Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сахарный диабет 1 типа у детей: эпидемиология, гемодинамика, новые подходы к лечению

□□3053Б70

На правах рукописи

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ГЕМОДИНАМИКА, НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов 2007

003053670

Работа выполнена в ГУЗ « Волгоградская областная детская клиническая больница »

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Болотова Нина Викторовна.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Волчанский Евгений Игнатьевич.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Ледяев Михаил Яковлевич; доктор медицинских наук, профессор Черненков Юрий Валентинович.

Ведущая организация: Государственное учреждение « Эндокринологический научный центр » РАМН

Защита состоится « »_2007г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208 094 02

при ГОУ ВПО « Саратовский ГМУ Росздрава » по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, 112

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке « Саратовский ГМУ Росздрава »

Автореферат разослан « »------------------- 2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Елисеев Ю.Ю.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АР - абсолютный рик АД - артериальное давление

Адср. гемодин - среднее гсмодинамическое артериальное давление

AT - артериолярный тонус

Аткр - артериальный тонус

БГ - базальная гликемия

ВД - венозное давление

ВТ - венозный тонус

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИН - индекс нанряжения

КИГ - кардиоинтервалография

КНЛж - коэффициент нагрузки левого желудочка

МОК - минутный объем крови

ОПС - общее периферическое сопротивление

ОСК - объем скорости кровотока

ОШ - отношение шансов

ГГГ - постпрандиальная гликемия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

САР - снижение абсолютного риска

СОР - снижение относительного риска

УО - ударный объем

з

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Сахарный диабет ( СД ) является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современного общества. Это связано с прогрессирующим увеличением числа больных, угрозой ранней инвалидизации и снижением обшей продолжительности жизни в связи с развитием тяжелых сосудистых осложнений. В то же время особенностью СД 1 типа у детей и подростков является относительная обратимость диабетических осложнений, что объясняется большей пластичностью всех функциональных систем детского организма (Касаткина Э.П., 1996).

Основной причиной смерти больных СД до применения инсулина были коматозные состояния (47,7%), затем следовали, сосудистые поражения (22,6%). Инсулинотерапия изменила это соотношение, в результате чего на первое место вышли поздние осложнения диабета - в основном микро- и макроангиопатии. При использовании современных методов лечения смертность детей при СД 1 типа составляет 0,3 - 0,4 на 100 тыс. населения.

При диабетической микроангиопатии ( МИАП ) в патологичесий процесс вовлекаются все звенья микроциркуляции: артериолы, капилляры, венулы, межсосудистые анастомозы.

Большинство больных СД погибают от сердечно-сосудистых осложнений; при этом ишемическая болезнь сердца ( ИБС ) занимает среди причин смерти лидирующие позиции, поэтому информация о состоянии сосудистого русла чрезвычайно важна, а поиск методов улучшения гемодинамики не теряет своей актуальности.

После завершения клинического исследования DCCT стало очевидно, что компенсация углеводного обмена является одним из основных способов профилактики осложнений СД. В DCCT снижение уровня HBAlc с 9% до 7% привело к снижению риска развития ретинопатии на 63%, нефропатии - на 54%, нейропатии - на 60%.

Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации ( АДА ) терапевтическая цель для пациентов с СД - снижение HBAlc < 7,5%. Более жесткие терапевтические цели предложены European Diabetes Policy Group ( 1998 ) для пациентов с СД 1 типа: HBAlc - 6,1-7,5%; гликемия натощак - 5,1- 6,5 ммоль/л; через 2 часа после еды - 7,6 - 9,0 ммоль/л, перед сном 6,0 -7,5 ммоль/л.

Одним из способов достижения данных рекомендаций является создание и внедрение в клиническую практику новых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами. За последнее время стали использоваться аналоги инсулина ультракороткого действия (хумалог, новорапид), действие которых приближено к физиологическому действию гормона. В настоящее время в лечении детей и подростков с СД 1 типа стал широко использоваться инсулин - гларгин ( Лантус, « Авентис » ), который является аналогом инсулина длительного действия, не дающий пиков в течение 24 ч и позволяющий максимально имитировать физиологическую базальную

секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариабельность концентрации глюкозы в течение суток по сравнению с препаратами человеческого инсулина среднего и длительного действия.

Цель исследования: На основании изучения центральной и периферической гемодинамики у детей и подростков с СД 1 типа оценить эффективность применения современных видов инсулина для ранней профилактики сердечно - сосудистых осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить заболеваемость и распространенность СД 1 типа г. Волгограда и Волгоградской области за последние 10 лет.

2. Оценить клинические особенности СД 1 типа у детей и подростков в зависимости от длительности заболевания и компенсации углеводного обмена.

3. Изучить состояние центральной, периферической и региональной гемодинамики у детей с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от его длительности и компенсации обменных процессов.

4. Провести сравнительную характеристику эффективности действия различных видов инсулина на течение сахарного диабета у детей.

Научная новизна

Впервые проведена оценка эпидемиологии сахарного диабета 1 типа в г. Волгограде и области за последние 10 лет. Изучены клинические особенности течения СД у детей и подростков.

Впервые проведено исследование состояния сосудистого тонуса, центральной, периферической и региональной гемодинамики, в зависимости от длительности заболевания, компенсации углеводного обмена и использования различных видов инсулина.

