Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические особенности анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника

На правах рукоп!

0050072оо

ЛИЩИНСКАЯ Альбина Александровна

Клинико-патогенетические особенности анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

14.01.04 - внутренние болезни 14.01.28- гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 2 ЯНВ 2012

Москва 2011 г

005007256

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л.Б. Лазебник)

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

В.Н. Дроздов

Доктор медицинских наук, профессор

А.И. Парфенов

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук

Т.А. Астрелина

Доктор медицинских наук, профессор

Л.А.Звенигородская

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится « 27 » января 2012г. в 13 ч. на заседании диссертационного совета Д.850.002.01 Центрального научно - исследовательского института гастроэнтерологии по адресу: 111123, г. Москва, ул. Шоссе Энтузиастов, 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии. Автореферат разослан «24»декабря 2011 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблеме анемии при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) многие годы уделялось мало внимания, она считалась неизбежным проявлением основного заболевания. Между тем, патогенез и лечение ВЗК-ассоциированной анемии имеют ряд особенностей [Kulnigg S и соавт., 2006; de la Morena Fu соавт.,2008; Pizzi LT и соавт., 2006]. Степень выраженности и продолжительность ее значительно влияют на качество жизни больного [Wells CW и соавт., 2006; Cucino С и соавт.,2001], а в некоторых случаях, приобретают ведущую роль в летальном исходе [Wilson А и соавт., 2004; Bambach CP и соавт.,1986]. Исходя из этого, анемию можно рассматривать, как самостоятельное мультифакторное заболевание, сопутствующее болезни Крона (БК) и язвенному колиту (ЯК). Известно, что анемия - самый частый спутник ВЗК. Частота этого осложнения по разным источникам составляем 9-70% среди больных ВЗК. Установлено, что этиология анемии при ВЗК связана с различными факторами патогенеза, такими, как хроническая кровопотеря, нарушение всасывания железа и витамина В12 в тонкой кишке и снижение уровня фолиевой кислоты при поражении тонкой кишки при болезни Крона. Наряду с этими факторами выделяют также анемию хронических заболеваний, этиология которой связана с повышением уровня провоспалительных цитокинов, которые ответственны за подавление продукции эритропоэтина, что влечет за собой подавление эритропоэза. Однако в настоящее время влияние совокупности этих факторов на развитие анемии изучено не достаточно. Существуют различные мнения в отношении ВЗК-ассоциированной анемии: является ли она осложнением ВЗК или самостоятельной нозологической формой? Мультифакторный характер ВЗК-ассоциированной анемии позволяет выделить различные клини-ко-морфологические и клинико-патогенетические варианты анемии, чтобы более четко оценить их клинико-прогностическую значимость.

Цель исследования

Разработать критерии диагностики и терапевтической коррекции различных патогенетических вариантов анемии.

Задачи исследования:

1. Установить частоту анемии у больных с различными клиническими вариантами течения язвенного колита и болезни Крона

2. Исследовать взаимосвязь между клинико-морфологическими особенностями анемии и характером нарушений обмена железа, фолиевой кислоты, витамина В)2 и уровнем эритропоэтина.

3. Определить влияние показателей системного воспаления: СРБ, а-ФНО, геп-сидина на частоту и клинико-морфологические варианты анемии.

4. Выделить клинико-патогенетические варианты анемии у больных ВЗК.

5. Оценить взаимосвязь между базисной противовоспалительной терапией и риском развития анемии у больных ВЗК, и влияние биологической терапии (инфликсимаб, мезенхимальные стромальные клетки) на факторы патогенеза анемии у больных ВЗК.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное исследование факторов патогенеза анемии при ВЗК: показатели обмена железа, воспалительной активности, уровень гепсидина, содержание эритропоэтина, концентрация В]2 и фолиевой кислоты в крови у больных язвенным колитом и болезнью Крона.

Установлена многофакторность развития анемии у больных с воспалительными заболеваниями кишечника.

Выделены диагностически значимые маркеры воспаления: СРБ, а-ФНО и гепсидин, как факторы риска развития анемии хронических заболеваний у больных ВЗК.

Впервые предложена классификация патогенетических вариантов анемии на основе состояния обмена железа, показателей воспалительной активности и уровня В и и фолиевой кислоты.

Проведена оценка влияния современных методов биологической терапии инфликсимабом или мезенхимальными стромальными клетками на факторы патогенеза анемического синдрома у больных ВЗК.

Практическая значимость:

• Выделены критические значения уровня СРБ, а-ФНО и гепсидина, повышающие относительный риск развития анемии у больных ВЗК.

• Определены дополнительные критерии оценки эффективности терапии ВЗК, исходя из клинико-патогенетических вариантов анемии.

• Предложены дополнительные показания к назначению биологической терапии, исходя из клинико-патогенетического варианта анемии.

Апробация работы Результаты исследования опубликованы в 5 печатных работах, в том числе 3 журналах, рекомендованных ВАК, и доложены на XX и XI съездах Научного общества гастроэнтерологов России в 2010 и 2011гг., г. Москва; на 18th United European Gastroenterology Week 2010, г. Барселона, Испания.

