Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Эффективность специфической иммунопрофилактики гепатита В у больных онкогематологического профиля

На правах рукописи

ЛЕДИН ЕВГЕНИЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГЕПАТИТА В У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ

14 00 29 - Гематология и переливание крови 14 00 30 - Эпидемиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских нэик'

Москва-2008

UU^J 1G937G

003169376

Работа выполнена в ФГУ «Главный военный клинический госпиталь имени академика Н Н Бурденко» Министерства Обороны Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Рукавицын Олег Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Акимкин Василий Геннадьевич

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук Дашкова Наталья Георгиевна.

- доктор медицинских наук, профессор Семененко Татьяна Анатольевна

Ведущая организация ФГУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н И Пирогова Росрдрава»

Защита состоится "_" мая 2008 г. на заседании Диссертационного

Совета Д 208 050 01 в ФГУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава по адресу Москва, 117997, Ленинский пр-т, дом 117, корп 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава и на сайте www nudg ru

Автореферата разослан "¿У " апреля 2008 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Чернов В М.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Гепатит В (ГВ) представляет сложную глобальную проблему, все еще далекую от решения Согласно данным ВОЗ в разных странах мира вирусами гепатитов инфицированы или переболели в прошлом до 2 миллиардов человек Ежегодно в мире регистрируется около 50 млн больных только острым течением ГВ В России отмечено снижение показателей заболеваемости острым ГВ за последние несколько лет (2000 г -42,4°/оооо, 2005 г - 8,6°/00оо, 2006 г - 6,9°/оооо), однако заболеваемость по сравнению со странами Европы, по-прежнему, остается на высоком уровне Вместе с тем, сохраняется большой массив больных хроническим ГВ и носителей вируса, являющихся основными источниками ГВ, которых в России начитывается около 5 млн человек (И В Шахгильдян, 2005)

Возбудитель ГВ отличается исключительно высокой инфекциозностью, для заражения человека необходим очень малый объем инфицированной крови (0,1-0,5 мкл) или другой биологической жидкости Кроме того, данный вирус обладает высокой устойчивостью в условиях окружающей среды, что способствует его распространению в условиях лечебных учреждений и бытовой среды (АД Амосов, 2001) Заражение вирусом гепатита В (ВГВ) возможно только от людей больных гепатитом В, носителей вируса, в том числе со скрытым, неманифестным течением инфекции (F В Hollmger, 1995). Основными путями передачи ВГВ в настоящее время является половой и парентеральный

Пациенты с онкогематологическими заболеваниями относятся к категории особого риска инфицирования ВГВ Проведение агрессивной полихимиотерапии (ПХТ) сопровождается применением заместительной терапии препаратами крови и значительным риском инфицирования ВГВ

Частота распространения маркеров инфицированное™ ГВ среди больных с заболеваниями системы крови варьирует в широких пределах и, по данным разных авторов, составляет от 3,9 до 97% (В К Ткачев, 1997, ЕВ Жуковская, 1996, ТС Константинова, 1996, НН Кузнецова, 1995, И Н Побединская, 1983, В К Пригожина, 1977, ИН Рудинская, 1977, J Lopez-Jimenez, 1995, A Kumar, 1992, RH Rubin, 1998) Столь значимая разница в

резульгатах может быть связана с местом и временем проведения исследования, спектром выявляемых маркеров, используемыми для этого методами (ИФА, ПЦР), объемом обследованных и главное, качеством тестирования крови в разных странах (Н Н Кузнецова, 1995)

В большинстве случаев присоединение ГВ заставляет прерывать терапию гематологического заболевания вследствие угрозы развития печеночной недостаточности В результате вынужденных перерывов и нарушений протоколов лечения существенно возрастает частота рецидивов гемобласюзов (F X Bosch, 1995)

Таким образом, выявление частоты инфицирования ВГВ пациентов с заболеваниями системы крови является актуальным К тому же до сих пор нет четких и доказанных рекомендаций по срокам лечения, дозовым режимам и критериями эффективности противовирусной терапии у данной группы больных Единственно возможным способом снижения риска инфицирования ВГВ при проведении заместительной терапии у онкогематологических больных является специфическая иммунопрофилактика

Однако, онкогематологические больные, получающие ПХТ, находятся в состоянии выраженной иммуносупрессии, в связи с чем, иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации против гепатита В данной категории пациентов является предметом научного и практического изучения

В связи с вышеизложенным, целью исследования являлась оценка эффективности специфической иммунопрофилактики гепатита В у больных онкохемагологического профиля при использовании отечественной вакцины