С позиций доказательной медицины показаны эффективность использования аналогов инсулина в лечении СД 1 типа у детей и их значимость в профилактике сосудистых осложнений.

Практическая значимость

Полученные данные расширяют представления об особенностях течения сахарного диабета 1 типа у детей. Показатели сосудистого тонуса, центральной и периферической гемодинамики могут быть предложены

практическому здравоохранению, как критерии эффективности использования различных видов инсулина.

Положения, выносимые на защиту

За последние 10 лет отмечается рост сахарного диабета у детей в г. Волгограде и области; увеличивается число детей младшего возраста, страдающих СД 1 типа.

У детей с СД 1 типа отмечаются изменения показателей центральной и периферической гемодинамики, сосудистого тонуса в виде повышения МОК, УО, ВТ при снижении АТ, Аткр,КНЛж, зависящие от длительности заболевания.

Применение аналогов инсулина ультракороткого и длительного действия приводит к нормализации показателей гемодинамики, что является профилактикой макрососудистых осложнений у детей с СД 1 типа.

Внедрение результатов исследования в практику

Методы исследования и рекомендации по диагностике и лечению детей с СД 1 типа используются в детском эндокринологическом отделении и консультативной поликлинике ОДКБ. Результаты исследования могут быть рекомендованы к внедрению в практику детских медицинских учреждений.

Материалы диссертации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов 5-6-х курсов педиатрического факультета; используются при обучении интернов и ординаторов СГМУ.

Апробация рботы

Основные положения диссертации доложены на проблемной комиссии педиатрии СГМУ; третьем Всероссийском диабетологическом конгрессе, г. Москва, 2004г.; Всероссийской научно - практической конференции "Достижение науки в практику детского эндокринолога", г.Москва, 2005г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, которые отражают положения диссертационной работы.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 141 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 34 таблицами, И диаграммами. Список литературы включает в себя 209 источников, из них 69 отечественных и 140 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Данное исследование проведено на базе эндокринологического отделения Волгоградской областной детской клинической больницы ( главный врач С.А. Емельянова ).

Проведено изучение заболеваемости и распространенности СД 1 типа у детей и подростков в Волгоградской области за период с 01.01 1994 по 01.01.2004 гг. на основании данных медикостатистического отдела ВОДКБ и регистра СД 1 типа у детей и подростков, созданного в процессе работы.

Для изучения клинических особенностей, показателей гемодинамики, вегетативной реактивности и оценки эффективности применения современных видов инсулина обследованы 90 детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, постоянно проживающих в г. Волгограде и Волгоградской области.

Детям проведено полное клинико - лабораторное обследование ( общий анализ крови, мочи, показатели углеводного обмена, биохимическое исследование крови, ЭКГ, ЭХО- КГ, УЗИ внутренних органов, запись гемодинамики и РВГ нижних конечностей ).

Вычисление показателей гемодинамики большого круга циркуляции проводилось непрямым реографическим методом. С этой целью использовались реоплетизмограф РПГ2 - 2, регистратор 6 NEK - F2 и 3-х канальном регистраторе Шиллер. Проводилась синхронная регистрация трансторак&тьной реограммы и ЭКГ.

Измерение тонуса артериол проводилось способом вычисления модуля упругости по приросту объема, разработанного Е.И.Волчанским (1984). Методом окклюзионной плетизмографии осуществляли исследование венозной гемодинамики с использованием электроплетизмоанализатора ЭМПА2 - 01. Для оценки вегетативного гомеостаза применяли кардиоинтервалографию (КИТ). Реовазография нижних конечностей проводилась нами на аппаратно -программном комплексе « Валента + ».

Статистическая обработка полученных результатов осуществлена на ПЭВМ Pentium 4 с помощью прикладной программы статистического анализа STATISTICA, 1999. Достоверность различия оценивалась с использованием критерия Стьюдента, (t - р ), коэффициентов парной линейной корреляции.

Одним из способов оценки эффективности применения аналогов инсулина служили стандартные методы расчета критериев доказательной медицины Котельников Г.П.2000; Флетчер Р.,1998.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Изучена заболеваемость СД 1 типа у детей и подростков Волгоградской области за последние 10 лет ( с 1994 по 2003 гг. ).

За последние 10 лет заболели 535 детей и подростков.Уровень заболеваемости вырос в 1,58 раза. Наименьшее количество заболевших было в 1997 году. Максимальный уровень заболеваемости - 11,6 на 100 тыс. детского населения - отмечен в 2003 г.; высокий уровень зарегистрирован также в 1996, 1999 и 2000 гг.

Было установлено, что количество случаев манифестного сахарного диабета в осенне- зимний период превышает число заболевших в теплые месяцы. Из общего количества детей и подростков с впервые выявленным СД 1 типа с 1994 по 2003 гг. ( 535 человек ) в осенне- зимний период заболели 380 человек (71% ), что на 40,8% превышает число заболевших в весенне - летний период (165 человек).

В последние годы отмечен неуклонный рост распространенности сахарного диабета во всех регионах мира. Такая же тенденция выявлена и в Волгоградской области. В1994 г. распространенность СД 1 типа составила 36,9 на 100 тыс.; в 2003 г. данный показатель увеличился до 63,8 на 100 тыс. детского населения ( в 1,95 раза ).