Апробация работы проведена 12.10.2011г.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, которые содержат обзор литературы, сведения о больных и методы исследования, результаты проведенных исследований и обсуждение полученного материала, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 107 работ, из них на русском языке 8 источников и 99 работ на английском языке.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая часть исследования Для решения поставленных задач было обследовано 274 больных язвенным колитом и болезнью Крона, мужчин и женщин средний возраст 41,16 ± 16,49 лет, находившихся на лечении в отделении патологии кишечника ЦНИИГ в период с 2008 по 2010 годы. Из них у 206 больных диагностирован ЯК и у 68

5

больных БК. Среди них был 131- мужчина, средний возраст 36,69+15,42 лет и 143 женщины, средний возраст 45,25 ± 16,44 лет с длительностью заболевания от нескольких месяцев до 30 и более лет. Критерии включения в исследование.

Больные считались подходящими для включения в исследование, если они соответствовали всем указанным критериям:

• Имели достоверный диагноз ЯК или БК различной протяженности поражения и степени тяжести, подтвержденный с помощью колоноскопии, ирригоскопии, рентгенологического исследования тонкой кишки, гистологического исследования.

• Способность понять цели исследования и возможные риски, подписать и заверить датой форму информированного согласия.

Критерии исключения из исследования

Больные исключались из исследования, если они соответствовали любому их приведенных критериев:

• Сердечная недостаточность стадий ПА, ПВ, Ш (по классификации Васи-ленко-Стражеско);

• Стенокардия напряжения любого функционального класса, предполагающая прием коротко и/или длительно-действующих нитратов.

• Тяжелая дыхательная недостаточность (степени П-Ш).

• Хроническая почечная недостаточность (повышение уровня креатинина сыворотки >140 мкм оль/л);

• Хроническая печеночная недостаточность класса А-С по СЫИ-РияЬ;

• Острые или обострение хронических воспалительных заболеваний внутренних органов;

• Наличие в анамнезе лимфопролиферативных заболеваний или злокачественных опухолей.

• Острые или хронические кровопотери, не связанные с ВЗК.

В соответствии с классификационно-клиническими критериями все больные были разделены на следующие группы: по распространенности, тяжести, активности заболевания.

У больных ЯК тотальное поражение толстой кишки встречалась у 95 (46,1%) больных, левосторонняя локализация воспалительного процесса и дис-тальное поражение наблюдалась одинаково часто, примерно по 1\3 больных - у 55 (26,7%) и у 56 (27,2%) соответственно. Чаще заболевание имело хроническое рецидивирующее течение - у 140 (68%) больных, реже - непрерывное течение -у 13 (6,3%) больных. И у 53 (25,7%) больных зафиксирована первая атака ЯК. Для оценки степени тяжести атаки использовались критерии Тгие1оуе&\У1И5 (1955г), больные распределились следующим образом: среднетяжелая форма заболевания встречалась у 96 (46,6%) больных, легкое течение болезни зарегистрировано у 49 (23,8%) больных и тяжелое течение заболевания встречалось у 61(29,6%) больного.

В исследование также включено 68 больных БК - 36 женщин и 32 мужчины от 16 до 76 лет, средний возраст 36,5+15,2 лет. По распространенности воспалительного процесса (как известно, при БК локализация воспалительного процесса возможна изолированно в толстой кишке (колит) или в тонкой кишке (илеит), либо в тонкой и толстой одновременно (илеоколит), наши больных разделились следующим образом: у 22 (32,4%) больных имелось на момент обследования изолированное поражение толстой кишки (колит), у 23 (33,8%) -изолированное поражение тонкой кишки (илеит), у 23 (33,8%) - сочетанное поражение как тонкой, так и толстой кишки (илеоколит). По тяжести атаки заболевания, ориентируясь на индекс Беста, 30 (44,1 %) больных имели тяжелую атаку заболевания и 38 (55,9 %) больных - нетяжелую атаку заболевания.

Анализ сопутствующей патологии показал, что 106(51,6%) больных ЯК и 31(45,6%) больных БК имели сопутствующие заболевания, что составило половину (50%) от общей выборки.

Соответственно задачам исследования всем больным воспалительными заболеваниями кишечника проводилось клиническое обследование, включаю-

щее осмотр больного, определение индексов клинико-эндоскопической активности по Мейо для язвенного колита и по Бесту для болезни Крона. Диагноз был подтвержден инструментальными методами обследования, проводилась, ректороманоскопия с биопсией слизистой оболочки толстой кишки, колоно-скопия с илеоскопией и посегментарной биопсией слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки и рентгенологическое исследование тонкой кишки (при болезни Крона).

Из лабораторных показателей, помимо развернутого клинического анализа крови, определяли показатели обмена железа ( железо сыворотки, ферритин, трансферрин, общую железосвязывающую способность сыворотки, латентную железосвязывающую способность сыворотки, насыщение трансферрином железа, растворимый рецептор трансферрина, а также уровень эритропоэтина, витамина В12, фолиевой кислоты, гепсидина,СРБ и а- ФНО.

Всем больным выполнялся антиглобулиновый тест для исключения гемолитической анемии, ни в одном случае тест не был положительным.

Всем больным определяли антитела к внутреннему фактору, ни в одном случае повышения уровня антител выявлено не было.

Всем больным определяли антитела к париетальным клеткам желудка. Повышений уровень антител выявлен у 2 больных, у одного из них он сопровождался наличием латентного железодефицита, а у второго железодефицитной анемией легкой степени тяжести.

