Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Аналоги люлиберина в диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЭНДОКРМИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

РГ 6 од

НИЖАРАДЗЕ Инга Алсксапдропна

АНАЛОГИ ЛЮЛИБЕРИНА В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

(14.00.03 - Эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Москва - 1996

Работа выполнена в Эндокринологическом научном

центре

Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

академик РАМН, д.м.н.Дедов И.И. Научный консультант: к.м.н. Пшцулин A.A.

Официальные оппоненты:

д.м.и., проф.Мельниченко Г.А. д.м.н.. проф.Бабичев В.Н.

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский клинический институт им.М.Ф. Владимирского МЗ РФ

Защита состоится: "ßS" ^A-f-OHML. » 199g r на заседании Специализированного Ученого Совета при Эндокринологическом научном Центра РАМН (Москва, 117036, ул.Дм.Ульянова, д.11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центра.

Автореферат разослан

Ученый секретарь Специализированного Совета д.м.н. В.Я.Игнатков

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Синдром поликистозных яичников (СПЯ) является эндокринным заболеванием, первое сообщение о котором появилось свыше 60 лет назад под названием "синдром Штейна-Левенталя". И до настоящего времени СПЯ является загадочным заболеванием, этиология и патогенез которого широко обсуждаются.

В соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра Всемирной Организации Здравоохранения 1993 года "Полпкистозные яичники" или синоним "синдром Штейна-Левенталя" кодируется под номером 256.4 в разделе № 3 "Болезни эндокринной системы".

В структуре гинекологической заболеваемости частота СПЯ колеблется от 0.6 до 11% и у 94° о больных сопровождается бесплодием (А. П. Кирюшенков и М.Г.Совян, 1994). С совершенствованием диагностики частота синдрома, по-видимому, будет возрастать.

Вопросы терапии больных синдромом поликистозных яичников остаются актуальными в современной гинекологии. Ведущим звеном в возникновении СПЯ является нарушение равновесия между андрогенами, эстрогенами и секрецией гонадотропинов. В связи с этим гормональные показатели представляются как один из наиболее важных тестов в дифференциальной диагностике и выборе метода патогенетической терапии больных СПЯ, для которых характерно увеличение концентрации не только общего, но и свободного, биологически активного тестостерона в результате уменьшения его связывания с белками (White, 1994; Dahlgren. 1994).

}

Последнее десятилетие ознаменовалось внедрением в клинику гиперандрогенемни мощного стимулирующего секрецию гонадотропина препарата ЛГРГ (Л Г-рилизинг гормон). В механизмах его действия еще многое остается неясным, как и в отношении побочных действий им вызываемых (Vitale et ai.. 1992: Filicori. 1993: Meirowet al., 1993: Franks et al.. 1994: Cipolla et al.. 1994). Эта группа препаратов позволяет повысить эффективность лечения больных СПЯ. характеризуемого глубокими морфологическими и функциональными нарушениями репродуктивной системы женщин. Это определяет актуальность дальнейших исследований в связи с недостаточной эффективностью предложенных до сих пор методов лечения. Таким образом, многие механизмы патогенеза, клинические проявления заболевания и особенно лечебная тактика остаются недостаточно изученными. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования.

Целыо настоящего исследования явилось: повышение эффективности консервативных методов лечения овариальной гиперандрогении. разработка оптимального алгоритма применения агоннстов люлиберина.

В соответствии цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить действие агоннстов ЛГРГ на гонадотропную функцию гипофиза при синдроме овариальной гиперандрогении.

2. Изучить действие агоннстов ЛГРГ на андрогенную и эстрогенную функции яичников.

3. Выявить и изучить возможные побочные явления после применения ЛГРГ.

4. Оценить эффективность лечения на динамику изменений показателен ЛГ. ФСГ. ЛГ/ФСГ. Т. стимуляции овуляции после лечения, а также на клинические параметры.

5. Разработать оптимальный алгоритм обследовзния и лечения больных СПЯ агоннстами люлнберина.

Новизна исследования состоит в комплексном клинкко-функшюнальном и гормональном подхоле при изучении особенностей клиники, патогенеза и лечения больных СПЯ в современных условиях.

