитета в послеоперационном периоде у больных, подвергавшихся лучевой терапии, была менее выражена по сравнению с больными, получавшими только хирургическое лечение: на 14 сутки после операции у больных, получавших предоперационное облучение, независимо от вида анестезиологического пособия, абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови составило 1,36+0,20' 109/л, то есть 71%, Е-РОК— 67%, и ЕА-РОК —69% от предоперационного уровня. При сравнительном изучении влияния оперативного вмешательства на показатели иммунной системы при одном виде ане-стезлологического пособия с использованием фторотана у больных раком легкого было показано, что лучевая терапия в сочетании с последующей операцией приводит к значительным нарушениям клеточного иммунитета, который не восстанавливается к 9—14 суткам после операции: абсолютное количество лимфоцитов, Е-РОК и Еа-РОК в этот период составляло 50% от исходных данных.

Различия в проявлении иммуносупрессивной реакции и ее зависимость от травматичности оперативного вмешательства и метода лечения онкологических больных не укладываются полностью в представление об исключительном влиянии вида анестезиологического пособия на иммунитет. По всей видимости, уменьшение количества иммунокомпетентных клеток связано с опосредованным действием наркотического вещества на гипофизарно-надпочечниковую систему, степень выраженности которого зависит от операционной стресс-реакции, и, возможно, связана с прямым действием анестетика на лимфоцитопоэз.

Поскольку депрессия Г-клеточного иммунитета может за--висеть от выраженности операционного стресса, выбор анестезиологического пособия с позиции адекватности защиты организма приобретает особую важность у больных с исходной иммуносупрессией, которая определяется у многих онкологических больных, а также при комбинированном методе лечения с использованием предоперационного облучения,

угнетающе действующего на иммунную систему. Адекватность анестезиологического пособия, проводимого у больных злокачественными новообразованиями, находящимися под воздействием психо-эмоционального, лучевого и хирургического стресса, как установлено при специальном рассмотрении вопроса, может оказывать влияние на отдаленные результаты лечения.

Изучение показателей 5-летней выживаемости больных раком легкого, желудка и прямой кишки, подвергавшихся радикальному хирургическому лечению, в зависимости от вида анестезиологического пособия. У 220 больных раком легкого (1 группа) проводилось анестезиологическое пособие с использованием эфира и закиси азота, у 103 (2 группа) — фторотана и закиси азота. Средний возраст -больных в первой группе составил 60,4+0,4 года, во второй — 57,5±0,8 (р>0,05), По стадиям заболевания группы были идентичны. Распределение гистологических форм опухоли в обеих группах также оказалось практически тождественным: в первой группе больных плоскоклеточный рак был в 61,2+4,2% случаев, железистый рак — в 23,3 ±5,9% и недифференцированный рак — в 15,6+6,2%; во второй группе — соответственно 58,6+6,3%, 28,9+8,5% и 12,5±9,2% (р>0,05). Разница по удельному весу отдельных видов хирургического вмешательства между группами статистически недостоверна (р>0,05): при анестезиологическом пособии с использованием эфира лоб- или билобэктомия были выполнены у 152 (69,1+3,7%) больных, пневмонэктомия — у 68 (30,9+5,6%); при использовании фторотана — соответственно у 77 (74,8+4,9%) и у 26 (25,2+8,5%)- Существенных различий по длительности оперативных вмешательств и величине операционной кровопо-тери также не выявлено.

Как показали результаты исследования, погодовая выживаемость больных раком легкого, оперированных в условиях анестезиологического пособия с использованием фторотана, начиная с первого года наблюдения, была достоверно выше но сравнению с больными, получавшими эфир (табл. 4).

Дальнейший анализ касается 373 больных раком легкого, 318 из которых оперированы в условиях анестезиологического пособия с использованием фторотана и 55 — в условиях нейролептанальгезии (табл. 5). Выживаемость больных раком легкого на третий год наблюдения оказалась достоверно более высокой после оперативных вмешательств, выполненных в условиях анестезиологического пособия с применением фторотана. Хотя на четвертый год наблюдения не выявлено четких различий в выживаемости больных в зависимости от вида анестезиологического пособия, пятилетние результаты

Таблица 4

Погодовая выживаемость больных раком легкого после радикального оперативного лечения в зависимости от вида анестезиологического пособия ( %

Годы наблюдения Анестезиологическое пособие

с использованием эфира и закиси азота (я =220) с использованием фторотана и закиси азота (а=103) Р