Всем больным проводилась фиброэзофагогастродуоденоскопия с проведением уреазного теста для определения наличия Helicobacter pylori (Нр). Из 274 больных ВЗК положительный уреазный тест зафиксирован у 56 (20,4%) больных. Среди 96 больных ВЗК с наличием анемии, Нр выявлен у 22 (22,9%), а в группе больных ВЗК без анемии - у 34 (19,1%) больных. Таким образом, достоверной разницы влияния хеликобактерной инфекции на частоту ВЗК-ассоциированной анемии выявлено не было ( р > 0,05).

Обследовано 274 больных с установленным диагнозом Ж и БК, находившихся на лечении в отделении патологии кишечника ЦНИИГ с 2008г по

2010г, с наличием анемии и без нее. После проведенного обследования сформированы две группы больных ВЗК с анемией - 96 человек и без анемии - 50 человек с примерно одинаковыми тендерными характеристиками. В этих группах:

• изучено состояние обмена железа, витамина В12, фолиевой кислоты, уровня

эритропоэтина, гепсидина и показателей воспалительной активности;

• на основании полученных данных были рассчитаны относительные риски

развития анемии при повышении этих показателей;

• изучено влияние проводимой терапии на риск развития анемии;

• выделены клинико-патогенетические варианты анемии.

Статистическую обработку результатов исследования проводили при помощи пакета статистических программ -¡^аивйка 6.0» и «Вю$1аЬ>. Рассчитывали среднее значение, стандартное квадратичное отклонение, медиану, 95% доверительный интервал среднего значения. Достоверность разницы определяли по критерию Стьюдента при нормальном распределении и по критерию Манна-Уитни при отсутствии нормального распределения полученных результатов. Достоверность разницы непараметрических показателей определяли по критерию %2 или критерию Фишера в зависимости от численности сравниваемых групп, корреляционный анализ проводили по методу Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Согласно критериям ВОЗ анемия определяется, как состояние, при котором уровень гемоглобина снижается <13,0 г/дл у мужчин и <12,0 г/дл у женщин.Среди всех обследованных нами больных ВЗК анемия была выявлена у 35,4%(29,7-41,1 ;95%ДИ) больных, при ЯК - у 33,4%(26,9-39,8;95%ДИ) больных и при БК - у 39,7%(27,9-51,5; 95%ДИ) больных. Достоверных различий частоты встречаемости анемии в зависимости от возраста выявлено не было. Также мы проанализировали частоту встречаемости анемии по половому признаку. Из 106 женщин, страдающих язвенным колитом, анемия выявлена у 41 (38,7%) больной, а из 100 мужчин анемией страдали 28 (28%)больных, р = 0,14. Следовательно, достоверных тендерных различий среди наших больных выяв-

лено не было. Тогда как, при болезни Крона анемия достоверно чаще встречалась у женщин : из 36 женщин, страдающих болезнью Крона, анемия выявлена у 20 (55,6%), а среди 32 мужчин анемия зафиксирована у 7(21,8%), р = 0,009.

Чаще анемия при ВЗК встречалась среди женщин, чем среди мужчин. Но достоверно значимая разница отмечена при болезни Крона - у 55,6% больных.

Частота анемии также менялась в зависимости от протяженности воспалительного процесса. При язвенном колите анемия достоверно чаще встречалась у больных с тотальным поражением толстой кишки - у 43 (45,3%) человек, реже - при дистальном поражении - у 11(19,6%)больных. Большая часть больных с анемией имели хроническое непрерывное течение заболевания - 8 (61,5 %) человек, примерно одинаково по одной трети больных анемия зафиксирована при первой атаке язвенного колита и при хроническом рецидивирующем течении заболевания, но достоверной разницы частоты встречаемости анемии среди всех групп больных выявлено не было.

При анализе частоты анемии и тяжести атаки ЯК установлено, что достоверно чаще анемия встречалась при тяжелой степени атаки заболевания - у 28(45,9%) человек, чем при легкой - у 11 (22,4%) человек и среднетяжелой степени обострения основного заболевания - у 30 (31,3%) больных (р < 0,05).

При БК анемия чаще развивалась при поражении толстой кишки - у 12 (54,5 %) больных. Одинаково часто, примерно по 30%, у больных с изолированным поражением тонкой кишки и при вовлечении в воспалительный процесс тонкой и толстой кишок (у 7 и 8 больных соответственно). Также одинаково часто анемия наблюдалась при тяжелой и нетяжелой атаке заболевания (39,5% и 40% соответственно). Однако достоверной разницы влияния протяженности воспалительного процесса и тяжести атаки заболевания на развитие анемии при болезни Крона выявлено не было.

В обследованной группе больных на основании уровня показателей общего анализа крови был проведен анализ анемии по степени тяжести и по кли-нико-морфологическим особенностям эритроцитов.

Согласно критериям ВОЗ, по степени тяжести больные с анемией были распределены на больных с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью анемии. У большинства больных анемия была легкой степени, у 17,3% больных отмечалась среднетяжелая степень анемии, и 6(6,3%) больных отмечалось снижение гемоглобина ниже 70г/л, что соответствовало тяжелой степени анемии.

На основании данных морфометрии эритроцитов больные с анемией были распределены на 3 подгруппы: гипохромная микроцитарная анемия- 45 (46,9%) больных, нормохромная нормоцитарная анемия - 41 (40,6%) больных, гиперхромная макроцитарная анемия- 12 (12,5%) больных. Основные показатели клинического анализа крови представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Основные показатели клинического анализа крови у больных с ВЗК и анемией.