Распространенность СД 1 типа в Волгоградской области за прошедшие 10 лет была выше по сравнению с республиканскими показателями за исключением 1997 и 1998 гг. Максимальный уровень зарегистрирован в 2000 г. ( областные показатели выше республиканских в 1,14 раза).

Установлено, что заболеваемость СД практически одинакова как у мальчиков, так и у девочек.

Обращает на себя внимание, что с 1999 г. значительно увеличилось число детей младшей возрастной группы: от 0 до 4 лет с 8 человек в 1994г. до 24 человек в 2003г.; от 5 до 9 лет с 53 в 1994г. до 91 человека в 2003 г.

Для изучения клинических особенностей СД 1 типа в зависимости от стажа заболевания всех детей и подростков разделили на 3 группы: 1- ю группу составили 40 человек с длительностью СД от 0 до 4 лег, 2- ю группу -30 человек со стажем заболевания от 5 до 9 лет и 3- ю группу - 20 человек с давностью заболевания более 10 лет.

У всех детей и подростков СД в дебюте проявлялся выраженной клинической симптоматикой, отражающей дефицит инсулина в организме: жаждой, полиурией, прогрессирующим снижением массы тела.

Все впервые заболевшие сахарным диабетом дети были выявлены в клинической декомпенсации, 68,8 % из них - в состоянии кетоацидоза. Показатели гликемии варьировали от 9,8 до 28,2ммль/л; средний уровень НВА1с у них составил 11,3±2,8%.

Повторные госпитализации у 43 % больных были связаны с декомпенсацией СД, остальные поступали в плановом порядке для коррекции терапии.

Анализ особенностей течения СД в возрастном аспекте показал, что в младшей возрастной группе ( дети дошкольного возраста ) достоверно выше были показатели НВА1с ( 9,96±3,1% при 7,8±2,3% у более старших детей ), что свидетельствовало о неустойчивой компенсации углеводного обмена при

однотипном подходе к лечению ( у всех использовалась интенсифицированная схема введения инсулина).

Было выявлено, что у пациентов, болеющих диабетом более 10 лет, средний уровень базальной гликемии ( 9,5±2,9 ммоль/л ) выше, по сравнению с детьми, имеющих давность СД от 5 до 9 лет ( 8,4 ±2,4 ммоль/л ), и группой больных с длительностью заболевания до 5 лет ( 7,1±2,1 ммоль/л ). Также отмечалась тенденция к повышению постпрандиальной гликемии ( 10,3±3,0 ммоль/л ) и НВА1с ( 10±2,85% ) у пациентов, болеющих более 10 лет, по сравнению с детьми, имеющих меньшую давность заболевания ( 9,6±1,9, 8,0±1,86 ммоль/л 9,4±2,3% и 8,2±1,76% ).

Полученные данные свидетельствуют о трудностях компенсации СД у длительно болеющих пациентов. Важным показателем, влияющим на темпы формирования осложнений, является частота гипогликемических состояний, которая составила в среднем 6 раз в неделю.

В структуре осложнений диабета у детей и подростков, согласно данным регистра, на первом месте стоит диабетическая нейропатия ( 79,2% ), значительно меньший процент нефропатии ( 5,6% ), ретинопатии (4,2% ) и диабетической катаракты (1,4%).

Комплексная оценка центральной гемодинамики, состояния сосудистого тонуса, тканевого кровотока проведена у 90 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, страдающих сахарным диабетом 1 тина.

Анализируя основные показатели гемодинамики у пациентов с СД 1 типа, установили выраженную неоднородность и разноправленность многих параметров, представленных в таблице 1.

Как следует из представленной таблицы, изменения ударного объема (УО ) и минутного объема кровотока ( МОК ) у большинства детей оказались достоверно повышенными ( 51,1% ); у остальных - в пределах возрастной нормы ( 31,1% ), и у 17,8% - сниженными. В то же время показатели общего периферического сопротивления ( ОПС ) у 52 ( 57,8% ) обследуемых детей были статистически достоверно сниженными, у 23 ( 25,5%) - повышенными, у 16,7% детей - без изменений.

Удельное периферическое сопротивление ( УПС ) в 66,7% случаев было достоверно сниженным ( 17,8% - в норме и 15,5% - повышенное ). Показатели артериального тонуса ( АТ кр. ) и артериолярного тонуса ( АТ ) статистически достоверно у 64,5% и 67,8% пациентов были снижены ( в 20% - без изменений; повышение Аткр отмечалось у 15,5% и АТ - у 12,2% детей). Изучение показателей венозного звена циркуляции выявило статистически достоверное повышение венозного тонуса (ВТ ) у 54 ( 60% ) человек, снижение в - 33,3% и в норме у - 6,7% пациентов. Венозное давление ( ВД ) у большинства детей оказалось повышенным ( 55,6% ); в норме у -34,4% и пониженным в 10% случаях. Объем скорости кровотока ( ОСК ) был понижен у 57,8% обследуемых. Коэффициент нагрузки левого желудочка ( КНЛж ) в 67,8% статистически достоверно был снижен ( у 30% повышен и у 2,2% в норме ).