1 76,0±3,0 85,4+3,6 <0,05

2 56,8±3,5 69,7±4,7 <0,05

3 48,8+3,В 67,4±4,8 <0,05

4 44,3±3,5 66,2+4,8 <0,05

5 39,2±3,5 63,6+4,9 <0,05

Таблица 5

Погодовая выживаемость радикально оперированных больных раком легкого при анестезиологическом пособии с использованием фторотана и нейролептанальгезии (°/0 ±т)

Годы наблюдения Анестезиологическое пособие Р

с использованием фторотана и закиси азота (й = 318) нейролептапальгезия к закись азота (л=55)

1 85,5±2,0 86,8+ 4,7 >0,05

2 75,6±2,5 70,7± 6,4 >0,05

3 64,5±2,8 ■ 45,4± 7,1 <0,05

4 55,1 ±3,1 40,6+11,9 >0,05

5 52,0±3,2 26,1 ± 9,2 <0,05

были с высокой степенью достоверности (р<0,01) лучше у больных, получавших фгоротан.

Близкие по своей направленности результаты были получены при анализе шятилетней выживаемости 354 больных раком желудка, у которых выполнена субтотальная резекция желудка в условиях анестезиологического пособия с использованием эфира (240 больных), фторотана (65 больных) и нейролептанальгезии (49 больных). На третий год наблюдения выживаемость больных, оперированных в условиях

анестезиологического пособия с использованием фторотана, составила 58,3±4,8%, эфира — 46,1 + 3,5%, нейролептанальге-зии — 31,1 ±8,2 % (р<0,05 по отношению к больным, получавшим фтороган). На пятый год наблюдения выживаемость больных, оперированных при анестезиологическом пособии с использованием фторотаиа, составила 53,8+4,4%, эфира — 35,0+3,2% 0?<0,05).

Далее изучена погодовая выживаемость 379 больных раком прямой кишки, 218 из которых оперированы в условиях анестезиологического пособия с использованием фторотаиа, а 161 — в условиях нейролептанальгезии. Между группами не обнаружено статистически достоверных различий по полу, возрастному составу и стадии заболевания. В первой группе больных у 204 (93,4 + 1,7%) пациентов опухоль по гистологической структуре представляла аденокарциному, у 9 (4,1±1,0%)—коллоидный рак и у 5 (2,3+3,0%) — плоскоклеточный рак; во второй группе больных аденокарщшома — у 155 (96,3±1,5%), коллоидный рак —у 2 .(1,2+0,9%), плоскоклеточный рак — у 4 (2,5±1,2%) пациентов (р>0,05). По характеру оперативного вмешательства больные распределились следующим образом: в первой группе — у 112 (51,0+3,4%) пациентов выполнена брюшно-промежностная экстирпация и у 106 (49,0±3,4%)—брюшно-анальная резекция прямой кишки с протягиванием; во второй группе — соответственно у 93 (57,8+3,8%) и у 68 (42,2+3,8%) больных (р>0,05). Нам не удалось обнаружить существенной зависимости отдаленных результатов лечения от вида анестезиологического пособия: при использовании фторотана пятилетняя выживаемость больных раком прямой кишки составила 60,0±3,7%, при нейролептанальгезии — 54,4+4,5% (/?>0,05). Можно предположить, что при оперативных вмешательствах на прямой кишке определяющим фактором является операционная травма, и оба вида анестезиологического пособия неадекватно защищают организм от хирургического стресса: операции у этих больных, как было показано выше, сопровождались выраженной активацией САС, глгококортикоидной функции надпочечников и угнетением Г-клеточного иммунитета как при нейролептанальгезии, так и при анестезиологическом пособии с использованием фторотана. Вследствие этого, во время операции у больных раком прямой кишки при обоих видах анестезиологического пособия, видимо, создавались равные условия для приживления циркулирующих в крови опухолевых клеток, что нашло свое отражение в отдаленных результатах лечения.

Влияние степени травматичности оперативного вмешательства на отдаленные результаты лечения удалось оценить у больных раком легкого: при пневмонэктомиях различия в

Продолжительности жизни больных, связанные с видом анестезиологического пособия, были менее выражены, чем прк лобэктомиях. Это можно объяснить не только тем, что пнев-монэктомии -производились, как правило, у больных с большим распространением опухолевого процесса, но и, очевидно более выраженной травматичностью самого оперативного вмешательства. Результаты исследования показали прямую зависимость продолжительности жизни больных раком легкого от степени напряжения симпато-адреналовой системы и глюкоко-ртикоидной функции надпочечников во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Так, например, у больных раком легкого, проживших один год после операции, уровень суммарных катехол аминов в наиболее травматичный этап операции составил 249%, а у больных, проживших пять и более лет —146% от исходных данных. Это согласуется и с данными Е. Г. Матвиенко с соавт. (1986), показавшими связь метастазирования и возникновения рецидивов опухоли с высоким уровнем в крови кортикотропнна, кортизола и других стресс-гормонов.