Больные с гипохромной мик-роцитарной анемией (п=45 ) Больные с нормохромной нормоцитарной анемией (п= 41) Больные с гиперхромной макроцигарной анемией (п=12)

М±а Мт. -Мах. М+а Мт. -Мах. М±а Мш. -Мах.

Гемоглобин 10,37+1,84 16,9-12,80 11,2+1,48 7,8-12,7 11,72+0,5 11,1-12,5

Эритроциты 4,26+0,61 12,64-5,10 3,88+0,53 ¡2,8-4,4 3,67+0,24 3,4-3,98

Мен 24,38+2,46 ¡17,3-27,10 ! 28,86+1,13 ¡27,2-30,9 1 31,96+0,92 31,1-33,3

МСУ 172,08+5,94 ¡52,0-76,0 1 1 82,71±4,88 ¡77,0-92,0 ¡98,66+0,85 1 I 95,0-101,0

"Мснс 33,42±1,42 '29,6-35,10 1 34,96±1,58 |31,7-36,9 1 35,14+1,07 33,5-36,4

Гематокрит 31,37+5,22 ¡20,2-37,7 1 32,3+5,06 ¡22,2-39,9 134,82+3,79 1 1 30,4-40,7

Тромбоциты 473,0±194,75 ¡231,0-927,0 ! 428,8+161,24 1196,0-757,0 ¡281,40+51,93 1 1 238,0-367,0

Лейкоциты 8,66+4,12 3,40-18,10 8,4+3,0 3,4-14,3 6,88±2,81 3,9-10,9

*- достоверность разницы по критерию Ньюмена-Кейлса, р<0,05

В обследованной нами группе больных ВЗК с анемией примерно с одинаковой частотой встречалась как гипохромная микроцитарная анемия - у 45 (46 %) больных, так и нормохромная нормоцитарная анемия - 41 (41 %) больных, тогда как гиперхромная макроцитарная анемия встречалась достоверно реже-у 12 (13 %) больных, ^2=32,2; р<0,001.

Была определены частота нарушений обмена железа, фолиевой кислоты и витамина В12 у больных основной группы и группы сравнения. Результаты исследования представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатели обмена железа, фолиевой кислоты и витамина В12 у больных с ВЗК.

Больные ВЗК без анемии (п=50) Больные ВЗК с анемией (п=96)

М+а Мо Min.- Мах. | М+а 1 Мо Min.- Мах.

Железо 20,58±10,30 19,50 5,30-57,90 10,16+8,14* 7,90 1,50-29,90

ОЖСС 57,80+11,84 60,40 19,60-88,00 50,77+14,01 54,35 12,70-71,20

ТШСС 41,6+11,2 42,4 21,50-69,20 42,68+13,79 42,90 10,90-66,70

нтж 34,20±15,13 32,50 8,30-68,40 19,72+13,62* 14,45 3,20-48,80

Ферритин 138,85+43,43 146,00 42,80-215,00 128,83±59,40 135,50 15,90-254,1

Трансферрин 276,65+54,57 287,30 160,00-405,40 245,10±86,00 253,80 80,30-430,1

РРТ 1,13+0,51 1,12 0,52-3,3 1,42±0,71* 1,18 0,88-3,65

В12 572,28+541.03 325,00 8,30-1700,00 361,08±412,92* 217,50 4,30-1470,0

Фолиевая кислота 12,25+10,72 7,00 1,25-35,20 8,95±8,60* 7,30 1,35-30,70

Гепсидин 255,51±122,29 269,06 18,81-529,16 348,36+293,68* 269,06 18,48-1175

*- достоверность разницы по критерию Стьюдента, р<0,05

# - достоверность разницы по критерию Манна-Уитни, р<0,05

У больных ВЗК с анемией отмечалась достоверная разница в средних значениях, свидетельствующая о дефиците железа, фолиевой кислоты, витамина В12 и повышении уровня гепсидина. Но колебания значений данных параметров свидетельствовали также, что и у больных без анемии отмечались случаи дефицита железа, витамина В^ и фолиевой кислоты, а так же повышение уровня гепсидина. В связи с этим мы сравнили частоту выявленных нарушений в этих двух группах больных. Результаты анализа представлены на рисунке 1.

О НТЖ менее 16%

Ш Ферритин менее 100

□ B1Z менее 100

□ ФК менее 3,5

В Гелсидин более 80

Больные с анемией

Больные без анемии

Рисунок ¡.Частота нарушений обмена железа, витамина В|2 и фолиевой кислоты у больных ВЗК в группах больных с анемией и без нее.

Частота железодефицита у больных с анемией составляла 51%, у больных с нормальным уровнем гемоглобина латентный дефицит железа отмечался у 7(14%) больных, х2=17,5; р<0,001. Снижение уровня ферритина ниже 100 отмечалась у 30,2% больных с анемией и у 20% больных без анемии (%2=1,27; р=0,26). Снижение уровня витамина В]2 ниже 100 отмечалось достоверно чаще при наличии анемии - у 29% больных, по сравнению с больными без анемии- у 12% больных (%2=4,5;р=0,032). Так же достоверно чаще у больных с анемией отмечалось снижение уровня фолиевой кислоты ниже нормы - 45,8% против 28% у больных без анемии (%2=3,65;р=0,056). Частота повышения уровня геп-сидина выше норма у больных с анемией и без анемического синдрома достоверно не различалась и составляла 82,3% и 86,5% соответственно (%2=0,12;

Одним из патогенетических факторов развития анемии у больных ВЗК является системная воспалительная реакция. Цитокины вызывают депрессию синтеза эритропоэтина, снижают ответ костного мозга на эритропоэтин. Повышенный синтез гепсидина нарушает всасывание и циркуляцию железа. Все эти факторы приводят к развитию у больных ВЗК анемии хронических заболеваний. Для уточнения роли этих факторов в патогенезе анемического синдрома в

р=0,735).