Установлено влияние агоннстов ЛГРГ на клинические симптомы, функцию гипоталямо-гипофпзарно-овариальной системы.

Разработан алгоритм обследования и лечения больных СПЯ агоннстами люлиберина.

Выполнено патогенетическое обоснование разработанного режима терапии у больных СПЯ до и после лечения ЛГРГ путем изучения динамики патогенетически значимых стероидны*. пептидных гормонов.

Практическая значимость работы заключается в создании практических рекомендаций, включающих новые сведения о патогенезе, клинике и лечении больных СПЯ агоннстами ЛГРГ.

Обращено внимание на возможные побочные эффекты при этом виде лечения.

Выявлены динамические изменения концентрации ЛГ. ФСГ. ЛГ/ФСГиТ.

Зарегистрированы динамические изменения концентраций стероидных и пептидных гормонов у больных СПЯ до и после лечения препаратами ЛГРГ в ближние и отдаленные сроки после лечения.

Предложенный алгоритм лечения больных СПЯ агоннстами люлнберина позволяет наиболее рационально проводить консервативное или оперативное лечение.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Разработана тактика терапии больных СПЯ. обоснована патогенетическими разработками, дающими в комплексе углубленное представление об особенностях развития СПЯ.

2. Патологическое лечение агонистами ЛГРГ положительно сказывается на динамике изменений клинического течения СПЯ, на гоиадогропную функцию гипофиза и эндокринную функцню яичников.

3. Алгоритм обследования и лечения больных СПЯ способствует выбору рациональной лечебной тактики у больных СПЯ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены

на:

- межкафедралыюй конференции

- городской конференции

- заседании.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Реализация результатов работы. Результаты проведенного исследования внедрены в повседневную практику работы клиники гинекологических заболеваний Всероссийского эндокринологического центра РАМН.

Объем и структура диссертации подчинены логике раскрытия темы. Работа изложена на 90 страницах машинописи, состоит из введения, обзора специальной литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав с анализом собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 11 таблицами и 4 рисунками. Указатель литературы включает 125 источников, из которых около половины зарубежные.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В гинекологическом отделении ЭНЦ РАМН находилось под наблюдением 16 больных женщин с синдромом овариальной гиперпндрогении неопухолевого генеза (синдром полнкистозных яичников). Сравнение производилось с группой здоровых женщин (10 женщин) без синдрома овариальной гиперандрогении и другой эндокринной патологией в возврате 20-30 лет и с группами больных леченных диане-35 (15 человек) и кломифеном (97 пациентов).

Основную группу составило 16 пациенток. Эта группа была обследована стационарно. Две остальные группы включающие в себя 97 пациенток и 15 пациенток были описаны на основании данных катамнеза гинекологического отделения ЭНЦ РАМН.Среднин возраст больных составил 19.3±0.82 года, длительность заболевания составляла 5.2±0.49 года, определялась на основании сбора анамнеза, данных осмотра гинеколога.

Все пациентки были обследованы по единой программе. Проводилось тщательное изучение анамнеза. Регистрировались сведения о наследственности, детских инфекциях, соматических, гинекологических заболеваниях. Производился анализ менструальной и генеративной функции женшин. собирались данные о беременностях. Анализировался период менархе, начала заболевания.

При общем осмотре больных, внимание уделялось типу телосложения, наличию или отсутствию гипоталямических симптомов (ожирение, отложение жира на пояснице, в области молочных желез, плечевого пояса: розовые или красноватые стршг в области живота, молочных желез, ягодиц, грудной клетки; гиперкератоз в области локтевого сустава, местах трения одежды), состоянию кожных покровов (acne vulgaris), наличие или отсутствие избыточного роста волос на

лице и теле (степень гнрсутизма определялось по шкале leviman-Galvay). Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли по формуле Brey путем деления массы тела в килограммах на квадрат роста в метрах: масса (кг)

имт=..............

рост-1 (м)

Больные подвергались дополнительным методам исследования.

Таким как, исследование в дннамике симптома "зрачка", измерение ректальной базальной температуры, которая является доступным и информативным тестом наличия овулятор ных менструальных циклов.

