Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Андрогенная функция гонад у мужчин с гипер- и гипотиреозом.

На правах рукописи

/¿¿аЛ/

ШЕЖОВНИКОВА ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

АНДРОГЕННАЯ ФУНКЦИЯ ГОНАД У МУЖЧИН С ГИПЕР И ГИПОТИРЕОЗОМ

14.01.02 - эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005542568

5 ДЕК 2013

Красноярск - 2013

005542568

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Красноярский государственный университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Догадин Сергей Анатольевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Руяткина Людмила Александровна

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра неотложной терапии с эндокринологией и профпатологией, профессор

доктор медицинских наук, Квиткова Людмила Владимировна

Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра факультетской терапии, профессиональных болезней, клинической иммунологии и эндокринологии, заведующая

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России»

Защита диссертации состоится 13 г. ъ/ часов на заседании

Диссертационного совета Д 001.029л) 1 при ФГБУ «НИИТПМ» СО РАМН по адресу: 630089, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИТПМ» СО

РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

А.А. Кузнецов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы: Заболевания щитовидной железы в настоящее время занимают одно из ведущих мест в структуре всех эндокринопатий (Дедов И.И., 2000, Петунина Н.А.,2007, Фадеев В.В.,2005). Последние годы отмечается рост заболеваемости патологии щитовидной железы, в том числе у мужчин. Активный скрининг патологии щитовидной железы в районах йодного дефицита и радионуклеидного загрязнения, развитие ультразвукового метода исследования, лабораторно-гормональные данные, внедрение пункционной биопсии существенно увеличили выявляемость данной патологии. Хорошо известно, что метаболические сдвиги, возникающие при избыточном или недостаточном содержании тиреоидных гормонов в организме, приводят к изменениям морфологического и функционального состояния многих органов и систем, в том числе и в половой системе.

Патогенез сексуальных расстройств, основную роль в которых играют андрогенные дисфункции у мужчин, страдающих гипертиреозом и гипотиреозом, чрезвычайно сложен и не вполне изучен.

Результаты современных исследований указывают на роль тиреоидных гомонов, метаболического дисбаланса, психического стресса, принимающих участие в поддержании общего и гормонального гомеостаза организма. Данные литературы, посвященные изучению патогенеза половых расстройств, нередко противоречивы, а отсутствие общепринятого подхода, недостаточная комплексность обследований не дают ясного представления о характере нарушения половых гормонов, в том числе во взаимосвязи с тиреоидными гормонами.

Выяснение этих вопросов позволит выработать дифференцированный подход к профилактике и лечению половых нарушений при гипертиреозе и гипотиреозе у мужчин.

Цель исследования: Изучить влияние тиреоидных гормонов на андрогенную функцию гонад у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом до и во время лечения и определить целесообразность назначения препаратов тестостерона мужчинам с андрогенодефицитом одновременно с тиреостатической терапией или левотироксином.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание половых гормонов и их взаимосвязь с тиреоидными гормонами у мужчин с впервые выявленным гипертиреозом.

2. Изучить содержание половых гормонов и их взаимосвязь с тиреоидными гормонами у мужчин с впервые выявленным гипотиреозом.

3. Изучить влияние терапии тиреостатическими препаратами и тестостероном на содержание половых гормонов у мужчин с гипертиреозом.

4. Изучить влияние терапии левотироксином и препаратом тестостерона на содержание половых гормонов у больных с гипотиреозом.

5. Оценить выраженность симптомов андрогенодефицита по АМБ опроснику у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом до и через 6 месяцев лечения.

Научная новизна. Установлено, что нарушение функции щитовидной железы у мужчин влияет на андрогенную функцию гонад. Впервые в сравнительном аспекте изучено содержание половых гормонов в крови у мужчин среднего возраста с гипертиреозом и гипотиреозом. Показано, что при гипертиреозе происходит статистически значимое повышение содержания СССГ, общТ и биоакТ, а также ЛГ, ФСГ, а при гипотиреозе статистически значимое снижение содержания СССГ, общТ, биоакТ, а также ФСГ в сравнении со здоровыми мужчинами. Определено, что содержание свТ у пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом не отличается, но достоверно снижено в сравнении со здоровыми мужчинами. Впервые выявлены в зависимости от функции щитовидной железы общие и отличимые взаимосвязи половых и тиреоидных гормонов. Общей чертой явились положительные взаимосвязи свТ4 с СССГ. Впервые показано, что состояние андрогенодефицита можно наблюдать у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом с одинаковой частотой. Впервые в сравнительном аспекте показано, что у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом без андрогенодефицита медикаментозное восстановление функции щитовидной железы приводит к нормализации андрогенной функции гонад. У мужчин с гипотиреозом и андрогенодефицитом лечение только левотироксином не приводит к нормализации содержания половых гормонов в крови, а у. мужчин с гипертиреозом и андрогенодефицитом лечение только тиреостатическими препаратами не приводит к нормализации содержания половых гормонов в крови. Впервые показана необходимость назначения препаратов тестостерона одновременно с препаратами, восстанавливающими функцию щитовидной железы при гипер и гипотиреозе с андрогенодефицитом. Впервые выявлены отличия периода восстановления содержания половых гормонов в крови у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом на фоне лечения и при гипотиреозе восстановление содержания половых гормонов происходит раньше.

Практическая значимость работы: Установлено, что у мужчин с нарушением функции щитовидной железы возможно развитие состояния андрогенодефицита более, чем у половины пациентов, в связи с чем целесообразно исследование содержания СССГ и половых гормонов (общТ,

свТ, биоакТ, а также ЛГ, ФСГ) у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом. При выявлении дефицита андрогенов обоснована целесообразность назначения препарата тестостерона и тиреостатической терапии при гипертиреозе, а при гипотиреозе одновременное назначение препарата тестостерона и левотироксина. Рекомендовано контролировать содержание половых гормонов на фоне лечения при гипертиреозе через 6 месяцев, а при гипотиреозе через 3 месяца. Рекомендовано использовать АМБ опросник до лечения и во время лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. У мужчин с нарушением функции щитовидной железы имеются изменения содержания половых гормонов, у половины мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом выявлено состояние андрогенодефицита.

2. У мужчин с гипертиреозом без признаков андрогенодефицита лечение тиреостатическими препаратами приводит к нормализации содержания половых гормонов в крови, а у мужчин с андрогенодефицитом восстановления не происходит. Одновременное назначение тиреостатических препаратов и тестостерона пациентам с андрогенодефицитом приводит к восстановлению половых гормонов через 6 месяцев лечения.

3. У мужчин с гипотиреозом без признаков андрогенодефицита лечение левотироксином приводит к нормализации содержания половых гормонов, а у мужчин с андрогенодефицитом восстановления не происходит. Одновременное применение левотироксина и препарата тестостерона пациентами с андрогенодефицитом приводит к восстановлению половых гормонов уже через 3 месяца лечения.

4. Использование АМв опросника у пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом и андрогенодефицитом показало эффективность терапии основного заболевания в сочетании с препаратом тестостерона, особенно при гипотиреозе.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертационного исследования представлены и обсуждены на III Сибирском съезде с международным участием (Красноярск, 2009), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Томск, 2010), на юбилейной научно-практической конференции, посвященной 80-летию ГУ здравоохранения «Республиканская больница №1» МЗ Республика Тыва (Тыва, 2010), на 14-й межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Абакан, 2011), на Всероссийской научно-образовательной конференции терапевтов «Достижения современной науки - в клиническую практику», посвященной 70-летию КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого (Красноярск, 2012) на заседании кафедры внутренних

болезней №2 с курсом эндокринологии ИПО ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ (Красноярск, 2008-2010), на заседаниях краевого общества эндокринологов (Красноярск, 2010-2011).

Личный вклад автора: Автором лично проведен критический анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, определена цель, разработаны конкретные задачи и план их выполнения. Лично автором выполнен подбор больных, антропометрическое, клиническое обследование, анкетирование мужчин с помощью AMS опросника и лечение больных. Составлены протоколы лабораторных исследований и проведена оценка лабораторных и инструментальных данных, создана база данных и проведена статистическая обработка материала, дана интерпретация полученных результатов. Написаны статьи, автореферат и диссертационная работа.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение результатов исследования: Результаты работы внедрены в практику работы Краевого эндокринологического центра КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г.Красноярск. Основные положения диссертации используются в учебном процессе курса эндокринологии ПО при кафедре внутренних болезней №2 ГОУ ВПО КрасГМУ им проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ. По материалам диссертации разработаны методические рекомендации.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 127 страницах печатного текста и состоит из введения, глав, содержащих обзор литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 194 литературных источников, из них 49 работ отечественных и 145 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В настоящей работе представлены результаты клинического наблюдения и специального обследования 74 мужчин с впервые выявленными гипертиреозом и гипотиреозом до и во время лечения. Из них 37(50%) мужчин с гипотиреозом и 37 (50%) мужчин с гипертиреозом в возрасте 34-55 лет. Группу сравнения составили 16 практически здоровых мужчин - добровольцев соответствующего возраста.

Выделены следующие группы обследованных пациентов:

1-я группа: пациенты с гипертиреозом, эту группу составили 37 (50%) человек с диффузным токсическим зобом. Критерием включения являлись: мужчины с диффузным токсическим зобом в возрасте от 34 до 55 лет, согласные участвовать в исследовании и подписавшие информированное согласие. Критериями исключения являлись: наличие тиреотоксикоза тяжелой степени, мужчины с конкурирующей патологией, мужчины, не подписавшие информированное согласие, мужчины с заболеванием предстательной железы.

2-я группа: пациенты с гипотиреозом - 37(50%) человек. Критериями включения являлись: мужчины в возрасте от 34 до 55 лет с впервые выявленным гипотиреозом без сопутствующей патологии, не принимавшие заместительной терапии, согласившиеся участвовать в исследовании. Критериями исключения являлись: наличие гипотиреоза тяжелой степени, мужчины с конкурирующей патологией, мужчины, не подписавшие информированное согласие, мужчины с заболеванием предстательной железы.

Обследование больных проводилось на базе эндокринологического центра КГБУЗ «Краевая Клиническая больница». Все пациенты с нарушениями функции щитовидной железы обследованы до начала лечения, а также через 3 и 6 месяцев после начала лечения.

Диагноз диффузного токсического зоба и гипотиреоза основывался на характерных клинических симптомах и результатах гормонального исследования. Пациентам с ДТЗ после первичного обследования назначался препарат группы тиамазола (Мерказолил производства «Акрихин» Росссия), Начальная доза препарата составляла 30 мг/сут. Постепенно она снижалась до поддерживающей, при этом контролировались данные объективного статуса и гормонально - лабораторных показателей. Критерием эффективности лечения являлись нормализация уровней ТТГ, свТ4. Назначались селективные бета-блокаторы под контролем ЧСС.

Пациентам с гипотиреозом назначался препарат левотироксина (L-тироксин «Berlin - Chemie» Германия) в средней дозе 120 мкг/сут.

Андрогеннная функция гонад у мужчин оценивалась по уровню содержания половых гормонов в крови: общТ, свТ, биоакТ, ЛГ, ФСГ, а также по уровню СССГ. Диагностика синдрома дефицита андрогенов у пациентов с нарушением функции щитовидной железы основывалась на определении свТ согласно рекомендациям Jockenhovel F., 2004. Клинические наблюдения проведены в полном объеме во всех группах пациентов. Результаты заносились в базу данных диссертации и индивидуальную карту пациента.

Для верификации диагноза применялись традиционные и специальные методы: сбор жалоб, анамнеза, антропометрия, клинический осмотр (с определением роста, массы тела, ОТ, расчетом ИМТ), исследование общего анализа крови, содержания липидов, гормонов в крови.

Для определения липидов и гормонов использовалась сыворотка. Забор крови осуществлялся из локтевой вены в интервале между 8 и 10 часами утра. Спектр липидов определялся в биохимической лаборатории КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г.Красноярск на автоанализаторе Roche/ Hitaci, Германия, (зав. лабораторией Грищенко Д.А.).

Гормональные исследования проводились на базе гормональной лаборатории КГБУЗ «Краевая клиническая больница» г.Красноярск (зав. лабораторией - Бураков А.Ю.) и Регионального лабораторно - диагностического центра иммунохимических методов исследования «ИХМИ» (зав. лабораторией -к.б.н. Светлаков A.B.) (табл.1).

На первом этапе диагностики синдрома дефицита андрогенов использовалась международная стандартная анкета «Опросник AMS» (Aging Male Screening). На втором этапе оценивался уровень половых гормонов. Расчет свТ, биоакТ, их процентного соотношения проводился по программе, предложенной «ISSAM» («International Sosiety Fo The Study of the Aging Male» (http//www.issam.ch/)).

Статистическая обработка осуществлена с помощью пакета прикладных программ «Statistica—6.0 for Windows». Проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения двух независимых выборок использовался критерий Манна-Уитни (показатель U), для сравнения двух зависимых выборок -критерий Вилкоксона (Z). Проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Таблица № 1

Референсиые показатели исследуемых гормонов и методы их выполнения

№ Показатель Референсные показатели Метод, производитель, страна

1 ТТГ 0,17-4,05 мкЕд/мл IRMA « Immunotech» Чехия

2 СвТ4 11,5-23,0 пмоль/л RIA «Immunotech» Чехия

3 ТЗ 1,2-2,8 нмоль/л РИА «Диас» Россия

4 АТкТПО 0-30 мЕд/л ИФА «Хема» Россия

5 Т 10,0-41,6 нмоль/л RIA «Immunotech »Франция

6 Расчетн свТ 174-900 пмоль/л «■агчтот ттг* гт«лтч^оги.га «ТСС АЛ/fw ^MV IVi ни ii^WlpWUlVlV WiUUfliTi//

7 Расчета биоакТ 3,68-15,3 нмоль/л расчет по программе «ISSAM»

8 сссг 15-100 нмоль/л ELISA «DRG» Германия

9 Прл 60-300 мМЕ/мл ИРМА «Диас» Россия

10 лг 0,6-12,0 МЕ/л ИРМА «Диас» Россия

11 ФСГ 1,0-8,0 МЕ/л ИРМА «Диас» Россия

12 Е2 15-71 нг/мл RIA «Immunotech » Франция

Результаты исследования и их обсуиедение

В настоящей работе рассмотрена клинико-гормональная характеристика у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы по сравнению со здоровыми мужчинами.

При исследовании содержания тиреоидных гормонов выявлено снижение концентрации ТТГ и повышение концентрации тиреоидных гормонов в группе мужчин с гипертиреозом, и повышение содержания ТТГ при снижении концентрации тиреоидных гормонов в группе с гипотиреозом, что соответствует гормональной характеристике данных заболеваний. Носительство АТкТПО больше выражено у больных мужчин, причем при гипертиреозе титр антител достоверно выше по сравнению с мужчинами с гипотиреозом и здоровыми мужчинами.

Сравнительная характеристика содержания половых гормонов в крови у лиц обследованных групп представлена в таблице №2.

Таблица №2

Сравнительная характеристика содержания половых гормонов в крови у лиц обследованных групп

Параметры Группы: Достоверность различий (U),P

Гипертиреоз Гипотиреоз Контрольная

1 2 3

п 37 37 16

ОбщТ, нмоль/л 31,69 [20,2;43,7] 11,72 [9,5;15,7] 27,03 [20,7;32] 1-2: (177,0),р=0,0000 1-3: (238,0), р=0,265 2-3: (53,0), р=0,0000

Св Т(расч), пмоль/л 161,8 [125,2;261,3] 136,1 [П4,5;211,1] 280,6 [235,1 ;374,9] 1-2: (573,0), р=0,230 1-3: (135,0), р=0,0018 2-3: (84,0), р=0,0000

Св Т % 0,7 [0,6; 1,01] 1,5 [1,3;1,8] 1,5 [1,0;1.б] 1-2: (121,5), р=0,0000 1-3: (83,0), р=0,0000 2-3: (241,5), р=0,291

Биоак Т, нмоль/л 4,3 [3,4; 7,4] 3,8 [3,2;6,0] 7,9 [ 6,7; 10,6] 1-2: (593,0), р=0,325 1-3: (147,0), р=0,0039 2-3: (103,0), р=0,0001

Биоак Т% 15,7 [12,9; 23,6] 35,8 [31,4;42,7] 34 [24,3 ;3 8,4] 1-2: (122,0), р=0,0000 1-3:(83,5), р=0,0000 2-3: (242,5), р=0,300

СССГ, нмоль/л ' 145,9 [105,1; 204,8] 51,3 [38,4;60,3] 66,8 [54,3;94,1] 1-2: (92,0),р=0,0000 1-3: (74,0),р=0,0000 2-3: (181,0),р=0,0259

ФСГ, МЕ/л 7,2 [5,3;12,8] 3,5 [1>9;4,2] 5,3 [3,3;6,4] 1-2: (272,5),р=0,0000 1-3: (179,0), р=0,0234 2-3: (186,0), р=0,0331

ЛГ, МЕ/л 9,4 [6,0;13,0] 3,8 [2,1;5,8] 4,0 [3,4;5,6] 1-2: (265,5), р=0,0000 1-3: (120,0), р=0,0007 2-3: (263,0), р=0,523

Е, пг/мл 69,0 [48,0;82,0] 81,0 [59,0;102,0] 71,5 [62,0;85,5] 1-2: (509,0), р=0,058 1-3: (253,0), р=0,405 2-3: (259,5), р=0,479

Пролактин, мМЕ/мл 184,0 [137,0;302,0] 206,0 [168,0;305,0] 195,0 [172,5;322,5] 1-2: (573,5), р=0,230 1-3: (242,5), р=0,300 2-3: (294,0), р=0,969

У больных с гипертиреозом выявлено достоверное повышение уровня СССГ, общТ, ЛГ, ФСГ по отношению к больным с гипотиреозом. Концентрация Ег, наоборот, имела тенденцию к снижению в группе с гипертиреозом. У больных с гипотиреозом наблюдалось достоверное снижение содержания СССГ, общТ (медиана общТ в 2 раза ниже, чем у больных с гипертиреозом), а также снижение свТ, биоакТ, ФСГ и по отношению к здоровым мужчинам. Концентрация СССГ была выше границы референсных значений (>100 нмоль/л) у лиц с гипертиреозом по отношению к больным с гипотиреозом и здоровым мужчинам и снижена у лиц с гипотиреозом по сравнению со здоровой группой. По уровню ПРЛ в сыворотке крови пациентов сравниваемых групп достоверных различий не отмечалось. В нашем исследовании мы оценили также содержание вкровисвТ% и биоакТ%.

При оценке содержания липидов у пациентов обследованных групп выявлено достоверное повышение уровня ХС крови у мужчин в группе с гипотиреозом по отношению к мужчинам с гипертиреозом (р=0,006) и повышение содержания ХС-ЛПНП у пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом (р=0,0027; р=0,0000 соответственно) по отношению к здоровым, причем у больных с гипотиреозом содержание ХС-ЛПНП достоверно выше, чем у больных с гипертиреозом (р=0,004). А уровень ХС-ЛПВП статистически значимо снижен у пациентов с гипертиреозом (р=0,0048) и гипотиреозом (р=0,0013) по отношению к здоровым.

Следующей позицией нашего исследования было изучение взаимосвязи тиреоидных и половых гормонов у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом до лечения. Для оценки взаимосвязи между исследуемыми показателями провели корреляционный анализ.

В группе здоровых лиц выявлено незначительное количество взаимосвязей тиреоидных и половых гормонов. Выявлены положительные корреляции средней силы: свТ4 коррелирует с СССГ, и ЛГ положительно связан со свТ и биоактТ.

В группе пациентов с гипертиреозом, у которых выявлено повышение уровня тиреоидных гормонов при подавленном ПТ, оказались положительные взаимосвязи средней степени выраженности свТ4 с СССГ и ЛГ, ЛГ с ФСГ, в то же время были отрицательные взаимосвязи средней силы свТ4 со свТ% и актТ, ЛГ со свТ% и актТ%. Аналогичных взаимосвязей с ТЗ не наблюдалось. При подавлении ТТГ взаимосвязей последнего с половыми гормонами не выявлено.

При гипотиреозе в крови снижается концентрация ТЗ и свТ4, при повышении уровня ТТГ и АТ к ТПО. У больных с гипотиреозом имеется большее количество взаимосвязей. Сывороточная концентрация свТ4 положительно коррелирует с СССГ и ФСГ. Появилась положительная корреляция средней силы ТЗ с СССГ. Выявлены отрицательные корреляции

средней степени выраженности СССГ со свТ и биоак Т, а так же отрицательные сильные корреляции СССГ со свТ% и биоакТ%. Таким образом, выявлено, что во всех группах исследуемых пациентов свТ4 положительно коррелирует с СССГ. Но в группе больных с гипертиреозом появилась отрицательная взаимосвязь средней силы свТ4 с биоакТ и свТ%.

В группе больных с гипотиреозом выявлено наибольшее количество достоверных связей между тиреоидными и половыми гормонами. Появилась положительная корреляция средней силы ТЗ с СССГ. А СССГ отрицательно коррелирует с активными формами тестостерона (свТ, свТ%, биоакТ, биоакТ%). Следовательно, нарушение тиреоидного статуса у мужчин приводит к изменению содержания половых гормонов.

Следующим этапом оценивали состояние свТ как наиболее важного гормона в оценке снижения функции гонад. По данным проведенных расчетов было выявлено, что часть больных с гипертиреозом и гипотиреозом имели содержание свТ в крови достоверно ниже границы референсных значений (свТ<174 пмоль/л) [1оскепЬоуе1 И., 2004].

Таким образом, в группе с гипертиреозом содержание свТ ниже референсных значений было выявлено у 20 (54%) человек, а в группе с гипотиреозом было выявлено у 24 (65%). В группе здоровых мужчин подобной концентрации отмечено не было. У пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом при снижении уровня свТ наблюдались отличия, характерные для целой группы, а также имелись отличия внутри групп. Поэтому в дальнейшем мы распределили пациентов по клинико-гормональной характеристике на подгруппы: подгруппа с уровнем свТ в пределах референсных значений (174900 пмоль/л) и уровнем свТ ниже нормы, и сравнили их между собой и здоровой группой. По результатам исследования уровня половых гормонов получено, Что у больных с гипертиреозом в подгруппе со сниженным значением свТ выявлено сатистически значимое снижение содержания общТ (р=0,0002), свТ (р=0,0000), биоакТ (р=0,0000), свТ% (р=0,048), биоакТ% (р=0,046) и незначительное повышение концентрации СССГ, ФСГ. Тогда как у больных с гипотиреозом в подгруппе со сниженным уровнем свТ обнаружено статистически значимое снижение концентрации общТ (р=0,0009), свТ (0,0000), биоакТ (р=0,0000), свТ% (р=0,004), биоакТ% (р=0,0004) и статистически значимое повышение содержания СССГ (р=0,01). Отмечено, что медиана СССГ у мужчин с гипертиреозом в обеих подгруппах была в три раза выше, чем в аналогичных подгруппах больных с гипотиреозом. Статистически значимых различий концентрации ЛГ, ФСГ, ПРЛ и Е2 в сыворотке крови исследуемых пациентов не наблюдалось.

По антропометрическим данным различий в сравниваемых подгруппах не выявлено.

Следующим этапом в исследовании рассмотрена клинико-гормональная характеристика мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом, принимавших лечение препаратом тестостерона одновременно с основной терапией через 3 и 6 месяцев наблюдения.

Лечение гипертиреоза подразумевало назначение всем пациентам тиреостатической терапии препаратом класса тиамазола (Мерказолил, начиная с 30 мг/сут), которую пациенты принимали весь период лечения. Доза тиреостатических препаратов снижалась под контролем тиреоидных гормонов. Лечение гипотиреоза подразумевало назначение левотироксина всем пациентам с гипотиреозом (средняя доза 120 мкг/сут), пациенты принимали его весь период наблюдения. Доза левотироксина не менялась. Одновременно с назначением основной терапии пациентам с низким уровнем свТ в крови было предложено лечение депо формой андрогенного препарата (0мнадрен-250 по 1 мл в/м 1 раз в 21 день). Но на предложенное лечение откликнулись не все пациенты по разным причинам. Лечение препаратами тестостерона проводилось по схеме, перерывов в лечении не было. До лечения определялся простатспецифический антиген. Ни у одного обследованного пациента не была выявлена аденома предстательной железы. Контроль уровня гемоглобина, ПСА и ферментов печени в крови осуществлялся до лечения и через 3 и 6 месяцев лечения. Изменений не отмечалось.

Обследуемые пациенты в зависимости от принимаемой терапии были распределены на следующие подгруппы: нуждавшихся (пациенты с синдромом андрогенодефицита) и не нуждавшихся в лечении тестостероном, а нуждавшиеся на принимавших и не принимавших препарат тестостерона.

В течение 3-х месяцев лечения был достигнут комплаенс по лечению и достигнуто состояние стойкого эутиреоза у всех пациентов. Спустя 6 месяцев лечения у мужчин с гипертиреозом статистически значимых различий ИМТ и ОТ в сравниваемых группах не наблюдалось.

В дальнейшем мы рассмотрели содержание половых гормонов в крови у пациентов с гипертиреозом до и во время лечения. Мы сравнили динамику исследуемых показателей в каждой группе пациентов. Таким образом, через 3 месяца лечения уже появились различия в сравниваемых группах. Эги различия касались соотношений половых гормонов. Примечательно, что в группе исследуемых пациентов с гипертиреозом без андрогендефицита, принимавших лечение тиреостатическими препаратами, уровень свТ на фоне лечения оставался в норме, хотя отмечалась тенденция к снижению. Содержание общТ снизилось до нормы через 3 месяца лечения, а концентрация СССГ снижалась и достигла уровня референсных значений только через 6 месяцев лечения (р=0,0019)(рис.4).

Рис 4. Уровень бщТ. свТр и СССГ у больных- с гипертиреозом без андрогенодефицита через 3 и 6 месяцев

В группе мужчин с гипертиреозом и андрогенодефицитом, находившихся на лечении только тиреостатиками, через 3 месяца отмечалось повышение концентрации свТ. Медиана вцелом в группе даже достигла референтных значений, однако через 6 месяцев вновь резко снизилась ниже нормы. А уровень СССГ вцелом в группе достоверно снизился (р=0,0093), но оставался выше нормы и через 6 месяцев лечения. Содержание общТ снижалось (р=0,023), но оставалось в пределах нормы в течение 6 месяцев наблюдения (рис.5).

225 200 175 150 125 100 75 50 25 0

Змее, бмес.

в Св Тр, пмоль/л и СССГ, ммоль/л иобщТнмоль/л 44

Рис5. Уровни общТ, свТр и СССГ у больных с гипертиреозом и андрогенодефицитом, принимавших только тиреостатическую терапию через 3 и 6 месяцев

В группе же мужчин, имеющих дефицит тестостерона, принимавших лечение тиреостатическими препаратами и препаратом тестостерона вцелом в группе выявлено повышение содержания свТ (р=0,002), и через 6 месяцев лечения уровень свТ был в пределах референсных значений. Медиана вцелом в группе составила 297,1. Примечательно, что концентрация СССГ снизилась до нормы уже к 3 месяцам лечения, и через 6 месяцев снизилась в 2,5 раза (р=0,016) и была в пределах нормальных значений. Содержание общТ оставалось в пределах нормы (рис.6).

ИЗ Св Тр, пмоль/л в СССГ, нмоль/л В общТ, нмоль/л

Исх. 3 мое. 6 мес,

Рис 6. Уровни общТ, свТр и СССГ у больных с гипертиреозом и андрогенодефицитом, принимавших тиреостатическую терапию и тестостерон через 3 и 6 месяцев

Существенных различий по уровню липидов в сравниваемых подгруппах через 3 и 6 месяцев наблюдения не отмечалось.

Далее в нашем исследовании мы оценили содержание липидов, тиреоидных и половых гормонов у мужчин с гипотиреозом через 3 и 6 месяцев лечения.

У мужчин с гипотиреозом и андрогенодефицитом, не принимавших и принимавших лечение препаратом тестостерона, возраст оказался достоверно выше (р=0,027; р=0,003 соответственно) в сравнении с мужчинами без андрогенодефицита. Компенсация гипотиреоза у всех пациентов была достигнута к 3-му месяцу лечения. Различий в данных тиреоидного статуса в подгруппах не выявлено и через 6 месяцев лечения.

Спустя 6 месяцев лечения у мужчин с гипотиреозом статистически значимых различий ИМТ, ОТ и содержании липидов в крови у пациентов в сравниваемых группах не наблюдалось.

Следующим этапом мы рассмотрели содержание половых гормонов в крови у пациентов с гипотиреозом через 3 и 6 месяцев лечения.

га Са Тр, пмоль/л 8* СССГ, нмояь/л к общТ, нмоль/л

275 250 225 200 175 150 125 100 75 50 25 0

Исх. Змее. бмес.

Рис 7. Уровни общТ, свТр и СССГ у больных с гипотиреозом без андрогенодефицита через 3 и 6 месяцев

В группе исследуемых мужчин с гипотиреозом без андрогенодефицита, находившихся на лечении левотироксином, уровни половых гормонов оставались в пределах нормальных значений в течение 6 месяцев наблюдения (рис.7).

Исх, Змее. б мсс.

Рис 8. Уровни общТ, св Тр и СССГ у больных с гипотиреозом и андрогенодефицитом, принимавших только левотироксин через 3 и 6 месяцев

В группе мужчин с гипотиреозом и андрогенодефицитом, принимавших только левотироксин, было выявлено, что концентрация свТ несколько повышалась, но все равно была ниже уровня референсных значений и спустя 6 месяцев лечения (165,7 пмоль/л) при нормальных значениях СССГ и общТ (рис.8).

Св Тр, пмоль/л СССГ, нмоль/л общТ, нмоль/л

иссх Змее, бмес

Рис 9. Уровни общТ, свТр и СССГ у больных с гипотиреозом и андрогенодефицитом, принимавших левотироксин и тестостерон через 3 и 6 месяцев

А в группе пациентов, принимавших лечение и левотироксином и тестостероном, выявлено статистически значимое повышение концентрации свТ до уровня нормальных значений уже через 3 месяца лечения и повышение уровня общТ, и повышение их в дальнейшем (р=0,0019, р=0,0019). Содержание СССГ оставалось в пределах нормы в течение 6 месяцев наблюдения (рис.9). Наиболее яркая картина была в подгруппе пациентов, принимавших лечение тестостероном. Так, через 6 месяцев лечения уровень свТ в среднем повысился от 115,9 до 308,6 пмоль/л.

Важным этапом нашей работы было изучение результатов АМБ опросника у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом до и через 6 месяцев лечения, в котором оценивались психологическая, соматическая, сексологическая шкалы и общая сумма баллов в шкалах. В группах мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом без андрогенодефицита через 6 месяцев лечения отмечалось достоверное снижение выраженности всех симптомов андрогенодефицита. Это можно объяснить эффективностью основной терапии. В группе пациентов с гипертиреозом и андрогенодефицитом на фоне терапии только тиреостатическими препаратами выявлено достоверное уменьшение

общего количества баллов андрогенодефицита (р=0,018) лишь за счет уменьшения количества баллов психологической шкалы (р=0,028), а в группе больных с гипотиреозом и андрогенодефицитом терапия только левотироксином не приводила к улучшению ни одного из показателей. Согласно полученным результатам у мужчин с гипертиреозом и гипотиреозом, принимавших лечение препаратом тестостерона одновременно с основной терапией, отмечалось статистически значимое снижение выраженности всех симптомов андрогенодефицита (р=0,0007; р=0,0006 соответственно).

Таким образом, результаты исследования андрогенной функции гонад у мужчин с нарушением функции щитовидной железы позволяют расширить существующие представления о взаимосвязи тиреоидных и половых гормонов.

Мы показали эффективность применения препаратов тестостерона при низком уровне свТ в крови одновременно с тиреостатической терапией у больных с впервые выявленным гипертиреозом, а у больных с впервые выявленным гипотиреозом одновременно с терапией левотироксином.

Возможно, что состояние гипертиреоза и гипотиреоза способствовали более раннему проявлению андрогенодефицита у мужчин, к нему предрасположенных, но средний возраст пациентов, участвующих в нашем исследовании, составил 43-44 года, а андропауза по мнению признанного авторитета в области изучения андрогенодефицита Уегшеикп А.Б. (2000) отмечается у мужчин со средним возрастом 60 лет.

Нарушение функции щитовидной железы можно рассматривать как фактор, влияющий на андрогенную функцию гонад у мужчин. Полученные результаты комбинированной терапии у мужчин с нарушениями функции щитовидной железы и андрогенодефицитом позволяют рекомендовать ее с целью восстановления функции щитовидной железы и андрогенной функции гонад. Предпочтительным остается применение препаратов тестостерона с момента диагностики андрогенодефицита, когда назначение этой терапии наиболее эффективно, особенно при гипотиреозе.

Таким образом, наши результаты показывают, что андрогенная функция гонад у мужчин меняется при нарушении функции щитовидной железы. Может выявляться состояние андрогенодефицита. Наши данные показали, что при выявлении андрогенодефицита целесообразно назначение препаратов тестостерона. Это доказывает не только восстановление содержания половых гормонов в крови, но и улучшение показателей АМБ опросника.

Выводы

1. У мужчин с нарушением функции щитовидной железы имеются отличия в содержании половых гормонов в крови в сравнении со здоровыми мужчинами. При гипертиреозе определяется статистически значимое одновременное

повышение содержания СССГ, общТ, биоакТ, также повышение ЛГ и ФСГ, а при гипотиреозе статистически значимое снижение содержания СССГ, общТ, биоакТ и снижение ФСГ. Содержание свТ у пациентов с гипертиреозом и гипотиреозом не отличается, но достоверно снижено в сравнении со здоровыми мужчинами.

2. У мужчин с нормальной и нарушенной функцией щитовидной железы имеются общие и отличимые взаимосвязи половых и тиреоидных гормонов. Определены положительные взаимосвязи свТ4 с СССГ, не зависящие от функции щитовидной железы. При гипертиреозе определялись отрицательные взаимосвязи свТ4 с половыми гормонами (биоакТ и свТ% ), а у больных с гипотиреозом определялись достоверные отрицательные взаимосвязи СССГ с половыми гормонами (свТ, свТ%, биоакТ, биоакТ%).

3. У мужчин с нарушениями функции щитовидной железы в большинстве случаев выявлено снижение содержания свТ в крови ниже уровня референсных значений. Андрогенодефицит при гипертиреозе определен у 56%, при гипотиреозе - у 67% мужчин.

4. У мужчин с гипертиреозом без андрогенодефицита назначение одной тиреостатической терапии не меняет содержания свТ, но приводит к восстановлению концентрации общТ через 3 месяца лечения, а СССГ через 6 мес. У мужчин с гипотиреозом без андрогенодефицита, находившихся на лечении левотироксином, уровни половых гормонов остаются в пределах нормальных значений в течении 6 месяцев наблюдения.

5. У пациентов с гипертиреозом и андрогенодефицитом одна тиреостатическая терапия через 6 месяцев не приводит к восстановлению концентрации свТ и СССГ. У мужчин с гипертиреозом и андрогенодефицитом сочетание тиреостатической терапии с препаратом тестостерона восстанавливало содержание свТ и СССГ через 6 месяцев.

6. У мужчин с гипотиреозом и андрогенодефицитом заместительная терапия левотироксином через 6 мес не восстанавливает содержание свТ. У мужчин с гипотиреозом и андрогенодефицитом сочетание терапии левотироксином с препаратом тестостерона при достижении эутиреоза приводило к восстановлению содержания свТ через 3 месяца.

7. Использование АМ8 опросника выявляет симптомы андрогенодефицита и подтверждает эффективность применения препарата тестостерона в сочетании с терапией основного заболевания у мужчин с патологией щитовидной железы.

Практические рекомендации

1. У мужчин среднего возраста с нарушениями функции щитовидной железы (гипертиреозом и гипотиреозом) рекомендуется определение содержания андрогенов в крови для выявления синдрома андрогенодефицита.

2. При выявлении андрогенодефицита у мужчин с нарушением функции щитовидной железы рекомендуется назначение препаратов тестостерона одновременно с основной терапией.

3. У мужчин с гипертиреозом и андрогенодефицитом тиреостатическая терапия в сочетании с препаратом тестостерона приводит к восстановлению содержания андрогенов в крови через 6 месяцев лечения, а у мужчин с гипотиреозом и андрогенодефицитом терапия левотироксином и препаратом тестостерона -через 3 месяца.

4. Рекомендуется использовать АМБ опросник для выявления симптомов андрогенодефицита до и во время лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шелковникова Т.В., Эндокринная функция гонад при гипо и гипертиреоидизме у мужчин / Т.В. Шелковникова, С.А. Догадин // Эндокринология Сибири: сб. матер, межрегион, науч.-практич. конф. Красноярск, 2009. - С.125-126.

2. Шелковникова Т.В., Изменение содержания половых гормонов у мужчин с гипотиреозом на фоне лечения / Т.В. Шелковникова, С.А. Догадин // Актуальные вопросы эндокринологии: сб. матер. 1 межрегион, науч.-практич. конф. - Томск, 2010. - С.77-78.

3. Шелковникова Т.В., Содержание половых гормонов у мужчин с гипертиреозом на фоне лечения / Т.В. Шелковникова, С.А. Догадин // Актуальные вопросы эндокринологии: сб. матер. 1 межрегион, науч.-практич. конф. - Томск, 2010. - С.78-79.

4. Шелковникова Т.В., Взаимосвязи тироидных и половых гормонов крови у мужчин' при гипертиреозе / Т.В. Шелковникова // Актуальные вопросы развития специализированной помощи в Республике Тыва: сб. матер, межрегион, науч.-практич. конф. - Кызыл, 2010. - С.202-203

5. Шелковникова Т.В., Корреляции половых и тиреоидных гормонов крови у мужчин при гипотиреозе / Т.В. Шелковникова // Актуальные вопросы развития специализированной помощи в Республике Тыва: сб. матер, межрегион, науч.-практич. конф. - Кызыл, 2010. - С.203-204.

6. Шелковникова Т.В., Содержание половых гормонов в крови у мужчин при гипертиреозе / Т.В. Шелковникова, С.А. Догадин // Актуальные вопросы развития специализированной помощи в Республике Тыва: сб. матер, межрегион, науч.-практич. конф. - Кызыл, 2010. - С.287-288.

7. Шелковникова Т.В., Содержание половых гормонов в крови у мужчин при гипотиреозе / Т.В. Шелковникова, С.А. Догадин // Актуальные вопросы

развития специализированной помощи в Республике Тыва: сб. матер, межрегион, науч.-практич. конф. - Кызыл, 2010. - С.288-289.

8. Шелковникова Т.В., Характеристика эндокринной функции гонад у мужчин с впервые выявленным диффузным токсическим зобом / Т.В. Шелковникова // Актуальные проблемы медицины: сб. матер, межрегион, науч.- практич. конф. - Абакан, 2011. - С.354-355.

9. Шелковникова Т.В., Современные представления о взаимосвязи гормонов щитовидной железы и гонад у мужчин / Т.В. Шелковникова, С.А. Догадин // Сиб. мед. обозрение. - №1. - 2013. - С.9-14.

10. Догадин С.А. Андрогенная функция гонад у мужчин с гипертиреозом / С.А. Догадин, Т.В. Шелковникова // Клин, и эксперим. тиреоидология. - №2. -2013. - С.45-50.

Список сокращений

М' I -Л ___1 .1________^ и ^

ди - диффузньш шкеическии зоо Ег-эстрадиол

ЛГ - лютеинзирующий гормон ОбщТ - общий тестостерон ПРЛ - пролактин

ПСА - простатспецифический антиген

СвТ- свободный тестостерон

СССГ- стероидсекссвязывающий глобулин

ТЗ -трийодтиронин

СвТ4 - свободный тироксин

СвТ - свободный тестостерон

ТГЛ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС - холестерин

ХС - ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС - ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений ЩЖ - щитовидная железа

Подписано в печать 21.11.2013. Печать ризограф. Бумага офс. 80 гр/м2 Формат 84х108'/32 Усл. печ. л. 1,39. Тираж 100 экз. Заказ № 973 Отпечатано в типографии ООО «Версо». 660079, г. Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел.: 235-05-89,235-04-89.