обследованной группе было изучен уровень эритропоэтина, гепсидина, а- ФНО, СРБ, СОЭ и уровень лейкоцитов у больных с анемией и в контрольной группе. В таблице 3 представлены результаты проведенных исследований.

Таблица 3.

Маркеры воспаления, эритропоэтин и гепсидин у больных с ВЗК.

Больные ВЗК с анемией (п=96) Больные ВЗК без анемии (п=50)

М+с Мо Мт.- Мах. М+а | Мо Мт.- Мах.

Лейкоциты |8,32+3,51* 7,50 13,40-18,10 1 7,04+2,74 6,30 3,30-15,60

СОЭ 33,34+22,99* 130,00 1 5,00-91,00 13,69±14,68 8,00 2,00-77,00

Эритропоэтин 62,87+104,19* ¡24,20 ¡1,40-571,50 ¡26,60+46,31 ) 1 1 9,90 0,19-231,69

СРБ 24,27+38,33* 10,80 1,10-161,80 [6,38+11,28 3,12 1,12-73,40

а- ФНО 42,26+31,56* 145,29 |3,00-98,11 !27,83±29,11 ! 1 ! 13,97 2,40-91,90

Гепсидин 348,36+293,7* ¡269,06 118,48-1175,92 ¡255,51+122,29 1 1 1 269,06 18,81-529,16

*- достоверность разницы по критерию Стьюдента, р<0,05

У больных ВЗК с анемией все показания системной воспалительной реакции были достоверно выше, чем у больных без анемии. Уровень эритропоэтина был выше у больных с анемией. Достоверно выше повышен уровень лейкоцитов, СОЭ, СРБ, а- ФНО и уровень гепсидина.

Для уточнения роли отдельных маркеров воспаления был проведен корреляционный анализ между показателями воспаления, эритропоэтином с одной стороны, и гемоглобином и эритроцитами с другой (таблица 4).

Таблица 4.

Коэффициенты корреляции между уровнем гемоглобина, эритроцитов и пока-

зателями системной воспалительной реакции.

Показатель Гемоглобин Эритроциты

Лейкоциты -0,19; р=0,237 -0,03; р=0,452

СОЭ -0,62; р<0,001 -0,55; р<0,001

СРБ -0,42; р<0,001 -0,37; р=0,001

а- ФНО -0,32; р<0,001 -0,28; р<0,001

Гепсидин -0,41; р<0,001 -0,34; р<0,001

Эритропоэтин -0,32; р=0,003 -0,27; р=0,012

При корреляционном анализе отмечается обратная корреляционная зависимость между уровнем гемоглобина и эритроцитов и показателями воспаления. То есть при повышении уровня показателей системного воспаления уровень гемоглобина и число эритроцитов снижаются. Так, достоверная корреляционная взаимосвязь обнаружена с СРБ, СОЭ, а- ФНО и уровнем гепсидина. Это подтверждается и данными графиками (рисунок 2,3), где четко видно, что повышение уровня а- ФНО и уровня гепсидина приводит к снижению уровня гемоглобина.

во

70 60

f 50

I 40

га 30

0

1 20 10 о

-10

6 8 10 12 14 16 18

Гемоглобин (г/дл) | - 95% confidence |

Рис.2. Корреляционная зависимость между уровнем а- ФНО и Нв.

18 16 S 14

I 12

I 10 £

8 6

0 200 400 600 800 1000 1200

Гепсидин (пкг/мл) | "'о 95% confidence '

Рис.3. Корреляционная зависимость между уровнем гемоглобина и гепсидина.

Учитывая наличие выявленной зависимости и наличие увеличенных показателей системного воспаления, у больных, как с анемией, так и при нормальных уровнях гемоглобина, были рассчитаны критические уровни данных

г = -0,32; р<0,05

о

о

О О о 0 о °

о--'---

о О --------------О '— °=.........о°о..... —-°°

г = -0.31,р=0,005

о 0 о О о

о о о ..c-ih? ° ________________ -- ...„__..,......_„..

0 ^тГ--ГоГ" -------а____ ---—

о о °

показателей, увеличивающие риск развития анемии. Относительные риски развития анемии при повышенных показателях воспалительной активности представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Относительные риски развития анемии при повышении показателей воспалительной активности.

Показатель Относительный риск (95%ДИ)

Лейкоциты выше 10тыс./мкл. 1,49(0,59-1,77)

СОЭ более 40 мм/ч 1,63(0,91-2,89)

а- ФНО более 40 пкг/мл 3,71(1,2 -6,1)*

СРБ боле 30 мкг/мл 4,38(1,94-10,67)*

Гепсидин более 500 пкг/мл 3,82(0,83-10,7)

Гепсидин более 800 пкг/мл 5,1(2,1-17,6)*

Наиболее высокий и достоверный риск развития анемии отмечался у больных при повышении а- ФНО выше 40 пкг/мл 3,71, СРБ более 30 мкг/мл -4,38, и гепсидина выше 800 пкг/мл - 5,1. Достоверный прирост риска развития анемии составлял от 3,7 при повышении а- ФНО выше 40 пкг\мл до 5,1 при повышении уровня гепсидина более 800 пкг\мл. Достоверного риска развития анемии при повышении уровня лейкоцитов выше 10 000\мкл, ускорения СОЭ выше 40 мм\ч и при повышении уровня гепсидина более 500 пкг\мл выявлено не было.