Зависимость отдаленных результатов лечения онкологических больных от вида анестезиологического пособия, связанного с его влиянием на состояние адреналовой и иммунной систем во время операции, указывает на целесообразность сочетания анестезиологического пособия с коррекцией гормонального л иммунного гомеостаза в процессе хирургического и комбинированного лечения злокачественных новообразований.

Лекарственная коррекция симпато-адреналовой и иммунной систем проводилась транквилизатором сибазон и препаратом тимуса тималин. В предварительных исследованиях психических реакций у больных раком прямой кишки при поступлении в клинику в большинстве случаев нами было отмечено наличие тревожно-депрессивного синдрома. Обнаружена отчетливая зависимость между выраженностью психических реакций до операции и частотой послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений. Так, у больных с легкой степенью выраженности психических изменений число осложнений составило 17%, в то время как при тяжелой степени психических реакций, доходящих порой до уровня невротических расстройств — 68%. У больных с выраженными психо-эмоциональными реакциями наблюдалась повышенная активация симпато-адреналовой системы: исходное содержание суммарных катехоламинов в этой группе больных было достоверно выше по отношению к пациентам с невыраженными психогенными реакциями (6,61±0,74 нмоль/л -и 3,72±0,52 нмоль/л соответственно; р<0,05). Терапия сибазо-ном в предоперационном периоде способствовала стабилиза-

щи уровня катехоламинов и 11-ОКС, что, очевидно, связано :о снятием дополнительного эмоционального стресса, неизбежного при ожидании операции. У больных со слабо выра-«енными психогенными реакциями использование транкви-шзатора в предоперационном периоде приводило к сниже-шю уровня 11-ОКС с 0,50±0,03 до 0,32+0,06 мкмоль/л 7?<0,05); оперативное вмешательство сопровождалось по-¡ышением уровня 11-ОКС (0,77 + 0,05 мкмоль/л) непосред-гтвенно после операции, а затем постепенным его снижением, тричем на третьи сутки послеоперационного периода он достигал исходной величины. У больных с выраженными психогенными реакциями, несмотря на терапию сибазопом, опе->ативное вмешательство сопровождалось повышением уров-1я суммарных катехоламинов (9,99±1,30 нмоль/л после опе-)ации) и активацией глгококортикоидной функции надпочеч-шков на всех этапах исследования (11-ОКС непосредственно юсле операции — 0,93±0Д5 мкмоль/л, в первые сутки иос-геоперациониого периода — 0,98+0,14 мкмоль/л, при исход-юм — 0,48+0,05 мкмоль/л; р<0,05). Вместе с тем, при об-:ледовании больных с помощью методики определения уров-1Я субъективного контроля было обнаружено положительное [ействие сибазона, свидетельствующее о его значительном юмпенсаторном влиянии на психо-эмоциональную сферу. 1 пациентов, получавших транквилизатор, более продуктив-[ыми оказались проводимые психотерапевтические воздей-твия, гораздо легче достигались объективно полезные ком-[ромиссные решения и адаптация испытуемых в различных ферах жизни. На основании полученных результатов, а так-ке данных экспериментальных исследований о способности фоизводных бензодиазепина повышать адаптационные воз-южности ЦНС и оказывать иммуностимулирующее действие Векслер И. Г., 1983), а также тормозить метастазирование локачественных опухолей (Балицкий К. П., Шмалько 10. П., 987), целесообразно включать сибазон в комплексное лече-гие онкологических больных.

Использование тималина в процессе хирургического лече-гия больных раком легкого и прямой кишки способствовало нижению иммуносупрессивного действия оперативного вмешательства и более быстрому восстанозлению показателей [ммунитета в послеоперационном периоде. Так, у больных 1аком легкого, получавших тималин, на 9 сутки после оперши абсолютное количество лимфоцитов составило 2,64+ ь0,12-109/л. У больных без назначения тималина — 2,17± Ь0,15- 109/л (р<0,05); Е-РОК —0,92 ±0,13-109/л и ,91+0,09-109/л (р>0,05); Еа-РОК —0,77+0, Ы07л и ',54±0,8-109/л соответственно (р<0,05). Наибольший им-1уномодулирующий эффект тималина наблюдали, когда опе-

