Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Действие парлодела при синдроме поликистозных яичников

• г

» У /

ч л

/

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК -НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ им.Д.О.ОТТА

СОБОЛЕВА Елена Леонидовна

ДЕЙСТВИЕ ПАРЛОДЕЛА ~ ПРИ СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

Санкт-Петербург 1992

Работа .выполнена в Научно-исследовательском институте аку-. орства и гинекологии им.Д.О.Огта РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Э.К.Айламазян, доктор медицинских наук, профессор В.В.Потин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Г.П.Мясникова доктор биологических наук О.Н.Савченко

Ведущее учреждение :

Московский областной Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится " Mttti- 1992 г. в /3 часов на заседании специализированного совета (Д 001.21.01) по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора-. ; медицинских наук -при Научно-исследовательском институте акушерства и - гинекологии им. Д.О.Огга РАМН (I99I64, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИАГ им.Д.О.Отта РАМН.

Автореферат разослан n{ffn O/^-JaU^1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук, профессор

H.H.Константинова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Синдром поликистозных яичников (ПКЯ) является одной из частых причин' нарушения менструального цикла и репродуктивной функции. Частота синдрома ПКЯ составляет 0,12-4,3% всех гинекологических заболввании /Coney P. et al. .108.1; Goldzieher j.w.. ieai/.в настоящее время излечение синдрома ПКЯ не представляется возможным, поэтому терапия больных с данным заболеванием обычно направлена на восстановление менструального цикла и репродуктивной функции, а также на уменыпенив гирсутизма. Данные о методах и результатах консервативного и/или оперативного лечения синдрома ПКЯ крайне противоречивы, что, по-видимому, обусловлено отсутствием единой концепции патогенеза этого заболевания и соответственно научного обоснования основных принципов терапии синдрома. В последние годы общепринято начинать лечение больных с синдромом ПКЯ с проведения консервативной терапии. Чаще всего начинают терапию кломифенцитратом /В.Г.Орлова, 1880; Н.Л.Чарквиани, 1983/. Но тот факт, что большинство (до двух третей) больных являются резистентными к кломифену /Э.А.Алиева, 1991/, определил поиск новых, более эффективных методов лечения и в последние 5-6 лет появилось -много исследований,в которых приводятся данные об эффективности применения гонадотропинов, а также их сочетания с агонистами люли-берина при лечении больных С ЭТОЙ патологией /Birkhauser М. Н. et al.. 1663; Macleod A. F. et al. . 1GSO; Mongioi A. et al. , 1S8S;

Cjuarteo н.w.p. et ai., lass/. Частота наступления берэменности, ПО данным разных авторов, составляет от 7,1% до 65,9%. Применение вышеперечисленных препаратов требует осторожности из-за такого серьезного осложнения, как синдром гигорстимуляции яичников и, кроме того, велика частота наступления многоплодной беременности

/Quarteo Н.W.P. et al. , lS89;Seibel М. М. , 1S8S/. Введением В Мв-

дицинскую практику нового способа применения люлиберина (в импульсном режиме) удалось СНИЗИТЬ частоту ЭТИХ осложнений /Groussln-We-yland М. et al.. 1S8Q; Sehivardi M.R. et al., 1В8в/. При ОТСУТСТВИИ

положительного эффекта от консервативной терапии проводится хирургическое лечение. До настоящего времени широко применяется клиновидная резекция яичников /Ф.С.Бадоева, 1884; Т.П.Яремчук, 1985/, хотя в связи с высокой частотой формирования перитубарных и ова-риальных спаек после этой операции ряд исследователей /Э.А.Алиева, 1991; coney р., isa4./He рекомендуют применять данный вид хирурги-

ческого вмешательства. Кроме того, по данным Алиевой Э.А., 1991 г. у 17, в% пацизнток с синдромом ПКЯ после клиновидной, резекции яичников при лапароскопическом исследовании была обнаружена фиброзная атрофия одаого или обоих яичников В последние года широкое распространение приобретают лапароскопические способы оперативного лечения: злекгрокаутвризация ЯИЧНИКОВ /Abdel Gadir А. О. et, al., 1990 Vaughan Williams С. A. et al; 1990/,МНОЖвСТВвННаЯ бИОПСИЯ ЯИЧНИКОВ

/sumioki н., 19зо/,лазерная коагуляция яичниковой поверхности и

КИСТ / Danlell J. F. ■et al. . 1988; Rossmanlth W. G. et al. , 1991/ И

эндоскопическая резекция поликистозных яичников /Э.А.Алиева, 1991/ Преимуществом лапароскопических методов перед лапаротомией является некоторое снижение частоты возникновения спаечного процесса в малом тазу.

В последнее время все больше внимания уделяется вопросу об ингибирующей роли дофаминэргической системы в регуляции секреции люлиберина, в связи с чем появились работы, в которых было предложено для лечения больных с синдромом ПКЯ применять агонист дофамина парлодел с целью уменьшения гиперпродукции ЛГ гипофизом. Однако исследования дали противоречивые результаты. Одни авторы /Mori н.

et al., 1985; Spruce В.A. et al., 1984/СЧИТаЮТ ЦЗЛвСООбраЗНЫМ ПрИ-

мененда парлодела для восстановления менструального цикла и репродуктивной функции у больных С синдромом ПКЯ, другие /Steingold К. et ai.. 1387/ отрицают наличие лечебного эффекта от его применения при этом заболевании. Существует точка зрения /Э.А.Алиева, 1991; О.А.АтаНИЯЗОВа, 1987; Н.А.ЧегрИНвЦ, 1990; D.W. Poison et al, 1987/, согласно которой применение парлодела целесообразно только у тех больных с синдромом ПКЯ, которые имеют повышенный уровень пролак-тина в крови. На фоне терапии парлоделом восстановление овулятор-ного менструального цикла отмечено у 40-69% больных /spruce в. а.

et al. 1984; Siginami H. et al, 1988; Takakura K. et al., 1989/.

Синдрома гиперстимуляции яичников не наблюдается. Имеются отдельные сообщения о частоте' наступления беременности, которая относительно низка И составляет 14-20% /Н.А.ЧегрИНеЦ, 1990; Takakura к. et ai., 1989/. Необходимо указать, что эти исследования производились на малочисленных группах больных (12-20 человек). Некоторые исследователи связывают низкий эффект парлодела при этом заболевании с неправильно подобранной дозой. или недостаточной продолжи-

ТбЛЬНОСТЬЮ ДВЧ9НИЯ /О.А.АтаНИЯЗОВЭ, IS87; Poison D. W. et al., 1S87; Selbel M. M. et al. . 108.1/.

Цель исследования заключалась в изучении клинической эффективности парлодэла у больных с синдромом ПКЯ и его влияния на гонадо-тропную функцию гипофиза и уровень андрогенов в крови.

Конкретные задачи работы заключались в слвдующэм:

1. Уточнить клинико-гормональную характеристику синдрома ПКЯ.

2. Изучить лечебный эффект парлодэла в отношении восстановле-новления менструального цикла и репродуктивной функции у больных с синдромом ПКЯ, а также его-влияние на гирсутизм.

3. Изучить эффективность парлодэла при лечении больных с синдромом ПКЯ в зависимости от уровня пролакгина в крови.

4. Изучить влиянив парлодэла на секрецию гонадотропинов и андрогенов при синдроме ПКЯ.

5. Уточнить состояние гшо.таламо-гипофизарно-овариальной системы у больных с синдромом ПКЯ до и на фоне терапии парлодэлом, используя пробу с экзогенным эстрадиолом.

Научная новизна и теоретическое значение работы.

Получены данные, указывающие на снижение дофаминзргического торможения секреции люлиберина при синдроме ПКЯ.

Результаты пробы с экзогенным эстрадиолом указывают на ин-интакгность механизма отрицательной обратной связи и усиление механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом при синдроме ПКЯ.

Парлодэл, вероятно, реализует свое действие на гипоталамичес-ком уровне, приводя к снижению секреции ЛГ гипофизом и нормализуя механизм положительной обратной связи между яичниками и гипофизом. Его лечебный эффект не зависит от наличия гиперпролактинемии.

Практическое значение работы.

Установлено, что терапия парлоделом является эффективным методом лечения больных с синдромом ПКЯ.

Установлено, что уровень прогестерона является пргностическим признаком эффективности терапии парлодэлом.

Установлено, что у больных с синдромом ПКЯ отсутствует зависимость лечебного эффекта парлодэла от уровня пролакгина в крови.

Разработана методика применения парлодэла у больных с синдромом ПКЯ.

,7,','е).

Апробация работы и личный вклад автора в разработку теыы.

Материалы диссертации доложены на XIII конференции эндокрино-лонологов Эстонии (Таллинн, 1990), на XX научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.0.Огга АМН СССР (Ленинград, 1991), на П Всероссийском съезда эндокринологов (Челябинск, 1991), на заседании научного общэства эндокринологов (Санкт-Петербург, 1992).

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Результаты диссертации внедрены в практическую работу научно-поликлинического отдаления и отдела эндокринологии репродукции ИАГ им. Д.О.Огта РАМН, в лечебно-диагностическую практику лечебных учреждении Санкт-Петербурга.

Основные пологения диссертации, выносимые на защиту:

1. Терапия парлоделом является эффективным методом лечения бесплодия и нарушения менструального цикла у больных с синдромом ПКЯ.

2. Лечебный зффэкт парлодела реализуется, вероятно, на гипо-таламическом уровне и сопровождается снижением базального и стимулированного зстрадиолом уровня ЛГ в крови больных с синдромом ПКЯ.

3. Лечебный эффект парлодела не зависит от уровня пролактина

в крови. Гиперпролактинемия при синдроме ПКЯ носит вторичный • характер и, по-видимому, связана с гиперзстрогенемией.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописи (без указателя литературы) и состоит из введения с обоснованием дели и задач исследования, обзора литературы, содержащего современные представления о патофизиологии синдрома ПКЯ и методах лечения больных с данной патологией. Далее следует 2 главы, в которых изложены материалы и метода исследования и результаты собственных исследований. Завершают работу обсуждение, вывода, предложения для внедрения в практику и список литературы, включающий 82 отечественных и 232 зарубежных наименования. Диссертация содержит 42 таблицы и 5 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Обследовано 70 больных с -синдромом ПКЯ и 20 здоровых женщин. Возраст больных колебался от 16 до 35 лат и в среднем составил 23,5±0,6 года. У 26 (37,1%) женщин в анамнезе отмечены частые ангины, у 9 (12,9%) - частые, простудные заболевания. Гинекологические заболевания в анамнезе отмечены у 10 больных. Из них воспалительные заболевания придатков матки были у 9 женщин, эрозия шейки матки - у 3-х больных, провоцирующие факторы, которые могли послужить толчком к первым проявлениям заболевания, удалось выявить у 12 (17,1%) больных. У 5 женщин заболевание возникло после стрессовых ситуаций, у двух - после перемены климатических условий проживания, у двух - после начала половой жизни, у двух - после родов и у одной - после аборта.

Первые месячные пришли в возрасте от 9 до 17 лет (в среднем 13,3±0,2г), что не отличается от нормы (12,9±0,3 г, р>0.05). Нарушения менструального цикла различной степени выраженности были у 63 пациенток (90%), из них у 31 (44,3%) нарушения цикла начались с менархе. Олигоменорея встретилась у 30 больных, вторичная аменорея имело место у 32 женщин, первичная аменорея была у одной больной. У 7 пациенток был регулярный менструальный цикл, из них у 4-х - со стойкой ановуляцией и у 3-х - с выраженной недостаточностью лютей-новой фазы цикла. Продолжительность вторичной аменореи варьировала от 6 месяцев до 7 лет и в среднем составила 2,3±0,3 года. Средний возраст наступления вторичной аменореи - 20,9±1,0 года.

Гирсутизм наблюдался у 56 (80%) больных. Средний возраст наступления гирсутизма составил 16,7+0,5 лет. Опенка степени выраженности гирсутизма производилась по шкале Ферримана и Галвея. Сравнительные данные клинической характеристики больных с гирсу-тизмом и без него представлены в таблице I. Не было выявлено различий в весо-ростовой характеристике больных обеих групп и в гинекологическом анамнезе. Достоверное различие имело место только по гирсутному и гормональному числу. В группе больных с гирсутиз-мом отмечена высокая положительная корреляция мевду гирсушым и гормональным числом (г=+0,99, р<0,01).

Таблица I.

Клиническая характеристика 56 больных с гирсутазмом (I) и 14 больных без гирсутизма <П) (М±т)

1 - ! 1Возраст¡Возраст! I ! !

! !Возраст1наруше-!появлв-!Гирсут-1Гормо- ! !

!Возраст11 ив- !ния ме-! ния ! ное !нальное! Вес ! Рост ! !сячных 1сячных !гирсу- ! число 1 число ! !

1 ! ! !тизма 1 ! II

I 23,14 0,6 13,1± 0,2 15,0± 0,5 16,7± 0,5 16,24 0,8 11,24 0,6 66,34 164,44 1,6 0,8

п 24,94 1,4 13,0± 1Д ' 15,6± 0,8 - 4,44 0,5 1,84 0,4 63,74 165,84 3,1 1,8

р >0.05 >0,05 >0,05 - <0,001 <0,001 >0,05 >0,05

Наряду с обш^клиническим и гинекологическим обследованием всем больным проводилось рентгенологическое исслэдованив турецкого седла, определялось состояние глазного дна и полей зрения. Отклонений от нормы выявлено не было. Всем женщинам, предъявлявшим жалобы на бесплодие, была произведена гистеросальпингография с ве-рографином с цэлью исключения трубного бесплодия. Нарушения проходимости маточных труб не было ни у одной из больных. Результаты обследования по тестам функциональной диагностики, включающэго в себя оценку ректальной температуры и кольпоцитологических данных, свидетельствовали о наличии у 67 из 70 обследованных женщин анову-ляторных циклов и у 3-х больных - выраженной недостаточности люггеи-новой фазы цикла. Для уточнения состояния яичников всем больным было произведено ультразвуковое обследование.

Гормональное обследование включало определение содержания в крови ФСГ, ЛГ, пролактана, эстрадиола, пргестерона, тестостерона, андростендиона и 17-гидроксипрогестврона, проведение стандартной пробы с 2 мг дексаметазона и пробы с экзогенным зстрадиолом.

Кровь для исследования бралась из локтевой вены натощак на 5-7 и 21-23 дни менструального цикла у женщин с сохраненным менструальным циклом или при олигоменорве и однократно - при аменорее. Содержание пролактина, ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона опреде-

ляли радиоиммунологическим методом с использованием реагентов ВОЗ, тестостерона - с помощью набора СТЕР0Н-Т-Л25 <Минск), андростен-диона и 17-гидроксипрогестерона -.с помощью наборов фирмы sorin.

Проба с экзогенным эстрадаолом была, проведана 21 женщине. Пробу проводили в течение 5 дней, в каждый из которых производили взятие крови натощак для определения в ней ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона и андростендиона. В первые два дня после взятия крови внутримышечно вводили 2 мл 0,1% масляного раствора эстрадиола дшропионата. При сохраненном менструальном цикле исследование проводили в середине фолликулярной фазы цикла.

Парлодел (Бромокриптин. Сандоз, Швейцария) назначали в дозе 2,5-10 мг в сутки в течение 2-24 месяцев. Оценка эффективности лечения проводилась по клинической картине, ректальной температуре и содержанию гормонов в сыворотке крови. Уровни гормонов в крови определяли через I месяц от начала лечения, при наличии менструаль-менструального цикла кровь брали на 5-7 и 21-23 дни менструального цикла и далее в эти же дни на протяжении всего лечения. При сохраняющейся аменорее содержание гормонов в крови определяли один раз в месяц. Повторная проба с эстрадиолом была проведена 18 больным через 2 месяца от начала лечения.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере М 290 Olivetti по специальной программе, разработанной А.Н.Перистых, ФТИ им. А.Ф.йоффе АН СССР.

Результаты исследований и их обсуждение. Клиническая картина у исследуемой группы больных характеризовалась нарушением менструального цикла в виде первичной (1,4%), вторичной (46%) аменореи, олигоменореи (43%) или регулярных циклов с выраженной недостаточностью лютеиновой фазы или ановуляцией (9,6%)-, нарушением репродуктивной функции у 95% женщин, состоящих в браке, в виде первичного (73,7%) или вторичного (26,3%) бесплодия-, умеренно выраженным гир-сутизмом, который был отмечен у 80% больных и у большинства появился после предшествующего нарушения менструального цикла. Для ультразвуковой картины было характерно уменьшение передне-заднего размера матки и увеличение поликистозно измененных яичников. Ожи- • рение встретилось у 25,7% больных. Лактореи у обследованных больных не было.

Сопутствующая пшерпролактинемия была выявлена у 33 Ж больных, что соответствует данным других авторов /О.А.Атаниязова, 1987;

Сагпйпа. Е. еЪ а1. , 1984/. В ТЭбЛИЦЭ 2 ПрвДСТаВЛбНа ГОрМОНаЛЬНЗЯ

характеристика больных с нормальным и повышенным уровнем пролакти-на в крови. В группу больных с нормопролакгинемией были отнесены 47 пациенток, у которых уровень пролактина в крови был меньше верхнего предела физиологических колебаний уровня этого гормона в крови здоровых женщин (455,6мМЕ/л, р=0,01). В группу больных с ги-перпролактинемией вошли 23 пациентки, у которых хотя бы однократно был выявлен уровень пролактина в крови выше 455,6 мМЕ/л. Содержание в крови ФСГ, ЛГ, зстрадиола, прогестерона, тестостерона и ан-дростендиона было идентичным в обеих грушах больных.

Таблица 2

Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, зстрадиола <Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) и андростендиона (А) в крови здоровых женщин (I) и больных с синдромом ПКЯ с нормальным (1Г) и повышенным (Ш) уровнем пролактина в крови.на 5-7 день менструального цикла (М±т)

! ФСГ ! ЛГ 1 Шролак-! Е2 ! П ! Т .! А

! 1 1ЛГ/ФСГ1 тин ! 1 1 1

! МЕ/л! МЕ/л ! I мМЕ/л !пмоль/л1нмоль/л!нмоль/л!нмоль/л

I п=20 2,7± 7,4± 0,2 0,7 2,7+ 0,3 376,7± 31,7 374,0± 57,4 3,0+ 0,3 1,6+ 0,1 5,3± 0,9

П п=46 3,3+ 13,0± 0,2 1,2 4,8+ 0,6 296,6± 13,9 334,6± 27,6 2,6+ 0,3 3,7± 0,2 8,2+ 0,4

Ш п=18 2,7± 12,8± 0,3 1,8 4,8± 0,6 715,2+ 69,4 341,9± 36,9 1.9± 0,3 3,8± 0,3 8,1± 0,6

Р1-П <0,05 <0,01 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0.05

Р1-Ш >0,05 <0,01 <0,01 <0,001 >0,05 <0,05 <0,001 <0,05

РП-Ш >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

В обеих группах больных уровень ЛГ в крови и соотношение ЛГ/ФСГ, а также содержание андрогенов 'были достоверно выше, чем у женщин контрольной группы.

Аналогичные данные были получены при сравнительном анализе между больными, "которые были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия того или иного клинического симптома (гирсутизма, ожирения, аменореи или олигоменореи, первичного или .вторичного бесплодия). При сравнении уровней гормонов в крови у больных с гирсутизмом и без него (табл. 3) не было выявлено достоверных различий в содержании гонадотропинов и андрогенов между пациентками обеих групп. Для всех больных характерным являлось

Таблица 3

V

Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, зстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (I) и андростендиона (А) в крови больных с гирсутизмом (I), больных без гирсутизма (П) и у здоровых женщин (ПГ)

(М±ш)

1 ! ! ! I П ! Г

1 ФСГ ! ЛГ IЛГ/ФСГ! Пролактйн! Е2 ! П 1 Т I А !МЕ/л 1МЕ/Л I I мМЕ/л 1пмолъ/л!нмоль/л1нмоль/л1нмоль/л

I 3,2± 0,2 12,4± 4,2± 1,0 0,3 406,3± 36,3 315,8± 23,1 2,4± 0,3 3,8± 0,2 8,4± 0,4 '

П 2,9± 0,4 13,9± 8,8± 2,4 1,8 390,4± 61,7 350,2± 40,6 2,1± 0,5 3,6± 0,3 7,5± 0,6 .

Ш 2,7± 0,2 7,4± 2,7± 0,7 0,3 376,7± 31,1 374,0± 57,4 3,0± 0,3 1,6± 0,1 5,3± 0,9

Р1-П >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

Р1-Ш >0,05 <0,001 <0,01 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,01

РП-Ш >0,05 <0,001 <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 <0,001 <0,05

нарушение секреции гонадотропинов в виде повышения уровня ЛГ при нормальном уровне ФСГ в крови, повышение соотношения ЛГ к ФСГ и гиперандрогенемия в виде повышения содержания-тестостерона и андростендиона. Отсутствие различий в содержании андрогенов в крови между больными с гирсутизмом и без него указывает на то, что степень выраженности гирсутизма зависит не только от концентрации андрогенов в крови, но и от ряда других факторов, в частности, от чувствительности к ним кожного рецепторного аппарата. Гиперандро-

гегамия при синдроме ПКЯ преимущественно яичникового происхождения, что подтверждают результаты стандартной пробы с дексаметазо-ном (после 3-х дневного приема дексаметазона уровень тестостерона снизился с 4,3+0,3 нмоль/л до 2,6+0,2 нмоль/л, то есть менее чем на 50%). Данная гормональная характеристика соответствует сложившемуся представлению о наиболее• характерных признаках синдрома ПКЯ /Э.А.Алиева, 1991; coney р.. 1984/.

В ответ на введение экзогенного зстрадиола происходило увеличение содержания его в крови, что вело к достоверному (р<0,05) повышению уровня пролакгина в крови, что подтверждает данные о способности эстрогенов стимулировать секрецию пролактина гипофизом

/Carmina Е. et al., 1984; Lunde О., 1Q31/. МоДУЛИрОВаНИВ ПреДОВу-

ляторного подъема зстрадиола приводило к достоверному снижению (на 2-3 дань пробы с эстрадиолом) содержания ЛГ в крови, что указывает на интактность механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом (табл. 4).

Таблица 4

Изменение уровней ФСГ и ЛГ в крови больных с синдромом ПКЯ в процессе проведения пробы с эстрадиолом до лечения (I) и на фоне лечения (II) парлоделом (М±ш)

День ! ФСГ, МЕ/Л !. ! ЛГ, МЕ/Л i

пробы! I ! П 1 Р ! I ! П i Р

1-й 3,3+0,3 2,7±0,2 >0,05 17,6+1,8 13,8+2,4 >0,05

2-й XXX 1,9+0,2 XXX 1,3+0,1 <0,05 XXX 9,7+1,1 8,2+1,3 >0,05

3-й XXX 1,7±0,2 ххх 1,3±0,2 >0,05 I3,I±I,6 14,4+3,7 >0,05

4-й 4,1+0,6 2,7±0,4 >0,05 ххх 44,1±5,3 33,0±7,0* .>0,05

5-й 3,6±0,4 2,3±0,3 <0,05 зб.з+з.з*** 28,6±4,2ХХ >0,05

Примечание: х - достоверное отличие "от исходного уровня при р<0,05

.XX- достоверное отличие от исходного уровня при . р<0,01

ххх - достоверное отличие от исходного уровня при р<0,001

На 4-2 день пробы в соответствии с механизмом положительной обратной связи происходило повышение уровня ЛГ в крови, однако величина этого подъема (44,1±5,3 МЕ/л) превышала аналогичный подъем у больных с нормогонадотропной аменореей (13,4±2,3 МЕ/Л, рсО.СЖ), что говорит об усилении механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом у больных с синдромом ПКЯ. Динамика ФСГ. была сходной по направленности, но менее выраженной.

Индуцированное эстрадшлом повышение ЛГ в крови не влияло на содержание тестостерона и андростендиона в крови, что говорит о том, что базальный, а не стимулированный уровень ЛГ определяет гиперандрогенемию.

Результаты исследования показали, что парлодел является эффективным препаратом в лечении больных с синдромом ПКЯ. Терапия парлоделом привела к восстановлению регулярного менструального цикла у 78% больных и наступлению беременности у 61% больных. Синдрома гиперстимуляции яичников не было отмечено ни у одной из больных. Полное•отсутствие клинического эффекта было у 8 женщин.

Комбинированная терапия парлоделом в сочетании с кломифенциг-ратом была проведена трем больным, у которых на фоне терапии парлоделом сохранялось • бесплодие. Наступление беременности произошло у всех троих пациенток.

Эффективность применения парлодела не зависела от степени нарушения менструального цикла до лечения, а также от уровня пролак-тта в крови.

Снижение уровня ЛГ в крови на фоне терапии парлоделом происходило через 1-2 месяца от начала лечения, но только у тех больных, у которых на фоне лечения происходило какое-либо улучшение со стороны менструального цикла и/или репродуктивной функции.

Установлено, что при увеличении продолжительности лечения с 1-2-х месяцев до 2-х лет максимальное снижение содержания ЛГ в крови происходило через 5-6 месяцев от начала лечения, после чего уровень ЛГ в крови несколько повышался, однако не достигал исходных значений. Полученные данные позволяют предположить, что именно в этом временном промежутке максимально разворачивается терапевтическое действие парлодела и тго длительность его применения должна быть не менее 6 месяцев.

Степень выраженности снижения секреции ЛГ на -фоне терапии

115-

12-

4-

(Н

lVlJI/д

M). О!)

1МШ1

'Рис. I. Динамика-ЛГ в процессе лечёния парлоделом - у больных с-синдромом ПКЯ и нормопролактинемией

41!" 4440 24201 (»12-й-40-

ЛГ МН/Л

, l'dl.itti

Рис. 2. Динамика ЛГ в процессе лечения парлоделом у больных с синдромом ПКЯ и гиперпролактинемией

О- до лечения ^ - на фоне лечения

Ц--больные, отреагировавшие на лечение

- больные, не отреагкров 'на лечение

/

парлодэлом не различалась между больными с нормо- и гипврпролакги-Н8МИ0И (рис. I и 2), что согласуется с данными, полученными другими исследователями /Falaschl P. et al.. 1086; Spruse В. A. et al.. 1634. El Tabbakh G. H. et al.. 1388 И Др./ И 0ТЛИЧЭ8ТСЯ ОТ

результатов исследования, проведенного Poison d.w. и соавт. (1987), которые показали, что снижение содержания ЛГ в крови и положительный клинический эффект на фоне терапии парлодэлом имел место только у больных с гигорпролактинемивй. По-видимому, парлодел может снижать секрецию ЛГ гипофизом, действуя на гипоталамическом уровне, увеличивая икпибирующее влияние дофамина на секрецию люлибери-на. Тот факт, что ЛГ-ингибиругащий эффект парлодела одинаков у больных с гипврпролакгинемией и без нее, может указывать на отсутствие тестной связи между дофаминэргическими механизмами, регулирующими лактотропную И гонадотропную функцию пшофиза /Spruce В. A. et al. lSSd/.

Вслвд за снижением содержания ЛГ происходило снижение уровня андростендиона в крови. Подтверждением того, что между снижением ЛГ и андростендиона в крови имеется прямая связь, является наличие в это время достоверной (р<0,01) положительной корреляции между ЛГ и андростендионом (г=+о,72).

Содержание андростендиона в крови снижалось' до значений, отмечаемых у здоровых женщин и сохранялось на нормальном уровне на протяжении всего лечения.

Изменение содержания тестостерона в крови было менее выраженным и достоверное его снижение удалось выявить только в группе больных с вторичной аменореей.

Существенного изменения -степени выраженности гирсутизма, несмотря на уменьшение гипврандрогенемии, не произошло. Это можно объяснить несколькими факторами: во-первых, при применении парлодела уменьшение гигорандрогенемии происходит в основном за счет андростендиона, но, как известно, потенциальными стимуляторами волосяных фолликулов являются в основном тестостерон и его метаболит дигидротестостерон. Андростендион, как прэдшенственник тестостерона, имеет косвенное значение. Во-вторых, это может быть связано с тем, что парлодел не оказывает прямого действия на клеточные андрогеновые рецепторы, находящиеся в органах-мишенях.

Результаты исследования влияния парлодела на уровни гонадотроп-

ных и половых стероидных гормонов в крови во вторую фазу цикла у тех больных, у которых на фоне лечения произошло восстановление овуляторного менструального цикла (по данным ректальной температуры) показали, что в это время также происходит достоверное снижение содержания ФСГ, ЛГ и андростевдиона в крови по сравнению с их уровнем до лечения. Величины уровней зстрадиола и прогестерона в крови подтверждали наличие у этих больных овуляции.

На фоне терапии парлоделом базальный уровень пролактина достоверно (р<0.001) снижался и отсутствовал его ответ на экзогенный эстрадиол, что говорит о том, что дофамин является мощным ингибитором секреции пролактина гипофизом и его действие перекрывает стимулирующий эффект эстрадиола.

Анализ динамики гонадотропинов на фоне проведения повторной пробы с зстрадиолом (табл. 2) показал достоверное снижение уровня ФСГ и величины его ответа на 5-й день пробы, в то время как снижение базального уровня ЛГ и его ответа на эстрадиол не было статистически достоверным. В то же время при выделении из общей группы тех больных, у которых к моменту прведения повторной пробы произошло улучшение со стороны клинической картины заболевания (п=Н) удалось установить достоверное снижение базального уровня ЛГ в крови (9,1±1,3 МЕ/Л, по сравнению с уровнем до лечения 15,1±2,1 МЕ/л, р<0,05) и снижение выраженности ответа ЛГ на введение экзогенного эстрадиола на 4-й день пробы (16,1±3,0 МЕ/л, по сравнению с уровнем до лечения 42,2±12,4 МЕ/л, р<0,05). Это позволяет предположить, что центральный дефицит дофамина, ответственный за гиперсекрзцию ЛГ гипофизом, имел место только в этой подгруппе больных. Следовательно, у тех больных, которые не ответили на терапию парлоделом нормализацией менструального цикла, существует другой, не связанный с дефицитом дофамина, механизм развития заболевания. На протяжении всей пробы сохранялась достоверная (р<0,01) положительная корреляция между ФСГ и ЛГ, что соответствует сложившемуся представлению о стимуляции секреции онадотропинов единым пшоталамическим гормоном - люлиберином.

Результаты пробы с эстрадиолом свидетельствуют о том, что при тшдроме ПКЯ происходит усиление механизма положительной обратной вязи между яичниками и гипофизом. Применение парлодела приводит к

его нормализации в той группе больных, у которых на фоне лечения произошло улучшение со стороны клинической картины заболевания.

Сравнительный анализ исходных уровней гормонов в крови больных с синдромом ПКЯ в зависимости от наличия или отсутствия динамики со стороны клинической симптоматики (табл. 5) показал, что содержание в крови гонадотропинов, эстрадиола, тестостерона и андростендиона было сходным в обеих группах.

Таблица 5

Сравнение исходных уровней ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола (Е2), прогестерона (П), тестостерона (Т) и андростендиона (А) в крови больных с синдромом ПКЯ на 5-7 день менструального цикла, , у которых на лечении парлоделом наблюдался (I) или отсутствовал (П) положительный клинический эффект (М±ш)

! ФСГ ! ЛГ ! ЛГ/ФСГ! Пролак-! Е2 ! П ! Т I А ! ! ! ! тин ! ! ! !

! МЕ/л!МЕ/л 1 ! мМЕ/л ! толь/л !нмоль/л!нмоль/л!нмоль/л

I 3,0± п=54 0,2 12,7± 1.0 4,8± 0,5 410,5± 35,0 342,8± 25,6 2,6± 0,3 3,7± 0,2 7,9± 0,5

П 3,8± п=8 0,7 15,6± 2,7 4,7± 0,7 361,1± 48,9 283,0± 38,9 1,4± 0,2 4Д± 0,5 8,3± 0,4

р >0,05 >0,05 >0,05 >0.05 >0,05 <0,01 >0,05 >0,05

Достоверное различие было выявлено по содержанию прогестерона в крови, который был достоверно ниже (р<0,01) в группе больных, не отреагировавших на лечение. Можно предположить, что применение парлодела малоэффективно при уровне прогестерона в крови ниже 1,8 нмоль/л, что соответствует нижней границе доверительного интервала (р=0,01) содержания прогестерона в крови больных, отреагировавших на лечение. Уровень прогестерона можно рассматривать в качестве прогностического признака эффективности терапии парлоделом.

выводы

1. Синдром ПКЯ характеризуется высоким содержанием в крови ЛГ при нормальном уровне ФСГ, повышением соотношения ЛГ к ФСГ и увеличением содержания тестостерона и/или андростендиона в крови.

2. В симптомокомплекс, характеризующий синдром ПКЯ, входят нарушение менструального цикла в виде вторичной аменореи <46%) или олигоменореи (43%), нарушение ¡»продуктивной функции (95%) в виде пврвичного (74%) или вторичного (24%) бесплодия, гирсутизм (80%), который чаще развивается после' нарушения менструального цикла и увеличенные поликистозно измененные яичники (95%). Ожирение отмечается у 26% больных.

3. Содержание гонадотропных и половых стероидных гормонов в крови больных с синдромом ПКЯ не зависит от выраженности клиническая симптоматики и уровня пролактаиа в крови.

4. Терапия парлоделом является эффективным методом лечения синдрома ПКЯ, который приводит к восстановлению регулярного менструального цикла у 78% больных, нормализация репродуктивной функции происходит у 61% пациенток. Парлодел не оказывает существенного влияния на выраженность гирсутизма.

5. Лечебный эффект парлодела при синдроме ПКЯ не зависит от уровня пролактина в крови, что указывет на отсутствие тесной связи между дофаминэргическими механизмами, регулирующими лакготропную и гонадотропную функцию гипофиза. Гиперпролактинемия, которая встречается у одной трети больных с синдромом ПКЯ, носит, по-видимому .вторичный характер.

6. Лечебный эффект парлодела реализуется, вероятно, на гипота-ламическом уровне и сопровождается снижением содержания ЛГ и андростендиона в крови больных с синдромом ПКЯ как в первую, так и во вторую фазу менструального цикла. При этом происходит снижение стицулированного эстрадиолом уровня ЛГ в крови. Содержание ЛГ и андростендиона в крови больных, не отреагировавших на лечение восстановлением менструального цикла и/или репродуктивной функции, существенно не изменяется.

7. Достоверное снижение содержания ЛГ в крови происходит у

части больных уже через I месяц от начала лечения, но наиболее выраженное подавление секреции ЛГ отмечается у всех больных через 5-6 месяцев непрерывной терапии парлоделом.

8. Модулирование предовуляторного подъема зстрадиола приводит к попеременному достоверному снижению (на 2-3 день пробы) и последующему (на 4-5.день) повышению содержания ЛГ в крови. Индуцированное зстрадиолом повышение ЛГ на 4-й день. пробы превышает аналогичный подъем у больных с гипо- и нормогонадотропной аменореей без гиперандрогенемии. Динамика ФСГ сходна по направленности, но менее выражена.

9. Средний уровень пролактина в крови у больных с синдромом

ПКЯ достоверно возрастает на 5-й день пробы с зстрадиолом параллельно повышению содержания зстрадиола в крови.

10. Индуцированное зстрадиолом повышение ЛГ в крови женщин с синдромом ПКЯ не * влияет на содержание тестостерона и андростен-диона в крови.

II..Применение парлодела малоэффективно при уровне прогестерона в крови менее 1,8 нмоль/л, что соответствует нижней границе доверительного интервала (р=0,01) содержания прогестерона в крови больных, у которых на фоне лечения произошло восстановление менструального цикла.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ .

1. Терапия парлодэлом рекомендуется больным с синдромом ПКЯ

с целью восстановления менструального цикла и репродуктивной функции. Применение парлодела не эффективно в лечении гирсутизма.

2. Парлодел показан больным с синдромом ПКЯ как с нормальным, так и с повышенным уровнем пролакгина в крови.

4. Начальная доза парлодела составляет 2,5-5 мг в сутки. Подбор дозы парлодела следует осуществлять под ковтролвм ректальной температуры и уровня ЛГ и андростендиона в крови. Определенна содержания ЛГ и андростендиона в крови следует производить не режа I раза в месяц, при наличии менструального цикла на 5-7 день цикла. Показаниями для увеличения дозы парлодела являются отсутствие снижения уровней ЛГ и андростендиона в крови и/или отсутствие положительной динамики в клинической картине заболевания при лечении в течение 2-х месяцев.. В этом случае цэлэсообразно увеличение дозы парлодела до 7,5-10 мг в сутки.

5. Парлодел необходимо принимать ежедневно не реже 2-х раз

в день в течение 5-6 месяца в и только при полном отсутствии как клинического эффекта, так и изменения содержания ЛГ и андростендиона его дальнейшее применение следует считать нецелесообразным.

6. Парлодел не следует назначать тем пацивнткам с синдромом ПКЯ, у которых исходный уровень прогестерона в крови ниже 1,8 нмоль/л.

7. В случае неполного клинического эффекта у пациенток с синдромом ПКЯ и бесплодием целесообразно применение комбинированная терапии: парлодел в сочетании с кломифенцитратом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТБМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лечебный эффект парлодэла при синдроме поликистозных яичников (соавт.' Е.К.Комаров,1 В.В.Потин, Ф.А.Свечникова) // Акушерство ' и гинекология. - 1990. - N9. - С. 61-63.

2.Лечебный эффект парлодэла при синдроме поликистозных яичников. // Тезисы докладов XIII конференции эндокринологов Эстонии. -1990. - С. 150.

• 3. Оценка эффективности применения парлодэла в лечении больн-ных с синдромом поликистозных яичников. // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины. - Материалы XX научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта АМН СССР под ред. проф. Э.К.Айламазяна. - Л., 1991. - С. 156-159.

4. Клиническая эффективность парлодэла при синдроме поликистозных яичников.// III Всероссийский съезд эндокринологов. Тезисы докладов. - Челябинск, 1991. - С. 340-341.

Р-т ИА."1 им.Отта з.253 т. 100 Бесплатно