Таблица 1

Число детей с различными показателями гемодинамики (п = 90 )

Показатели Число детей и подростков с различными изменениями

гемодинамики основных показателей гемодинамики

Снижение Без изменений Повышение

Абс. % Абс. % Абс. %

САД, мм рт.ст. 62 68,8* 18 20 10 ИЛ

ДАД, мм рт.ст. 58 64,5* 16 17,8 16 17,8

АД ср. гемодин. 54 60* 20 22,2 16 22,2

УО, мл 16 17,8 28 31,1 46 51,1*

МОК, л/мин. 16 17,8 28 31,1 46 51,1*

ОПС, ед. 52 57,8* 15 16,7 23 25,5

УПС, ед. 60 66,7* 16 17,8 14 15,5

АТ кр., ед. 58 64,5* 18 20 14 15,5

АТ, ед. 61 67,8* 18 20 11 12,2

ВД, мм .рт.ст. 9 10 31 34,4 50 55,6

ВТ, ед. 30 33,3 6 6,7 54 60*

ОСК,мл/ 52 57,8 4 4,4 34 37,8

мин. 100м

КНЛж, ед. 61 67,8* 2 2,2 27 30

Примечание: * - р < 0,05

Таким образом, представленное выше комплексное исследование состояния сосудистого тонуса центральной гемодинамики выявило патологические и адаптационно-компенсаторные механизмы перестройки в артериальной и венозной единой системе циркуляции у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, отраженные в таблице 2.

Как следует из представленных данных в таблицах 1 и 2, практически половина обследуемых детей имели достоверно повышенные показатели МОК ( 3,0±0,1 ), УО ( 38,3±1,9 ), повышение ВТ ( 17,4±1,5 ) и ВД ( 10,2±1,9 ). В то же время у большей части пациентов отмечалось снижение АТ ( 724±68,9 ) АТ кр. ( 254±29,3 ), УПС, КНЛж и ОСК на фоне снижения артериального давления (САД, ДАД,АДср.гемодинам.).

Таким образом, для поддержания артериального давления у больных с СД 1 типа включается компенсаторный механизм в форме повышения венозного тонуса и давления, что приводит к повышению УО, МОК. Повышение УО, МОК следует расценить как самостоятельный симптом существенно измененной работы миокарда, что должно было компенсировать избыточный уровень преднагрузки на миокард.

Таблица 2

Показатели системной гемодинамики у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа ( п = 90 )

Показатели Нормальные Средние значения t Р

гемодинамики показатели гемодинамики, М±ш показателей гемодинамики, М±т

САД, мм рт. ст. 105±1,8 99±1,6 3,4 <0,01

ДАД, мм рт.ст. 63±1,3 57±1,5 3,2 <0,01

АД, ср.гемодин. 79±1,1 77±1,4 3,6 <0,01

УО, мл 32,1+1,1 38,3+1,9 4,1 <0,01

МОК, л/мин. 2,2±0,1 3,0±0,1 3,6 <0,01

ОПС, ед. 2337+,67,3 1891+169,4 5,4 <0,01

УПС, ед 32±2,1 26,6±3,1 3,1 <0,01

АТ кр.,сд. 327±14,3 254±29,3 4,9 <0,01

АТ, ед 1128±36,5 724±68,9 6Д <0,01

ВД, мм рт.ст. 9,8±0,1 10,2+1,9 0,5 0,5

ВТ, ед. 14,1 ±0,5 17,4+1,5 2,6 <0,01

ОСК, мл/ 3 6,3+0,2 3,8±0,8 7,1 <0,05

мин 100 см.

КНЛж, ед. 102,1 ±2,3 74,7±16 5,1 <0,01

Проведен анализ состояния вегетативной реактивности методом кардиоинтервалографии ( КИГ ). Было выявлено, что у детей с СД 1 типа преобладает гиперсимпагикотонический вариант вегетативной реактивности -у 73 ( 81% ) пациентов, свидетельствующий о напряженности компенсаторно -адаптационных механизмов. (таблица 3 ).

Таблица 3

Показатели кардиоинтервалографии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа ( п = 90 )

Показатели Контр.значение* М±т Факт.значение М±ш t , Р

Мо 0,73±0,02 0,81+0,06 1,8 0,08

Амо 23±1,5 21±0,8 2,0 0,05

АХ 0,27±0,02 0,34+0,02 2,5 0,02

ИН 82±10 65±10 1,1 0,25

*Н.А.Белоконь ( 1987 ).

Проведен корреляционный анализ показателей кардиоинтервалографии и центральной гемодинамики. Наиболее значимые связи имелись между Амо и САД, Адср, а также ИН и ВД, представленных в таблице 4.

Таблица 4

Коэффициенты корреляции основных показателей гемодинамики и кардиоинтервалографии у детей и подростков с СД 1 типа ( п = 90)

САД ДАД Ад.ср. гемод. МОК ОПС АТ вд ВТ ОСК

АХ -0,25 0,46 0,12 0,28 0,28 0,4 ОД 0,05 од

Мо 0,25 0,3 -0,2 0,05 од -0,4 ОД од 0,3

Амо ОД од -0,5 0,4 -0,25 0,08 -0,4 0,1 0,06

ИН 0,1 -0,1 ГО,16 од 0,06 -0,05 0,06 0,15 -0,4

Значимая связь соответствует: г = 0,514 при р < 0,05

Таким образом, у больных с сахарным диабетом 1 типа имеются рассогласование и ослабление оптимальных соотношений основных показателей гемодинамики.

Состояние вегетативной регуляции у данной группы характеризуется превалированием гиперсимпатикотонии, что говорит о возможном истощении компенсаторной реакции и ее срыве, которые ведут к недостаточности вегетативной обеспеченности и существенно снижает адаптационные возможности организма.

Оценка состояния сосудистого тонуса и кровообращения на периферии изучалась нами с помощью реовазографии ( РВГ ) нижних конечностей, дающей возможность получить представление о пульсовом кровенаполнении и состоянии артериального, артериолярного, венозного тонусов, эластичности сосудов голени и стоп. Данное исследование проводилось параллельно с записью гемодинамики.

Анализируя полученные данные, мы выявили статистически достоверные изменения показателей в зависимости от стажа СД. Более чем у половины детей и подростков со стажем СД до 5 лет показатели РВГ нижних конечностей были в пределах нормы, в отличие от пациентов с большей длительностью заболевания. Так, в группе болеющих СД детей от 5 до 9 лет отмечаются значительные изменения кровообращения в виде снижения пульсового кровенаполнения - у 46,6 % , венозного тонуса - у 50 %, венозного оттока- у 46,6 % и повышения артериального ( 40% ) и артериолярного тонусов у -46,6%. Проведенный нами анализ РВГ у детей и подростков с манифестацией СД свыше 10 лет выявил, что изменения показателей отмечались практически у всех обследуемых - снижение пульсового кровенаполнения у 70%, венозного

тонуса - у 75% , венозного оттока - у 80%, повышение артериального ( 70% ), артериолярного ( 85%) тонуса. ■

Таким образом, результаты оценки реовазографии нижних конечностей у больных СД позволяют сделать некоторые обобщения по основным параметрам упруговязких свойств сосудов и региональной гемодинамики. Изменения показателей РВГ свидетельствуют об уменьшении растяжимости сосудистой стенки, повышении ее тонуса и снижении пульсового кровенаполнения по мере увеличения длительности стажа СД, что, в свою очередь, является одним из патогенетических механизмов развития диабетической периферической полинейропатии.

Основной задачей нашего исследования являлся анализ эффективности применения аналогов инсулина длительного действия - Лантус ( Авентис ) и ультракороткого действия - Хумалог ( Эли Лилли ) или Новорапид ( Ново Нордиск ) на показатели углеводного обмена, степень компенсации СД и состояние сосудистого тонуса у детей и подростков. Проведена сравнительная характеристика с действием монокомпонентных генно - инженерных инсулинов (Хумулин Н, Хумулин Р, Протафан НМ и Актрапид НМ )

Обследование проведено у 90 детей и подростков с СД 1 типа в возрасте от 6 до 17 лет, которые были разделены на 2 группы.

1-ю группу - 45 - человек составили пациенты, получающие монокомпонентные генно - инженерные инсулины; 2-ю группу - 45 человек, получающих аналоги инсулина ультрадлительного и ультракороткого действия.

Группы были сопоставимы по возрасту, стажу СД, степени его компенсации.

Эффективность действия инсулинов оценивалась по показателям базальной и постпрандиальной гликемии, НВА1с, гемодинамики, КИТ, РВГ нижних конечностей через 6 месяцев после перевода на аналоги инсулина.

Все пациенты находились на интенсифицированной схеме введения инсулина.

При оценке уровня базальной и постпрандиальной гликемии в группе больных, получающих монокомпонентные генно - инженерные инсулины, нами было установлено, что показатели углеводного обмена были более высокие, чем в группе детей, переведенных на аналоги инсулина.

Полученные результаты приведены в таблице 5.

Как видно из таблицы, в группе детей и подростков, переведенных на аналоги инсулина, уровень базальной и постпрандиальной гликемии статистически достоверно ниже, чем у пациентов, получающих генно-инженерные инсулины. Кроме того, у больных, переведенных на ультракороткие аналоги инсулина, отмечается значительная положительная динамика уровня постпрандиальной гликемии ( 7,9±0,8 по сравнению с 9,6±0,9 ммоль/л).

Согласно многочисленным клиническим наблюдениям, у детей, получающих простой человеческий инсулин, снижение уровня гликемии влечет за собой учащение гипогликемических состояний, поэтому особенно важным

является тот факт, что уменьшение уровня глюкозы в крови при использовании аналогов инсулина сопровождается урежением гипогликемических состояний.

Таблица 5

Показатели гликемии ( ммоль/л) и НВА1с ( % ) у детей и подростков с СД 1 типа, получающих монокомпонентные генно- инженерные инсулины и их аналоги

Показатели углеводного обмена 1-я группа, средние значения гликемии, M±m п = 45 2-я группа, средние значения гликемии, М±тп = 45 t Р

Базальная гликемия 8,4±0,8 7,1 ±0,7 3,6 <0,01

Постпрандиальная гликемия 9,6±0,9 7,9±0,8 4,2 <0,01

Вариабельность гликемии 9,0±0,86 7,5±0,8 4,8 <0,01

НВА1с 9,4±1,2 7,6±0,9 3,9 <0,01

Так, у детей и подростков, получающих монокомпонентные генно -инженерные инсулины, в среднем 12 раз в месяц возникали гипогликемические состояния, 9% из которых расценены как тяжелые. У пациентов, находящихся на аналоговых инсулинах, тяжелых гипогликемий зарегистрировано не было, а общая частота легких гипогликемических состояний составила до 4 раз в месяц.

Одним из наиболее достоверных лабораторных показателей компенсации углеводного обмена является уровень гликозилированного гемоглобина НВА1с.

Проведенный сравнительный анализ использования различных видов инсулина показал, что у пациентов, получающих аналоги инсулина, отмечается лучшая компенсация ( средний уровень НВА1с составил 7,6±0,9% ) по сравнению с детьми, находящимися на обычных генно- инженерных инсулинах (средний уровень НВА1с - 9,4 ±1,2%).

При проведении анализа степени компенсации СД у детей и подростков с различным стажем заболевания и видов используемых инсулинов, нами установлено, что показатели базальной, постпрандиальной гликемии и НВА1с были статистически значимо ниже в группе больных, получавших аналоги инсулина (р < 0,01 ) и имеющих меньшую длительность заболевания.

Представляет существенный интерес изучение роли аналогов инсулина в коррекции гемодинамических нарушений.Нами проводился сравнительный анализ изменений показателей кровообращения у детей и подростков, получающих разные виды инсулина. Полученные данные приведены в таблице 6 и 7.

Показатели центральной и периферической гемодинамики в группе пациентов, получающих аналоги инсулина, свидетельствовали о достоверном повышении артериального давления ( САД, ДАД, АД ср.гемодин.). Существенно выросли значения АТ кр., АТ, ОПС, КНЛж, снизились венозный тонус и венозное давление, показатели УО и МОК приблизились к норме.

Показатели артериального и артериолярного тонусов выросли на 86 %. Венозный тонус и венозное давление снизились у 31% детей и подростков, у

Таблица 6

Показатели гемодинамики у детей и подростков в получающих монокомпонентные генно - инженерные инсулины ( п=45 )

Показатели Нормальн- Средние значения Разница t Р

гемодинамики ые показатели гемодинам ики, М±т показателей гемодинамики в группе получающих моноком.ген-инж. инс., М±ш, п = 45 между средними значения ми и нормой %

САД, мм рт.ст. 106±2,1 90±1,0 -16,1 5,4 <0,01

ДАД, мм рт.ст. 65±1,4 55±1,4 -16,4 5,2 <0,01

АД Ср.гемоднн, 82±1,3 74±1,5 -9,8 2,8 <0,05

УО, мл. 33±1,2 38,6±2,1 16,9 0,18 0,75

МОК, л/мин. 2,3±0,15 2,85±0,3 23,9 0,75 0,75

ОПС,ед. 2305±68,8 1887±162 -18,2 4,5 <0,01

УПС, ед. 33±2,2 26,7±2,9 -19,1 4,8 <0,01

АТ, кр. ед. 338±48,6 268±34,8 -20,8 3,6 <0,01

АТ, ед. 1138±38,7 756±45,3 -33,6 1,9 <0,05

ВД, ед. 9,9±0,1 10,3±1,8 4 1,8 0,75

ВТ, ед 14,5±0,6 16,85±0,5 16,2 0,19 0,75

ОСК, мл/мин/ 6,1±0,3 3,7±0,9 -39,4 6,8 <0,01

100 мЗ

КНЛж, ед. 101,5±2,8 73±11,0 -28,1 6,6 <0,01

43% приблизились к нормальным значениям. Объемная скорость 1фовотока в 36% увеличилась до нормы и у 39% приблизилась к должным величинам. Показатели МОК и УО в 59% снизились.

Таким образом, у большинства пациентов, переведенных на аналоги инсулина, статистически достоверно улучшилось состояние кровообращения, хотя в целом сохранился гиперсимпатикотонический тип циркуляции.

Таблица 7

Показатели гемодинамики у детей и подростков получающих аналоги инсулина ( п= 45)

Показатели гемодинамики Нормальные показатели гемодинам ики, М±ш Средние значения показателей гемодинами ки в группе до перевода на аналоги инсулина M±m., п = 45 Средние значения показателей гемодинамики в группе получающих аналоги инсулина М±ш., п = 45 Разница между средни ми значени ями показат глей гемоди намики % t Р

САД, мм рт.ст. 106±2,0 98±1,8 108±1,9 12,5 0,25 0,75

ДАД, мм рт.ст. 59±1,9 58±1,3 60±1,7 3,4 1,8 0,75

АД ср.гемодин. 78±1,7 76±1,5 80±1,3 5,2 1,2 0,75

УО, мл. 37,4±2,4 39,1±1,8 35,4±3,2 -9,4 2,5 <0,05

МОК, л/мин. 2,74±0,4 2,9±0,1 2,6±0,23 -10,3 3,1 <0,01

ОПС,ед. 1914±189 1880±175,2 1993Ü58 6,0 1,4 0,75

УПС, ед. 32,7±2,9 26,4±2,8 32,8±3,0 24,2 3,69 <0,01

AT, кр. ед. 318±40,2 264±26,9 285±22,1 7,9 3,6 <0,01

AT, ед. 1105±58,9 768±40,2 883±65,4 14,9 2,9 <0,01

ВД, ед. 9,7±0,2 10,4±0,75 10±0,9 -3,9 2,2 0,75

ВТ, ед 14,24±0,6 16,43±0,4 14,4±3,1 -12,4 3,9 <0,01

ОСК, мл/мин/ 100 см 5,9±0,4 3,9±1,3 4,1±1,25 5,1 2,2 0,75"