ративное вмешательство проводилось в условиях анестезиологического пособия с использованием фторотана, что, возможно, связано с менее выраженной активацией САС при этом в'иде общей анестезии по сравнению с нейролептаналь-гезией: у больных раком легкого, получавших тималин, число лимфоцитов и Г-лимфоцитов в наиболее травматичный момент оперативного вмешательства, проводимого в условиях анестезиологического пособия с использованием фторотана, было достоверно выше по сравнению с больными, оперированными в условиях НЛА (абсолютное количество лимфоцитов —1,81±0,19- 10я/л и 1,13±0,18-109/л (/?<0,05); Е-РОК — 0,84±0;13- 109/л и 0,44±0,12- 109/л соответственно (р<0,05)). При одном виде анестезиологического пособия (с использованием фторотана) у больных раком легкого, получавших тималин, показатели Т-системы иммунитета непосредственно после операции незначительно отличались от исходных данных, тогда как у больных без назначения тималина они были достоверно снижены: абсолютное количество лимфоцитов — 1,78±0,13-109/л, исходное —2,48 ± ±0,25 • 109/л (р<0,05); Е-РОК — 0,67+0,07- 109/л, исходное— 0,98±0,07- 109/л (р<0,05); Еа-РОК — 0,40±0,06-Юу'л, исходное —0,64±0,08- 109/л (£<0,05).

При комбинированном лечении больных раком легкого и прямой кишки отмечено определенное радиопротекторное действие тималина. Так, после облучения больных раком прямой кишки, не получавших тималин, .наблюдалось достоверное снижение количественных показателей Г-еистемы иммунитета (табл. 6), чего не происходило у больных, которым курс предоперационной лучевой терапии проводился на фоне тималина.

Предоперационное облучение больных раком прямог кишки на фоне тималина сопровождалось снижением стресс-реакции: количество суммарных катехоламинов после облучения составило 3,49±0,6 нмоль/л, до облучения — 6,37± ±0,9 нмоль/л (р<0,05); количество 11-ОКС — 0,46± 0,10 мкмоль/л и 0,53±0,08 мкмоль/л соответственно (р> >0,05). В дальнейшем, во время операции и в раннем послеоперационном периоде, у больных раком прямой кишки получавших тималин, активация САС была менее выраженг по сравнению с больными, не подвергавшимися иммунотерапии. Такую же реакцию со стороны симпато-адреналовой си стемы наблюдали и при хирургическом лечении больных ра ком легкого: у пациентов, получавших тималин, уровеш суммарных катехоламинов и 11-ОКС после операции незна чительно отличался от исходного, тогда как у больных бе: его назначения количество суммарных катехоламинов непо средственно после оперативного вмешательства составил!

Таблица б

Показатели иммунитета и функции симпато-адреналовой системы у больных раком прямой кишки при лучевой терапии

Показатели в периферической крови Лучевая терапия без тималина (п—28) Лучевая терапия на фоне тималина {«= 10)

до облучения после облучения до облучения после облучения

Химфоциты, • юу.т 1,76+0,16 1,16+0,16* 1,74+0,28 1,49±0,37

'-лимфоциты, Е-РОК, •109/л 1,00±0,09 0.61+0,06* 1,02±0,2в 0,84+0,12

Активные» Г-лимфо-циты, Еа-РОК, •109/л 0,72 ±0,08 0,41+0,04* 0,63+0,16 0,44± 0,05

Суммарные катехол-амины, нмоль/л 5,89±0,06 6,61+0,4 6,37+0,9 3,49+0,6 *

11-ОКС, мкмоль/л 0,43+0,04 0,42^=0,05 0,53+0,08 0,46±0,10

Примечание: * —статистически достоверно (р<0,05) по срзн-1еник> с аналогичным показателем до облучения.

10,64; 1,9 нмоль/л, 11-ОКС — 0,57±0,07 мкмоль/л, что достоверно выше предоперационных данных: 5,1±1,1 нмоль/л и 3,35+0,05 мкмоль/л соответственно (р<0,05). Очевидно, им-муномодулирующий эффект тималина сочетается с его прямым ингибирующим действием на активность САС, так что, используя тималин для коррекции нарушений неспецифического иммунитета, можно в какой-то степени одновременно корригировать сгрессорное влияние облучения и операции.

Проводимый курс иммунотерапии тималином оказывал благоприятное действие на течение послеоперационного периода: клинический эффект тималнна характеризовался нормализацией гемодинамики, улучшением самочувствия, быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, заживлением ран без признаков воспаления, снижением количества осложнений, что приводило к сокращению срока пребывания больных в стационаре по сравнению с этим показателем у больных без иммунотерапии. Так, у 46 больных раком легкого, получавших тималин, только в одном случае (2,2%) возникло осложнение в зиде мелкоочаговой пневмонии и в двух случаях (4,4%) —сердечно-сосудистые расстройства, тогда как в сравниваемой, .идентичной по характеру оперативного вмешательства и сопутствующей патологии группе без назначения тималина (106 пациентов), осложне-

ния различного характера имели место у 43 больны? (40,6%). Сравнительный анализ пятилетней выживаемости идентичных по основным показателям групп больных раком легкого показал, что у 46 пациентов, подвергавшихся имму-номодуляции тималином в процессе хирургического лечения 5 лет прожили 46,0±9,8%, а из 83 больных, не получавшие тималин, — 25,0±4,8% (р<0,05).

Таким образом, наши экспериментальные и клинические исследования показали, что анестезиологическое пособие не только определяет успешность оперативного вмешательства у онкологических больных, но и оказывает влияние на последующее течение опухолевого процесса. Из числа изученных видов анестезиологического пособия наиболее адекватным оказалось использование фторотана с закисью азота. Причем эта оценка произведена по самому объективному критерию — отдаленным результатам лечения. Однако было бы неверно безоговорочно рекомендовать этот вид анестезиологического пособия как преимущественный в онкологической клинике. Фтороган бесспорно является более токсичным, чем препараты, используемые для внутривенной анестезии. Дискуссия о гепатотоксичности фторотана, продолжающаяся в течение 30 лет с момента его внедрения в клиническую практику, позволяет склониться к признанию реальности существования фторотанового гепатита. Отрицательное действие оказывает фторотан на сердечную мышцу и коронарный кровоток. Однако в настоящее время нет убедительного научного обоснования для исключения фторотана из анестезиологической практики (Weis К. Н., Engelhardt W.,' 1987). Смысл проделанной работы заключается не столько в «реабилитации» фторотана, как анестетика выбора у. больных раком легкого, желудка и молочной железы, сколько в доказательстве необходимости целенаправленного поиска новых видов анестезиологического пособия, которые бы адекватно защищали организм онкологического больного, с учетом сложных взаимодействий в системе «организм-опухоль» и методов лечения злокачественных новообразований. Оценивая пригодность того или иного вида анестезиологического пособия в оперативной онкологии, следует руководствоваться степенью его воздействия на важнейшие регуляторные системы организма — нейроэндокринную и иммунную. Для активации противоопухолевой резистентности больных злокачественными опухолями целесообразно сочетать анестезиологическое пособие с лекарственной коррекцией, которая должна проводиться на основе комбинированного использования средств, влияющих на адреналовую и иммунокомпегентную системы организма.

выводы

1. Общая анестезия в зависимости от вида анестетика жазывает как преимущественно стимулирующий (эфир, метоксифлюран), так и тормозящий (фторотан и, в меньшей ггепени, нейролептанальгезия) эффект на рост и метастази-рование злокачественных опухолей в эксперименте. Направленность этих влияний зависит от времени проведения общей анестезии после инокуляции опухолевых клеток, биологиче-:ких особенностей новообразования и может модифициро-заться облучением, операционной травмой и иммуномодуля-гором.

2. В экспериментальных условиях, моделирующих клинические ситуации, показано, что в основе тормозящего влияния эбщей анестезии фторотаном на рост и метастазирование перевивных опухолей лежит ее корригирующее действие на стресс, обусловленный операционной травмой и, возможно, цитостатический эффект анестетика.

3. У больных раком легкого, прямой кишки и молочной железы по мере развития опухолевого процесса происходит «напряжение» симпато-адреналовой системы и глюкокорти-коидной функции надпочечников, степень которого зависит от локализации опухоли и ее распространенности, что имеет важное значение при выборе вида анестезиологического пособия.

4. У большинства больных раком легкого и прямой кишки наблюдается исходное угнетение нммунных реакций, что проявляется в снижении показателей Г-клеточного иммунитета. Фенотипирование моноклональными антителами у больных раком легкого свидетельствует об относительном увеличении 7-супрессоров и уменьшении отношения Т-хелперы/Т-гупрессоры, наиболее выраженных при III стадии заболевания.

5. Факторами, усиливающими стрессорное воздействие опухолевого процесса у больных раком основных локализаций, являются предоперационное облучение и оперативное вмешательство, сопровождающиеся дальнейшей активацией адреналовой системы и угнетением неспецифического иммунитета, что предопределяет выбор вида анестезиологического пособия в онкологической клинике.