Всем пациенткам было проведено ультразвуковое исследование органов малого таза, проводимое в кабинете ультразвуковой диагностики ЭНЦ РАМН (рук. доктор мед. наук В.Я.Игнатков) с помощью приборов. SAL-77a фирмы "Toshiba" (Япония), SAL-630 фирмы "Aloka" (Япония), работающих в реальном масштабе времени с использованием конвексных трансабдоминальных датчиков с частотой 3.75 МТЦ. Эхографию проводили по общепринятой методике. При исследовании яичников определялись их размеры и объем, который вычислялся по формуле эллипса:

У = ДхШхТх(П:6) где Д - длина яичника, Ш - ширина яичника, т - толщина яичника, П:6 = 0.523.

Для оценки полученных результатов использовались нормативные параметры лаборатории функциональной диагностики Центра Акушерства. Гинекологии и Перинатологии РАМН (рук. проф. В.Н.Демидов).

О наличии гипоталямо-гипофиззрного синдрома мы судили на основании клинических симптомов, рентгенограммы черепа, которая

осуществлялась сотрудниками рентгенологического кабинета ЭНЦ РАМН на оборудовании типа рентгенодиагностический аппарат ЭДР-7S0 (зав. кабинетом доктор мед. наук А.И.Бухман). На основании полученных краниограмм мы судили о наличии признаков повышения внутричерепного давления и эндокраниоза. Далее присутствие гипогалямических признаков подтверждалось электроэнцефалографическнм исследованием, проводимом в кабинете ЭЭГ ЭНЦ РАМН на оборудовании типа четырнадцатиканальный электроэнцефалограф фирмы Nihon Kohden (зав. кабинетом доктор мед. наук В.Я.Игнатков). Все пациентки консультировались невропатологом ЭНЦ РАМН (доктор мед. наук Прихожан), а также окулистом ЭНЦ РАМН (рук. доктор мед. наук В.Я.Игнатков).

Гормональные анализы проводились сотрудниками

лаборатории биохимии эндокринных нарушений и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (зав. лаб. проф. Н.Г.Гончаров). Содержание гормонов в крови определяли радиоиммунологическим методом, для определения лютеинизируюшего (ЛГ), фолликулостнмудирующего (ФСГ) гормонов, тестостерона (TS), эстрадиола (Э:) и пролактина (Рг1) пользовались системами Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ).

Взятие крови для проведения гормональных исследований в базальных условиях проводили в 8-10 часов утра. У шестнадцати больных для выявления уровней нарушения, возникающих при овариальной гиперандрогении нами была применена проба с ЛГРГ (LHRH-Relefact фирмы "Хехст", 0,1 mg) в первой половине менструального цикла (с 5 по 7 день). ЛГРГ вводили внутривенно после забора крови в О'точке, далее в 15'. 30', 60', 90". 120'точках в течение двух часов шел забор крови. Забор крови осуществлялся натощак.

Шестнадцать пациенток получали лечение препаратом бузерелнна ацетата "супрефакт" (фирма "Хехст". Германия).

Одна ампула "Suprefact" содержит 1.05 mg бузерелнна ацетата и 10 mg бензина ацетата. 5.5 ml. этого препарата (одна ампула) по активности соответствует 1 mg бузерелнна.

Шесть больных было подвергнуто оперативному лечению. При оперативном лечении операционный доступ осуществляли разрезом по Пфанненштилю. Клиновидная резекция яичников производилась по принятой в ИЭЭ и ХГАМН СССР методике, с преимущественным иссечением центральной части склерозировзнной стромы яичника -"трапецевидная" резекция (И.В.Голубева. 1964).

Гистологические исследования проводила канд. биол. наук М.Э. Бронштейн.

Анализ и обработка полученных данных проводилась по программе Staigraph SPSS-PC. Показатели клинических результатов исследования обработаны с использованием критериев Стьюдента-Фншера.

Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартной ошибкой (м±т).

Различия показателей считались достоверными при Р^0,05.

Результаты исследования к их обсуждение Основная группа включала 16 пациенток, получавших лечение "супрефактом"(аналог J1ГРГ).