Как показали приведенные выше данные, у больных ВЗК встречаются все известные факторы анемии. Для уточнения роли сочетания патогенетических факторов анемии проведено распределение больных по патогенетическим вариантам анемии. В основу такого распределения положены морфометрические параметры эритроцитов. При гипохромии и микроцитозе эритроцитов основным патогенетическим фактором анемии считали железодефицит. Нормохром-ную нормоцитарную анемию относили к АХЗ. А развитие гиперхромной мак-роцитарной анемии обусловлено дефицитом витамина В]2 и фолиевой кислоты.

В каждой из данных групп анемии учитывали и наличие других вторичных факторов анемии.

У больных с гипохромной микроцитарной анемией железодефицит, как определяющий фактор, встречался у 38,8% больных, а сочетание с другими патогенетическими факторами анемии установлено у 61,2% больных. У больных с нормохромной нормоцитарной анемией отмечалось следующее распределение больных по патогенетическим вариантам анемии. Основную группу 47 % составили больные, у которых АХЗ сочеталась с ЖДА, изолированно АХЗ встречалась у 24 % больных, и у 24,8% больных встречались остальные факторы патогенеза анемии. У больных с макроцитарной гиперхромной анемией чаще отмечался дефицит витамина В12 и/или фолиевой кислоты, а так же встречались и другие патогенетические факторы анемии .

Таким образом, у больных ВЗК частота ЖДА составляла 6,2% (3,3 -9,1;95%ДИ), ЖДА+АХЗ-12% (8,1-15,9;95%ДИ), АХЗ 3,6% (1,4-5,8;95%ДИ), В12 / фолиеводефицитная анемия - 3,6% (1,4-5,8;95%ДИ) и у 10,2% (6,7-13,7;95%ДИ) больных анемия обусловлена сочетанием 3-х и более патогенетических факторов.

Нами проведено исследование влияния базисной терапии на развитие анемии у больных ВЗК. Полученные результаты представлены на рис.4.

I □ всего больных Я с анемией

Рис.4.Частота анемии в зависимости от предшествующей базисной терапии.

72% больных до поступления в стационар получали препараты 5АСК, среди них анемия выявлена у 25,5% больных, 7% больных получали терапию

системными глюкокортикостероидами, анемия среди зафиксирована у 66,7% больных. Также высока частота анемии в группах больных, получающих комбинацию ГКС и препаратов 5АСК - 58,2% и при присоединении к ГКС имму-носупрессоров- 72,2% случаев. На частоту анемии у данных больных могло влиять как неэффективность терапии и прогрессирование заболевания, так и возможное неблагоприятное влияние принимаемых препаратов на систему кроветворения с развитием анемии, как нежелательного явления при их приеме. Поэтому мы разделили больных с анемией в зависимости от вида получаемой базисной противовоспалительной терапии и эффективности лечения, оцененной по индексу Мейо для больных ЯК (менее 6 баллов - минимальная активность или ремиссия заболевания и более 6 баллов - обострение средней и тяжелой степени) и индексу Беста для больных БК (менее 150 баллов - нетяжелая атака заболевания и более 150 баллов - тяжелая атака). Результаты такого распределения представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Эффективность базисной противовоспалительной терапии и частота анемии у больных ВЗК.

Проводи- БК (п=53) ЯК (п= =153)

мая базис- Менее 150 баллов Более 150 баллов Менее 6 баллов Более 6 баллов

ная тера- Всего С анеми- Всего С анеми- Всего С анеми- Всего С ане-

пия ей ей ей мией

5АСК 10 0 11 3 21 2 102 28

(п=144) 47,7% 0% 52,3% 27,3% 17,1% 9,5% 82,9% 27,5%

5АСК+ 0 0 0 0 4 1 25 18

ГКС(п=29) 13,8% 25% 86,2% 72%

ГКС(п=15) 5 33,3% 2 40% 10 66,7 % 8 80% 0 0 0 0

ГКС+ 7 4 10 8 0 0 1 1

иммуносу- 41,2% 57,1% 58,8% 80%

прессоры(п

=18)

Среди больных ЯК с положительным эффектом от лечения (индекс Мейо менее 6 баллов) анемия встречалась у 12% больных, а у 84,4% больных с отрицательным эффектом от лечения (индекс Мейо более 6 баллов) анемия встречалась достоверно чаще - у 37,7% больных. Среди больных БК при индексе Беста менее 150 баллов анемия встречалась у 6 из 28 больных, а при индексе Беста более 150 баллов у 19 из 31 больного, что было достоверно чаще. Среди всех больных ВЗК неэффективная базисная противовоспалительная терапия у 41,5% больных сопровождается развитием анемии, в то время как при положительном эффекте лечения анемия встречается у 18,4% больных (%2=6,9,р=0,009).Таким образом, в большинстве случаев анемия развивалась во взаимосвязи с отрицательным эффектом от предшествующей базисной терапии.

За время наблюдения в стационаре, учитывая различное течение болезни, зачастую недостаточную эффективность предшествующей терапии до госпитализации, базисное лечение подвергалось коррекции: проводилась биологическая терапия инфликсимабом, мезенхимальными стромальными клетками или впервые было начато лечение глюкортикостероидами в сочетании с иммуносу-прессорами.