КНЛж, ед. 103,9±3,5 72,5±15,1 82±18 13,1 3,6 <0,01

У 45 больных получавших монокомпонентные генно- инженерные инсулины нами проведен корреляционный анализ плотности внутрисистемных связей артериального и венозного звена кровообращения. Выявлено по сравнению со здоровыми детьми существенные изменения плотности этой связи. За должные величины корреляции внутрисистемной связи показателей гемодинамики принимали данные опубликованные Е.И. Волчанским 1984г. Результаты исследования приведены в таблице 8.

Как видно из таблицы существенное снижение плотности корреляционной связи отмечено между показателями САД, ДАД, и АД ср.гемодинамическое, а также снижение плотности связи между МОК, АТ и ВТ, ОСК.

Так же плотность связей была существенно нарушена между показателями САД с величинами МОК и АТ,ВТ, что свидетельствовало о рассогласовании взаимной связи в системе кровообращения и величин сосудистого тонуса.

Таблица 8

Корреляционный анализ основных показателей гемодинамики у детей и подростков с СД 1 типа, получающих монокомпоненгиые генно -инженернные инсулины (п = 45 )

Факт/ долж* САД ДАД АДср. гемод. МОК ОПС АТ вд ВТ ОСК

САД 1,0

ДАД 0,14 0,58* 1,0

АДср. гемод. 0,075 0,68* 0,15 0,67* 1,0

МОК -0,01 0,55* -0,20 0,29* 0,01 0,44* 1,0

опс -0,30 -0,39* -0,30 -0,15* -0,48 -0,23* -0,35 -0,89* 1,0

АТ 0,10 0,71* -0,28 0,34* 0,15 0,33* -0,45 0,57 0,24 -0,52* 1,0

вд 0,25 0,15 0,10 -0,07 -0,38 0,10 1,0

ВТ 0,05 0,71* 0,15 0,26* 0,01 0,36* -0,34 0,53* 0,01 -0,48* 0,12 0,71* 0,38 1,0

ОСК -0,50 -0,69* -0,24 -0,36* -0,28 -0,4* 0,01 -0,54* -0,28 0,54* 0,24 -0,69* -0,08 -0,6 1,0

♦Значимая связь соответствует г = ± 0,37 при р < 0,05.

В группе больных, получающих монокомпонентные генно - инженерные инсулины, выявлено статистически достоверное снижение артериолярного и артериального тонусов и как компенсаторная реакция - повышение венозного тонуса. Отмечено увеличение УО и МОК, что свидетельствует о мобилизации работы аппарата кровообращения и развития гиперсимпатикотонического типа кровообращения как компенсаторного механизма поддержания артериального давления и кровоснабжения органов и систем.

У 45 пациентов с СД 1 типа после перевода на аналоги инсулина через 6 месяцев отмечено статистически достоверные существенные повышения корреляционной свизи между АТ, САД и АДср. гемодин., затем ВТ и величинами САД, ДАД, АД ср. гемодин., АТ и ВТ, последние практически вернулись к нормальным величинам.

Плотность корреляционной связи между МОК и АТ, ВТ имела выраженную тенденцию к нормализации, а корреляция ВТ - ДАД нормолизавалась полностью (таблица 9 ).

Таблица 9

Корреляционный анализ основных показателей гемодинамики у детей и подростков с СД 1 типа, переведенных на аналоги инсулина ультрадлительного и ультракороткого действия (п = 45 )

Факт/ долж* САД ДАД АД ср. гемод. МОК ОПС АТ вд ВТ ОСК

САД 1,0

ДАД 0,21 0,58* 1,0

АД ср. гемод. 0,35 0,68* 0,26 0,67* 1,0

МОК 0,01 0,55* -0,01 0,29* 0,08 0,44* 1,0

ОПС -0,19 -0,39* -0,14 -0,15* -0,37 -0,23* -0,28 -0,89* 1,0

АТ 0,55 0,71* -0,10 0,34* 0,29 0,33* -0,20 0,57 -0,03 -0,52* 1,0

вд 0,28 0,23 0,29 -0,09 -0,30 0,17 1,0

ВТ 0,26 0,71* 0,22 0,26* 0,14 0,36* -0,2 0,53* 0,047 -0,48* 0,55 0,71* 0,41 1,0

оск -0,44 -0,69* -0,15 -0,36* -0,19 -0,4* 0,075 -0,54* -0,03 0,54* -0,27 -0,69* -0,05 -0,5 1,0

*3начимая связь соответствует г = ± 0,37 при р < 0,05.

Эти данные свидетельствуют о существенном востановлении плотности внутрисистемной связи показателей гемодинамики у больных получавших аналоги инсулина по сравнению с пациентами лечившихся монокомпонентными генно- инженерными инсулинами.

Таки образом аналоги инсулина обладают статистически достоверным и достаточно значимым эффектом востановления нарушенной гемодинамики у больных с СД 1 типа.