Средний возраст пациенток составил соответственно: 19.3 ± 0,82 года (продолжительность заболевания составила 5,9 ± 0,49 лет),

Основными жалобами этих пациенток были:

1. Нерегулярный характер менструаций

It)

2. Избыточный рост волос(гирсутизм 1-И)

3. acne vulgaris (у 9 пациенток)

4. Алопеция {у 4 пациенток).

Все больные были обследованы по тестам функциональной диагностики (ТФД).

Ановуляиионный цикл (монофазная ректальная температура) выявлен у 10 пациенток, у 6 наблюдались гиполютенновые циклы.

При ультразвуковом исследовании органов малого таза было выявлено, что размеры яичников у больных достоверно выше, чем у здоровых женшин контрольной группы (р>- 0.001).

Проведенные исследования гонадотропной функции показали, что базальнын уровень Л Г и ФСГ составил 19.6 ± 5.6 и 3.7 ± 0.36 ЕД/Л. а у здоровых женщин эти значения в пределах 6,7 ± 0.3 и 4,8'± 0.4 ЕД/Л. Отношение Л Г/ФСГ было всегда больше 2.

Уровень Ts и PRL были на верхней границе нормы Т5 - 4,01 ± 0.49 нмоль/л. PRL - 544 ± 75.7 мЕД/Л.

Значения Э: были несколько повышены - 653.5 ± 132?4-нмоль/л (п -110 - 550 нмоль/л).

Всем пациентам была проведена проба с люлиберином (100 мкг в/в). Данные приведены в таблице 1

Уровни Л Г значительно отличаются от таковых у здоровых женщин (р^ 0.001). У пациенток наблюдался гиперерический ответ Л Г на введение ЛГРГ, в то время как уровень ФСГ практически не изменялся (р yQ,QL).

Типичные для гипоталямо-гипофизарных нарушений изменения ЭЭГ выявлены у 9 пациенток (56.25).

Результаты проводимого исследования

Поскольку, с одной стороны, ведущим в патогенезе СПЯ является сенсибилизация гипофиза эстроном по отношению к эндогенному люлиберину с последующим повышением уровня Л Г и нарушением соотношения ЛГ/ФСГ. что влечет развитие овариальной гиперандрогенин. а с другой стороны, согласно современным представлениям о механизме действия синтетических аналогов ЛГРГ имеется возможность десенсибилизации гипофиза, нам представлялось важным изучить влияние бузерелина ацетата, одного из синтетических аналогов люлиоерина. на гонадотропную функцию гипофиза при СПЯ и на другие звенья патогенеза синдрома, что в целом может позволить применять препараты этой группы при овариальной гиперандрогенин.

Мы отобрали 16 пациенток, которые ранее не получали никакого лечения. Терапия осуществлялась в течение двух месяцев. В течение всего этого периода времени мы проводили пробы с ЛГРГ, забор крови для исследования ЛГ, ФСГ. РЯЬ. Т5. Э:. УЗ-исследование органов малого таза.

Из 16 пациенток леченных 8 недель супрефектом овуляция была индуцирована после отмены лечения у одной из пацненток (6,25%).

У 7 пацненток наблюдалось восстановление гиполютеиновой ректальной температуры (43,75° о).

У 10 больных, имевших значительные задержки на фоне лечения отмечалось восстановление регулярного .характера менструаций.

Таким образом, у 8 пациенток (50%) был достигнут положительный эффект.

Больным на фоне лечения проводилось УЗ-исследование. Данные представлены в таблице 4

ТАБЛИЦА

ДАННЫЕ СРЕДНИХ ЗНАЧЕНИЙ ОБЪЕМОВ ЯИЧНИКОВ У ОБСЛЕДУЕМЫХ ПАЦИЕНТОК

Период времени До лечения Сразу после лечения Через 3 месяца 1

Яичники Правый Левый Правый Левый Правый Левый

Полуобъем (V) яичника 15,3 ± 1,3 16,24 ± 1,6 11,8 ± 1,8 9,98 + 1,6 13,06 ± 1,1 15,18 ± 1,2

На фоне проводимого лечения было отмечено уменьшение объемов яичников. У 7 паииенток (43.75%) наблюдалось восстановление нормального объема яичников (V < 20.0).

Анализ результатов проводился по данным гормонального анализа (см.таблицы4. 2. 3).

По данным проводимых проб с люлиберином (100 мкг в/в) у всех пациенток отмечался гиперерический ответ ЛГ и более или менее нормальная реакция ФСГ до лечения. Среднее значение ЛГ в о'точке 12.44 + 2.53

Л прироста значений ЛГ - 185. 59^:44.98 Среднее значенне ФСГ в о'точке 3.74_±0.51

Л прироста значений 12.2 + 2.5

После двухмесячного лечения возник эффект подавления ЛГ и Среднее значение А Г в о'точке 4.16_+ 0.95 ( р>0.01) * Л прироста значений8.8 + 3.1 Среднее значение ФСГ в о'точке 2,11+0,29

Л прироста значений 4.2+1.02 (р<0.05)"

Через 3 месяца после лечения достигнутый эффект подавления закончился. У пациенток вновь возобновился гиперерический ответ. Среднее значение Л Г в о" точке 14.35 + 2,53

А прироста значений 166.58 ± 30.4 ( р> 0.001)

1 достоверность по отношению показателей ло лечения

СГКДИШ', 1'Г«1>'Л1)1 Л I Ы ШЧЛ» к. Л1иЛ111И'.Г111Ц»м » н/ч^.плим

0' 15' 30' 60' 90' 120'

Среднее значение Л Г 12,44 ± 2.53 (р >11.01) 41.61 4 11.21 (Р 5 0.01) 48,61 ±9.76 (р>0.01) 47.78 ± 9.62 (р> 0,01) 45,96 ± (р ^0.01) 41,93 ± 9,4 (Р >0.01)

Среднее значение ФСГ 3.74 ±0.51 (р>0.01) 5.38 ± 0,89 (Р^>0.01) 7,77 ± 2,22 (р>0.01) 6.28 ± 0.89 (р>0,0|) 6,16 ±0,64 (р> 0,01) 5,47 ± 0.53 (р>0.01)

* р - достоверность в сравнении с группой здоровых женщин ТАБЛИЦА 2 СЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОБЫ С ЛЮЛИБЕРИНОМ У ПАЦИЕНТОК СРАЗУ ПОСЛЕЛЕЧЕМИЯ

0' 15' 30' 60' 90' 120'

Среднее значение Л Г 4,16 ±0.95 (р>0.01) 4.77 ± 0,88 (р т. 0,01) 5.20 ± 1,029 (р 5» 0,01) 5.34 ± 1,33 (р 7 0,01) 4.14 ±0.86 (р?0,01) 3.34 ±0.76 <р >0.01)

Среднее значение ФСГ 2.11 ±0.29 (р> 0,01) 2.52 ± 0.33 (Р>0,01) 2,94 ± 0.50 (р^.0,01) 2.53 ±0,48 (р?0.01) 2.38 ± 0.44 <р>0.01) 2.25 ± 0.36 (р> 0,01)

ТАБЛИЦА 3 СРЕДНЕЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОБЫ С ЛЮЛИБЕРИНОМ ЧЕРЕЗ 3 МЕСЯЦА ПОСЛЕ ОКОНЧАНИЯ ЛЕЧЕНИЯ

0' 15' 30' 60' 90' 120'

Среднее значение ЛГ 14.35 ±2.53 (р?0.0|) 44.78 ± 6.73 (Р >0.01) 58.37 ± 8.62 (р>0,01) 55,40 ±7,82 (Р ? 0,01) 50,31 ±7,93 . (р >0.01) 48.33 ±8,17 (Р>0,01)

Среднее значение ФСГ 3.32 ± 0.38 (р >0.01) 9.36 ±3,81 (р^О.О!) 6.33 ± 0,77 (Р^О.О!) 6.91 ±0.94 (Р>0.0|) 7.5 ±1.28 (р^0,01) 6.9+1.12 (Р> 0.01)

Среднее значение ФСГ в о' точке 3.32 + 0.38 (р * 0.05) Л прироста значений 16.8 ±3.1

На фоне приема супрефакта больные отметили улучшение состояния кожи (acne vulgaris исчезли у 3 пациенток (18.75%)). Шестеро (37.5°о) обратили внимание на значительное увеличение со стороны кожи на фоне лечения. 3 (31.25"..) пациентки обратили внимание на уменьшение роста волос.

Кроме подавления Л Г и ФСГ мы ожидали подавление уровня Т4 (на фоне пробы с ЛГРГ).

Ts 4.01 ±0.49 -до лечения Ts 3.58 ±0.42 - сразу после окончания лечения Ts 3.8310.49 - через 3 месяца после окончания лечения Уровень Т5 на фоне лечения снизился, но говорить о полном подавлении не приходится. Мы это объясняли недостаточным по времени введением препарата супрефакта. так как по литературе эффект угнетения наблюдается после 4-5 месяцев лечения.

Уровень Э; на фоне приема супрефакта снижался. Э; 331.6 ±37.6 Э: 219,5 ±43,7 Э: 367.5 ±42,8

Из 16 пациенток 5 (31,25%) были вынуждены продолжить лечение через 6-8 месяцев, по причине отсутствия долгосрочного эффекта (через 3 - 4 месяца эти пациентки отметили возникновение задержек до 1- 1,5 месяцев, при изменении базальная температура стала монофазной, наблюдалось ухудшение со стороны кожи: появились "asne vulgaris"). Им был проведен курс диане-35, на фоне лечения менструальная функция была восстановлена, но после окончания лечения нарушение

менструальной функции наблюдалось вновь. 4 пациенток из этой группы и двое пациенток, у которых описанные выше отклонения стали возникать через 6 - 8 месяцев после окончания лечения супрефпкгом. были прооперированы. Двоим из них (12.15%) была проведена лапароскопическая электрокаутеризация обоих яичников. 4 (25%) из них проводилась клиновидная резекция обоих яичников.

Через 1.5-2 месяца после операции пациентки начали отмечать регулярный характер менструаций, улучшение со стороны кожи, исчезновение "acne vulgaris", уменьшение роста волос. Базальная температура носила явно двухфазный характер. Через четыре месяца после операции одна из пациенток (6.25%) забеременела.

Данные гормонального статуса оперированных больных приведены в таблице 5.

Обсуждение полученных результатов.

Поскольку, с одной стороны, ведущим в патогенезе СПЯ является сенсибилизация гипофиза эстроном по отношению к эндокринному люлнберину с последующим повышением уровня ЛГ и нарушением соотношения ЛГ/ФСГ. что влечет развитие овариальной гиперандрогении. а с другой стороны согласно современным представлениям о механизме действия синтетических аналогов ЛГРГ имеется возможность десенсибилизации гипофиза: нам представлялось важным изучить влияние бузерелина ацетата, одного из синтетических аналогов люлиберика, на гонадотропную функцию гипофиза при СПЯ и на другие звенья патогенеза синдрома.

Учитывая механизм действия синтетических аналогов люлиберина: которые вызывают при длительном применении десенсибилизацию гипофиза к ЛГРГ, мы приняли к выводу, что группа препаратов может быть реко.медована для лечения овариальной гиперанрогении.

ТАБЛИЦА № 5

ДАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА

0 15 30 60 90 120

ЛГ 4,36 ±0,75 6,06+ 1,63 8,06 ±2,13 9,54 ±3,9 8,37 ± 2,6 6,7 ± 1,76

ФСГ 3,3+1,19 3,06 ± 1,03 3,3 ± 0;68 3,4 + 0,75 3,37 ±0,74 3,23 ±0,9

ЛГ/ФСГ 1,32 1,98 2,44 2,81 2,48 2,07

Осуществляя лечение в течение 8 недель мы отметили положительный эффект у 50% пациенток.

Но восстановление регулярного характера менструаций, а также гиполютеиновой базальной температуры носило не долгий характер (от 3 до 6 месяцев), далее пациентки отметили ухудшение состояния.