Под наблюдением находилось 15(29%) больных, получающих мезенхи-мальные стромальные клетки в дозе 2 млн. на кг массы тела, 16(31%) больных, получающих инфликсимаб в дозе 5 мг на 1 кг массы тела и 21 (40%) больной, которым впервые в стационаре были назначены ГКС в комбинации с иммуно-супрессорами. Мы изучили динамику показателей воспалительной активности до начала лечения и на 14-21 терапии. Больные с железодефицитом дополнительно получали препараты железа в дозе 100 мкг в сутки. В таблице 7 представлены изменения основных параметров общего анализа крови, обмена железа и показателей воспалительной активности до и после лечения среди больных, получающих различные виды терапии. Исследование указанных параметров проводили до лечения и на 14-21 после начала проводимой терапии.

У больных, получавших биологическую терапию (инфликсимаб и МСК), отмечалось достоверное снижение всех факторов воспаления и на фоне этого

повышение уровня гемоглобина. А у больных, получавших ГКС в сочетании с иммуносупрессорами, также отмечалась аналогичная динамика, однако она была менее выражена и, в ряде случаев, достоверных изменений показателей воспаления не произошло. Таким образом, на 21 день лечения синдром анемии был купирован у 13 (81%) больных, получавших инфликсимаб, у 11 (73%) больных, получавших терапию МСК, у 9 (43%) больных после назначения глюкокорти-костероидов и иммунодепрессантов к 21 дню лечения анемия также была компенсирована, что было достоверно реже, р<0,05.

Таблица 7.

Изменения основных параметров общего анализа крови, обмена железа и показателей воспалительной активности среди больных, получающих различные

виды терапии до и после лечения.

Больные, получавшие инфликсимаб Больные, получавшие ГКС +иммуносупресоры Больные, получавшие МСК

Показатели до лечения после лечения до лечения после лечения до лечения после лечения

Гемоглобин 13,44+ 1,31 13,63 ±1,24 10,7+ 1,78 12,86 ± 1,5 12,43 ± 2,30 13,02 ± 2,05

Эритроциты 4,8 ± 0,39 4,85 ± 0,4 3,74 ± 0,39 4,48 ±0,52 4,43 ±0,98 4,39 ±0,87

МСН 28,07 ± 2,56 28,19 + 2,78 28,17 ± 3,98 28,44 ± 3,89 28,26 +5,54 28,3 ±2,87

MCV 83,03± 7,00 83,46 ± 6,61 84,83 ±8,84 84,86 ± 8,51 84,45 ±10,17 84,93 ± 8,8

мснс 33,87 + 1,13 33,76± 1,56 33,74 ± 2,07 33,37 ± 1,94 34,07 ±1,92 33,3± 1,02

Эритропоэтин 123,55 ± 93,81 132,41 ± 182,46 66,84 ± 59,71 51,83 ± 41,19 60,62 ± 84,67 89,07 ± 84,78

Гепсидин 171,99 ±175,49 126,19 ± 160,37 327,25 ± 379,07 184,95 ± 175,1 229,38 ± 150,73 209 + 172,09

железо 11,72 ± 6,86 14,7± 10,52 9,38 ±7,87 12,72 ± 7,17 17,53 ±8,68 14,73 ± 6,0

ожсс 56,76 ± 10,49 57,49 ± 10,51 46,62 ± 17,66 51,74 ±8,9 55,65 ± 12,92 64,42 + 6,45

лжсс 45,03 ± 13,32 42,79 ± 17,41 37,24 ± 15,93 39,24 + 7,23 36,58± 12,15 42,74 ± 14,67

нтж 22,73 ± 14,65 26,96+ 19,81 19,47 ± 13,21 24,81 ± 11,88 55,65 ± 12,92 26,71 ± 10,67

Ферритин 165,14 + 41,2 163,74 + 35,83 127,9 +59,3 140,9 ± 30,72 151,62 ± 44,68 162,43 + 31,02

Трансферрин 262,57 ±54,78 262,67 ± 49,07 214,58 ± 78,11 227,76 + 46,42 253,58 + 63,41 298,93 + 33,14

СРВ 11,93 ± 16,17 6,09 ± 7,85 32,38 ± 34,03 11,13 + 18,46 8,97 ± 10,79 5,26 ± 5,39

*- достоверность разницы до и после лечения ; р<0,05

Таким образом, полученные нами данные убедительно свидетельствовали, что биологическая терапия действует целенаправленно на факторы воспаления, провоцирующие и усугубляющие анемию. В то же время глюкокортико-стероиды и иммунодепрессанты реализовывали свой положительный эффект через системное подавление иммунного ответа, что в течение 21 дня не давало адекватного терапевтического эффекта. При дальнейшем наблюдении эффективность лечения анемии при лечении глюкокортикостероидами и иммуноде-прессантами достигнута у 18(86%) больных после 3-х месяцев лечения.

Выводы:

1. Течение воспалительных заболеваний кишечника у 35,4%(29,7-41,1;95%ДИ) больных сопровождается развитием анемии, в т.ч. у 33,4% (26,9-39,8;95%ДИ) больных язвенным колитом и у 39,7%(27,9-51,5; 95%ДИ) больных болезнью Крона.

2. Частота анемии достоверно повышалась у больных язвенным колитом с тотальным поражением до 45,3% (х2=11,7,р=0,003) и при тяжелой степени атаки до 45,9% (х2=7,1,р=0,028). У больных болезнью Крона протяженность поражения и тяжесть атаки достоверно не влияли на частоту развития анемии.