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи

1 Изучить частоту выявления маркеров инфицирования вирусом гепатита В у больных онкогематологического профиля

2 Оценить иммунологическую эффективность и реактогенные свойства отечественной бесконсервантной вакцины против вируса гепатита В при ее применении для иммунизации больных онкогематологического профиля по экстренной схеме (0-7-21 день) с различной антигенной нагрузкой

3 Определить влияние онкогематологического заболевания и возраста на выработку поствакцинального иммунитета у больных онкогематологического профиля

4 Определить безопасность и влияние отечественной вакцины на течение основного заболевания при вакцинации пациентов с гемобластозами

5 Изучить эпидемиологическую эффективность специфической иммунопрофилактики гепатига В у больных онкогематологического профиля

Научная новизна.

Установлена высокая частота (9,9%) инфицирования вирусом гепатита В больных онкогематологического профиля, свидетельствующая о значительном эпидемиологическом риске заражения данной категории пациентов в результате проводимой им в ходе терапии основного заболевания массивной гемотрансфузионной терапии

Выявлены высокий показатель сероконверсии и отсутствие значимого влияния антигенной нагрузки на уровень напряженности поствакцинальною ответа при иммунизации больных онкогематологического профиля отечественной вакциной гепатита В по экстренной схеме (0-7-21 день)

Определено отсутствие достоверного значимого влияния нозологической формы гемобластозов на уровень сероконверсии и формирование напряженности специфического поствакцинального иммунитета

Доказана целесообразность применения вакцины против гепатита В у онкогечатологическнх больных по экстренной схеме вакцинации (0-7-21 день) в период развернутых проявлений основного заболевания и во время проведения интенсивной ПХТ

Практическая значимость работы

Доказана принципиальная возможность и практическая необходимость профилактики гепатита В путем формирования специфического иммунитета против гепатита В у больных с гемобластозами в активной фазе заболевания на фоне проведения интенсивной химиотерапии

Определены высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность, низкая реактогенность использования бесконсервантной

отечественной вакцины против гепатита В при иммунизации онкогематологических больных по экстренной схеме (0-7-21 день) в стандартной дозе (20 мкг)

Установлено, что применение вакцины позволяет значительно уменьшить риск заболевания гепатитом В, продолжить ПХТ в полном объеме Специфическая иммунопрофилактика вирусного гепатита В у онкогематологических больных по экстренной схеме (0-7-21 день) позволяет эффективно предотвратить заболеваемость гепатитом В и рекомендуется для использования в протоколах ведения гематологических больных

Положения, выносимые на защиту

1 Гепатит В остается частым осложнением терапии заболеваний системы крови, связанным с проведением массивной гемотрансфузионной терапии

2 Вакцинация против гепатита В является высокоэффективным и безопасным методом профилактики ГВ и позволяет достичь 100% эпидемиологической защищенности пациентов

3 Объем антигенной нагрузки (20 и 40 мкг) не оказывает значимого влияния на формируемый уровень напряженности поствакцинального ответа при иммунизации больных онкогематологического профиля отечественной вакциной против гепатита В «Комбиогех Лтд» по экстренной схеме (0-7-21 день)

4 Вакцинация против гепатита В не оказывает отрицательного влияния на течение основного заболевания

Внедрение в практику.

Разработанные на основании проведенного исследования рекомендации по профилактике вирусного гепатита В у пациентов с онкогематологическими заболеваниями применяются в гематологических отделениях Главного военного клинического госпиталя им Н Н Бурденко

Материалы диссертации широко используются в преподавательской деятельности кафедр общей и военной эпидемиологии и военной (военно-морской) гигиены Государственного института усовершенствования военных

врачей Минобороны России, общей и военной эпидемиологии Военно-медицинской академии им С М Кирова

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены на 7-й Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2007 г.), Всеармейской научно-практической конференции «Высокотехнологичная

специализированная медицинская помощь» (Москва, 2007 г)

В завершенном виде диссертация была апробирована, обсуждена и рекомендована к защите на заседании Ученого совета Главного военного клинического госпиталя имени академика Н Н Бурденко 25 марта 2008 г

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и 7 таблицами Библиография включает 192 источника, из которых 66 отечественных и 126 зарубежных авторов

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы н методы исследования. Для решения поставленных задач в работе использовались эпидемиологический, иммунологический (серологический), клинико-диагностический и статистический методы исследования

Ретроспективно проанализированы истории болезни, клинические и лабораторные данные 303 пациентов в возрасте от 15 до 76 лет, проходивших лечение в стационаре отделения химиотерапии острых лейкозов по поводу различных вариантов острого лимфо- и миелобластного лейкозов, хронического миелолейкоза в бластном кризе, миелодиспластического синдрома с трансформацией в лейкоз, различных вариантов

лимфопролиферативных заболеваний с поражением костного мозга Гематологический диагноз устанавливался на основании результатов морфологического анализа миелограмм, цитохимического, цитогенетического и иммунофенотипического\иммуногистохимического исследований

Объектом клинического исследования являлись онкогематологические больные, получавшие лечение по поводу основного заболевания в Гематологическом центре Главного военного клинического госпиталя им академика Н.Н Бурденко

Предварительно выполнению основной экспериментальной части работы с использованием метода иммуноферментного анализа (ИФА) был охарактеризован уровень инфицированное™ ВГВ больных с заболеваниями системы крови В экспериментальные и контрольную группы включались больные только с отсутствием в их крови маркеров инфицирования ВГВ

В период с сентября 2006 по сентябрь 2007 п было вакцинировано против гепатита В 36 первичных онкогематологических больных Для специфической иммунопрофилактики пациентов с онкогематологическими заболеваниями использовали отечественную бесконсервантную рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину гепатита В производства НПК «Комбиотех Лтд» Для вакцинации использовалась экстренная схема введения (0-7-21 день) Данная схема вакцинации выбрана с целью максимального сокращения сроков между введениями рекомбинантного HBsAg для ускорения иммунного ответа и выработки защитного уровня специфических ангител у иммуносупрессивных больных онкогематологического профиля в период наибольшего риска инфицирования ВГВ

Больные были разделены на две опытные группы согласно двум дозовым режимам экстренной вакцинации

I дозовый режим - экстренная вакцинация в дозе 20 мкг рекомбинантного НВбА§ бесконсервантной отечественной вакцины «Комбиогех Лтд» - 16 пациентов, среди которых 12 пациентов страдали острым миелобластным лейкозом (ОМЛ), 2 пациента острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и 2 пациента лимфогранулематозом (ЛГМ)

II дозовый режим - экстренная вакцинация в двойной дозе - 40 мкг рекомбинантного HBsAg бесконсервантной отечественной вакцины

«Комбиотех Лтд» - 20 пациентов, среди которых 4 пациентов страдали ОМЛ, 10 - ОЛЛ, 2- ЛГМ, 2- неходжкинскими лимфомами (НХЛ), 2 - лимфомой Беркитта - 2 (ЛБ)

После вакцинации 1 и И групп больных методом количественного ИФА проводилось серологическое исследование сывороток крови для определения концентрации антител к HBsAg Забор крови проводили на 4 и 16 неделю после вакцинации

При оценке иммунологической эффективности вакцинации учитывали уровень сероконверсии, уровень серопротекции (наличие анти-НВз >10 МЕ/л), при оценке эпидемиологической эффективности - уровень заболеваемости манифестными и безжелтушными формами

С целью достоверности оценки иммунологической и эпидемиологической эффективности специфической иммунопрофилактики гепатита В была выделена группа контроля, которая состояла из 40 первичных пациентов отделений терапии острых лейкозов, терапии хронических гемобластозов и терапии лимфопролиферативных заболеваний гематологического центра ГВКГ им Н Н Бурденко с отсутствием в их крови маркеров инфицирования ВГВ Из 40 пациентов группы контроля - 8 пациентов страдало различными вариантами миелодиспластического синдрома, 4 - хроническим миелолейкозом в стадии бластной трансформации, 9 - апластической анемией, 17 лимфопролиферативными заболеваниями, 2 - острыми лейкозами Определение HBsAg и анти-НВэ проводилось до начала и в течение лечебных мероприятий

Помимо этого, нами было проведено исследование по оценке уровня сероконверсии у вакцинированных больных с онкогематологическими заболеваниями в зависимости от их возраста Всех пациентов, включенных в исследование, мы разделили на две группы молодую возрастную группу, куда вошли лица от 19 до 30 лет (8 человек из I исследуемой группы и 10 из 1руппы II), и старшую возрастную группу - от 31 до 67 лет (8 человек из I исследуемои группы и 10 из II группы)

Общий объем проанализированного материала и лечебно-диагностических мероприятий, использованных при выполнении работы, представлен в табл. 1

Та0 1 1. Общий объем проанализированного материала и лечебно-диагностических мероприятий, использованных при выполнении работы