О положительном эффекте от лечения говорят также данные о снижении уровня пшерандрогении. Такие как. снижение уровня Ts с верхней границы нормы 4.01 + 0.49 до близких к нормальным значениям после лечения 3.58 + 0.42 нмоль/.т. улучшение кожи ("acne vulgaris" уменьшилось у 56.25%) и снижение роста волос (31.25%). При ознакомлении с результатами гормональных исследований сразу видно, что после проводимого 8 недельного лечения мы добились подавления значений ЛГ. нормализацию соотношения ЛГ/ФСГ, а также снижение уровня Э:

до лечения 12.44 + 2.53

ЛГ

после лечения 4.16 + 0.95 до лечения 8,18 ( >2)

ЛГ/ФСГ

после лечения 1,96 (<2) Таким образом: бузерелин вызывает нормализацию ЛГ, ФСГ, Ts, Эг в патологически замкнутом круге.

При отмене препарата наблюдался ребаунд - ответ, который оказался непродолжительным.

Это можно объяснить либо недостаточным временем лечения (т.к. использовалась минимальная возможная дозировка), либо, что более вероятно, значительным участием в патогенезе интраовариальных факторов.

УЗ - исследование показало, что уменьшение объема яичников на фоне лечения наблюдалось у 7 пациенток (43.75%). в то время как, восстановление нормальной структуры яичников (отсутствие фолликулов с! - 0.6 - 0.8 мм) наблюдалось только у двоих из них. что составляет )2.5% от обшего числа и 28.6° о от пациенток с положительной УЗ-динамикой. При этом у одной из пациенток после лечения наблюдались регулярные менструации, наличие двухфазной базальной температуры, у второй отмечалось восстановление регулярных менструаций на фоне гиполютеиновой базальной температуры.

Во время проводимого лечения супрефактом мы обратили внимание на то, что непродолжительный эффект мог иметь место, т.к. препараты люлнбсрина подавляя повышенную продукцию ЛГ гипофизом не воздействует на механизмы цирхорального ритма: таким образом, после отмены препарата эти механизмы не включаются, так как аналоги люлиберина не воздействуют на самые верхние звенья патогенеза СПЯ. Для проведения более полного исследования мы решили сравнить нашу группы больных с двумя другими группами: I - леченных диане-35; II -леченных кломифеном.

Выбор групп сравнения был не случаен, т.к. зная из патогенеза СПЯ, что важным моментом является повышение уровня Л Г при сохраненном нормальном или несколько сниженном ФСГ, вызывающее нарушения соотношения Л Г л ФСГ. а также то. что к повышению Л Г приводит избыток Э( . (Эстрон вызывает сенсибилизацию гипофиза и ЛГРГ, результатом чего является повышенная секреция ЛГ) мы проводили сравнение с группой препаратов, подавляющих высокие значения ЛГ (диане-35) и с группой препаратов, вызывающих десенсибилизацию гипофиза к ЛГРГ (антиэстрогены - кломифен).

Эффект вызываемый аналогами ЛГРГ направлен как на снижение высоких значений Л Г. так и на десенсибилизацию гипофиза к ЛГРГ.

Были исследованы 2 группы больных (архивные данные гинекологического отделения ЭНЦ РАМН).

1 - леченных диане-35, в течение 3 месяцев (15 человек)

2 - леченных клолнореном по стандартной схеме (97 пациентов).

Сравнивая данные у пациенток прошедших курс лечения супрефактом и пациенток прошедших курс лечения "Диане-35" мы видим, что после курса "Диане-35" достоверным явилось снижение уровня Т с 4.01 + 0.3 до 2.7 + 0,1 нмоль/л. Через 3 месяца курса у всех 15 больных (100° о) отмечено значительное уменьшение тяжести себореи и акне.

Уровни Л Г и ФСГ также снижались на фоне лечения: ЛГ с 11.3 + 0,9 до 6.2 + 1.1 ЕД/л после лечения. ФСГ с 4.9+ 0.3 до 3.3 + 0.6 ЕД/л. Таким образом, комбинированный препарат '"Диане-35" вызывает уменьшение уровня Л Г. как и при терапии супрефактом (см.выше), а также нормализацию соотношения ЛГ и ФСГ. что мы наблюдаем после курса супрефакта. У 40% пациенток наблюдалось после лечения "Диане-35" восстановление регулярного характера менструаций, двухфазной ректальной температуры (по данным литературы такая положительная динамика наблюдается у 25 - 30% больных).

Описанные выше эффекты сохранялись на фоне приема препарата и непродолжительное время после лечения, как и при терапии супрефактом.

Также представляло интерес сравнение результатов лечения кломифеном с лечение супрефактом. Оказалось эффективность лечения кломифеном находится в зависимости от соотношения ЛГ/ФСГ и степени повышения Т. Эффективность после терапии кломифеном составила: из 293 курсов овуляция была индуцирована, в 227 циклах (77,4%), причем 135 из них с полноценной функцией желтого тела (46%) и в 92 случаях с признаками

гиполютеиннзма (31.3"«). Овуляцию не удалось вызвать в 66 (22,6%) случаях, хотя в 25 (8.5°о) из них наблюдалась менструальноподобная реакция на фоне монофазной базальной температуры, эффект полностью, отсутствовал в 41 случае (13.9"").

Применение супрефакта было эффективным в 50% случаях, причем в 6.25°« с полноценной функцией желтого тела.

Мы рассчитывали, что эффективность супрефакта будет выше, чем при других видах терапии, т.к. он объединит оба лечебных механизма препаратов "Диане-35" и кломифена. Действительно, супрефакт оказал выраженное действие на ЛГ и соотношение Л Г/ФСП100%), но лечебный эффект был не продолжительным по нескольким причинам, описанным выше.

Побочные эффекты Одной из задач поставленных перед нами было выявление побочных эффектов на фоне лечения. У 14 (87.5%) пациенток основными жалобами на фоне приема препарата были: приливы (чувство жара, повышенной потливости, чувство холода, озноба, сменяющие чувство жара) наблюдающиеся 4 - 5 раз в день, а у троих (18.75%) пациенток по ночам также. Эти симптомы отмечающиеся после 4 недель терапии обусловлены состоянием гипоэстроинии.

Остеопороза и других осложнений обнаружено не было.

ВЫВОДЫ

1. Синтетические аналоги ЛГРГ (супрефакт) являются средством выбора в патогенетической терапии синдрома поликистозных яичников (СПЯ) у женщин, страдающих СПЯ в возрасте 16-25 лет. супрефакт достоверно снижает повышенный уровень ЛГ,нормализует соотношение ЛГ/ФСГ. уменьшает овариальную продукцию тестостерона.

2. Эффективность супрефакта в клинике синдрома поликистозных яичников проявляется в уменьшении объема яичников, уменьшении симптомов андрогензавнсимой дермопатии, стимуляции овуляторной функции яичников после отмены препарата.

3. Неполное восстановление овуляторной функции яичников после окончания лечения супрефактом возможно обусловлено:

- или недостаточной продолжительностью лечения супрефактом (8 недель):

- или участием в патогенезе СПЯ мощных интраовариальных факторов:

- или тем обстоятельством, что синтетические аналоги ЛГРГ лишь подавляют повышенную продукцию ЛГ гипофизом и после их отмены не включаются механизмы цирхорального ритма.

4. Положительный эффект применения синтетических аналогов

ЛГРГ при синдроме поликистозных яичников свидетельствует о том, что эта группа препаратов может применяться при лечении этого заболевания либо самостоятельно, либо в комплексной терапии, включая оперативное лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Препараты группы аналогов ЛГРГ ("БиргеГасГ' фирма "Хехст") рекомендованы для комплексной терапии в гинекологических и эндокринологических клиниках России.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Аналоги ЛГРГ, их клиническое применение (И.А.Нижарадзе). Проблемы эндокринологии № 3, стр.15-17, 1996 г.

2. Новые методики лечения овариальной гипероандрогении. Ш Всероссийский съезд эндрокринологов р 231 1996 г. (совместно с Пищулиным А.А., Добрачевой А.Д.).

3. New techniqeuus of ovarian Iwperandrogenism treatment. Studying of synthetic LHRH-agonists efficiency. (I.A.Nizaradze, A.S.Pitsulin, A.D.Dobracheva) 10th International Congress of Endoocrinology, p 367, 1996 r.