3. У 51 % больных ВЗК анемия сопровождается дефицитом железа, у 29% -дефицитом витамина В]2 и у 45,8 % больных - дефицитом фолиевой кислоты.

4. Частота и тяжесть анемии у больных ВЗК повышается в зависимости от выраженности воспалительного синдрома, что подтверждается достоверной корреляционной взаимосвязью между уровнем гемоглобина и уровнем СРБ, а-ФНО и гепсидина( г срб =-0,42, р<0,001; гФНоа= -0,32, р<0,001; ггепсндин = -0,41,р<0,001). Повышение уровня СРБ выше 30 мкг/мл достоверно увеличивает относительный риск развития анемии до 4,38(1,94-10,67;95%ДИ), при уровне а- ФНО > 40 пкг/мл до 3,71(1,2-6,0;95%ДИ), а при повышении гепсидина более 800 пкг/мл до 5,1(2,1-17,6).

5. У больных ВЗК выделены следующие клинико-патогенетические варианты анемии : железодефицитная анемия 6,2% (3,3 -9,1; 95%ДИ), железодефицитная анемия в сочетании с анемией хронических заболеваний -12% (8,1-15,9;95%ДИ), анемия хронических заболеваний 3,6% (1,4-5,8;95%ДИ), Вп и/или фолиеводефицитная анемия - 3,6% (1,4-5,8;95%ДИ), а у 10,2% (6,7-13,7;95%ДИ) больных анемия обусловлена сочетанием 3-х и более патогенетических факторов.

6. Неэффективная базисная противовоспалительная терапия у 41,5% больных сопровождается развитием анемии, при положительном эффекте лечения анемия встречается у 18,4% больных (х2=6,9,р=0,009).

7. Применение биологической терапии инфликсимабом или мезенхимальными стромальными клетками приводит к достоверному снижению уровня гепсидина, СРБ, а- ФНО и способствует восстановлению гемоглобина чаще, чем традиционная терапия глюкокортикостероидами и иммуносупрессорами-(77,4% уя. 43% больных; %2=6,66,р=0,036) на 21 день терапии.

Практические рекомендации :

1. У больных ВЗК в план обследования необходимо включать комплекс исследований по выявлению факторов патогенеза анемии: обмен железа, содержание В12 и фолиевой кислоты в крови, маркеры активности воспаления (СРБ, а- ФИО, гепсидин).

2. При наличии у больных ВЗК в анализах крови повышения СРБ выше 30 мкг/мл и/или а-ФНО более 40 пкг\мл и/или гепсидина выше 800 пкг/мл необходимо рассматривать анемию, как анемию хронических заболеваний, или сочетающую другие варианты анемии с анемией хронических заболеваний.

3. При сохранении анемии, лечение больного с ВЗК нельзя считать адекватным.

4. При наличии у больного ВЗК анемии хронических заболеваний, рефрактерной к проводимой базисной противовоспалительной терапии, рекомендуется традиционное лечение дополнять биологической терапией.

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1. Носкова К.К.Риск развития и клинико-патогенетические особенности анемии на фоне базисной терапии воспалительных заболеваний кишечника. Носкова К.К., Лищинская A.A., Парфенов А.И., Князев О.В., Варванина Г.Г., Дроздов

B.Н. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011;10: С.12-17

2. Дроздов В.Н. Клинико-диагностическое значение уровня гепсидина в регуляции обмена железа у больных воспалительными заболеваниями кишечника. Дроздов В.Н., Парфенов А.И., Лищинская A.A., Носкова К.К., Ткаченко Е.В., Варванина Г.Г. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011; 10:

C.18-22

3. Носкова К.К. Частота анемии у больных гастроэнтерологического стационара. Носкова К.К., Лищинская A.A., Мелькина Е. С., Дроздов В.Н.Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2011; 10: С.9-11

4. Лищинская A.A. Гепсидин, как один из основных факторов патогенеза у больных ВЗК. Лищинская A.A., Дроздов В.Н., Парфенов А.И., Носкова К.К., Барышников E.H. Тезисы XI Съезда научного общества гастроэнтерологов России, 2011,Москва, El 66: 141-142.

5. Lishchinskaja A.A. Hepcidin in patients with inflammatory bowel diseases accompanied by anemia. Lishchinskaja A.A., Drozdov V.N, Parfenov A.I., Noskova K.K., Baryshnicov E.N. UEGW BARCELONA 2010, 18th United European Gastroenterology Week, October 23 - 27,2010. Тезисы и постерный доклад.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЗК воспалительные заболевания кишечника

БК болезнь Крона

ЯК язвенный колит

Нв гемоглобин

ОЖСС общая железосвязывающая способность сыворотки

ЛЖСС латентная железосвязывающая способность сыворотки

НТЖ насыщение трансферрином железа

РРТ растворимый рецептор транферрина

Эпо эритрипоэтин

а - ФНО а-фактор некроза опухоли

СРБ С- реактивный белок

АХЗ анемия хронических заболеваний

ОР относительный риск

ЖДА железодефицитная анемия

5АСК 5-аминосалициловая кислота

ГКС глюкокортикостероиды

HP хеликобактер пилори

Подписано в печать 20.12.2011 г. Усл.п. л. - 1.5 Заказ №07286 Тираж: ЮОэкз. Копицентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru