Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Аналоги инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета 1 типа у подростков



На правах рукописи

I "'Г "Л

Шарнпова Махсума Мамедовна

АНАЛОГИ ИНСУЛИНА В ПРОФИЛАКТИКЕ ОСЛОЖНЕНИЙ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА У ПОДРОСТКОВ

14 00 03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2008

Работа выполнена на кафедре эндокринологии им. акад В Г Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Наталья Владимировна Ворохобина

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Елена Ивановна Красильникова доктор медицинских наук профессор Владимир Всеволодович Потин

Ведущая организация Военно-медицинская академия им С.М Кирова

Защита состоится «Т^» _2008 г в .часов на заседании

диссертационного совета Д 208 089 01 при ГОУ ДПО СПбМАПО Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (193015, г Санкт-Петербург, ул Кирочная, д.41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО по адресу 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр, д. 1/82 Автореферат разослан «О 3 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

А.М Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Сахарный диабет является одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины, что обусловлено его широким распространением, патогенетическим полиморфизмом и тяжестью осложнений заболевания (ВОЗ, 1987,1995)

Эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, свидетельствуют об увеличении заболеваемости сахарным диабетом 1 типа среди лиц молодого возраста за последнее десятилетие (Дедов ИИ и соавт, 2002, Щербачева ЛИ и соавт, 2004, Diabetes Epidemiology Research International Group, 1999) В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано более 2 млн больных сахарным диабетом, среди них около 250 тысяч - это пациенты с сахарным диабетом 1 типа (Балаболкин Н И, 2000, Щербачева Л И и соавт, 2004)

Большая социальная значимость сахарного диабета заключается в том, что длительная декомпенсация нарушенного углеводного обмена приводит к развитию таких осложнений, как ретинопатия, нейропатия и нефропатия, являющихся причиной ранней инвалидизации

По данным разных авторов от 30 до 90% больных сахарным диабетом 1 типа, заболевших в молодом возрасте, имеют поздние осложнения уже через 5-10 лет от начала заболевания (Дедов И И и соавт , 2003, Касаткина Э П, 1996; Danne Т et al, 1997; Porta М et al, 2001)

В соответствии с современными представлениями о патогенезе диабетических микроангиопатий основой их профилактики является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только углеводного, но и липидного обмена С этой целью в лечении больных сахарным диабетом 1 типа в настоящее время используют препараты инсулина различной продолжительности действия и их сочетания

Внедрение в диабетологическую практику аналогов инсулина позволяет приблизить заместительную терапию инсулином к физиологической эндогенной

секреции гормона При этом достижение компенсации заболевания сопровождается улучшением качества жизни больных (Дедов И И и соавт, 2003, Касаткина Э П, 1999, Петеркова В А и соавт, 2004, Home Р D et al, 1998)

Результаты проспективного долгосрочного исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) свидетельствуют о том, что поддержание уровня гликозилированного гемоглобина в пределах нормы является одним из важнейших показателей успешной профилактики сосудистых осложнений при сахарном диабете 1типа

Многочисленными исследованиями было показано, что введение аналогов инсулина вместо препаратов инсулина человека, либо их совместное применение обеспечивает более выраженную степень нормализации постпрандиальной и базальной гликемии Показано также снижение частоты тяжелых гипогликемий при использовании инсулиновых аналогов короткого и пролонгированного действия Уровень гликозилированного гемоглобина во многих клинических исследованиях имел тенденцию к снижению по сравнению с исходным (Касаткина ЭП, 2003, Корпачев ВВ, 2004, Петеркова В А и соавт, 1999, Полторак В В и соавт, 2003, Anderson J et al, 1997, Bolli G et al, 1999) При этом авторы высказывали предположения, о том, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина, достигнутое при применении аналогов инсулина короткого действия по сравнению с человеческими инсулинами, должно уменьшить риск поздних осложнений сахарного диабета примерно на 1525 % (Koivisto V, 1998, Koivisto V, 1999) Однако, в настоящее время убедительных данных о снижении частоты диабетических осложнений при применении инсулиновых аналогов нет

Вместе с тем, в литературе отсутствуют сведения об отдаленных результатах использования аналогов инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека, их влиянии на показатели липидного обмена, как критерии долгосрочной компенсации заболевания

Цель исследования. Сопоставить результаты длительного лечения больных сахарным диабетом 1 типа аналогами инсулина и препаратами человеческого инсулина, выяснить роль аналогов инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета Задачи исследования:

1 Изучить динамику показателей компенсации сахарного диабета 1 типа у подростков при длительной заместительной терапии аналогами инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека

2 Оценить влияние аналогов инсулина и препаратов инсулина человека на показатели липидов крови у подростков сахарным диабетом 1 типа

3 Изучить распространенность и клинические особенности поздних осложнений сахарного диабета 1 типа у подростков в зависимости от вида заместительной терапии

4 Провести анализ клинико-метаболических показателей у подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от системы контроля компенсации заболевания

Научная новизна исследования. Впервые изучена динамика показателей углеводного обмена у подростков с сахарным диабетом 1 типа на фоне длительного применения в лечении заболевания аналогов инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека

Обнаружены более низкие показатели липидов сыворотки крови (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности) при длительном лечении больных сахарным диабетом 1 типа инсулиновыми аналогами по сравнению с лечением препаратами инсулина человека

Выявлены преимущества использования аналогов инсулина по сравнению с препаратами инсулина человека в профилактике сосудистых осложнений сахарного диабета Обнаружена более низкая частота развития диабетических микроангиопатий у больных, получавших лечение инсулиновыми аналогами в

течение длительного времени, по сравнению с группой пациентов, в лечении которых использовались препараты человеческого инсулина

Практическая значимость работы. При изучении показателей липидов крови показаны преимущества длительного применения аналогов инсулина в достижении и поддержании стойкой метаболической компенсации сахарного диабета, профилактике микроангиопатий

Изучены показатели, характеризующие степень риска развития сердечнососудистых осложнений при использовании в лечении различных видов инсулинотерапии Доказаны преимущества применения аналогов инсулина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 1 типа

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика уровня гликозилированного гемоглобина у подростков с сахарным диабетом 1 типа при длительной заместительной терапии аналогами инсулина, по сравнению с использованием препаратов человеческого инсулина, свидетельствует о высокой эффективности аналогов для достижения целевых значений компенсации заболевания Число подростков с сахарным диабетом 1 типа, достигших компенсации заболевания при длительном лечении инсулиновыми аналогами, в 2,5 раза превысило количество больных диабетом 1 типа, достигших компенсации углеводного обмена при заместительной терапии препаратами человеческого инсулина

2. Показатели липидного спектра крови, обнаруженные у больных с сахарным диабетом 1 типа через 2 года динамичного наблюдения, позволяют говорить о преимуществах инсулиновых аналогов в профилактике диабетических микроангиопатий

3. Распространенность диабетических осложнений в группе пациентов, длительно получавших аналоги инсулина, значительно ниже по сравнению с группой больных, использовавших в качестве заместительной терапии препараты человеческого инсулина

Личный вклад автора. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной работы, включавших определение основной идеи исследования и методов его выполнения Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы, осуществлялось клиническое ведение больных, оценка результатов обследования, анализ и коррекция проводимой заместительной терапии аналогами инсулина и препаратами человеческого инсулина

Апробация работы и внедрение результатов в практику. Результаты работы доложены на заседаниях кафедры эндокринологии им В.Г Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (октябрь 2005 года, октябрь 2006 года), на Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога» (май 2005 года, Москва), на научной конференции «Современные проблемы детской офтальмологии» (октябрь 2005 года, Санкт-Петербург)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 статьи и 2 тезиса в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Реализация результатов исследования. Теоретические и практические данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения городской больницы Святой Пребодобномученицы Елизаветы, Городского диабетологического центра для детей и подростков Полученные в ходе исследования результаты используются в учебном процессе кафедры эндокринологии им акад В Г Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Работа изложена на 124 страницах, иллюстрирована 17 рисунками и 20 таблицами Указатель литературы включает 214 источников, в том числе 47 отечественных и 167 зарубежных

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в работе задач было обследовано 186 пациентов с сахарным диабетом 1 типа (96 подростков мужского пола и 90 пациентов женского пола в возрасте от 12 до 20 лет, средний возраст составил 16,4±2,5 года) С 2001 года все пациенты находились под амбулаторным наблюдением в данном центре и были обучены согласно индивидуальным и групповым программам в "школе диабета" Длительность заболевания у больных на момент обследования колебалась от 6 до 9 лет со времени выявления, в среднем 7,68±1,1 лет К началу исследования все пациенты получали лечение препаратами человеческого инсулина с использованием традиционных и интенсифицированных режимов терапии Длительность инсулинотерапии соответствовала стажу заболевания у всех пациентов

Были сформированы две группы наблюдения Первую группу составили 100 пациентов (52 мальчика и 48 девочек), которые продолжили лечение препаратами человеческого инсулина короткого и пролонгированного действия Во вторую группу вошли 86 подростков (46 мальчиков и 42 девочки), в лечении которых были использованы аналоги инсулина - базальный (гларгин) и инсулин короткого действия (лизпро или аспарт) Наблюдение за пациентами этих групп проводилось с использованием интенсивных методов контроля сахарного диабета (СД) Необходимо подчеркнуть, что подростки, включенные в 1-ю и 2-ю группу наблюдения, были статистически сопоставимы по длительности СД, возрасту, полу, стадиям полового развития, частоте поздних осложнений СД, сопутствующим заболеваниям Исследование длилось в течение 2 лет и

включало в себя ежемесячные визиты к эндокринологу с целью определения адекватности проводимой инсулинотерапии

Для выполнения четвертой задачи исследования дополнительно проводился анализ клинико-метаболических показателей 172 подростков, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства и, следовательно, с менее активным алгоритмом метаболического контроля Анализ результатов лечения у данного контингента больных производился по данным записей в амбулаторных картах больных Таким образом, были сформированы 3-я и 4-я группы сравнения 3-я группа включала в себя 79 пациентов (34 мальчика и 45 девочек), использовавших препараты инсулина человека В 4-ю группу были включены 93 подростка (39 мальчиков и 54 девочки), в лечении которых применялись инсулиновые аналоги

Всем пациентам проводили анамнестическое, клиническое и антропометрическое обследования с оценкой стадии полового развития по шкале Tanner Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2000 Целевым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbAlc) являлся показатель 7,6% Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров Система наблюдения за больным с СД 1 типа включала в себя определение HbAlc 4 раза в год, исследование микроальбуминурии и скорости клубочковой фильтрации, офтальмологическое обследование с фотографированием глазного дна, неврологическое обследование с определением вибрационной и других видов чувствительности, исследование на предмет ограниченной подвижности суставов Оценивался уровень самоконтроля пациентов Плановый осмотр у специалистов - окулиста, невропатолога и нефролога, проводился 1 раз в 6 месяцев В конце исследования проведено определение липидного спектра сыворотки крови с целью метаболической оценки проведенного лечения в группах сравнения

Для статистической обработки результатов исследования использованы методы медико-биологической статистики, реализованные в прикладных программах Statistica for Windows

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведен анализ динамики показателей состояния углеводного обмена при переводе пациентов, использовавших прежде препараты человеческого инсулина (HilX и инсулин короткого действия), на инсулиновые аналоги (гларгин и лизпро или аспарт) В период наблюдения производилась коррекция доз пролонгированного инсулина гларгин один раз в 2-3 дня с изменением на 1-2 единицы в зависимости от гликемии натощак с учетом гликемии перед сном Одновременно проводилась титрация доз инсулина короткого действия лизпро (или аспарта) с учетом уровня постпрандиальной гликемии Асимтоматические гипогликемии фиксировались при показателе уровня гликемии менее 3,3 ммоль/л

Исходно, лишь у 7% пациентов 1 группы наблюдения и 9,3% подростков 2-ой группы наблюдались целевые значения метаболических показателей сахарного диабета по уровню HbAlc (<7,6%, ISPAD, 2000)

Через 2 года наблюдения эффективность лечения инсулиновыми аналогами продемонстрирована увеличением частоты достижения целевых значений гликозилированного гемоглобина у подростков с СД 1 типа (табл 1)

Таблица 1

Частота достижения целевых значений HbAlc у подростков в группах наблюдения на фоне терапии аналогами инсулина и препаратами человеческого

инсулина

Группы наблюдения Частота (%) Исходно Частота (%) Через 2 года лечения Р

1-я группа 7 13 р>0,05

2-я группа 9,3 23,2 р<0,05

Число пациентов 2-ой группы, достигших удовлетворительной компенсации заболевания через 2 года лечения аналогами инсулина в сравнении с исходными данными, увеличилось с 9,3% до 23,2% при динамичном наблюдении в специализированном центре Значительно меньшая эффективность лечения выявлена среди пациентов 1-ой группы, использовавших препараты человеческого инсулина Частота достижения целевых значений НЬА1с в этой группе составила 13% Следует отметить, достоверных отличий в исходных показателях НЬА1с в двух группах наблюдения не было (р>0,05) Динамика средних значений уровня НЬА1с в первой и во второй группах отражена в табл 2

Таблица 2

Динамика показателей уровня НЬА1с в группах наблюдения

Группы наблюдения Исходно, % Через 2 года лечения, % Р

1-я группа 11,2±1,6 9,8±0,9 р<0,05

2-я группа 10,9±1,2 8,5+0,8 р<0,001

Средний уровень НЬА1с у пациентов второй группы через 2 года лечения инсулинами гларгин и лизпро (аспарт) уменьшился с 10,9±1,2 до 8,5±0,8% (р<0,001) Такое снижение уровня НЬА1с по сравнению с исходными значениями, безусловно, свидетельствует о высокой клинической эффективности использования инсулиновых аналогов в терапии сахарного диабета у лиц молодого возраста

У пациентов 1 группы, использовавших препараты человеческого инсулина, в процессе динамичного наблюдения в специализированном центре также было отмечено улучшение показателя уровня НЬА1с Средний уровень гликозилированного гемоглобина в группе снизился с 11,2±1,6 до 9,8±0,9% (р<0,05) Однако, в сравнении со значениями, полученными во 2-ой группе наблюдения, можно говорить о меньшей эффективности препаратов инсулина человека

Наряду с исследованием интегрального показателя уровня компенсации углеводного обмена - гликозилированного гемоглобина, проведен анализ

динамики уровня базальной гликемии в группах сравнения (табл 3)

Таблица 3

Динамика показателей уровня базальной гликемии в группах наблюдения

Группы наблюдения Исходно (ммоль/л) Через 2 года (ммоль/л) Р

1-я группа 11,3 9,1 <0,05

2-я группа 11,7 8,5 <0,001

Исходные показатели базальной гликемии в обеих группах наблюдения достоверно не отличались (р>0,05) В условиях интенсивного контроля СД через 2 года наблюдения отмечено снижение уровня сахара крови натощак как у подростков, в лечении которых использовались человеческие инсулины (р<0,05), так и у пациентов, применявших инсулиновые аналоги (р<0,001)

В современной диабетологии частота гипогликемических состояний является самостоятельным показателем эффективности проводимой заместительной инсулинотерапии Исходно частота бессимптомных гипогликемий в группах была практически равной При этом, у обследованных больных преобладали ночные асимптоматические гипогликемии (табл 4)

Таблица 4

Частота асимтоматических гипогликемий в группах наблюдения

Группы наблюдения Дневные гипогликемии (%) Ночные гипогликемии (%)

Исходно Через 2 года Исходно Через 2 года

1-я группа 28,0 26,1 33,4 33,0

2-я группа 27,4 25,7 31,3 14 5***

Примечание *** - р<0,001, различие достоверно по сравнению с результатом, показанным в 1-ой группе наблюдения

На основании анамнестических данных установлено, что через 2 года при интенсивном метаболическом контроле заболевания частота легких дневных гипогликемий снизилась практически в равной степени в обеих группах наблюдения Между тем, у пациентов 1-ой группы, применявших препараты человеческого инсулина, при интенсивном контроле заболевания отмечено лишь незначительное снижение частоты ночных гипогликемий - с 33,4 до 33,0% Весьма показательным является тот факт, что частота ночных гипогликемий почти в 2 раза была ниже во 2-ой группе сравнения и составила 14,5% против 31,3% (р<0,001), что, прежде всего, объясняется положительными фармакодинамическими свойствами базального беспикового инсулина -гларгина Тогда, как препараты человеческого инсулина пролонгированного действия не могут в полной мере имитировать секрецию базального инсулина

Для оценки эффективности заместительной терапии инсулиновыми аналогами по сравнению с препаратами человеческого инсулина были оценены показатели липидного спектра сыворотки крови через 2 года динамичного наблюдения в специализированном центре (табл 5)

Таблица 5

Показатели липидного спектра сыворотки крови у обследованных пациентов с

СД 1 типа

Показатели 1-я группа (п=58) 2-я группа (п=58) Р

ОХС (ммоль/л) 5,33±0,17 4,35±0,08 р<0,001

ТГ (ммоль/л) 1,15+0,10 0,8±0,06 р<0,005

ХС ЛПВП (ммоль/л) 1,52+0,04 1,6+0,03 р>0,05

ХС ЛПНП (ммоль/л) 3,29±0,14 2,37±0,07 р<0,001

ХС ЛПОНП (ммоль/л) 0,53±0,05 0,37±0,03 р<0,05

КА 2,7+0,15 1,78±0,075 р<0,001

Определяли содержание в сыворотке крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС

ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА)

По результатам исследования, показатели уровня ХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и КА были более удовлетворительными в группе подростков, в лечении которых использовались аналоги инсулина (2-я группа) У пациентов 2-й группы уровень общего ХС составил 4,35+0,08 ммоль/л против 5,33±0,17 в 1-й группе (р<0,001) Триглицеридов-0,8±0,06 против 1,15±0,10 ммоль/л (р<0,005) Уровни липопротеидов атерогенного класса были значительно более низкими во 2-ой группе ХС ЛПНП 2,37±0,07 против 3,29±0,14 ммоль/л (р<0,001), ХС ЛПОНП 0,37±0,03 против 0,53±0,05 ммоль/л (р<0,05) Коэффициент атерогенности также был более низким во 2-ой группе (р<0,001) и составил 1,78±0,075 против 2,7+0,15 в 1-й группе Значимых различий по уровню ХС ЛПВП не выявлено -1,6±0,03 (во 2-ой группе) и 1,52±0,04 ммоль/л (в 1-ой группе) (р>0,05)

Результаты анализа исследования свидетельствуют о том, что на показатели липидного спектра сыворотки крови существенное влияние оказывал уровень компенсации сахарного диабета У подростков с плохим гликемическим контролем отмечались более высокие показатели ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ТГ и коэффициента атерогенности и снижение уровня ХС ЛПВП по сравнению с пациентами, имеющими удовлетворительные показатели уровня гликозилированного гемоглобина (р<0,05)

В рекомендациях Федеральной целевой программы «Сахарный диабет» (2002) были обозначены целевые показатели липидного спектра сыворотки крови при СД 1 типа у лиц молодого возраста Экспертами данной программы указаны показатели, при которых существует риск развития сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете в будущем

Проведена сравнительная оценка 1-ой и 2-ой групп наблюдения в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений при СД 1 типа с учетом показателей липидного обмена согласно рекомендациям вышеуказанной Федеральной целевой программы (табл 6) Принадлежность пациентов к той или

иной группе риска определялась, наличием 1 и более показателя, соответствующего критериям низкого, умеренного или высокого риска сердечнососудистых осложнений

Таблица 6

Сравнительная оценка групп наблюдения в отношении риска развития сердечнососудистых осложнений при СД 1 типа с учетом показателей липидного обмена

Группы Риск сердечно-сосудистых осложнений

Низкий Умеренный Высокий

1-я группа (п=58) 50% 20,7% 29,3%

2-я группа (п=58) 76% 19% 5%

- В первой группе (п=58), в которой наблюдались подростки, использовавшие препараты человеческого инсулина, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений обнаружен у 29,3% больных У пациентов второй группы (п=58), в лечении которых использовались аналоги инсулина, высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 5% подростков

- Практически равные показатели отмечены в отношении умеренного риска развития сердечно-сосудистых осложнений В 1-ой группе - 20,7% Во 2-ой группе - 19%

- В пользу низкого риска развития соответствующих осложнений говорит показатель, выявленный во 2-ой группе наблюдения - 76% В сравнении с данными, обнаруженными у пациентов, использовавших инсулиновые аналоги (2-я группа), в первой группе выявлены значительно менее удовлетворительный показатель - 50% вероятности риска развития сердечно-сосудистых осложнений

В начале и по окончании исследования была оценена распространенность поздних осложнений в группах наблюдения (табл 7) Как было отмечено выше, группы сравнения были статистически сопоставимы по частоте осложнений СД

По сравнению с исходными данными число пациентов с осложнениями диабета в обеих группах увеличилось Однако, при практически равных

исходных показателях распространенности поздних осложнений, во 2-ой группе при использовании инсулиновых аналогов показатели частоты микрососудистых осложнений были более низкими по сравнению с таковыми в группе больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека (р<0,05)

Таблица 7

Частота поздних осложнений СД в группах сравнения в начале исследования и

через 2 года наблюдения

Группы ДПН(%) ОПС (%) ДН(%) ДР(%) ДК(%)

I II I II I II I II I II

1-я группа (п=100) 23 28 18 24 17 24 9 18 6 12

2-я группа (п=86) 22,1 24,4 17,4 20,9 17,4 19,7 8,1 10,5 5,8 8,1

Примечание I - показатели, выявленные в начале исследования, II - данные, полученные через 2 года наблюдения

Так, в динамике распространенность диабетической полинейропатии (ДПН) во 2-ой группе при длительном применении аналогов инсулина составила 24,4% против 28% в 1-ой группе (р<0,05).

Частота диабетической хайропатии (ограниченной подвижности суставов, ОПС) в группе больных, использовавших инсулиновые аналоги, составила 20,9% против 24% в группе сравнения (р<0,05)

Распространенность диабетической нефропатии (ДН) через 2 года наблюдения составила 19,7% во 2-ой группе и 24% в 1-ой группе (р<0,05)

Частота диабетической ретинопатии (ДР) также была ниже во 2-ой группе и составила 10,5% против 18% (р<0,01)

Через 2 года наблюдения распространенность диабетической катаракты была достоверно ниже во 2-ой группе и составила 8,1% против 12% в 1-ой группе (р<0,05)

В исследовании обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь между наличием специфических поздних осложнений СД 1 типа и показателями уровня НЬА1с, что подтверждает значение плохого метаболического контроля заболевания в развитии осложнений

Проведен анализ результатов лечения подростков с СД 1 типа в зависимости от системы контроля компенсации заболевания В основе формирования групп наблюдения было два основных критерия интенсифицированное лечение аналогами инсулина или препаратами инсулина человека и интенсивное управление путем активного наблюдения в специализированном диабетологическом центре или традиционное наблюдение эндокринолога с плановыми ежегодными обследованиями в условиях стационара С этой целью дополнительно проведен анализ клинико-метаболических показателей у 172 подростков, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства, по данным записей в амбулаторных карточках больных

Для выполнения поставленной задачи были сформированы 4 группы сравнения Подростки, составившие первые две группы, принимали участие в нашем исследовании и наблюдались в специализированном диабетологическом центре с соответствующим алгоритмом активного метаболического контроля заболевания Таким образом, 1-ю группу наблюдения составили 100 пациентов, получавших препараты человеческого инсулина в интенсифицированном режиме Во 2-ю группу наблюдения вошли 86 пациентов, в лечении которых использовались аналоги инсулина 3-я группа включала в себя 79 пациентов, наблюдавшихся амбулаторно по месту жительства и использовавших препараты инсулина человека В 4-ю группу были включены 93 подростка, в лечении которых применялись инсулиновые аналоги Наблюдение за ними также осуществлялось амбулаторно по месту жительства Пациенты, составившие 3-ю

и 4-ю группы наблюдения, получали инсулин в режиме базис-болюсной терапии Сравнительный анализ эффективности управления СД у подростков в группах наблюдения проводилось по уровню НЬА1с, суточной потребности в инсулине, индексу массы тела (ИМТ) при динамическом наблюдении в течение 2-х лет (табл 8)

Таблица 8

Метаболические показатели СД у подростков в зависимости от системы

контроля заболевания

Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа 4-я группа

НЬА1с (%) Исходно 11,2±1,6 10,9+1,2 11,9±1,0 11,1±1,5

НЬА1с (%) Через 2 года 9,8±0,9* 8,5+0,8*** 12,5±1,2 10,1+1,6*

Доза инсулина ед/кг/сутки Исходно 1,02±0,07 1,05+0,10 1,01±0,12 0,98±0,05

Доза инсулина ед/кг/сутки Через 2 года 0,89±0,06* 0,76±0,04** 1,08±0,13 0,86±0,09*

ИМТ (кг/м2) Исходно 21,4±0,15 21,3±0,12 21,5±0,17 21,1+0,12

ИМТ (кг/м2) Через 2 года 21,2±0,10 19,9±0,07 22,4+0,09 21,0+0,12

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001, различия достоверны по сравнению с 3-ей группой

Результаты наблюдения за подростками с СД 1 типа показали, что наиболее эффективным оказалось лечение интенсифицированным методом аналогами инсулина с ежедневной коррекцией инсулинотерапии и контролем в условиях специализированного диабетологического центра При практически одинаковых

исходных показателях НЬА1с во всех группах наблюдения у пациентов 2-ой группы отмечены достоверно более низкий его уровень при меньшей потребности в инсулине. В динамике суммарный показатель ИМТ в различных группах не имел достоверных различий

Выводы

1. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с сахарным диабетом 1 типа в течение двух лет привело к увеличению числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания на 13,9% При лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений гликозилированного гемоглобина, увеличилось только на 5%

2. Использование аналогов инсулина в терапии сахарного диабета 1 типа у подростков способствовало снижению частоты ночных бессимтомных гипогликемии в 2 раза, по сравнению с применением препаратов человеческого инсулина

3 Выявлены более низкие уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности в группе пациентов, получавших в течение двух лет инсулиновые аналоги по сравнению с показателями больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека 4. Частота диабетической полинейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и диабетической катаракты у подростков, получавших лечение аналогами инсулина в течение двух лет, более низкая по сравнению с группой больных, использовавших препараты человеческого инсулина

Практические рекомендации

1. У подростков, ведущих активный образ жизни (учеба, физические нагрузки), целесообразно решение вопроса о переводе на инсулиновые аналоги ультракороткого и пролонгированного действия, ввиду возможности ведения

гибкого режима питания и снижения риска развития гипогликемических состояний

2. Использование интенсифицированных режимов введения аналогов инсулина у подростков должно сопровождаться не менее тщательным, чем в случае применения препаратов человеческого инсулина, метаболическим контролем с регулярным исследованием динамики гликемии и показателей компенсации заболевания

3. У подростков с сахарным диабетом 1 типа, наряду с исследованием углеводного обмена, необходимо динамическое определение показателей липидного обмена с целью уточнения полной картины компенсации заболевания и формирования дальнейшей индивидуальной тактики лечения пациентов

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Башнина Е Б Клинико-метаболическая эффективность амбулаторного наблюдения подростков с сахарным диабетом 1типа / Е Б Башнина, Н В Ворохобина, М М Шарипова, Т А Дубинина // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога» - Москва - 2005 - С 15

2 Башнина Е Б Распространенность диабетической ретинопатии у детей и подростков в Санкт-Петербурге / Е Б Башнина, О В Мочкина, М М Шарипова, Т А Дубинина // Материалы юбилейной научной конференции, посвященной 70-летию основания первой в России кафедры детской офтальмологии «Современные проблемы детской офтальмологии» - СПб -2005 - С 12-13

3 Башнина Е Б Применение аналогов инсулина в лечении сахарного диабета / Е Б Башнина, Н В Ворохобина, М М Шарипова // Российский семейный врач - 2005 - Т 9, №4 - С 43-50

4 Башнина Е Б Оптимизация лечения инсулином детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа / ЕБ Башнина, ММ Шарипова // Вестник Российской военно-медицинской академии - 2005 - Т 14, № 2 - С 42-45

5 Башнина Е Б Показатели жирового обмена у больных с сахарным диабетом 1 типа на фоне лечения аналогами инсулина / Е Б Башнина, Н В Ворохобина, М М Шарипова // Российский семейный врач - 2006 - Т 10, № 1 - С 22-23

6 Башнина Е Б Структура диабетической офтальмопатии у детей и подростков в Санкт-Петербурге / Е Б Башнина, О В Мочкина, М М Шарипова, Т Ю Трясова // Российский семейный врач - 2006 - Т 10, № 1 - С 37-38

Список используемых сокращений ДН - диабетическая нефропатия ДПН - диабетическая полинейропатия ДР - диабетическая ретинопатия ДК - диабетическая катаракта ИМТ - индекс массы тела КА - коэффициент атерогенности МАУ - микроальбуминурия ОХС - общий холестерин СД - сахарный диабет ССО - сердечно-сосудистые осложнения ТГ - триглицериды

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

Подписано в печать 11 03 08 г Формат 60x84 1/16 Объем 1 0 п л Тираж 100 экз Заказ 637

Типография «СПбМАПО» 191015,СПб, ул Кирочная д

Актуальность проблемы

Сахарный диабет является одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины, что обусловлено его широким распространением, патогенетическим полиморфизмом и тяжестью осложнений заболевания (ВОЗ, 1987,1995).

Эпидемиологические исследования, проведенные во многих странах мира, свидетельствуют об увеличении заболеваемости сахарным диабетом 1 типа среди лиц молодого возраста за последнее десятилетие [8, 46, 50, 86, 198]. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано более 2 млн. больных сахарным диабетом, среди них около 250 тысяч - это пациенты с сахарным диабетом 1 типа [3, 46] .

Большая социальная значимость сахарного диабета заключается в том, что длительная декомпенсация нарушенного углеводного обмена приводит к развитию таких осложнений, как ретинопатия, нейропатия и нефропатия, являющихся причиной ранней инвалидизации.

По данным разных авторов от 30 до 90% больных сахарным диабетом 1 типа, заболевших в молодом возрасте, имеют поздние осложнения уже через 5 - 10 лет от начала заболевания [10, 18, 29, 82, 175].

В соответствии с современными представлениями о патогенезе диабетических микроангиопатий основой их профилактики является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только углеводного, но и липидного обмена. С этой целью в лечении больных сахарным диабетом 1 типа в настоящее время используют препараты инсулина различной продолжительности действия и их сочетания.

Внедрение в диабетологическую практику аналогов инсулина позволяет приблизить заместительную терапию инсулином к физиологической эндогенной секреции гормона. При этом достижение компенсации заболевания сопровождается улучшением качества жизни больных [9, 19, 32, 121]. Результаты проспективного долгосрочного исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) свидетельствуют о том, что поддержание уровня гликозилированного гемоглобина в пределах нормы является одним из важнейших показателей успешной профилактики сосудистых осложнений при сахарном диабете 1типа [198]. i

Многочисленными исследованиями было показано, что введение аналогов инсулина вместо препаратов инсулина человека, либо их совместное применение обеспечивает более выраженную степень нормализации постпрандиальной и базальной гликемии. Показано также снижение частоты тяжелых гипогликемий при использовании инсулиновых аналогов короткого и пролонгированного * действия. Уровень гликозилированного гемоглобина во многих клинических исследованиях имел тенденцию к снижению по сравнению1 с исходным, [23, 25, 30< 33, 56, 63, 112]. При этом авторы высказывали предположения, о том, что снижение уровня гликозилированного гемоглобина, достигнутое при применении аналогов инсулина короткого действия по сравнению с человеческими инсулинами, должно уменьшить риск поздних осложнений сахарного диабета примерно на 15-25 % [143, 144]. Однако, в настоящее время убедительных данных о снижении частоты диабетических осложнений при применении инсулиновых аналогов нет.

Вместе с тем, в литературе отсутствуют сведения об отдаленных результатах использования аналогов инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека, их влиянии на показатели липидного обмена, как критерии долгосрочной компенсации заболевания. Цель исследования

Сопоставить результаты длительного лечения больных сахарным диабетом 1 типа аналогами инсулина и препаратами человеческого инсулина; выяснить роль аналогов инсулина в профилактике осложнений сахарного диабета.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику показателей компенсации сахарного диабета 1 типа у подростков при длительной заместительной терапии аналогами инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека.

2. Оценить влияние аналогов инсулина и препаратов, инсулина человека на показатели' липидов крови у подростков сахарным диабетом 1 типа.

3. Изучить распространенность и клинические особенности поздних осложнений, сахарного диабета 1 типа у подростков в зависимости от вида заместительной« терапии.

4. Провести анализ клинико-метаболических показателей у подростков с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от системы контроля- компенсации заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые изучена динамика показателей углеводного обмена у подростков с сахарным диабетом 1 типа на фоне длительного применения в лечении заболевания аналогов инсулина в сравнении с препаратами инсулина человека.

