Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Анемия при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе. Комплексный анализ

а

На правах рукописи

САРАЕВА Наталья Орестовна

□ □ЗОБТТ Ю

АНЕМИЯ ПРИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЕ И ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ. КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2007

003057710

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Иркутский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор ЛУКИНА

Елена Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

РУКАВИЦЫН Олег Анатольевич

ЛУГОВСКАЯ Светлана Алексеевна

ПОГОРЕЛОВ Валерий Михайлович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 2007 г. в

14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика H.H. Бурденко (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко

Автореферат разослан у> ¿<—2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

Скворцов С.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ аланинаминотрансфераза

АО антиоксиданты

АОА антиокислительная активность (сыворотки крови)

АсАТ аспартатаминотрансфераза

АТ-Ш антитромбин-Ш

ИЛ-6 интерлейкин-6

ММ множественная миелома

ПОЛ перекисное окисление липидов

РФМК растворимые фибринмономерные комплексы

р-ЭПО рекомбинантный эритропоэтин

СФ сывороточный ферритин

Т3 трийодтиронин

т4 тироксин

ттг тиреотропный гормон

ФНОа фактор некроза опухоли а

ХМЛ хронический миелолейкоз

э-ЭПО эндогенный эритропоэтин

ЭС энтеросорбенты

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Наличие анемического синдрома у онкогематологических больных приводит к снижению качества жизни, повышает риск развития смерти, снижает эффективность лучевой и химиотерапии [Рапёгеу J. е1 а1., 1994; Волкова М.А., Ширин А.Д., 1997; КаццолаМ., 2002].

Множественная миелома (ММ) - самая частая опухоль из группы секретирующих гемобластозов, она составляет 10-15% гематологических опухолей человека. Заболеваемость ММ неуклонно увеличивается во всем мире [Андреева Н.Е., Балакирева Т.В., 2003]. Развитие анемии у больных

ММ наблюдается в 20-80% и требует адекватной коррекции [Людвиг X., Остеборг А., 2002; Egerer G. et al., 2003]. Хронический миелолейкоз (XMJI) составляет 7-15% среди всех лейкозов взрослых [Туркина А.Г., 2002]. Именно с XMJI за последние десятилетия связывают прогресс в лечении хронических лейкозов. Выявление причин анемии, сохраняющейся у больных в хронической фазе XMJI, когда при успешном лечении лейкоза уровень гемоглобина должен быть в пределах нормы, является нерешенной задачей в гематологии.

Механизмы развития анемии при гемобластозах многообразны и могут быть объединены в следующие группы: 1) вытеснение нормальных ростков кроветворения, в частности «красного ростка»; 2) развитие, так называемой «анемии хронических заболеваний» (уменьшение периода жизни эритроцитов, нарушение обмена железа, неадекватная продукция эритропоэтина, повышение уровня провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6 и др.); 3) воздействие опухолевого (лейкозного) процесса и проводимого лечения на эритроидные клетки костного мозга и периферической крови, а также на функциональное состояние внутренних органов. Механизмы третьей группы изучены недостаточно. Большое значение придается патологии почек, так как они являются источником продукции эндогенного эритропоэтина (э-ЭПО). В доступной литературе мы не обнаружили работ по изучению уровня э-ЭПО у больных ХМЛ в различные периоды опухолевой прогрессии. Нарушение функционального состояния печени приводит к эндогенной интоксикации, последняя сопровождается активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ) и повреждением клеточных мембран [Лосева М.И., Поспелова Т.Н., 1999; Петухов В.И., 2000]. Значение функционального состояния печени в развитии анемии у больных гемобластозами в литературе не освещено. Значительная роль в регуляции эритропоэза отводится эндокринной системе, в частности щитовидной железе и надпочечникам. В немногочисленных экспериментальных работах показано, что тиреоидные гормоны оказывают свое влияние на эритропоэз за счет повышения почечной продукции э-ЭПО и прямого действия на эритропоэтинчувствительные клетки [Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., 1987]. Единичные работы свидетельствуют о том, что глюкокортикостероиды могут либо стимулировать, либо ингибировать пролиферацию эритропоэтинчувствительных клеток и рост эритроидных колоний [Lanjani Е., Kaplan М., 1979]. Работ по изучению роли функционального состояния щитовидной железы и надпочечников в развитии анемии при гемобластозах в доступной литературе мы не обнаружили.

Предпочтительным способом коррекции анемии при гемобластозах является терапия рекомбинантным ЭПО (р-ЭПО). Преимуществом ЭПО-терапии является безопасность, в частности отсутствие риска инфекции, иммуносупрессии или перегрузки железом, возможность использования в

амбулаторных условиях. Однако высокая стоимость препаратов р-ЭПО и необходимость их постоянного введения с возможным развитием побочных эффектов требуют разработки рационального подхода к терапии р-ЭПО при различных гемобластозах. Многообразие факторов, ассоциированных с анемией у онкогематологических больных, дает основание искать дополнительные способы повышения гемоглобина. К таковым можно отнести использование антиоксидантов (АО) и энтеросорбентов (ЭС). Однако данные об эффективности АО и ЭС в лечении анемии у больных гемобласто-зами немногочисленны и противоречивы [Белошевский В.А., Минаков Э.В., 1995; Кумерова А.О. и др., 1997; Петухов В.И., 2000].

Отсутствие в литературе комплексной характеристики факторов, ассоциированных с развитием анемии при ММ и ХМ Л, предопределило наш интерес к данной проблеме.

Цель работы: разработка методов коррекции анемического синдрома у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом на основании комплексного изучения механизмов развития анемии при данных заболеваниях.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние эритропоэза, обмен железа, уровень витамина В12 и фолиевой кислоты у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом.

2. Оценить функциональное состояние печени, почек, щитовидной железы, надпочечников и определить значение нарушений функций этих органов в развитии анемии при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе.

3. Изучить состояние системы гемостаза и оценить вклад выявленных нарушений в развитие анемического синдрома у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом.

4. Определить уровень эндогенного эритропоэтина, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли а и их роль в развитии анемии при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе.

5. Изучить состояние перекисного окисления липидов и антиокси-дантной системы сыворотки крови и определить значение выявленных изменений в развитии анемии при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе.

6. На основе изученных механизмов развития анемии разработать меры комплексной коррекции анемического синдрома у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом.

Научная новизна

Дана комплексная характеристика анемического синдрома при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе.

Определена роль нарушений функционального состояния печени, щитовидной железы, надпочечников и системы гемостаза в развитии анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолей-козом.

Выявлены универсальные и дополнительные факторы, ассоциированные с развитием анемии при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе.

Показана необходимость использования заместительной гормональной терапии Ь-тироксином при нарушении функционального состояния щитовидной железы, ассоциированном с анемией у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом.

Предложен дифференцированный подход к лечению анемического синдрома у больных хроническим миелолейкозом в зависимости от стадии заболевания.

Практическая значимость

Установлено, что у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом при наличии стойкой анемии целесообразно комплексное исследование состояния эритропоэза, обмена железа, уровня эндогенного эритропоэтина, антиоксидантной системы, а также функционального состояния печени, почек и щитовидной железы.

Наиболее эффективная доза рекомбинантного эритропоэтина при лечении анемии у больных множественной миеломой составляет 10 ООО МЕ х 3 раза в неделю. Доказанное у больных множественной миеломой отсутствие дефицита железа позволяет рекомендовать лечение анемии р-ЭПО без дополнительного назначения препаратов железа.

У больных хроническим миелолейкозом также имеется снижение э-ЭПО, однако лечение анемии р-ЭПО в стадии бластного криза не приводит к росту уровня гемоглобина, но сопровождается повышением содержания тромбоцитов.

Нарушение функции щитовидной железы, ассоциированное с развитием анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом в хроническую фазу, обосновывает назначение заместительной терапии Ь-тироксином на фоне стандартной химиотерапии.

Установлено снижение антиокислительной активности сыворотки крови у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом в хроническую фазу, что обосновывает назначение антиоксидантов и энтеросорбентов.

Реализация результатов исследования

Основные положения работы используются в педагогической, научной и клинической деятельности на кафедрах госпитальной терапии и эндокринологии Иркутского государственного медицинского универси-

тета. Результаты исследования внедрены в работу гематологических отделений: ГУЗ «Иркутская областная клиническая больница», ГУЗ «Республиканская клиническая больница им. Н.А. Семашко» (Улан-Удэ), ГУ «Республиканская больница № 1 - Национальный центр медицины» Республики Саха (Якутия), ММУ «Городская больница № 8» (Барнаул), ГУЗ «Тверская областная клиническая больница».

Апробация диссертации

Результаты работы были доложены на: областной юбилейной конференции, посвященной 30-летию гематологического отделения областной клинической больницы г. Иркутска (ноябрь 2002 г.); областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы тиреоидо-логии» (Иркутск, март 2003 г.); Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, сентябрь 2004 г.); межрегиональной, мультидис-циплинарной конференции с международным участием «Соматофор-мные и психосоматические расстройства в современной клинической практике» (Иркутск, июнь 2005 г.); I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, декабрь 2005 г.); Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Москва, апрель 2006 г.); Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии» (Иркутск, сентябрь 2006 г.). Представлен стендовый доклад на международный научный симпозиум «Современные вопросы гематологии и трансфузио-логии» (Киев, июнь 2005 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, из них 17 - в центральной печати.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Общими факторами, ассоциированными с развитием анемии при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе (в хроническую фазу), являются: дизэритропоэз, снижение белково-синтетической функции печени, дисфункция щитовидной железы, нарушение функционального состояния гемостаза и антиоксидантной системы крови.

2. Дополнительными факторами, ассоциированными с наличием анемии, являются: при множественной миеломе - нарушение азотовыде-лительной функции почек, снижение уровня эндогенного эритропоэтина и повышение сывороточной концентрации интерлейкина-6; при хроническом миелолейкозе (в хроническую фазу) - дисфункция надпочечников и повышение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли а.

3. Комплексная оценка состояния эритропоэза, метаболизма железа, цитокинового профиля крови, функции печени, почек и щитовидной

железы представляет ценную дополнительную информацию для характеристики и коррекции анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом.

4. Комплексное изучение факторов, ассоциированных с развитием анемии при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе, позволяет осуществить комплексный подход к коррекции анемического синдрома с использованием рекомбинантного эритропоэтина, заместительной гормональной (L-тироксин) и метаболической терапии (антиоксидан-ты и энтеросорбенты).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, включающих аналитический обзор литературы, описание методов исследования и характеристику больных, результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 319 источников (134 отечественных и 185 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 58 рисунками и 52 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Характеристика больных

Под наблюдением находились больные ММ и XMJI, лечившиеся в гематологическом отделении Государственного учреждения здравоохранения (ГУЗ) «Иркутская областная клиническая больница» (гл. врач -П.Е. Дудин) с 1999 по 2005 г. Обследовано 156 человек, из них 91 больной ММ и 65 больных XMJI. Медиана по возрасту у больных ММ составила 61 год (24-78 лет), у больных XMJI - 55 (18-78) лет. В группе больных ММ женщин было 48, мужчин - 43. Среди больных XMJI также преобладали женщины - 39, мужчин было 26. Диагноз и стадии ММ верифицировали по В. Durie и S. Salmon (1975). Диагноз и стадии XMJI устанавливали на основании общепринятых критериев [Туркина А.Г., 2002]. В зависимости от стадии заболевания больные ММ распределились следующим образом: II стадию имели 49 чел., III стадию - 42 чел. Среди больных XMJI хроническая фаза заболевания наблюдалась у 51 чел., фаза акселерации - у 8, терминальная стадия - у 6. В процессе динамического наблюдения у 3 больных фаза акселерации перешла в терминальную стадию. Комплексная характеристика анемического синдрома у больных ММ и XMJI дана как на фоне стандартной терапии, так и до начала химиотерапии. Обследованы 34 больных ММ на фоне

стандартной терапии по программе М-2: винкристин - 2 мг внутривенно в 1-й день, кармустин - 1 мг/кг внутривенно в 1-й день, циклофос-фан - 800-1200 мг внутривенно в 1-й день, мелфалан - 10 мг в день внутрь в 1-7-й день, преднизолон - 1 мг/кг внутрь в 1-7-й день, далее равномерное снижение дозы до 21-го дня курса, отмена на 22-й день (перерыв между курсами составлял 4 нед. после отмены преднизоло-на). До начала лечения обследовано 57 больных ММ. В хронической фазе XMJI обследованы 30 больных на фоне лечения гидреа и а2-интер-фероном. Доза гидреа определялась в зависимости от уровня лейкоцитов и массы больного: при лейкоцитозе более 100хЮ9/л гидреа назначали в дозе 50 мг/кг ежедневно. В дальнейшем при снижении количества лейкоцитов в крови дозу гидреа уменьшали: при лейкоцитозе 40-100х109/л назначали 40 мг/кг, при 20-40х 109/л - 30 мг/кг, при 5-20х 109/л - 20 мг/кг ежедневно. При уровне лейкоцитов менее Зх109/л гидреа временно отменяли. После снижения уровня лейкоцитов в крови менее 10х109/л на фоне приема гидреа начинали подкожное введение а2-интерферона (реаферона) в постепенно возрастающих дозах с 1 млн. ME до 6 млн. ME ежедневно. До начала лечения обследован 21 больной XMJI. Двое больных в фазу акселерации и 1 больной в стадии бластного криза обследованы до начала химиотерапии и 11 больных - на фоне лечения «малыми» дозами цитозара (по 20 мг подкожно 2 раза в день в течение 28 дней, с повторением курса химиотерапии через 4 нед.) либо по программе «7+3» (цитозар 100 мг/м2 внутривенно 2 раза в день в 1-7-й день, рубомицин 60 мг/м2 внутривенно 1 раз в день в 1-3-й день). Курсы повторяли через 4 нед.

Контрольную группу составили 67 практически здоровых лиц (29 мужчин и 38 женщин), на момент обследования не имеющих острых и обострения хронических заболеваний, а также не имеющих заболеваний крови, печени, почек, патологии со стороны эндокринных органов. Медиана по возрасту составила 58 (35-68) лет.

Методы исследования

Для комплексной характеристики анемического синдрома у больных ММ и XMJI использовали следующие методы исследования:

Для изучения состояния эритропоэза и обмена железа проводили: определение гемоглобина, клеток красного ряда в миелограмме, количество PAS-положительных эритрокариоцитов в костном мозге. Изучали показатели феррокинетики (уровень сывороточного железа, общую же-лезосвязывающую способность сыворотки крови на спектрофотометре «Синкрон», ферритин в сыворотке крови (СФ)) методом иммунохемилю-минесценции на аппарате «Immulite».

Для изучения функционального состояния печени и почек исследовали уровень: трансферрина - на нефелометре «Array»; иммуно-

глобулинов А, М, G (IgA, IgM, IgG) - методом проточной цитофлуо-риметрии на аппарате «Coulter Q-prep»; щелочной фосфатазы, холи-нэстеразы - на спектрофотометре «B/M Hitachi 902»; общего белка крови, билирубина и его фракций, аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), холестерина, гамма-глютамилт-ранспептидазы в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Beckman». Определение маркеров вирусных гепатитов В, С, G производили методом иммуноферментативного анализа и ПЦР; креати-нина в сыворотке крови - методом Яффе; мочевины в сыворотке крови - уреазным методом. При биохимическом обследовании выявляли синдромы поражения печени. Синдром нарушения белково-син-тетической функции печени, который проявлялся снижением протромбинового индекса, холестерина, холинэстеразы, трансферри-на. При синдроме цитолиза отмечалось повышение АлАТ и АсАТ; при синдроме холестаза - повышение уровня щелочной фосфатазы, холестерина, гамма-глютамилтранспептидазы, билирубина; при синдроме мезенхимального воспаления - повышение общего белка сыворотки крови, гамма-глобулинов в сыворотке крови, иммуноглобулинов А, М, G.

Для изучения функционального состояния щитовидной железы и надпочечников проводили исследование тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), кортизола методом иммунохемилю-минесценции на аппарате «Immulite».

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивали с помощью изучения агрегации тромбоцитов экспресс-методом визуальной оценки по A.C. Шитиковой; ретракции кровяного сгустка-по З.С. Баркагану (1999).

Коагуляционный гемостаз оценивали с помощью определения активности факторов протромбинового комплекса по A. Quick (1980); активированного парциального тромбопластинового времени, активированного времени рекальцификации, тромбинового времени - по З.С. Баркагану (1999).

Активность фибринолитической системы оценивали по определению естественного лизиса фибринового сгустка по М.А. Котовщиковой (1980); уровня плазминогена с применением хромогенного субстрата -по З.С. Баркагану (1999).

Активность первичного физиологического антикоагулянта — анти-тромбина-III (AT-III) определяли экспресс-антитромбин-тестом (Технология-стандарт, серия Б 30130).

Использовали микрометод количественного определения фибриногена по X. Бояджияну (1982) и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме ортофенантролиновым тестом по В.А. Елыко-мову (1996) - маркеров внутрисосудистой активации системы гемостаза.

Исследование цитокинового профиля включало определение содержания: эритропоэтина в сыворотке крови - методом иммунохемилюми-несценции на аппарате «Immulite»; уровня ИЛ-6, ФНОа в сыворотке крови набором реактивов «ProCon IL-6» и «ProCon TNFa» - методом имму-ноферментативного анализа.

Исследование состояния перекисного окисления липидов и антиок-сидангпной системы. Определяли содержание диеновых конъюгатов методом В.Б. Гаврилова и М.И. Мишкорудной (1983), малонового диальде-гида-методом И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили (1983). Антиокислительную активность (АОА) сыворотки крови определяли по методу Г.И. Клебанова и соавт. (1988).

Другие методы исследования. Для уточнения генеза анемии исследовали уровень ретикулоцитов; витамина В12 и фолиевой кислоты методом иммунохемилюминесценции на аппарате «Immulite». В целях исключения кровопотерь из желудочно-кишечного тракта всем больным выполняли эндоскопические методы исследования (фибро-эзофагогастродуоде-носкопия, фиброколоноскопия).

Оценка качества жизни проводилась с использованием опросника FACT и аналоговой шкалы LASA.

Статистическая обработка

Статистическую обработку материалов проводили с помощью пакета программ «Statistica for Windows V.6.0». Использовали непараметрические методы с расчетом медианы, верхнего и нижнего квартиля. При сравнении двух независимых групп использовали U-крите-рий Манна-Уитни. При сравнении более трех независимых групп использовали метод Краскела-Уоллиса. При сравнении двух зависимых групп использовали критерий Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили по методу Спирмена. Для выявления причинно-следственных отношений при анализе полученных данных использовали многофакторный регрессионный анализ (модуль «multiple regression» в «Statistica for Windows V.6.0»). Статистической оценкой, отражающей характер вхождения зависимых величин в уравнение, служил коэффициент множественной детерминации R2, описывающий степень согласованных изменений зависимой величины уравнения регрессии независимыми величинами. Значения коэффициента детерминации R2, близкие к единице, свидетельствовали о возможности построения качественного прогноза. Путем последовательного тестирования предик-торных свойств различных факторов, не противоречащего биологическим закономерностям, добивались получения статистически значимой математической модели с максимальным коэффициентом детерминации (R2).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Комплексный анализ анемического синдрома у больных множественной мнеломой

/. 1. Состояние эритропола, обмен железа, уровень витамина Вг и ф о лиевой кислоты

В зависимости от состояния эритропоэза все больные (п = 91) были разделены па три группы. Больные с содержанием эритроидных клеток в пределах контрольных значений (I группа), с повышенным содержанием (П группа) и с пониженным (¡11 группа). Контрольную группу составили 20 чел., не имеющих заболеваний кроветворной системы. Содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге у больных в i группе (п 29) было 18 (16,4-20) %, но ¡1 (п—6) — 32,3 (27,4 -33,4)%, в III (п = 56) - 6,5 (3,8-10,3)%.

В контрольной группе - 20.7 (19,1-22)%. Уровень гемоглобина в 1 группе был 106 (9! - 128) г/л, во II - 99 (75-132) г/л. в III - 94 (72,5-116) г/л. Содержание гемоглобина у больных этих групп достоверно не различалось. У 71 (78%) больного выявлен дизэритропоэз, у 20 (22%) больных -эффективный эритропоэз. У больных с дизэритропоэзом количество PAS-положителъных клеток «красного ряда» составило 20 (13 30) %, у больных с нормальным эритропоэзом - 7 (6-8) %. Уровень гемоглобина у больных с дизэрйтропоэзом был статистически достоверно ниже, чем у больных с эффективным эритропоэзом и контрольной группы (р < 0,00!) (рис. 1). li Процессе исследования обмена железа выделена группа с по-

132(123-142)

О 20 40 60 80 100 120 140 160

Гемоглобин,

э больные с эффективным эритропоэзом п=20

□ больные с дизэритропоэзом п=71

□ контрольная группа п=67

Рис. 1. Уровень гемоглобина у больных множественной мнеломой в зависимости от состояния эритропоэза (п = 91)

вышенным уровнем СФ - 40 (44%) чел. Содержание гемоглобина у больных с нормальным уровнем СФ было 109 (90-129) г/л. Гемоглобин у больных с высоким уровнем СФ составил 82 (67,5-107) г/л, что достоверно ниже, чем у больных с нормальным уровнем СФ (р < 0,001). У больных с нормальным уровнем СФ содержание PAS-положительных эритроидных клеток в костном мозге было 13 (8-23) %, у больных с повышенным уровнем СФ - 21 (12-36,5) %, что достоверно выше (р < 0,01), чем у больных с нормальным уровнем СФ.

Содержание витамина В12 в контрольной группе было 402 (267709) пг/мл, фолиевой кислоты - 5,8 (4,3-8,9) нг/мл. Уровень витамина В12 в сыворотке крови больных составил 398 (300-642) пг/мл, фолиевой кислоты - 6,8 (4,7-8,7) нг/мл, что статистически не отличалось от контрольной группы. В процессе исследования обнаружена сильная обратная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и количеством PAS-no-ложительных клеток «красного ряда» в костном мозге (г = -0,86; р < 0,001).

Следовательно, у большинства больных имелось не только снижение эритроидного ростка, но и отмечался дизэритропоэз, который вносил существенный вклад в развитие анемии и был более выражен у больных с повышенным уровнем СФ.

1.2. Состояние печени и почек

Поскольку на развитие анемии может оказывать существенное влияние состояние печени и почек как органов детоксикации и места синтеза эритропоэтина, представляется важным уточнить состояние этих органов у больных ММ. В изолированном виде синдром нарушения белково-синтетической функции печени обнаружен у 32 (35,2%) чел., синдром холестаза - у 20 (22%) чел., синдром цитолиза - у 2 (2,2%) чел. Среди больных с изолированным синдромом нарушения белково-синтетической функции печени II стадию заболевания имели 14 чел., III стадию -18 чел. Среди больных с синдромом холестаза преобладали лица со II стадией заболевания (п = 14). При нарушении белково-синтетической функции печени снижается синтез трансферрина и холестерина. По мнению A.A. Буг-ланова (1987), H.A. Карамяна и соавт. (2003), снижение уровня трансферрина приводит к нарушению транспорта железа в костный мозг и снижению синтеза гемоглобина. Как считает A.A. Генкин (1998), снижение синтеза холестерина в печени приводит к повреждению мембран эритроцитов и развитию анемии. При синдроме холестаза не снижается уровень трансферрина и холестерина. Поэтому логично предположить, что при нарушении белково-синтетической функции печени может быть более выраженная анемия. В результате такого анализа было установлено, что гемоглобин у больных с изолированным синдромом холестаза составил 114,5 (91,5-131,5) г/л, при нарушении белково-синтетической функции печени - 76,5 (63-102,5) г/л, что достоверно ниже, чем при синдроме холестаза

(р < 0,001). Без поражения печени было 11 больных, которые находились во II стадии заболевания. Уровень гемоглобина у больных без поражения печени составил 128 (108-135) г/л. Содержание гемоглобина у больных с синдромом нарушения белково-синтетической функции печени было статистически значимо ниже, чем у больных без поражения печени {р < 0,001). Уровни гемоглобина у больных без поражения печени и у больных с синдромом холестаза статистически не различались.

При изучении азотовыделительной функции почек были выделены две группы. Больные с почечной недостаточностью (I группа) - 24 (26,4%) чел. и без почечной недостаточности (II группа) - 67 (73,6%) чел. ВI группе II стадию заболевания имели 8 больных, III стадию - 16. Во II группе со II стадией заболевания был 41 больной, с III стадией — 26. Уровень гемоглобина у больных с нормальной азотовыделительной функцией почек был 109 (86-129) г/л, с почечной недостаточностью - 72,5 (61,5-92,5) г/л, что достоверно ниже, чем у больных без почечной недостаточности (р < 0,001). При проведении корреляционного анализа обнаружена прямая умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и трансфер-рина (г = 0,52; р < 0,001), гемоглобина и холестерина (г = 0,42;р < 0,001), умеренной силы обратная корреляционная связь между уровнем гемоглобина и креатинина (г = -0,38; р < 0,001).

Таким образом, у больных при снижении белково-синтетической функции печени независимо от стадии ММ отмечалось достоверное снижение гемоглобина по сравнению с больными, не имеющими лабораторных признаков поражения печени. Нарушение азотовыделительной функции почек, преобладающее в III стадии ММ, ассоциировано с более низкими показателями гемоглобина по сравнению с больными без почечной недостаточности.

1.3. Состояние щитовидной железы и надпочечников

Учитывая, что на эритропоэз оказывают определенное воздействие гормоны щитовидной железы и надпочечников, мы сочли необходимым провести исследование функционального состояния этих органов. В зависимости от уровня ТТГ все больные (п = 91) были разделены на группы. Больные, имеющие уровень ТТГ выше контрольных значений (п = 23), и с уровнем ТТГ в пределах контрольных значений (п = 68). В группе больных с повышенным уровнем ТТГ преобладали больные с III стадией заболевания (n = 16), со II стадией было вдвое меньше (п=7). Среди больных с нормальным уровнем ТТГ (п = 68) большинство больных было со II стадией заболевания (п = 42), III стадию имели 26 чел. У всех больных с повышенным уровнем ТТГ отмечено снижение Т3 и у 8 чел. - снижение Т4. Как видно из данных табл. 1, уровень гемоглобина у больных с повышенным содержанием ТТГ был достоверно ниже, чем у больных с уровнем ТТГ в пределах контрольных значений (р < 0,001).

Таблица 1

Уровень гемоглобина у больных множественной миеломой в зависимости от функционального состояния щитовидной железы

Показатели Больные с повышенным уровнем ТТГ (1) Больные с нормальным уровнем ТТГ (2) Контрольная группа (3) Р

П=23 п=68 п=67

Тиреотропный гормон, мкМЕ/мл 6,05 (4,71-6,23) 2,07 (1,75-2,59) 2,11 (0,99-3,08) Pia 1,з <0,001

Трийодтиронин, нмоль/л 1,13 (0,97-1,34) 2,31 (1,53-2,67) 2,11 (1,88-2,58)

Тироксин, нмоль/л 76,6 (59,9-88,9) 125,3 (98,9-150,6) 112,0 (96,0-154,0)

Гемоглобин, г/л 65 (60-73) 109,5 (92,0-128,5) 130 (122-138) Р1.2. 1,3, 2,3 <0,001

Примечание: В таблице приведены медиана (Ме), верхний и нижний квартили.

В зависимости от уровня кортизола также больные были разделены на группы: с повышенным уровнем гормона (п = 15) и с нормальным содержанием (п = 76). Из 15 больных с повышенным уровнем кортизола половина имели II стадию заболевания (п = 7), другая половина - III стадию (п = 8). Среди больных с нормальным уровнем кортизола со II стадией заболевания было 42 чел., с III стадией - 34 чел. У больных с повышенным уровнем кортизола содержание гемоглобина было 63 (61-96) г/л, в группе больных с нормальным уровнем кортизола гемоглобин составил 107 (83123) г/л. Уровень гемоглобина у больных с повышенным уровнем кортизола был достоверно ниже, чем у больных с нормальным содержанием кортизола (р < 0,001). При проведении корреляционного анализа обнаружена обратная умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и ТТТ (г = -0,66; р < 0,001), а также гемоглобина и кортизола (г = -0,46; р < 0,001). Выявлена прямая умеренной силы корреляционная связь между содержанием гемоглобина и трийодтиронина (г = 0,63; р < 0,001).

Таким образом, выявленные изменения эндокринного статуса в виде повышения тиреотропного гормона и снижения трийодтиронина у больных преимущественно в III стадии заболевания и повышения кортизола независимо от стадии заболевания ассоциированы с более низким уровнем гемоглобина по сравнению с больными, не имеющими таких нарушений.

1.4. Состояние системы гемостаза

Признаки ДВС-синдрома обнаруживаются при гемобластозах. Поврежденные в микротромбах эритроциты удаляются из микроциркуляции активированными макрофагами, что способствует развитию и поддержанию анемии. Поэтому нам представлялось важным изучить состояние системы гемостаза. Все больные (п = 91) имели нарушения в системе

гемостаза и в зависимости от этих нарушений были разделены на три группы: I группа - больные с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе (п = 21); II группа - больные с нарушениями в сосудисто-тром-боцитарном и коагуляционном гемостазе (п = 41) и III группа - больные с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном, коагуляционном гемостазе, в системе фибринолиза, с разнонаправленными сдвигами в уровне AT-III (повышение либо снижение) и с повышенным уровнем РФМК (п = 29). У больных I и II групп преобладали лица со II стадией заболевания (61,9 и 65,9% соответственно). Среди больных III группы преобладали лица с III стадией ММ (69%). При исследовании уровня гемоглобина в зависимости от нарушений в системе гемостаза установлено, что у больных I группы содержание гемоглобина было 117 (98-139) г/л, во II группе - 102 (SSII 8) г/л и в III группе - 72 (63-108) г/л. В контрольной группе уровень гемоглобина составил 134 (123-142) г/л. В III группе больных выявлено достоверное снижение гемоглобина по сравнению с больными I, II групп (р <0,001 и р< 0,004 соответственно) и контролем (р < 0,001).

Таким образом, нарушения в системе гемостаза, затрагивающие как свертывающую систему, так и антисвертывающие механизмы (III группа больных) и возникающие при более продвинутой III стадии ММ, приводят к развитию хронического ДВС-синдрома и ассоциированы с более тяжелым течением анемии у этих больных.

1.5. Уровень эндогенного эритропоэтина, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-6 в сыворотке крови

Учитывая наличие механизмов развития «анемии хронических заболеваний» у больных гемобластозами, мы сочли необходимым исследование уровня э-ЭПО и таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-6 и ФНОа. Концентрацию э-ЭПО в сыворотке крови определяли у 85 больных. Результаты проведенных исследований позволили разделить больных на две группы: с нормальным уровнем э-ЭПО (п = 21) и с функциональным дефицитом э-ЭПО (п = 64). У больных с уровнем э-ЭПО в пределах нормы содержание гемоглобина также было в пределах нормальных значений - 132 (122-141) г/л. В группе больных с функциональным дефицитом э-ЭПО уровень гемоглобина составил 89 (71,5-47,5) г/л. В контрольной группе (п = 30) содержание гемоглобина было 132 (124-143) г/л. Уровень гемоглобина у больных с функциональным дефицитом э-ЭПО был достоверно ниже, чем у больных с нормальным уровнем э-ЭПО и в контрольной группе (р < 0,001). Среди больных с нормальным уровнем э-ЭПО больных со II стадией заболевания было 18 чел., с III стадией - 3 чел. У всех больных уровень креатинина был в пределах нормы. В группе больных с пониженным уровнем э-ЭПО II стадию заболевания имели 27 чел., III стадию -37 чел. Повышенный уровень креатинина отмечен у 21 больного, нормальное содержание - у 43.

Уровень ФНОа и ИЛ-6 определяли у 71 больного. В зависимости от уровня исследуемых цитокинов больные были разделены на группы с нормальным и повышенным уровнем цитокинов. У всех больных без анемии (п = 18 чел.) уровни ФНОа и ИЛ-6 были в пределах контрольных значений. Все больные имели II стадию заболевания. Среди больных с анемией группу с нормальным уровнем ФНОа составили 20 чел., группу с повы-' шенным уровнем ФНОа - 33 чел. Во II стадии заболевания было 11 больных с нормальным содержанием ФНОа и 9 больных - в III стадии. В группе больных с повышенным уровнем ФНОа II стадию заболевания имели 9 чел., III стадию - 24 чел. Как видно из данных табл. 2, содержание гемоглобина у больных с повышенным уровнем ФНОа было статистически достоверно ниже, чем у больных с нормальным уровнем ФНОа и в контрольной группе (р < 0,01 и р< 0,001 соответственно). В группе больных с анемией нормальный уровень ИЛ-6 имели 42 чел., повышенный - 11 чел.

Таблица 2

Содержание гемоглобина у больных множественной миеломой с анемией в зависимости от уровня ФНОа

Показатель Больные с повышенным уровнем ФНОсг (1) Больные с нормальным уровнем ФНОсг (2) Контрольная группа (3) Р

п=33 П=20 п=30

ФНОа, пкг/мл 30 (30-44) 20 (20-23) 20 (20-22) Р1.2.1,з<0,001

Гемоглобин, г/л 80 (63-96) 95 (81,5-109) 132 (124-143) Pi.2<0,01; Pi.3 2.3<0,001

Примечание: В таблице приведены медиана (Ме), верхний и нижний квартили

Среди больных с нормальным содержанием ИЛ-6 со II стадией заболевания было 16 чел., с III стадией - 26 чел. В группе больных с повышенным уровнем ИЛ-6 II стадию заболевания имели 4 чел., III стадию - 7 чел. Содержание гемоглобина у больных с анемией и нормальным уровнем ИЛ-6 было 92,5 (79-109) г/л. Уровень гемоглобина у больных с повышенным уровнем ИЛ-6 был 63 (60-67) г/л, что статистически достоверно ниже, чем у больных с нормальным содержанием ИЛ-6 и в контрольной группе (р < 0,001). При проведении корреляционного анализа выявлена прямая сильная связь между уровнем гемоглобина и э-ЭПО (г = 0,93 р < 0,001), обратная умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и ИЛ-6 (г = -0,52; р < 0,001 соответственно).

Таким образом, у больных ММ выявлены изменения цитокинового статуса, выражающиеся в снижении э-ЭПО преимущественно в III стадии заболевания и повышении ИЛ-6 независимо от стадии ММ, ассоциированные с развитием анемии.

1.6. Состояние переписного окисления липидов

и антиокислительной активности сыворотки крови

Нарушение структуры мембраны эритроцитов вследствие активации процессов ПОЛ и снижения антиоксидантной защиты у больных гемоблас-тозами приводит к повышенному разрушению эритроцитов в сосудистом русле и развитию анемии повреждения. Поэтому представлялось важным уточнить состояние ПОЛ и АОА сыворотки крови Показатели состояния пе-рекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты изучены у 65 больных. В зависимости от изменения АОА сыворотки крови больные были разделены на группы: с нормальной (п = 35), повышенной (п = 13) и пониженной АОА (n = 17). Выявлено, что у большинства больных повышено содержание диеновых конъюгатов — 60 (92,3%) чел., в то время как уровень малонового диальдегида у большинства больных - 46 (70,8%) чел. был в пределах контрольных значений. Среди больных с повышенной АОА сыворотки крови преобладали лица со II стадией (n = 11), в то время как в группе с пониженной АОА - больные с III стадией заболевания (п = 14). Промежуточное положение занимала группа больных с нормальной АОА, в которой было примерно равное число больных со II (п = 18) и III стадией (п = 17). Уровень гемоглобина у больных с нормальной АОА сыворотки крови был 108 (88-119) г/л, у больных с повышенной АОА - 128 (109-131) г/л, у больных с пониженной АОА - 63 (60-68) г/л, в контрольной группе - 130 (122138) г/л. У больных с нормальной АОА содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем в контроле (р < 0,001). У больных с повышенной АОА уровень гемоглобина статистически не отличался от показателей контрольной группы и был достоверно выше, чем у больных с нормальной АОА (р < 0,04). Содержание гемоглобина у больных с пониженной АОА было достоверно ниже, чем у больных с нормальной АОА, повышенной АОА и в контрольной группе (р < 0,001). При проведении корреляционного анализа установлена сильная прямая корреляционная связь между показателями гемоглобина и АОА сыворотки крови (г = 0,78; р < 0,001).

Следовательно, у больных ММ отмечалась активация ПОЛ. Понижение АОА сыворотки крови имелось в более продвинутой III стадии заболевания. Истощение механизмов антиоксидантной защиты у этих больных сопровождалось снижением АОА сыворотки крови и максимально выраженной анемией.

2. Комплексный анализ анемического синдрома у больных хроническим миелолейкозом

2.1. Состояние эритропоэза, обмен железа, уровень витамина Ви и фолиевой кислоты

В зависимости от состояния эритропоэза все больные (п = 65) были разделены на три группы. Содержание клеток эритроидного ряда в костном мозге у больных I группы с количеством эритроидных клеток в преде-

лах контрольных значений (п = 8) было 18,4 (15,5-21) %. Во II группе с повышенным содержанием эритроидных клеток (п = 2) - у одного больного - 27,6% и у второго - 35%. В III группе с пониженным содержанием эритроидных клеток (п = 55) количество клеток «красного ряда» в костном мозге было 4,4 (2,4-8,2) %. Уровень гемоглобина в I группе был 117 (102129,5) г/л, во II - 88 и 100 г/л и в III группе - 104 (84-120) г/л. Статистических различий между группами не получено. У больных преобладал дизэ-ритропоэз - повышение PAS-положительных клеток «красного ряда» отмечено у 43 (66,2%) чел. Содержание PAS-положительных клеток «красного ряда» у больных с дизэритропоэзом было 14 (10-22) %, у больных с нормальным эритропоэзом - 6 (5-8) %. На рис. 2 видно, что уровень гемоглобина у больных с дизэритропоэзом был достоверно ниже, чем у больных с эффективным эритропоэзом и лиц контрольной группы (р < 0,001).

128 (118-136)

О 20 40 60 80 100 120 140 160 Гемоглобин, г/л

Ш контрольная группа п=67 П больные с дизэритропоэзом п=43 □ больные с эффективным эритропоэзом п=22

Рис. 2. Уровень гемоглобина у больных хроническим миелолейкозом в зависимости от состояния эритропоэза (п = 65)

В зависимости от уровня СФ выделены две группы. Больные с повышенным уровнем СФ (I группа) - 26 (40%) чел., уровень гемоглобина в этой группе составил 91,5 (72-121) г/л, содержание РА8-положительных клеток «красного ряда» - 14 (8-27) %. Во II группе больных с нормальным уровнем СФ (п=39) значение гемоглобина было 107 (94-121,5) г/л, содержание РА8-положительных клеток «красного ряда» в костном мозге составило 9 (7-12,5) %. Больные I группы имели статистически значимо более низкий уровень гемоглобина (р < 0,05) и более высокое содержание РА8-положительных клеток эритроидного ряда по сравнению с больными II группы (р < 0,02).

Уровень витамина В12 в сыворотке крови больных составил 1898 (1200-2000) пг/мл, что достоверно выше, чем в контроле (р < 0,001). Со-

держание фолиевой кислоты у больных было 6,3 (4,0-9,1) нг/мл, что статистически не отличалось от контрольной группы. При проведении корреляционного анализа обнаружена сильная обратная корреляционная связь между уровнем гемоглобина, и количеством PAS-положительных клеток «красного ряда» в костном мозге (г = -0,82; р < 0,001).

Следовательно, у большинства больных имелось снижение эритро-идного ростка в костном мозге, и отмечался дизэритропоэз, ассоциированный с развитием анемии.

2.2. Состояние печени

В изолированном виде синдром нарушения белково-синтетической функции печени обнаружен у 20 (30,8%) чел., синдром холестаза - у 1 (1,5%) чел., синдром цитолиза- у 1 (1,5%) чел., мезенхимального воспаления -у 4 (6,2%) чел. Среди больных с изолированным синдромом нарушения белково-синтетической функции печени в хронической фазе находились 17 чел. и в фазе акселерации - 3. Не имели лабораторных синдромов поражения печени 10 (15,4%) больных в хронической фазе. Уровень гемоглобина у них составил 120 (94-138) г/л. У больных с изолированным синдромом нарушения белково-синтетической функции печени уровень гемоглобина был 91 (81-128) г/л, что достоверно ниже, чем у больных без лабораторных синдромов поражения печени (р < 0,03). В процессе исследования обнаружена прямая умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и трансферрина (г = 0,37; р < 0,002); гемоглобина и содержанием холестерина (г = 0,58; р < 0,001).

Таким образом, снижение белково-синтетической функции печени ассоциировано со снижением гемоглобина у больных XMJI.

2.3. Состояние щитовидной железы и надпочечников

В зависимости от уровня ТТГ все больные (п = 65) были разделены на группы: больные с повышенным уровнем ТТГ (п = 25) и с уровнем ТТГ в пределах контрольных значений (п = 40). Из 25 больных с повышенным уровнем ТТГ у 16 чел. отмечено снижение Т3. Снижение Т4 не выявлено ни у одного больного. Следовательно, у больных имел место как явный, так и субклинический гипотиреоз. Больные с повышенным уровнем ТТГ находились в более продвинутой стадии заболевания (52% больных в фазе акселерации и в стадии бластного криза), чем больные с нормальным уровнем исследуемого гормона. Среди больных с нормальным уровнем ТТГ преобладали больные в хронической фазе заболевания (95%). Как видно из данных табл. 3, у больных с повышенным уровнем ТТГ содержание гемоглобина было достоверно ниже (р <0,001), чем у больных с уровнем ТТГ в пределах контрольных значений, У больных с нормальным уровнем ТТГ содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем в контрольной группе (р < 0,001). В зависимости от уровня кор-

тизола больные также были разделены на группы: с повышенным уровнем кортизола (п = 27) и с нормальным уровнем исследуемого гормона (п = 38). Так же как и в группе больных с повышенным уровнем ТТГ, у пациентов с повышенным содержанием кортизола отмечалась прогрессия основного заболевания (41% находились в фазе акселерации и властного криза). Больные с нормальным уровнем кортизола находились в хронической фазе заболевания. У больных с повышенным уровнем кортизола содержание гемоглобина было 85 (71-94) г/л, в группе больных с нормальным уровнем кортизола - 118,5 (106-131) г/л.

Уровень гемоглобина у больных с повышенным уровнем кортизола был достоверно ниже, чем у больных с нормальным содержанием кортизола (р < 0,001). У больных с нормальным уровнем кортизола содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем в контрольной группе (р < 0,001). При проведении корреляционного анализа выявлена обратная умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и тиреотропного гормона (г = -0,66; р < 0,001), а также гемоглобина и кортизола (г = -0,63;р < 0,001). Обнаружена прямая умеренной силы корреляционная связь между содержанием гемоглобина и трийодтиро-нина (г = 0,49; р< 0,001).

Таблица 3

Уровень гемоглобина у больных хроническим миелолейкозом в зависимости от функционального состояния щитовидной железы

Показатели Больные с повышенным уровнем ТТГ (1) Больные с нормальным уровнем ТТГ (2) Контрольная группа (3) Р

п = 25 л = 40 П = 67

Тиреотролный гормон, мкМЕ/мл 7,11 (5,44-11,22) 1,77 (1,13-2,56) 2,11 (0,99-3,08) Р1.2.1.з <0,001

Трийодтиронин, нмоль/л 1,21 (1,02-1,35) 2,05 (1,63-2,33) 2,11 (1,88-2,58)

Тироксин, нмоль/л 92 5 (80,1-110,1) 135,2 (116,6-151,5) 112,0 (96,0-154,0)

Гемоглобин, г/л 80 (71-98) 118 (99-130) 130 (122-138) Р1.2.1,3, 2,3 <0,001

Примечание: В таблице приведены медиана (Ме), верхний и нижний квартили

Следовательно, изменения эндокринного статуса в виде повышения тиреотропного гормона, кортизола и снижения трийодтиронина, характерные как для больных в хронической фазе заболевания, так и в более продвинутых стадиях, являются факторами, ассоциированными с развитием анемии у больных ХМЛ.

2.4. Состояние системы гемостаза

Из 65 обследованных больных 63 имели нарушения в системе гемостаза. Они были разделены на три группы: I группа - больные с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном гемостазе (п = 16); II группа - больные с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном и коагуляционном гемостазе (п = 25) и III группа - больные с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном, коагуляционном гемостазе, в системе фибринолиза, с повышением AT-III и РФМК (п = 22). У больных I и II групп преобладали лица в хронической стадии заболевания (93,8 и 88% соответственно). В III группе 45% больных были в фазе акселерации и бластного криза. Двое больных без нарушений в системе гемостаза находились в хронической фазе заболевания. У больных I группы содержание гемоглобина было 113 (99-128,5) г/л. Во II группе уровень гемоглобина был 105 (93-118) г/л и в III группе - 92 (71-105) г/л. В контрольной группе уровень гемоглобина составил 134 (123-142) г/л. В III группе больных выявлено достоверное снижение гемоглобина по сравнению с больными I и II групп О < 0,01 и р < 0,04 соответственно) и контрольной группой (р < 0,001).

Следовательно, более выраженные нарушения в системе гемостаза (III группа), выявленные у больных при продвинутых стадиях XMJI (фаза акселерации и бластного криза), ассоциированы с более тяжелым течением анемии у этих больных.

2.5. Уровень эндогенного эритропоэтина, фактора некроза опухоли а и интерлейкина-6 в сыворотке крови

Содержание э-ЭПО в сыворотке крови определяли у 58 больных. У больных I группы с нормальным уровнем э-ЭПО (п= 17) содержание гемоглобина было также в пределах нормы - 129 (120-162) г/л. Все больные с нормальным уровнем э-ЭПО были в хронической фазе XMJI. Во II группе больных с функциональным дефицитом э-ЭПО (п = 41) уровень гемоглобина составил 93 (79-104) г/л. Среди больных II группы в хронической фазе заболевания было 27 чел., в фазе акселерации - 8 чел., в стадии бластного криза - 6 чел. Уровень гемоглобина у больных с функциональным дефицитом э-ЭПО был статистически достоверно ниже, чем у больных с нормальным уровнем э-ЭПО и в контрольной группе (р< 0,001).

Уровень ФНОа и ИЛ-6 определяли у 51 больного. У больных без анемии (п = 16) уровень ФНОа соответствовал показателям контрольной группы. Все больные в этой группе находились в хронической фазе заболевания. Из 35 больных с анемией у 17 чел. уровень ФНОа был нормальным (Ме = 20 (20-22) пкг/мл, у 18 чел. - статистически достоверно повышенным (Ме = 46,2 (40-56)) пкг/мл; р < 0,001). Среди больных с нормальным уровнем ФНОа преобладали больные в хронической фазе (70,6%). В группе больных с повышенным уровнем ФНОа 50% больных были в

хронической фазе и другая половина больных - в более продвинутых стадиях. Содержание гемоглобина у больных с анемией и нормальным уровнем ФНОа было 102 (96-106) г/л. Уровень гемоглобина у больных с анемией и повышенной концентрацией ФНОа составил 79,5 (64-85) г/л, что статистически достоверно ниже, чем у больных с анемией и нормальным содержанием ФНОа и в контрольной группе (р < 0,001). Нормальный уровень ИЛ-6 (Ме = 10 (10-50)) пкг/мл имели 33 больных с анемией, повышенная концентрация ИЛ-6 отмечена у 2 больных. При проведении корреляционного анализа выявлена прямая умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и э-ЭПО (г = 0,29; р < 0,02), и обратная умеренной силы корреляционная связь между уровнем гемоглобина и ФНОа (г = -0,67; р < 0,001).

Следовательно, у больных ХМЛ независимо от стадии заболевания отмечалось снижение э-ЭПО, в более продвинутых стадиях (акселерация и бластной криз) было выявлено повышение ФНОа в сыворотке крови, ассоциированное со снижением гемоглобина.

2.6. Состояние переписного окисления липидов

и антиокислительной активности сыворотки крови

Показатели состояния ПОЛ и антиоксидантной системы изучены у 51 больного. Установлено, что у большинства больных имелось повышение уровня диеновых конъюгатов (98%) и малонового диальдегида (51 %). В зависимости от уровня АОА сыворотки крови больные были разделены на группы: с показателями АОА сыворотки крови в пределах контрольных значений (п = 24), с повышенной АОА (п = 7) и с пониженной АОА (п = 20). Среди больных с нормальной и пониженной АОА сыворотки крови преобладали больные в хронической фазе заболевания (п = 23 и п = 15 соответственно). Все больные с повышенной АОА находились в стадии бластного криза. На рис. 3 видно, что уровень гемоглобина у больных с нормальной АОА сыворотки крови был достоверно ниже, чем в контрольной группе (р < 0,001). У больных с повышенной АОА содержание гемоглобина было достоверно ниже, чем у больных с нормальной АОА, пониженной АОА и в контрольной группе (р < 0,001). У больных с пониженной АОА уровень гемоглобина был достоверно ниже, чем у больных с нормальной АОА и в контрольной группе (р < 0,01 и р < 0,001 соответственно). В табл. 4 представлены данные динамического наблюдения за группой больных с первоначально повышенной АОА сыворотки крови. Как видно, через 3 мес. наблюдения у этих больных отмечено достоверное снижение АОА по сравнению с исходными данными (р < 0,02), а также по сравнению с больными, имеющими нормальные показатели АОА сыворотки крови, и контрольной группой (р < 0,001). Уровень гемоглобина в этой группе по-прежнему был статистически достоверно ниже, чем у больных с нормальной АОА сыворотки крови и контрольной груп-

пой (р < 0,001). При проведении корреляционного анализа, у больных ХМЛ в хронической фазе заболевания выявлена прямая корреляционная связь средней силы между уровнем гемоглобина и АОА сыворотки крови (г = 0,33; < 0,01).

0 20 40 60 80 100 120 140

Гемоглобин, г/л

ЕЗ больные с нормальной АОА п=24 Я больные с повышенной АОА п=7 □ больные с пониженной АОА п=20 Ш контрольная группа п=67

Рис. 3. Уровень гемоглобина у больных хроническим миелолейкозом в зависимости от антиокислительной активности сыворотки крови

Таблица 4

Показатели гемоглобина и антиокислительной активности сыворотки крови у больных хроническим миелолейкозом с первоначально повышенной антиокислительной активностью сыворотки крови в процессе динамического наблюдения

Показатели Больные с первоначально повышенной АОА Больные с нормальной АОА (3) Контроль (4)

исходно (1) через 3 мес. (2)

П = 7 П = 24 П = 67

Гемоглобин, г/л 58 (53-64) 60 (55-67) 120,5 (104,5-134) 130 (122-138)

Р >0,05

АОА, у.е ОП 0,855 0,701 (0,840-0,875) (0,698-0,712) 0,755 (0,740-0,785) 0,745 (0,743-0,749)

Р <0,02

Р Р1Д 2,3, 1,4, 2,4 <0,001

Примечание: В таблице приведены медиана (Ме), верхний и нижний квартили

Следовательно, у больных ХМЛ в хроническую фазу заболевания снижение АОА сыворотки крови ассоциируется с развитием анемии.

Максимально низкий уровень гемоглобина у больных ХМЛ в стадии властного криза был отмечен как при повышенном, так и при пониженном уровне АОА сыворотки крови.

3. Сходство и различие в механизмах развития анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом

Методом многофакторного регрессионного анализа были установлены общие факторы, ассоциированные с развитием анемии при ММ и ХМЛ, к которым относятся: наличие дизэритропоэза, нарушение белко-во-синтетической функции печени, которое проявлялось снижением уровня трансферрина и холестерина; дисфункция щитовидной железы, которая выражалась в повышении уровня тиреотропного гормона и снижении трийодтиронина; нарушения в системе гемостаза в виде лабораторных признаков ДВС-синдрома (снижение агрегации тромбоцитов, гипокоагуляция, повышение фибринолиза и уровня РФМК); снижение АОА сыворотки крови.

Дополнительными факторами, ассоциированными с развитием анемии, при ММ явились: нарушение азотовыделительной функции почек, проявляющееся в повышении уровня сывороточного креатинина; снижение уровня э-ЭПО и повышение содержания ИЛ-6 в сыворотке крови. В отличие от больных ММ, при ХМЛ дополнительными факторами, ассоциированными с развитием анемии, явились: дисфункция надпочечников, проявляющаяся в повышении сывороточного уровня кортизола, и повышение содержания ФНОа в сыворотке крови.

4. Комплексный подход к коррекции анемического синдрома при множественной миеломе и хроническом миелолейкозе

4.1. Использованиерекомбинантного эритропоэтина

Лечение р-ЭПО проводили в дозе 2000 ME подкожно ежедневно с последующим увеличением дозы через 4 нед. до 10 ООО МЕхЗ раза в неделю. Учитывая исходные данные анкетирования (по опроснику FACT и аналоговой шкале LASA), лечение р-ЭПО проводилось у больных ММ при гемоглобине ниже 90 г/л и у больных ХМЛ при гемоглобине ниже 80 г/л. У 8 больных ММ была II стадия заболевания, у 9 больных - III стадия. Уровень э-ЭПО у всех больных был понижен. Среди больных ХМЛ, получавших лечение р-ЭПО, 9 чел. находились в стадии бластного криза, 1 больная - в фазе акселерации. Все больные имели пониженный уровень э-ЭПО. Терапия считалась эффективной, если гемоглобин повышался на 20 г/л от исходного уровня. Кроме того, все больные ХМЛ имели низкие показатели тромбоцитов. Как видно из данных табл. 5, через 2

нед. лечения р-ЭПО у больных ММ имелось достоверное повышение гемоглобина по сравнению с исходными данными (р < 0,005). У больных XMJI через 4 нед. лечения р-ЭПО уровень гемоглобина был достоверно ниже (р < 0,03) исходного (см. табл. 5). Больных XMJI с приростом гемоглобина 20 г/л и более не было. Уровень тромбоцитов у больных XMJI с 4-й недели лечения р-ЭПО достоверно повысился по сравнению с исходными данными (р < 0,02).

Для того чтобы определить необходимость в дополнительном назначении препаратов железа при лечении р-ЭПО, было проведено исследование показателей феррокинетики. В контрольной группе уровень сывороточного железа составил 17,3 (13,1-24,0)мкмоль/л, сывороточного фер-ритина — 100 (75—201) нг/мл. Установлено, что через 8 нед. лечения уровень сывороточного железа у больных ММ был 15 (10-22) мкмоль/л, у больных XMJI - 14 (12-16) мкмоль/л и не имел статистических различий с контрольной группой (р > 0,05). Содержание ферритина сыворотки у больных ММ было 308 (130-989) нг/мл, у больных ХМЛ - 260 (210380) нг/мл, что достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,001 и р < 0,01 соответственно).

Таким образом, лечение р-ЭПО у больных ММ сопровождалось повышением гемоглобина, в то время как лечение р-ЭПО больных XMJI в стадии бластнош криза способствовало только повышению тромбоцитов на фоне сохраняющегося низкого содержания гемоглобина. В связи с отсутствием снижения запасов железа на протяжении всего периода лечения р-ЭПО у больных ММ дополнительно препараты железа не назначались.

4.2. Использование заместительной терапии L-тироксином

Выявленные нарушения функции щитовидной железы у больных ММ и ХМЛ послужили основанием для назначения заместительной гормональной терапии (L-тироксин) в дозе 25 мг в сутки на фоне стандартной химиотерапии. В группе больных ММ, получавших L-тироксин, исходно уровень гемоглобина был 73,5 (70,5-78) г/л, через 6 мес лечения L-тироксином - 100 (81,5-122,5) г/л. Среди больных ММ, не получавших L-ти-роксин, исходно уровень гемоглобина составил 82 (78-86) г/л, через 6 мес. динамического наблюдения - 87 (80-102) г/л. У больных ХМЛ, получавших L-тироксин, исходно уровень гемоглобина был 102,5 (76-106) г/л, через 6 мес. лечения L-тироксином - 119,5 (105-120) г/л. В группе больных ХМЛ, не получавших L-тироксин, исходно показатели гемоглобина были - 101 (87-105) г/л, через 6 мес. наблюдения - 100 (89-111) г/л. В ходе заместительной терапии L-тироксином уровень гемоглобина у больных ММ и ХМЛ достоверно повысился по сравнению с исходным (р < 0,01 и р < 0,04 соответственно). В группе больных, не получавших L-тироксин, статистически значимых различий в исходном уровне гемоглобина и через 6 мес. динамического наблюдения не отмечено (р > 0,05).

Таблица 5

Показатели гемоглобина и тромбоцитов у бальных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом в процессе лечения рекомбинантным эритропоэтином

Наблюдения Множественная миелома Хронический миелолейкоз

Число больных Гемоглобин, г/л Тромбоциты, 109/л Число больных Гемоглобин, г/л Тромбоциты, 109/л

Исходно (0) 17 78 (69-84) 150 (109-215) 10 65 (63-71) 38 (34-67)

Через 1 нед. (1) 17 80 (70-85) 146 (104-214) 10 69 (63-70) 41 (34-67)

Через 2 нед. (2) 17 84 (74-89) 145 (105-200) 10 67 (63-75) 42 (35-68)

Через 3 нед.3 17 88 (76-90) 137 (100-215) 10 64 (62-74) 46 (34-68)

Через 4 нед. (4) 17 85 (78-90) 138 (105-214) 10 60 (58-62) 53 (37-78)

Через 5 нед. (5) 16 87 (79-92) 132 (107-209) 7 67 (55-75) 78 (35-89)

Через 6 нед. (6) 16 90 (82-99) 142 (104-207) 7 64 (60-72) 80 (35-90)

Через 7 нед. (7) 16 92 (81-102) 140 (102-212) 7 70 (65-72) 80 (35-87)

Через 8 нед. (8) 15 93 (85-105) 148 (104-210) 7 68 (63-75) 80 (36-90)

Р Ро.2<0,005; Ро.зио.а<0,003, Ро.4<0,006, Ро.5-о.7<0,002; р>0,05 Ро,4<0,03 Р0.4-0,8<0,02

Таким образом, заместительная терапия Ь-тироксином сопровождалась повышением гемоглобина.

4.3. Использование антиоксидантов и энтеросорбентов

Нарушение функционального состояния печени, повышение ПОЛ и снижение АОА сыворотки крови послужило основанием для назначения метаболической терапии антиоксидантами и энтеросорбентами у больных ММ и ХМЛ на фоне стандартной химиотерапии. Больные получали лечение антиоксидантом а-токоферолом (витамин Е) в суточной дозе 300 мг (по 100 мг 3 раза в день внутрь) в течение 1 мес. и энтеро-сорбентом энтеросгелем по 15 г внутрь 3 раза в день в промежутках между приемами пищи и медикаментов с интервалом в 1,5-2 ч в течение 14 дней.

В группе больных ММ, получавших антиоксидант и энтеросорбент, уровень гемоглобина исходно был 87,5 (63-102) г/л, через 1 мес. - 103 (90—122) г/л. Среди больных ММ, не получавших антиоксидант и энтеросорбент, содержание гемоглобина исходно было 85,5 (67-106) г/л, через 1 мес. наблюдения - 79 (69-100) г/л. Таким образом, у больных ММ, получавших антиоксидант и энтеросорбент, через 1 мес. динамического наблюдения уровень гемоглобина был достоверно выше, чем исходно (р < 0,001), в то время как у больных, не получавших антиоксидант и энтеросорбент, статистически значимых различий между группами не получено (р > 0,05).

Как видно из данных табл. 6 у больных ХМЛ в хронической фазе, при использовании антиоксиданта и энтеросорбента уровни гемоглобина и АОА сыворотки крови были достоверно выше по сравнению с исходным уровнем (р < 0,001). У больных ХМЛ в хронической фазе, не получавших антиоксидант и энтеросорбент, а также у больных в фазе акселерации и бластного криза независимо от использования антиоксиданта и энтеросорбента уровни гемоглобина и АОА сыворотки крови исходно и через 1 мес. наблюдения не имели статистических различий между собой (р > 0,05).

Следовательно, использование метаболической терапии (АО и ЭС) у больных ММ и ХМЛ в хронической фазе ассоциировалось с повышением уровня гемоглобина. У больных ХМЛ в более продвинутых стадиях (акселерация, бластный криз) использование АО и ЭС не привело к повышению гемоглобина.

Таким образом, в процессе обследования больных ММ и ХМЛ установлено, что имеется многообразие факторов, ассоциированных с развитием анемии при данных гемобластозах. В связи с этим предложен комплексный подход к терапии анемического синдрома с использованием ре-комбинантного эритропоэтина, заместительной гормональной (Ь-тирок-син) и метаболической терапии (АО и ЭС).

Таблица 6

Показатели гемоглобина и антиокислительной активности сыворотки крови у больных хроническим миелолейкозом, получавших и не получавших антиоксиданты и энтеросорбенты, в процессе

динамического наблюдения

Показатели Использование АО и ЭС Без использования АО и ЭС Р

Хроническая фаза хронического миелопейкоза

Исходно (1) Через 1 мес. (2) Исходно (3) Через 1 мес. (4)

п = 13 п = 12 Р1,2^0,001 Рз4>0,05

Гемоглобин, г/л 100 (88-105) 117 (113-123) 93,5 (83,5-99) 90 (87-101)

АОА, у.е. ОП 0,691 (0,671-0,711) 0,721 (0,701-0,741) 0,691 (0,661-0,703) 0,678 (0,665-0,691)

Фаза акселерации (п = 5)

Гемоглобин, г/л 84 (72-88) 95 (85-100) 85 (82-86) 78 (72-87) Р1,2иЗ,4>0,05

АОА, у.е ОП 0,689 (0,680-0,691) 0,711 (0,701-0,714) 0,677 (0,649-0,711) 0,667 (0,623-0,701)

Властный криз (п = 6)

Гемоглобин, г/л 53,5 (52-64) 55,5 (50-62) 56,5 (53-60) 52,5 (52-60)

АОА, у.е. ОП 0,704 (0,699-0,708) 0,702 (0,698-0,708) 0,701 (0,698-0,706) 0,695 (0,689-0,705)

выводы

1. Анемия у больных множественной миеломой и хроническим ми-елолейкозом имеет многофакторный генез. Общими факторами, ассоциированными с развитием анемии при этих заболеваниях, являются: наличие дизэритропоэза, снижение белково-синтетической функции печени, дисфункция щитовидной железы, нарушения в системе гемостаза и снижение антиокислительной активности сыворотки крови.

2. При множественной миеломе дополнительными факторами, ассоциированными с наличием анемии, являются: нарушение азотовыде-лительной функции почек, снижение уровня эндогенного эритропоэтина и повышение сывороточной концентрации интерлейкина-6.

3. При хроническом миелолейкозе (в хронической фазе) дополнительными факторами, ассоциированными с наличием анемии, являются: дисфункция надпочечников и повышение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли а.

4. Цитокиновый профиль крови у больных множественной миеломой характеризуется снижением концентрации эндогенного эритропоэтина (у 75,3% больных) и повышением концентрации интерлейкина-6 (у 20,8%); у больных хроническим миелолейкозом (в хронической фазе) -снижением эндогенного эритропоэтина (у 70,7% больных) и повышением концентрации фактора некроза опухоли а (у 51,4%).

5. Нарушения в системе гемостаза у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом соответствуют лабораторной картине хронического ДВС-синдрома.

6. У 44% больных множественной миеломой и 40% больных хроническим миелолейкозом (в хронической фазе) выявлены лабораторные признаки перегрузки железом, достоверно связанные с наличием дизэритропоэза и степенью тяжести анемии.

7. У 35,2% больных множественной миеломой и 30,8% больных хроническим миелолейкозом выявлен лабораторный синдром нарушения белково-синтетической функции печени в изолированном виде.

8. Изменения эндокринного статуса выявляются у 25-41% больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом и характеризуются повышением уровня тиреотропного гормона, снижением трийодти-ронина и/или тироксина, повышением содержания кортизола.

9. Угнетение антиокислительной активности сыворотки крови выявлено у 26,2% больных множественной миеломой и 39,2% больных хроническим миелолейкозом (в хронической фазе).

10. Лечение рекомбинантным эритропоэтином в дозе 10 000 МЕ х 3 раза в неделю сопровождается повышением уровня гемоглобина у 50% больных множественной миеломой (с исходно низким уровнем эндогенного эритропоэтина).

11. Назначение заместительной гормональной (Ь-тироксин) и метаболической терапии (антиоксиданты, энтеросорбенты) больным множественной миеломой и хроническим миелолейкозом (в хронической фазе) с анемией ассоциировано с повышением уровня гемоглобина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие стойкой анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом (в хронической фазе) является показанием для комплексного обследования, включающего оценку состояния эрит-ропоэза, обмена железа, уровня эндогенного эритропоэтина, окислительно-восстановительного потенциала, а также рутинных показателей функции печени, почек и щитовидной железы.

2. Лечение рекомбинантным эритропоэтином анемии у больных множественной миеломой целесообразно начинать при гемоглобине ниже 90 г/л и с учетом переносимости анемии.

3. При лечении анемии у больных множественной миеломой рекомбинантным эритропоэтином наиболее эффективной является доза 10 ООО МЕ х 3 раза в неделю.

4. Ферротерапия у больных с анемией на фоне множественной мие-ломы и хронического миелолейкоза должна быть обоснована лабораторными доказательствами наличия абсолютного дефицита железа. Нецелесообразно профилактическое назначение препаратов железа больным множественной миеломой, получающим лечение рекомбинантным эритропоэтином.

5. Лабораторные признаки гипофункции щитовидной железы диктуют необходимость подключения к базовой терапии множественной миеломы и хронического миелолейкоза (в хронической фазе) заместительной гормональной (Ь-тироксин) терапии.

6. Угнетение белково-синтетической функции печени и снижение антиоксидантного потенциала крови служат основанием для подключения к основной терапии множественной миеломы и хронического миелолейкоза (в хронической фазе) метаболической терапии (антиоксиданты, энтеросорбенты).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поражение суставов при миеломной болезни // Современные проблемы ревматологии: Сб. ст. юбил. межрегион, науч. конф., посвящ. 35-летию Иркутского ревматол. центра. - Иркутск, 2002. - С. 48-49 (соавт. Г.И. Седова).

2. Поражение суставов при миелолейкозе // Современные проблемы ревматологии: Сб. ст. юбилейной межрегиональной научной конференции, посвященной 35-летию Иркутского ревматологического центра.

- Иркутск, 2002. - С. 49-51 (соавт. Т.Г. Потрачкова).

3. Нарушения гемостаза при гемобластозах // Якутия-2003: Тез. докл. X Российско-Японского межд. мед. симп. - Якутск, 2003. - С. 637 (соавт.: Е.О. Андреева, A.B. Давыдова).

4. Показатели обмена железа у больных гемобластозами // Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины: Матер. Все-рос. науч.-практ. конф., посвящ. 50-летию образ. Читинской госуд. мед. акад. - Чита, 2003. - С. 38-40.

5. Частота встречаемости маркеров вирусных гепатитов В, С, G у больных гемобластозами //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. - 2003. - № 5. - С. 95.

6. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная система при множественной миеломе // Человек и здоровье: Матер. Всерос. конгр. -Иркутск, 2004. - С. 89-90 (соавт. JI.K. Носкова).

7. Случай развития острого лимфобластного лейкоза у больной множественной миеломой // Сиб. мед. журн. - 2004. - № 3. - С. 92-95 (соавт. Т.Г. Потрачкова, Л.П. Кучумова).

8. Содержание тиреотропного гормона, гормонов щитовидной железы и кортизола у больных множественной миеломой // Сиб. мед. журн.

- 2004. - № 7. - С. 45-46 (соавт. A.A. Пономарева).

9. Состояние процессов перекисного окисления и антиоксидантной защиты у больных хроническим миелолейкозом // Человек и здоровье: Матер. Всерос. конгр. - Иркутск, 2004. - С. 88-89 (соавт. Л.К. Носкова).

10. Функциональное состояние печени у больных множественной миеломой // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. -№ 1. - С. 100.

11. Функциональное состояние печени у больных хроническим миелолейкозом // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. -№ 5. - С. 88.

12. The hemoglobin level depending on kidneys function at patients with multiple myeloma during the various periods of observation // Niigata 2004: Abstracts of XI International Russia-Japan medical symposium. -Niigata, 2004.

- P. 450 (A.V. Davydova).

13. Анемия при множественной миеломе: подходы к лечению // Первый съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: Сб. тез. докл., 6-8 дек. 2005 г. -Новосибирск, 2005. -С. 640-642 (соавт.: Т.Г. Потрачкова, С.А. Пя-тидесятникова, А.Ю. Белов).

14. Значение печени в развитии анемии у больных множественной миеломой // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. -№ 1. - С. 107 (соавт.: С.Д. Ежикеева, С.А. Пятидесятникова).

15. Значение функционального состояния щитовидной железы и надпочечников в развитии анемии у больных гемобластозами // Гематол. и трансфузиол. - 2005. - № 5. - С. 9-13 (соавт.: А.Н. Загородняя, A.A. Пономарева, С.А. Пятидесятникова).

16. Использование антиоксидантов и энтеросорбентов в лечении анемии при множественной миеломе // Новое в гематологии и трансфу-зиологии: Межд. науч.-практ. реценз. сб. - Киев, 2005. - Вып. 3. - С. 110113 (соавт.: Т.Г. Потрачкова, С.А. Пятидесятникова, А.Ю. Белов).

17. Исследование тревоги и депрессии у больных множественной миеломой // Проблемы качества жизни в здравоохранении: Матер, конф. с межд. участ. - Кемер, 2005. - С. 150 (соавт.: A.B. Щербакова, Е.В. Романова, В.В. Мадаев).

18. Качество жизни в процессе лечения анемии у больных хроническим миелолейкозом: Матер, межрегион, науч.-практ. конф. - Иркутск, 2005. - С. 81 (соавт. Т.Г. Потрачкова).

19. Качество жизни у больных гемобластозами: Матер, межрегион, науч.-пракг. конф.-Иркутск, 2005. -С. 79-80 (соавт.: Е.В. Романова, A.B. Щербакова).

20. Коррекция анемии и качество жизни у больных множественной миеломой: Матер, межрегион, науч.-практ. конф. - Иркутск, 2005. - С. 8081 (соавт. С.А. Пятидесятникова).

21. Роль некоторых цитокинов в развитии анемии при хроническом миелолейкозе // Новое в гематологии и трансфузиологии: Межд. науч.-практ. реценз. сб. - Киев, 2005. - Вып. 2. - С. 146-149.

22. Роль перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности сыворотки крови в развитии анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом // Укр. журн. гематол. и трансфузиол. - 2005. - № 3. - С. 35-37.

23. Состояние системы гемостаза и анемия у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2005. - № 2. - С. 30-34 (соавт. Е.О. Андреева).

24. Способы коррекции анемического синдрома у больных хроническим миелолейкозом // Первый съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: Сб. тез. докл., 6-8 дек. 2005 г. - Новосибирск, 2005. - С. 642644 (соавт.: Т.Г. Потрачкова, С.А Пятидесятникова, А.Ю. Белов).

25. Цитокины: роль в развитии анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом // Цитокины и воспал. - 2005. -

№ 3. - С. 16-19 (соавт.: Т.С. Белохвостикова, Т.Г. Потрачкова, С.А. Пяти-десятникова).

26. Анемия при гемобластозах. - Иркутск, 2006. - 157 с.

27. Использование антиоксидантов и энтеросорбентов в лечении анемии при хроническом миелолейкозе // Новое в гематологии и транс-фузиологии: Межд. науч.-практ. реценз. сб. - Киев, 2006. - Вып. 4. - С. 127130 (соавт.: Т.Г. Потрачкова, С.А. Пятидесятникова, А.Ю. Белов).

28. Использование L-тироксина в коррекции анемии у больных множественной миеломой // Сибирь-Восток. - 2006. - № 5. - С. 26-28.

29. Использование L-тироксина в лечении анемического синдрома при хроническом миелолейкозе // Сибирь-Восток. - 2006. - № 2. - С. 35-36.

30. Использование рекомбинантного эритропоэтина в гематологической практике (обзор литературы) // Сиб. мед. журн. - 2006. - № 6. -С. 5-10.

31. Механизмы развития анемии у больных множественной миеломой // Сиб. мед. журн. - 2006. - № 7. - С. 28-30 (соавт.: JI.A. Горохова, О.В. Хороших, Я.А. Мусинцева).

32. Состояние психодинамического уровня у больных гемобласто-зами // Матер. II межрегион, конф.: Психосоматические и соматоформ-ные расстройства в терапевтической практике, Сб. тез., 5-6 окт. 2006 г. -Иркутск, 2006. - С. 58-59 (соавт.: A.B. Щербакова, Н.П. Баркова, Е.В. Романова).

33. Функциональное состояние печени и анемия у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом // Сибирь-Восток. -2006. - № 7. - С. 20-22.

34. Функциональное состояние щитовидной железы и анемия у больных множественной миеломой // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов: Сб. тез., 30 окт. -2 нояб. 2006 г. -М., 2006. - С. 718.

35. Эритропоэтин: лечение анемии у больных множественной миеломой и хроническим миелолейкозом // Гематол. и трансфузиол. - 2006. -№ 3. - С. 28-31 (соавт.:Т.Г. Потрачкова, А.Ю. Белов).

36. Механизмы развития анемии при гемобластозах (обзор) // Гематол. и трансфузиол. - 2007. - № 1. - С. 31-37.

Подписано в печать 21.03.2007. Бумага офсетная. Формат 60х841/16-Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 _Тираж 100 экз. Заказ № 054-07._

РИО НЦ PBX ВСНЦ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail, arleon@rol.ru)

Актуальность темы

Частота развития анемического синдрома у больных гемобластозами варьирует и широких пределах от 20 до ] 00% и зависит от пила гемобластоза и стадии заболевания [4, 161. 196, 315].

Наличие анемического синдрома у онкогсматологических больных приводит к: ухудшению кзчсства жизни, снижает эффективность лучевой и химиотерапии (ХТ) [32, 50,309].

Множественная мнелома (ММ) это самая частая опухоль иг группы секрегнрующих гемобластозов, она состааяяет 10-15% гематологических опухолей человека. Заболеваемость ММ неуклонно увеличивается во всем мире [3, 1001 Развитие анемии у больных ММ наблюдается в 20-80% [67, 315] и требует адекватной коррекции.

Хронический мнелолейкот (ХМЛ) составляет 10-20% среди всех лейкозов взрослых [121, 99). Именно с этим лейкозом та последние десятилетия связывают прогресс в лечении хронических лейкозов. В хронической фазе ХМЛ анемия выявляется у небольшого числа больных, в ТО время как в фазе акселерации н, особенно, в период властного Крита отмечается нарастание анемии [52]. Выявление причин сохраняющейся анемии у больных в хронической фате заболевания, когда при успешном лечении лейкоза уровень гемоглобина должен быть в пределах нормы, является нерешенной тадачей в гематологии.

Одной ит причин развития анемии при гемобластозах является вытесиенне нормальных ростков кроветворения и, в частности, «красного ростка» лейкошым клоном [34. 126}. Основными звеньями патогенеза анемии при ММ являются: уменьшение периода жнчнн зригроинтов; нарушение утилизации железа; неадекватная продукция эршропозтнна (ЭПО) и супрессия эрнтрондпых предшественников [23, 10]]. При ХМЛ развитие анемии связывают с ниткой пролифератнвиой активностью эрнзробластов при отсутствии перегрузки железом [5), 162. 268J. а также с акткванней псрекнсного окисления ли пилон (ПОЛ) {89). Однако следует учесть, что механизмы развития анемии при гемобластозах многообразны и зависят от вила и стадии гемоблаетоэа, состояния важнейших систем жизнеобеспечения, проводимого лечения [52,67, 161.273].

Большое значение и развитии и поддержании анемии имеет нарушение функционального состояния внутренних органов у больных гемобластозамн. Причем нарушение функционального состояния внутренних органов связано как с течением леПкозного процесса, так и с воздействием проводимого лечения по поводу основного заболевания. Значительная роль в развитии анемии у больных, особенно секретирукицимн гемобластозамн, отводится почкам, так как они являются источником продукции эндогенного ЭПО (э-ЭПО) (14J ]. В доступной литературе мы не обнаружили работ по изучению уровня >ЭПО у больных ХМ/1 о различные периоды опухолевой профессии. Нарушение функционального состояния печени приводит к эндогенной интоксикации, последняя сопровождается активацией НОЛ и повреждением клеточных мембран, в том числе и эритроцитов [30, 63 , 89], что может приводить к развитию анемии. С другой стороны, 10-15% э-ЭПО образуется в печени, при нарушении функционального состояния которой происходит стимуляция печеночной продукции ЭПО [101]. Значение функциональною состояния печенн в развитии анемии у больных лейкозами в литературе не освещено.

Значительная роль в регуляции эритропоээа отводится эндокринной системе, в частности щитовидной железе и надпочечникам. В немногочисленных экспериментальных работах показано, что тнреоидные гормоны оказывают свое влияние на эрнтропом не только путем повышения почечной продукции э-ЭПО, но и прямым действием на эрнтропоэтнн чувствительные клетки (84]. Недостаточно изучено влияние функционального состояния надпочечников на эригрои. Глюкокоргикостероиды могут либо стимулировать, либо ннгибировать пролиферацию эритропозтин чувствительных клеток н pott эртроидных колоний [238], Работ по изучению роли функционального состояния щитовидной железы и надпочечников в развитии анемии при лейкозах в доступной литературе мы не обнаружили.

Ведущим методом в коррекции анемии при гемобластозах является терапии рскомбинантмым ЭГЮ (р-ЭПО). Преимуществом ЭПО-теранни является безопасность, в частности отсутствие риска инфекции, иммуносуирессин или перегрузки железом, возможность использования в амбулаторных условиях [158, 1^3, 271, 280], Изучение многообразия факторов, ассоциированных с анемией у онкогематологическнх больных, позволяет помимо ЭПО-тералнн искать и другие способы повышения гемоглобина до достаточного уровня. К таковым относится терапия энтероеорбентамн (ЭС), антиокенлантами (АО). Однако данные об эффективности АО и ЭС в лечении анемии при гемобластозах немногочисленны н противоречивы 115, 29, 89].

Таким образом, весьма перспективным является комплексное изучение факторов, ассоциированных с анемией при наиболее распространенных лейкозах (ММ н ХМЛ) как до начала лечения, так и на фоне стандартной химиотерапии в целях коррекции анемического синдрома, направленной на улучшение качества жизни больных.

Цель рабогы: разработка методов коррекции анемического синдрома у больных множественной мнеломой и хроническим мнедолейкочом на основании комплексного изучения механизмов развития анемии при данных заболсванкях.

Зядачи исследован ни: I Изучить состояние эритрогкта, обмен железа, уровень витамина Вц и фолиевой кислоты у больных множественной мнеломой и хроническим мнелолейкозом.

2, Оценить функциональное состояние печени, ночек, щитовидной железы, надпочечников и определить значение нарушений функций этих органов в развитии анемии при множественной инеюме и хроническом мнелолсйкозе.

3. Изучить состояние системы гемостаза и оценить вклад выявленных нарушений в развитие анемического сиилрома у больных множественной мнеломой и хроническим миелолейкозом,

4. Определить уровень эндогенного эрнтронозгниа, ннтерлейкина-6 (ИЛ-б). фактора некроза опухоли а (ФНОск) и их роль и развитии анемии при множественной миеломе и хроническом мнелолейкозе.

5. Изучить состояние лерекисного окисления лнпндов И пнтиоксидантной системы сыворотки крови и определить значение выявленных изменений и развитии анемии при множественной миеломе и хроническом мнелолейкозе.

6. На основе изученных механизмов развития анемии разработать меры комплексной коррекции анемического синдрома у больных множественной мнеломой и хроническим миелолейкозом.

Научная новизна

Дана комплексная характеристика анемического синдрома при множественной миеломе и хроническом мнелолейкозе.

Определена роль нарушений функционального состояния печени, щитовидной железы, надпочечников и системы гемостаза в развитии анемии у больных множественной мнеломой и хроническим миелолейкозом.

Выявлены универсальные и дополнительные факторы, ассоциированные с развитием анемии при множественной миеломе и хроническом мнелолейкозе.

Показана необходимость использования заместительной гормональной терапии тироксином при нарушении функционального состояния щитовидной железы, ассоциированном с анемией у больных множественной мнеломой н хроническим миелолейкозом.

Предложен дифференцированный подход к лечению анемии ее кот синдрома у больных хроническим мнелолейкотом в зависимости от стадии заболевания.

Практическая значимость

Установлено, что у больных множественной мнеломой н хроническим мнелолейкозом при наличии стойкой анемии целесообразно комплексное исследование состояния эрнтропот, обмена железа, уровня эндогенного эритропоэтнна, антиоксидантной системы, а также функционального состояния печени г ночек и щитовидной железы.

Наиболее эффективная доза рекомбинантного эрнтропоэтина при лечении анемии у больных множественной мнеломой составляет 10 ООО ME х 3 раза в неделю. Доказанное у больных множественной мнеломой отсутствие дефицита железа позволяет рекомендовать лечение анемии р-ЭПО без дополнительного назначения препаратов железа.

У больных хроническим миелолеикозом также имеется снижение > ')[ [О, однако лечение анемии р-ЭПО в стадии властного криза не приводит к росту уровня гемоглобина, но сопровождается повышением содержания тромбоцитов.

Нарушение функции щитовидной железы, ассоциированное с развитием анемии у больных множественной мнеломой и хроническим миелолейкозом в хроническую фазу, обосновывает назначение заместительной терапии L-тироксином на фоне стандартной химиотерапии.

Установлено снижение аитнокислктсльной активности сыворотки кронн у больных множественной мнеломой и хроническим мнелолейкозам в хроническую фазу, что обосновывает назначение антиокенларггов и знтсросорбентов.

Ршшання результатов исследовании

Основные положения работы используются в педагога ческой, научной и клинической деятельности на кафедрах госпитальной терапии и зндокринолопш Иркутского государственного медицинского университета.

Результаты исследовании внедрены в работу гематологических отделений: ГУЗ «Иркутская областная клиническая больница». ГУЗ «Республиканская клиническая больница им. НА. Семашко» (Улан-Удэ), ГУ «Республиканская больница № I Национальный центр медицины» Республики Саха (ЯкутияК ММУ -¡Городская больница NvK» (Барнаул), ГУЗ «Тверская областная клиническая больница)».

Апробации диссертации

Результаты работы были доложены на: областной юбилейной конференции, носаящснной 30-летию гематологического отделения областной клинической больницы г. Иркутска (ноябрь 2002 г.); областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы тнреоидологин» (Иркутск, март 2003 г.); Всероссийском конгрессе «Человек и здоровье» (Иркутск, сентябрь 2004 г,); межрегиональной, мультнднеинплннарной конференции с международным участием «Соматоформные и психосоматические расстройства а современной клинической практике» (Иркутск, нюнь 2005 г.). на I съезде терапевтов Сибири н Дальнего Востока (г, Новосибирск, декабрь 2005 г.); Всероссийском съезде гематологов и траисфуэиологов (Москва, апрель 2006 г,); Прибайкальской межрегиональной научно-практической конференции «Общетерапевтические и специальные проблемы гематологии» (Иркутск, сентябрь 2006 г). Представлен стендовый доклад на международный научный симпозиум «Современные вопросы гематологии и трансфуэиологнн» (Киев, июнь 2005 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 36 научных работ, т них 17 - в центральной печати.

Основные положения диссертации, выносимые на мшнгу 1. Общими факторами, ассоциированными с развитием анемии при множественной мисломс и хроническом м недолей козе (в хроническую фазу), являются: днзэрнтронозз, снижение белково-синтетнческой функции печени, дисфункция щитовидной железы, нарушение функционального состояния гемостаза и антиоксидантной системы крови.

2. Домолниiельными факторами, ассоциированными с наличием анемии, являются: мри множественной мнеломе - нарушен не азотовыделительнон функинн почек, снижение уровня эндогенного эритрапоэтнна н повышение сывороточной концентрации интерлейкнна-6; при хроническом миелолейкозе (ь хроническую фазу) - дисфункция надпочечников и повышение сы ворог очной концентрации фактора некроза опухоли а

3. Комплексная оценка состояния эритропоэза, метаболизма железа, цнтокн нового профиля крови, функции печени, почек H щитовидной железы представляет ценную дополнительную информацию для характеристики и коррекции анемии у больных множественной мнеломой н хроническим миелолейкозом

4. Комплексное изучение факторов, ассоциированных с развитием анемии при множественной мнеломе и хроническом миелолейкозе, позволяет осуществить комплексный подход к коррекции анемического синдрома с использованием рскомбннаитного эрнтроноэтина, заместительной гормональной (L-тироксин) и метаболической терапии (антнокенданты и энгеросорбенты).

Объем м ci pyKiypa диссертации

Диссертация изложена на 234 страницах машинон йеною текста и состоит ni нведения, обзора литературы. 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследовании, выводов, практических рекомендации и списка литературы из 319 источников {134 отечественных и 185 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 58 рисунками и 52 таблицами

ад выводы

I Анемия у больных множественной мнеломой и хроническим миелолейкозом имеет миоюфакторный геиез. Общими факторами, ассоциирован!)ымн с развитием анемии при этих заболеваниях, являются; наличие днзэрнтропоэза. снижение бслково-сннтстнчсской функции печени, дисфункция щитовидной железы, нарушения в системе гемостаза и снижение антиокислительной активности сыворотки крови.

2. При множественной мнеломс дополнительными факторами, ассоциированными с наличием анемии, являются: нарушение азотов ыдсл нтсльн ой функции почек, снижение уровня эндогенного эритропозтнна н повышение сывороточной концентрации интерлейкнна-б.

3. При хроническом мнелолейкозе (в хронической фазе} дополнительными факторами, ассоциированнымн с наличием анемии, являются: дисфункция надпочечников и повышение сывороточной концентрации фактора некроза опухоли а

4. Цитокиновый профиль крови у больных множественной мнеломой характеризуется снижением концентрации эндогеиного эритропозтнна (у 75,3% больных) и повышением концентрации ннтерленкнна-б (у 20,8%); у больных хроническим мнелолейкоэом <н хроническую фазу) - снижением эндогенного эритропозтнна (у 70,7% больных) и повышением концентрации фактора некроза опухоли а (у 51,4% больных).

5. Нарушения в системе гемостаза у больных множественной мнеломой и хроническим миелолейкозом соответствуют лабораторной картине хронического ДВС-снндрома.

6. У 44% больных множественной мнеломой и 40% больных хроническим миелолейкозом (в хронической фазе) выявлены лабораторные признаки перегрузки железом, достоверно связанные с наличием лнззрнтропоэза н степенью тяжести анемии.

7. У 35,2% больных множественной мнеломой н 30,8% больных хроническим мнелолейкозом выявлен лабораторный еннлром нарушения бел ково-синтетнческой функции печени в изолированном виде.

8. Изменения эндокринного статуса выявляются у 25-43% больных множественной мнеломой и хроническим мнелолейкозом и характеризуются повышением уровня тиреотропнаго гормона, снижением трнйодтнроннна и/нлн тироксина, повышением содержания кортнзоля.

9. Угнетение антнокислитольной активности сыворотки крови выявлено у 26,2% больных множественной миеломой и 39*2% больных хроническим мнелолейкозом {в хронической фазе),

10. Лечение рекомбинантным эрнтропоэтином в дозе 10 ООО ME х 3 раза в неделю сопровождается повышением уровня гемоглобина у 50% больных множественной миеломой (с исходно низким уровнем эндогенного зритронозтинв),

11. Назначение заиссппсльнон гормонально!'! lL-тнроксин) и метаболической терапии (антзюксиданты, энтеросорбенты) больным множественной мнеломой н хроническим мнелолейкозом (в хронической фазе) с анемией ассоциировано с повышением уровня гемоглобина. riРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕИДЛЦНИ

1. Наличии стойкой анемии у больных множественной мнеломой и хроническим м недолей кизом (в хронической фазе) является показанием для комплексного обследования, включающего оценку состояния эрнтропоэза, обмена железа, уровня эндогенного эрнтропоэтнна, окислительно-восстаноинтельиого потенциала, а также рутинных показателей функции печени, почек и щитовидной железы.

2. Лечение рекомбннантным эритроноэтнном анемии у больных множественной мнеломой целесообразно начинать при гемоглобине ниже 90 г/л и с учетом переносимости анемии.

3. При лечении анемии у больных множественной мнеломой рекомбннантным эрнтропоэтнном наиболее эффективной является доза ] 0 ООО МЕ х 3 раза в неделю.

4. Ферротерапия у больных с анемией на фоне множественной миеломы и хронического мнелолейкоза должна быть обоснована лабораторными доказательствами наличия абсолютного дефицита железа. Нецелесообразно профилактическое назначение препаратов железа больным множественной мнеломой, получающим лечение рекомбннантным эрнтропоэтнном.

5- Лабораторные признаки гипофункции щитовидной железы диктуют необходимость подключения к базовой терапии множественной миеломы и хронического мнелолейкоза (в хронической фазе} заместительной гормональной (L-тнроксии) терапии. б. Угнетение белково-синтетнческой функции печени и снижение антноксидантного потенциала крови служат основанием для подключения к основной терапии множественной миеломы и хронического мнелолейкоза (в хронической фазе) метаболической терапии (антиоксиданты, энтеросорбенты).

197