№ п\п Наименование исследования Количество проведенных исследований

1 Определение HBsAg 374

2 Определение апи-НВв 148

3 ПЦР на инфицированность ВГВ 54

4 Количество проанализированных историй болезней 1367

5 Морфологическое и цитохимическое исследование костного мозга 72

6 Цитогенетическое исследование костного мозга 28

7 Иммунофенотипическое и иммуногистохимическое исследование материала 31

Результаты исследования подвергались статистическому анализу общепринятыми методами статистики Непараметрическим критерием для оценки эффективности вакцинации в разных группах выбран критерий Манна-Уитни Вычисления производились для каждого контроля титра антител отдельно Статистические расчеты производились с использованием статистического пакета программ Statistica 5 1 For Windows Результаты исследований и их обсуждение

По результатам ретроспективного анализа историй болезней за период с 1998 по 2006 гг инфицирование ВГВ произошло у 30 из 303 обследованных онкогематологических пациентов, что составило 9,9% в общей структуре наблюдаемых больных Возраст пациентов, инфицированных ВГВ, составлял от 17 до 67 лет (средний возраст 33,5±7,3 года)

В структуре инфицированных ВГВ составили 16 пациентов (53,4%) с различными вариантами острого миелобластного лейкоза, 12 пациентов (40,0%) с различными иммунофенотипами острого лимфобластного лейкоза и по 1

пациенту (3,3%) с острым бифенотипическим лейкозом и лимфомой с лейкемизацией, что соответствует частоте встречаемости данных заболеваний в стационаре химиотерапии острых лейкозов ГВКГ им. H.H. Бурденко (рис. 1). Рис. 1. Структура инфицированных ВГВ пациентов в зависимости от нозологической формы он когемагол отческого заболевания

Лимфома/ лейкоз 3,3%

Острый бифенотипический лейкоз 3.3%

В результате проведенного анализа историй болезни было установлено, что инфицирование ВГВ регистрировалось у больных в сроки от 2 до 32 месяцев после начала лечения. Большая часть пациентов 23 (76,6%) из 30 были инфицированы ВГВ в течение первого года после постановки гематологического диагноза и проведения индукционного курса ПХТ. У 5-ти пациентов (16,6 %) ВГ В был диагностирован в течение второго года лечения, а у 3-х (10,0%) в течение третьего года после проведения ПХТ (рис. 2).

Рис. 2. Распределение заболевших гепатитом В по годам лечения после ПХТ

третий год 10%

второй год 16%

первьйгод 74%

При этом было установлено, что максимальное количество случаев инфицирования ВГВ онкогематологических больных приходится на пятый, шестой и восьмой месяцы от начала заболевания (4, 5 и 6 пациентов, соответственно) с пиком, приходящимся на восьмой месяц лечения. В это время инфицирование ВГВ было установлено у 6 пациентов (20,0%). Второй пик инфицирования ВГВ пришелся на одиннадцатый месяц, в этот срок гепатит В был диагностирован у 3-х больных (10,0%), а третий пик - на 19 и 23 месяцы после начала ПХТ (по 2 пациента (6,6%) в течение каждого месяца, соответственно) (рис. 3).

Таким образом, большая часть пациентов (76,6%) были инфицированы в течение первого года после постановки гематологического диагноза и проведения индукционного курса ПХТ. При этом максимальное количество случаев инфицирования ВГВ приходится на восьмой месяц с момента диагностики гемобластоза, что объясняется максимально интенсивной ПХТ и наибольшей гемотрансфузионной нагрузкой в первые месяцы лечения с учетом инкубационного периода ГВ в течение 40-180 дней.

Рис. 3. Сроки инфицирования ВГВ после постановки диагноза очко гематологического заболевания и начала ПХТ

Время наблюдения

При оценке иммунологической эффективности специфической

вакцинопрофилактики гепатита В среди первичных серонегативных

онкогематологических больных с использованием отечественной 12

бесконсервантной рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины гепатита В производства НПК «Комбиотех Лтд» в двух изучаемых группах установлен 100% уровень сероконверсии

При сравнении эффективности двух дозовых режимов экстренной вакцинации против ГВ у пациентов с заболеваниями системы крови удельный вес лиц с наличием серопротективной концентрации специфических антител в I группе больных (16 человек), получивших трехкратное введение вакцины «Комбитех Лтд» (0-7-21 день) в дозе 20 мкг вакцины через 4 и 16 недель после вакцинации, составил 75% (12 человек) Во II группе иммунизированных (20 человек) в дозе 40 мкг вакцины удельный вес лиц с наличием серопротективной концентрации специфических антител через 4 и 16 недель после вакцинации, был несколько больше и составил 80% (16 человек) (табл 2)

Табл. 2.Удельный вес лиц с наличием серопротективной концентрации специфических антител в группах вакцинируемых в зависимости от вводимой дозы вакцины

Изучаемые группы Доза вакцины «Комбиотех Лтд» Количество больных Уровень серопротекции, %

4 недели 16 недель

I 20 мкг 16 12 человек (75%) 12 человек (75%)

II 40 мкг 20 16 человек (80%) 16 человек (80%)

В результате статистического сравнения иммунологической эффективности вакцинации в I и II группах онкогематологических больных через 16 недель после окончания курса иммунизации рассчитанное значение гт составило 0,547, что соответствует р=0,585 Это свидетельствует о том, что наблюдаемые различия в эффективности формирования серопротективного иммунитета двух схем введения вакцины являются статистически незначимыми, или, что более правильно, говорить в нашем случае об общем уровне серопротекции в двух группах, составившем 77,8%

Для сравнения уровня напряженности поствакцинального специфического иммунитета среди лиц с наличием серопротективной

концентрации специфических антител в различных группах определяли концентрацию анти-НВв через 4 и 16 недель после окончания вакцинации (табл 3)

При исследовании концентрации анти-НВз через 4 недели после вакцинации в I группе больных, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» в дозе 20 мкг, разброс значений составил от 26,3 МЕ/л до 835,2 МЕ/л Средняя геометрическая концентраций антител в I группе составила 198,8±117,2 МЕ/л Во II группе онкогематологических больных, получивших вакцину в дозе 40 мкг, разброс значений концентраций анти-НВв составил от 12,5 МЕ/л до 220,4 МЕ/л, средняя геометрическая концентраций антител составила 80,7±39,6 МЕ/л

Табл. 3 Уровень концентрации специфических антител у иммунизированных

онкогематологических больных через 4 и 16 недель после вакцинации

№ Концентрация анти-НВв (МЕ/л) Концентрация анти-НВя (МЕ/л)

пациента через 4 недели после вакцинации через 16 недель после вакцинации

I группа II группа I группа II группа

1 26,3 12,5 10,7 12,4

2 28,1 14,2 11,6 12,6

3 30,2 17,1 19,9 15,3

4 37,2 17,3 21,9 15,8

5 81,2 21,2 32,4 17,5

6 83,8 24,3 34,9 18,1

7 85,4 40,7 69,6 22,9

8 93,8 41,1 73,6 23,7

9 117,6 43,4 715,6 47,5

10 203,7 45,8 720,2 48,2

11 762,7 94,1 840,4 49,9

12 835,2 106,3 852,8 51,8

13 181,2 94,3

14 203,4 97,2

15 208,9 97,9

16 220,4 104,5

При исследовании концентрации анти-НВв через 16 недель после вакцинации в 1 группе больных, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» в дозе 20 мкг отмечено, что рамки диапазона значений серопротективных концентраций антител незначительно увеличились и составили от 10,7 МЕ/л до 852,8 МЕ/л Кроме того, средняя геометрическая концентраций антител в данной группе выросла до 283,6±178,1 МЕ/л Во II группе пациентов, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» в дозе 40 мкг, средняя геометрическая концентраций антител составила 45,6±22,7 МЕ/л Диапазон значений серопротективных концентраций антител составил от 12,4 МЕ/л до 104,5 МЕ/л

Для более детальной и полной оценки структуры поствакцинального иммунитета в наблюдаемых группах пациентов определяемые концентрации специфических антител условно были разделены на три группы низкая (10 -100 МЕ/л), средняя (101 -500 МЕ/л), высокая (501-1000 МЕ/л и более)

При исследовании показателей концентрации специфических антител через 4 недели после вакцинации в I группе больных, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» трехкратно в дозе 20 мкг, количество пациентов с низким уровнем концентрации антител (10 - 100 МЕ/л) составило 8 человек из 12 (66,7%), со средним (101 - 500 МЕ/л) - 2 (16,65%), с высоким (501-1000 МЕ/л) -2 (16,65%) (рис 4)

Во II группе онкогематологических больных, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» трехкратно в дозе 40 мкг, отсутствовали пациенты с высоким уровнем концентрации антител, количество пациентов с низким уровнем концентрации антител (10 - 100 МЕ/л) составило 11 пациентов из 16 (69%), 5 пациентов (31%) имели средний уровень титра (101 - 500 МЕ/л) (рис 4)

При исследовании показателей концентрации анти-НВя через 16 недель после вакцинации в 1 группе больных, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» трехкратно в дозе 20 мкг, отмечено, что произошло увеличение количества больных с высоким уровнем концентрации антител - 4 из 12 человек (33%), количество больных с низким уровнем концентрации антител не изменилось и составило 8 человек (67%), причем не было пациентов со средним уровнем концентрации антител (рис 5)

Во II группе больных, получивших вакцину «Комбиотех Лтд» трехкратно в дозе 40 мг, через 16 недель произошло увеличение количества

пациентов с низким уровнем концентрации антител с 11 до 15 из 16 человек (94%), 1 больной (6%) обладал средним уровнем концентрации антител, пациенты с высоким уровнем концентрации антител отсутствовали (рис. 5). Рис. 4. Структура иммунного ответа через 4 недели после вакцинации

I группа

17%

В - высокий уровень концентрации антител, С -средний уровень концентрации антител, Н - низкий уровень концентрации антител

II группа

С -средний уровень концентрации антител, Н - низкий уровень концентрации антител

Рис. 5. Структура иммунного ответа через 16 недель после вакцинации

1 группа

33%

В -высокий уровень концентрации антител, Н - низкий уровень концентрации антител

II группа

6% о%

94%

С -средний уровень концентрации антител, Н - низкий уровень концентрации антител

В результате статистического сравнения показателей уровня концентрации специфических антител в I и II группах онкогематологических больных через 4 недели после вакцинации рассчитанное значение хТ составило

1,84, что соответствует р=0,236, через 16 недель - рассчитанное значение т^ составило 0,95, что соответствует р=0,365 Таким образом, сравнение показателей уровня концентраций специфических антител в I и II группах больных через 4 и 16 недель после вакцинации не выявило статистически значимых различий

Следовательно, для категории онкогематологических больных при использовании экстренной схемы вакцинации (0-7-21 день) одинаково эффективно применение вакцины производства «Комбиотех Лтд» как в стандартной дозе 20 мкг, так и в удвоенном дозовом режиме - 40 мкг

При сравнении уровня поствакцинального иммунного 01вета было усгановчено. что эффективность формирования серопротективного иммунитета при вакцинации против ТВ вакциной производства «Комбиотех Лтд» в стандартной и удвоенной дозах была наименьшей в старшей возрастной группе пациентов, удельный вес лиц которой составил 75% (6) от общего числа иммунизированных (8) с концентрацией антител менее 10 МЕ/л

В целях сравнения эффективности вакцинации против гепатита В у больных с различными заболеваниями системы крови производился отбор пациентов со всеми гемобластозами, госпитализируемыми на момент проведения исследования в стационар

Большинство вакцинированных больных нашего исследования страдают ОМЛ (16), на втором месте по частоте встречаемости больные с ОЛЛ (12), 4 проходится на ЛГМ и по 2 на НХЛ и ЛБ

В I группу, иммунизированных вакциной «Комбиотех Лтд» трехкратно в дозе 20 мкг, в результате случайного отбора попали больные с ОМЛ (12), ОЛЛ (2) и ЛГМ (2) Во II группу онкогематологических больных, иммунизированных вакциной «Комбиотех Лтд» трехкратно в дозе 40 мкг попали лица, страдающие ОЛЛ (10), ОМЛ (4), ЛГМ (2), НХЛ (2), ЛБ (2)

При анализе уровня специфического иммунитета в зависимости от диагноза основного гематологического заболевания выявлено, что в I группе больных (п=16), получивших вакцину в дозе 20 мкг, 4 больных с концентрацией анти-НВв меньше 10 МЕ/л имели диагноз ОМЛ, что составляет 25% численности I группы и 11,1% от общего числа вакцинированных пациентов 18

Во И группе больных, получивших вакцину в дозе 40 мкг, из 4 пациентов с концентрацией антител ниже протективного уровня 2 пациента страдали ОМЛ и 2 - ОЛМ, что составляет по 10% от общего числа больных II группы (п=20) Было отмечено, что отсутствие серопротективной концентрации специфических антител после вакцинации определялось у лиц, страдающих ОМЛ (4 больных, входящих в I группу вакцинируемых и 2 из 11 группы больных) и ОЛЛ (2 больных, входящих во II группу)

Напрашивается вывод о худшем иммунном ответе при вакцинации против гепатита В пациентов с различными вариантами лейкозов Однако, при статистическом сравнении групп больных с лимфомами и лейкозами было получено = 1,020 и р = 0,308, что свидетельствует от отсутствии статистически значимого влияния нозологической формы онкогематологического заболевания на формирование поствакцинального иммунитета