Обнаружены более низкие показатели липидов сыворотки крови (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности) при длительном лечении больных сахарным диабетом 1 типа инсулиновыми аналогами по сравнению с лечением препаратами инсулина человека.

Выявлены преимущества использования аналогов инсулина по сравнению с препаратами инсулина человека в профилактике сосудистых осложнений сахарного диабета. Обнаружена более низкая частота развития диабетических микроангиопатий у больных, получавших лечение инсулиновыми- аналогами в течение длительного времени, по сравнению с группой пациентов, в лечении которых использовались препараты человеческого инсулина.

Практическая значимость работы

При изучении показателей липидов крови показаны преимущества длительного применения аналогов инсулина в достижении и поддержании стойкой метаболической компенсации сахарного диабета, профилактике микроангиопатий.

Изучены показатели, характеризующие степень риска развития сердечнососудистых осложнений при использовании' в лечении различных видов инсулинотерапии. Доказаны преимущества применения аналогов инсулина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 1 типа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Динамика уровня гликозилированного гемоглобина у подростков с сахарным^ диабетом 1 типа при длительной заместительной терапии аналогами инсулина, по сравнению с использованием препаратов человеческого инсулина, свидетельствует о высокой эффективности аналогов для достижения целевых значений компенсации заболевания. Число подростков с сахарным диабетом 1 типа, достигших компенсации заболевания при длительном лечении инсулиновыми аналогами, в 2,5 раза превысило количество больных диабетом 1 типа, достигших компенсации углеводного обмена при заместительной терапии препаратами человеческого инсулина.

2. Показатели липидного спектра крови, обнаруженные у больных с сахарным диабетом 1 типа через 2 года динамичного наблюдения, позволяют говорить о преимуществах инсулиновых аналогов в профилактике диабетических микроангиопатий.

3. Распространенность диабетических осложнений в группе пациентов, длительно получавших аналоги инсулина, значительно ниже по сравнению с группой больных, использовавших в качестве заместительной терапии препараты человеческого инсулина.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения научной* работы, включавших определение основной идеи исследования, и методов его выполнения. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор' современной зарубежной' и отечественной литературы, осуществлялось клиническое ведение больных, оценка результатов обследования, анализ и коррекция проводимой заместительной^ терапии аналогами инсулина и препаратами человеческого инсулина. Апробация работы и внедрение результатов в практику

Результаты работы доложены на заседаниях кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования- «Санкт-Петербургская медицинская5 академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (октябрь 2005 года, октябрь 2006 года); на Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога» (май 2005 года, Москва); на научной конференции «Современные проблемы детской офтальмологии» (октябрь 2005 года, Санкт-Петербург). Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 статьи и 2 тезиса в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Реализация результатов исследования I

Теоретические и практические данные, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения городской больницы Святой Пребодобномученицы Елизаветы, Городского диабетологического центра для детей и подростков. Полученные в ходе исследования результаты используются в учебном процессе кафедры эндокринологии им. акад. В.Г.Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 124 страницах, иллюстрирована 17 рисунками и 20 таблицами. Указатель литературы включает 214 источников, в том числе 47 отечественных и 167 зарубежных.

выводы

1. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с сахарным диабетом 1 типа в течение двух лет привело к увеличению числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания на 13,9%. При лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений гликозилированного гемоглобина, увеличилось только на 5%.

2. Использование аналогов инсулина в терапии сахарного диабета 1 типа у подростков способствовало снижению частоты ночных бессимтомных гипогликемий в 2 раза, по сравнению с применением препаратов человеческого инсулина.

3. Выявлены более низкие уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности и очень низкой плотности, коэффициента атерогенности в группе пациентов, получавших в течение двух лет инсулиновые аналоги, по сравнению с показателями больных, в лечении которых применялись препараты инсулина человека.

4. Частота диабетической полинейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и диабетической катаракты у подростков, получавших лечение аналогами инсулина в течение двух лет, более низкая по -сравнению с группой больных, использовавших препараты человеческого инсулина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У подростков, ведущих активный образ жизни (учеба, физические нагрузки), целесообразно решение вопроса о переводе на инсулиновые аналоги ультракороткого и пролонгированного действия, ввиду возможности ведения гибкого режима питания и снижения риска развития гипогликемических состояний.

2. Использование интенсифицированных режимов введения аналогов инсулина у подростков должно сопровождаться не менее тщательным, чем в случае применения препаратов человеческого инсулина, метаболическим контролем с регулярным исследованием динамики гликемии и показателей компенсации заболевания.

3. У подростков с сахарным диабетом 1 типа, наряду с исследованием углеводного обмена, необходимо динамическое определение показателей липидного обмена с целью уточнения полной картины компенсации заболевания и формирования дальнейшей индивидуальной тактики лечения пациентов.