6. У больных раком легкого и прямой кишки, получавших предоперационное облучение, количество суммарных катехол-аминов после операции в 2,5 раза больше, а Г-лшмфоцитов в 2 раза меньше исходных данных. Повышение уровня адреналина, норадреналина и 11-ОКС в плазме крови, а также выраженность иммунодепрессии во время оперативного вмешательства и в раннем послеоперационном "периоде зависят

3—1125 33

От степени травматичносги, объема операции и вида анестй зиологического пособия.

7. Несмотря на то что различные виды анестезиологичс ского пособия полностью. не снимают возникающую по. влиянием опухоли, облучения и операции стресс-реакцию, больных раком легкого предпочтительнее проводить алеете зиологическое пособие с использованием фторотана, при кс тором отмечаются наименьший по сравнению с эфиром НЛА «выброс» катехоламинов и 11-ОКС, а также мене выраженное снижение показателей клеточного иммунитет во время операции.

8. Вид анестезиологического пособия, определяющий вы раженность стресс-реакции во время оперативного вмеша тельства, влияет на отдаленные результаты лечения больны, злокачественными новообразованиями. У больных раком лег кого и желудка, оперированных в условиях анестезиологиче ского пособия с использованием фторотана, 5-летняя выжи ваемоегь на 18—25% выше по сравнению с больными, one рированными в условиях нейролептанальгезии или получав шими эфир.

9. Использование в процессе хирургического и комбини рованного лечения рака прямой кишки транквилизатора си базой способствует коррекции стрессорных воздействий i психоэмоциональной реабилитации больных.

10. Включение в комплексное лечение больных рако? легкого иммуномодулятора тималин способствует сохранений на должном уровне показателей Г-клегочного иммунитета ингибироваюш гиперфункции коры надпочечников во врем; стрессорного воздействия операционной травмы и в ранне! послеоперационном периоде, что приводит к снижению ча стоты послеоперационных осложнений на 30% и улучшении показателей 5-летней выживаемости больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные экспериментальные данные о влиянии об щей анестезии на рост и метастазирование перевивных опу холей позволяют рекомендовать при внедрении нового вид; анестезиологического пособия в онкологической «линике про ведение предварительных исследований на животных с цельк определения характера воздействия анестетика на опухоле вый процесс.

2. Состояние симпато-адреналовой системы, глюкокорти коидной функции надпочечников и 7-клеточного иммунитет; у больных злокачественными новообразованиями основны: локализаций имеет прогностическое значение. Исследовант показателей гормонального и иммунного гомеост-аза на все;

этапах хирургического и комбинированного лечения больных раком легкого, прямой кишки и молочной железы позволяет своевременно проводить его коррекцию.

3. При выборе анестезиологического пособия у онкологических больных должны учитываться неблагоприятное влияние на гомеосгаз злокачественной опухоли, предоперационного облучения, оперативного вмешательства и характера воздействия анестезиологического пособия на функцию адре-наловой системы и иммунитет. С целью повышения резистентности организма больных злокачественными новообразованиями к хирургической «агрессии» следует выбирать такой вид анестезиологического пособия, который бы максимально снижал выраженность операционного стресса и тем самым создавал условия, препятствующие стимулирующему влиянию травмы на процесс мегастазирования.

4. Адекватное анестезиологическое пособие у больных злокачественными опухолями основных локализаций должно предусматривать сохранение на должном уровне реакций ней-роэндокринной и иммунной систем, что способствует улучшению результатов хирургического и комбинированного лечения и показателей 5-легней выживаемости пациентов.

5. Для снятия отрицательного влияния эмоционального стресса у больных раком прямой кишки с нерезко выраженными психогенными и невротическими реакциями целесообразно назначать транквилизатор сибазон по 5 мг ежедневно на всех этапах хирургического и комбинированного лечении. При резко выраженной психогенной реакции доза транквилизатора подбирается индивидуально.

6. При наличии исходной иииунодепрессии и в случае предстоящего травматичного оперативного вмешательства у больных злокачественными опухолями основных локализаций включение в комплексное лечение иммуномодулятора тималин (по 10 мг ежедневно з течение 10 дней) предотвращает существенные нарушения 7-клеточного иммунитета во время операции и в раннем послеоперационном периоде.

Автор выражает глубокую признательность д. м. и., профессору И. А. Фриду за ценные советы при выполнении работы и обсуждении результатов исследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Изменения белков сыворотки крови у онкологических больных при хирургическом лечешш/'/Проблемы гематологии и переливания крови. — 1975. —№ 4,—С. 21—24.

2. Анализ осложнений двухбригадных операций по поводу рака прямой кишки (соавт. Р. А. Мельников, В. В. Корхов, Г. П. Александрии)// Вестник хирургии им. И. И. Грекова. — 1976. — Т. 117.—№ 11.— С. 50-55.

3*

35

3. Современное состояние и пути развития анестезиологии и реани матологии в онкологии (соавт. И. А. Фрид, Д. Г. Беляев, Al. И. Берн штейн)//0рганизация противораковой борьбы, профилактика злокаче ственных образований. — Л., 1976.— С. 109—117.

4. Изменения состояния симпато-адреналовой системы при некоторы) видах наркоза у больных раком прямой кишки в процессе хирургического лечения//Актуальные вопросы обезболивания в онкологии.—М., 1970.— С. 64—66.

5. Влияние предоперационного облучения на изменение показателе1 периферической крови, экскрецию катехоламинов и послеоперационные осложнения у больных раком прямой кишки//Там же. С. 64—66.

6. Психосоматическая характеристика послеоперационного периода j больных раком прямой кишки (соавт. А. В. Гнездилов, Д. П. Березкин H. Н. Симонов и др.)//Советская медицина. — 1977.—№ 6. — С. 132— 134.

7. The role oí stress íactors in the postoperative course oí patients with rectal cancer (соавг. А. В. Гнездилов, H. H. Симонов, Г. П. Александрии)/^. of Surgical Oncology.— 1977.—Vol. 9, —P. 517—523.

8. Некоторые аспекты комбинированного лечения рака прямой кишки (соавт. Р. А. Мелышков, В. В. Корхов, H. Н. Симонов)//Вопросы онкологии. — 1978. — Т. 24. — № 4. — С. 77—81.

9. Новые данные о влиянии общей анестезии на отдаленные результаты лечения больных злокачественными опухолями (соавт. И. А. Фрид, Г. П. Александрии, М. И. Вернщтейн, Е. А. Салманова)//Анестезиология и реаниматология.— 1978. — № 4. — С. 46—51.

10. Сравнительная оценка функционального состояния надпочечников при хирургическом и комбинированном лечении больных раком легкого (соавт. И. А. Фрид. М. И. Бернштейн, Н. И. Шульга)//Вопросы онкологии. — 1980,—Т. 26, —№ 8, —С. 28—31.

11. Профилактика и лечение послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений у онкологических больных (соавт. М.. Д. Пайкип) //Методические рекомендации.— Л., 1981.-—31 с.

12. Изменения противоопухолевого эффекта облучения у жнвотных в условиях наркоза (соавт. В. Ф. Рудаков, А. А. Акимов, И. А. Фрид)// Тезисы докладов 2-го Всесоюзного симпозиума «Радиобиологические основы лучевой терапии». — Л., 1980. — Ч. 2. — С. 31—32.

13. Влияние вида наркоза на отдаленные результаты хирургического лечения больных раком легкого (соавт. Р. И. Вагнер, А. С. Барчук, И. А. Фрид, Н. И. Шульга)//Вопросы онкологии. — 1981. — Т. 27.— № 11, —С. 37—41.

14. Сочетанное влияние облучения и наркоза на рост и метасгазиро-вание опухолей в эксперименте (соавг. В. Ф. Рудаков, А. А. Акимов, И. А. Фрид)//Труды Всесоюзного симпозиума «Актуальные вопросы обезболивания в онкологии».— Л., 1981. — С. 26—27.

15. Динамика иммунологических показателей в процессе наркоза и операции у больных раком легкого, подвергавшихся облучению// Там же. С. 55—56.

16. Изменения функции надпочечников у онкологических больных при различных видах наркоза (соавт. Г. П. Александрии, М. И. Бернштейн, И. В. Дунаевский и др.)//Там же. С. 4—5.

17. On the end results of surgical treatment of lung cancer patients depending of the type of anesthetic agent (соавт. P. И. Вагнер, И. А. Фрид, А. С. Барчук, H. И. Шульга)//Л. of Surgical Oncology. —1981.— Vol. 18, —P. 39—46.

18. Динамика катехоламинов у больных гипертонической болезнью при хирургическом лечении больных раком. желудка и прямой кишки (соавт. И. А. Фрид, H. Н. Симонов, Г. П. Александрии, М. Д. Пайкин)//

Зестник хирургии им. И. И. Грекова. — 1982, —Т. 128,—№ 1, —С. 120— [24.

19. Иммунологические показатели и иммуномодуляция при комбипи-юванном лечении рака легкого (соавт. М. Л. Гельфонд, А. С. Барчук, J. А. Салманова)//Материалы 2-го съезда онкологов БССР. — Минск, 1982, —С. 140—141.

20. Концентрация фторотана в крови и ее влияние на содержание сатехоламинов и гемодинамику у онкологических больных во время опе-зацик (соавт. И. А. Фрид, Б. А. Ивин, Г. П. Александрии и др.)//Вест-гик хирургии им. И. И. Грекова, —1983, —Т. 130. — № 6, —С. 106— 108.

21. Уровень пролактина крови у больных раком молочной железы и шдометрия во время хирургического вмешательства (соавт. В. М. Диль-дан, В. В. Поздняков, Ю. Ф. Бобров, В. Ф. Семиглазов и др.)//Вопросы онкологии. — 1984. — Т. 30, —№ 2.—С. 9—14.

22. Anesthesia and development of some experimental tumours (соавт. Л. А. Фрид, M. И. Бернштейн, В. Ф. Рудаков, И. В. Дунаевский)// Г. of Surgical Oncology. — 1984. — Vol. 25. — P. 192—197.

23. Некоторые показатели гомеостаза при хирургическом и комбинированном лечении больных раком легкого, прямой кишки и молочной •келезы//Сборник научных трудов НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова МЗ СССР «Актуальные вопросы обезболивания в онкологии».— ГС., 1984,—С. 24—41.

24. Наркоз и течение злокачественного процесса (экспериментальные тсследования) (соавт. И. А. Фрид, В. Ф. Рудаков)//Там же. С. 42—58.

25. Влияние наркоза на опухолевый процесс в эксперименте '(соавт. ЕТ А. Фрид, В. Ф. Рудаков, М. Н. Остроумова и др.)//Эксперимечгальная знкология. — ¡984, —Г. 6, —№ 3. — С. 57—60.

26. Состояние Г-системы иммунитета у больных хроническими заболеваниями и раком желудочно-кишечного тракта (соавт. К. С. Мовсесян, В. О. Войтенков, Р. А. Мельников, Ю. Ф. Стефаненко)//Вопросы онкологии. — 1985. — Т. 31. — № 1, — С. 60—63.

27. Использование нммуномодулятора (тималин и левомизол) з ком-тлексном лечении больных ракоч легкого (соавт. Г. П. Александрии, VL Л. Гельфонд)//Тезисы докладов 5-й конференции онкологов БССР.— Минск, 1985.— С. 156—157.

28. Сравнительная опенка функции надпочечников у больных раком легкого в процессе оперативного вмешательства и отдаленные результаты лечения (соавт. Г. П. Александрии, Н. И. Шульга)//Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда онкологов. — Л., 1986. — С. 260—261.

29. Анестезиологическое обеспечение оперативных вмешательств по поводу рака легкого, желудка и молочной железы (соавт. Г. П. Александрии, И. В. Дунаевский, И. А. Фрнд)//Методические рекомендации.— Л., 1987.—21 с.

30. Diazepam in oncological practice. — Rational use of phychotropic drugs with special emphasis on tranquillizers in non-psychiatric settings (соавт. P. Я. Бовин, Г. П. Александрии, Г. П. Цейтлина)//Excepta Medica. — Amsterdam — New-York — Oxford. — 1987. — P. 111—121.

31. Состояние функции надпочечников и эффективность пмму.чомоду* лирующей терапии в процессе хирургического и комбинированного лечения больных раком легкого и прямой кишки при некоторых видах анестезии (соавт. Г. П. Александрии, М. Л. Гельфонд, И. А. Клюзко, В. М. Кравцова) //Тезисы докладов Всесоюзного симпозиума «Актуальные вопросы иммунотерапии опухолей». — Рига, 1988. — С. 15—16.

32. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови у больных раком легкого (соавт. В. М. Кравцова, В. Б. Окулов, Г. П. Александрии, М. Л. Гельфонд)//Там же. С. 111—112.

33. Роль общей анестезии и некоторые возможности коррекции нарушений гомеостаза при оперативном лечении больных злокачественные новообразованиями (соавт. И. А. Фрид, Г. П. Александрии, В. В. Ма-лыченко, И. В. Дунаевский) //Тезисы докладов V Республиканского съезда анестезиологов-реаниматологов. — Ворошиловград, 1988. — С. 96—97

Сдано в набор 04.10.89. Подписано к печати 02.10.89. М-21256 Формат 60Х84'/15- Бумага тип. № 1. Гарнитура литературная Печать высокая. Печ. л. 2,5. Уч.-изд. л. 2,0. Тираж 120 экз. Заказ 1125. Бесплатно.

Межвузовская типография (3) СППО-2 Ленуприздата 198005, Ленинград, ул. Егорова, 5