Для сравнения напряженности специфического поствакцинального иммунитета среди больных с наличием серопротективной концентрации антител, имеющих диагноз ОМЛ и ОЛЛ, определяли уровень концентрации антител через 4 и 16 недель после вакцинации, не разделяя больных на группы в зависимости от уровня антигенной нагрузки

При исследовании показателей концентрации анти-НВБ через 4 недели после вакцинации в группе больных страдающих ОМЛ средняя геометрическая концентраций антител составила 75,9±45,7 МЕ/л, разброс значений концентрации антител составил от 12,5 МЕ/л до 203,7 МЕ/л, в группе больных с ОЛЛ - 72,3±50,9 МЕ/л с диапазоном значений от 17,1 МЕ/л до 203,4 МЕ/л

При исследовании показателей концентрации анти-НВз через 16 недель после вакцинации в группе больных с ОМЛ установлено, что рамки диапазона показателей уровня серопротективных концентраций антител значительно расширились и составили от 15,3 МЕ/л до 852,8 МЕ/л, а средняя геометрическая концентраций антител возросла до 116,7±64,2 МЕ/л В группе больных с ОЛЛ средняя геометрическая концентраций антител несколько снизилась - до 55,5±33,9 МЕ/л и сократился интервал уровня серопротективных концентраций антител до значений от 10,7 МЕ/л до 104,5 МЕ/л (табл 4)

Статистический анализ сравйения значений концентраций анти-НВв у иммунизированных больных с ОМЛ и ОЛЛ не выявил статистически значимых различий в наблюдаемых группах пациентов При сравнении показателей через 4 недели после вакцинации критерий Йейтса (гт) составил 0,265, что соответствует р=0,791, через 16 недель - рассчитанное значение гт составило -0,033, что соответствует р=0,975

Табл. 4. Количественная характеристика напряженности специфического иммунитета у больных с ОМЛ и ОЛЛ через 4 и 16 недель после вакцинации

№ Концентрация энти-НВб (МЕ/л) Концентрация анти-НВэ (МЕ/л)

пациента через 4 недели после вакцинации через 16 недель после вакцинации

ОМЛ ОЛЛ ОМЛ ОЛЛ

1 12,5 17,1 15,3 10,7

2 14,2 17,3 19,9 11,6

3 30,2 21,2 21,9 17,5

4 37,2 24,3 22,9 18,1

5 81,2 26,3 23,7 49,9

6 83,8 28,1 32,4 51,8

7 85,4 94,1 34,9 93,3

8 93,8 106,3 69,6 97,9

9 117,6 181,2 73,6 99,2

10 203,7 203,4 852,8 104,5

При изучении эпидемиологической эффективности специфической иммунопрофилактики гепатита В онкогематологических больных по схеме экстренной вакцинации (0-7-21 день) вакциной «Комбиотех Лтд» в 2 дозовых режимах установлено, что за весь период наблюдений (1 год и 4 мес) среди пациентов получивших законченный курс вакцинации не было зарегистрировано ни одного случая заболевания ГВ ни в манифестной, ни в безжелтушной формах. В тоже время в контрольной группе, состоящей из 40 человек, были зарегистрированы 4 случая манифестного течения ГВ (табл 5)

Полученные данные показали, что коэффициент эффективности вакцинопрофилактики ГВ онкогематологических больных составил 100% 20

Отмечено достоверное различие (р<0,01) уровня заболеваемости ГВ среди вакцинированных и не вакцинированных пациентов манифестными формами гепатита В

Табл. 5. Эпидемиологическая эффективность вакцинопрофилактики гепатита В среди онкогематологических больных

Сравниваемые группы Кол-во в группе Заболеваемость манифестными формами ГВ

Абс число %0

Опытная 36 0 0

Контрольная 40 4 100

Реактогенность на введение вакцины составила 2,7% (1 пациент из 36 вакцинированных), проявившаяся признаками местного воспаления

Следующим этапом нашей работы стало исследование влияния инфицирования ВГВ и вакцинации против ГВ на продолжительность жизни онкогематологических больных Обнаружено, что продолжительность жизни обследованных инфицированных ВГВ онкогематологических больных колеблется в пределах от 1 до 21 месяца, что несколько превышает продолжительность жизни вакцинированных против ВГВ больных с заболеваниями системы крови, которая варьирует в пределах от 3 до 11 месяцев и сравнима с продолжительностью жизни больных ОМЛ, не инфицированных и не вакцинированных против ГВ - от 1 до 27 месяцев Средняя продолжительность жизни вакцинированных больных составляет 8,25±3,1 мес, что меньше полученных данных по продолжительности жизни для инфицированных онкогематологических больных (8,6±6,29 мес) и пациентов, страдающих ОМЛ (8,5±7,5 мес) Однако, для полной оценки выживаемости вакцинированной группы больных не прошло достаточно времени В число погибших вакцинированных пациентов входили больные, характеризующиеся ранней летальностью, и по продолжительности жизни они не отличались от больных с ОМЛ, которым не было произведена вакцинация

Выводы

1 Пациенты онкогематологического профиля являются категорией высокого эпидемиологического риска инфицирования и заболевания гепатитом В, обусловленного применением массивной гемозаместительной терапии Частота выявления HBsAg у данной категории больных составляет 9,9%

2 Инфицирование вирусом гепатита В большей части (76,6%) пациентов происходит в течение первого года после постановки гематологического диагноза и проведения индукционного курса полихимиотерапии

3 Применение отечественной бесконсервантной вакцины гепатита В «Комбиотех Лтд» по экстренной схеме (0-7-21 день) в целях формирования специфического иммунитета у больных онкогематологического профиля характеризуется 100% сероконверсией, высоким уровнем серопротекции (77,8%) и низкой реактогенностью (2,7%)

4 Нозологическая форма онкогематологического заболевания и объем антигенной нагрузки (стандартная - 20 мкг и двойная доза - 40 мкг) не оказывают достоверного значимого влияния на уровень сероконверсии и формирование напряженности поствакцинального иммунного ответа у онкшематологических больных, вакцинированных отечественной вакциной гепатита В по экстренной схеме

5 Среди вакцинированных пациентов с отсутствием серопротективного иммунитета наибольший удельный вес (75%) составила старшая возрастная группа больных (от 31 до 67 лет)

6 Не отмечено отрицательного влияния вакцинации против гепатита В на течение онкогематологического заболевания Летальность в группе вакцинированных больных не имеет достоверных различий с группой контроля (все больные ОМЛ) (р>0,05)

7 Экстренная схема введения отечественной бесконсервантной вакцины гепатита В «Комбиотех Лтд» (0-7-21 день) позволяет обеспечить эффективную эпидемиологическую защищенность 100% серонегативных онкогематологических больных, вакцинированных в самые ранние периоды заболевания

Практические рекомендации:

1 Целесообразно включить в рутинную комплексную лабораторную диагностику у больных онкогематологическими заболеваниями определение HBsAg и концентрацию апи-НВв

2 Схему экстренной вакцинации 0-7-21 день с использованием стандартной дозировки отечественной вакцины «Комбиотех Лтд» рекомендуется включить в отраслевые стандарты лечения онкогематологических заболеваний на самых ранних этапах диагностики и терапии гемобластозов для всех пациентов с титром апЦ-НЬ8А§ ниже с серопротективного значения 10 МЕ\л независимо от общего состояния пациента и формы заболевания

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Акимкин В Г, Рукавицын О А, Ледин Е В, Скворцов С В Характеристика инфицированности вирусом гепатита В больных с заболеваниями системы крови в условиях крупного стационара // Терапевтическии архив -2007 - №11-С 28-29

2 Акимкин В Г , Ледин Е В , Рукавицын О А , Скворцов С В , Казаков С П Характеристика иммунного ответа у вакцинированных против вирусного гепатита В онкогематологических больных // Роль Московской гошпитали в становлении и развитии отечественного государственного больничного дела Тезисы научно-пракгической конференции - Москва, 2007 - №12 - С 115116

3 Акимкин В Г, Ледин Е В, Скворцов С В Рукавицын О А, Характеристика инфицированности вирусом гепатита В больных с заболеваниями системы крови // Тезисы к 7-й Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 2007 - С 85-86

4 Ледин Е В , Акимкин В Г, Рукавицын О А , Скворцов С В Оценка влияния объема антигенной нагрузки на напряженность поствакцинального иммунитета против гепатита В у больных онкогематологического профиля // Военно-медицинский журнал -2008 — №5 -С 61-62

5 Ледин Е В, Акимкин В Г, Рукавицын О А, Скворцов С В Иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации против гепатита В больных онкогематологического профиля // Военно-медицинский журнал -2008 -№5 - С 65-66

ЛЕДИН Евгений Витальевич

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОПРОФИЛАКТИКИ ГЕПАТИТА В У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОГО

ПРОФИЛЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 28 04 2008 Бумага «Бу^оСору» Ризография Тираж 100 экз Зак 767

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика Н Н Бурденко 105229, Москва, Госпитальная пл , 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им Н Н Бурденко 105229, г Москва, Госпитальная пл, д 3