Проведенная нами оценка показателей кардиоинтервалографии показала, что у 62% детей произошла нормализация показателей вегетативной регуляции. Значимо возросли Амо и ИН (таблица 10 ).

Таблица 10

Показатели кардиоинтервалографии у детей, получающих различные виды инсулина

Показатели Факт, величины Моноком.ген.-инж. инс.М±ш п = 45 Факт, величины аналоги инсулина, М±т п = 45 t Р

АХ 0,3±0,03 0,25±0,02 1,6 0,1

Мо 0,79±0,05 0,69±0,02 1,5 0,1

Амо 21,2±2,2 29±1,8 2,4 <0,05

ИН 68±11 71 ±9 1,3 0,2

Полученные данные показывают, что в группе пациентов, получающих аналоги инсулина, отмечается усиление влияния автономного контура регуляции, то есть уменьшение напряжения регуляторных механизмов; происходит повышение резерва адаптации.

При исследовании межсистсмных корреляционных связей выявлены увеличение количества плотных корреляционных зависимостей между Мо-ОПС, Амо ОСК, ИН-АТ и отрицательная связь между Мо и ДАД (таблица 11).

Таблица 11

Коэффициенты корреляции основных показателей гемодинамики и кардиоинтервалографии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, получающих аналоги инсулина ( п = 45)

САД ДАД АДср гемод. МОК ОПС AT вд ВТ ОСК

АХ 0,24 0,4 "од о,з 0,3 0,4 ОД 0,05 од

Мо 0,06 -0,6 -0,2 0,05 0,75 -0,4 ОД од 0,3

Амо 0,2 0,4 -0,4 од ОД 0,3 -0,25 0,3 0,65

ИН 0,1 -од -од 0,1 0,0,6 0,54 0,06 0,15 -0,4

*3начимая связь соответствует: г = 0,514 при р = < 0,05

Таким образом, полученные данные статистически достоверно свидетельствуют о том, что внутрисистемные отношения имеют выраженную тенденцию к нормализации, что подтверждает эффективность применения аналогов инсулина на сердечно - сосудистую систему.

Состояние вегетативной регуляции характеризовалось напряжением механизмов адаптации с превалированием гуморального звена регуляции. При оценке вегетативного тонуса было выявлено повышение влияния парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Это состояние сопровождалось гиперсимпатикотонической реактивностью, что являлось

компенсаторным механизмом и, в свою очередь, свидетельствовало об адаптации организма к развитию патологического процесса.

Представляет существенный интерес изучение особенностей характера реовазографических изменений и влияния на них различных видов инсулина.

Нами проводился сравнительный анализ изменений показателей кровообращения у детей и подростков, получающих монокомпонентные генно - инженерные инсулины (1 -я группа) и аналоги инсулина ( 2-я группа).

Результаты нашего исследования показали, что в группе пациентов, получающих аналоги инсулина, значительно улучшились параметры реовазографии - у 42% отмечается нормализация пульсового кровенаполнения, у 37% - артериального, у 31% - артериолярного и у 46% - венозного тонусов. Показатели венозного оттока у 49% приблизились к норме. Полученные нами данные статистически достоверно показывают . уменьшение изменений региональной гемодинамики во 2- й группе обследуемых.

В соответствии с требованиями доказательной медицины, для оценки эффективности применения аналогов инсулина рассчитаны показатели абсолютного риска АР и относительного риска (ОР), отношение шансов (ОШ) с доверительными интервалами (ДИ). Оценивались показатели базальной, постпранднальной гликемий, НВА1с; основные показатели гемодинамики -МОК, АТ, Аткр., ВТ.; РВГ нижних конечностей (артериальный, артериолярный и венозный тонусы, пульсовое кровенаполнение и венозный отток).

Таблица 12

Количество детей, получающих аналоги инсулина (2-я группа) и монокомпонентные генно- инженерные инсулины (1-я группа), достигших компенсации углеводного обмена

Пациенты Изучаемый эффект ( исход ), уровень БГ, ПГ, НВА1с снизился до значений компенсации СД

Есть эффект Нет эффекта Всего

Группа 1-я 14 31 45

Группа 2-я 32 13 45

Как видно из таблицы 12, у 32 из 45 детей, получавших аналоги инсулина, отмечается нормализация показателей углеводного обмена. Ключевые показатели эффективности представлены в таблице 13.

Таблица 13

Показатели оценки результатов лечения в группе детей, получающих аналоги инсулина по сравнению с группой детей, получающих монокомпонентные генно- инженерные пнсулины

Группы сравнения Показатели

АР в % АРк % САР,% 95%ДИ ОР, 95% ДИ СОР гОШ 2 X Р

Группа 2-я и 1-я 72 12 59 (0,2920,796 3,89 (1,4114,52) 3,12 5Д (2,0183,2) 12,8 0,0001

В представленной таблице показано, что при применении аналогов инсулина повышается абсолютная вероятность (АР) нормализации показателей углеводного обмена по отношению к детям, получающих аналоги инсулина, поэтому «терапевтическая польза» (САР) составляет 59%. Границы 95% ДИ свидетельствуют о том, что различия между группами по изучаемому признаку являются статистически значимыми. Относительная вероятность (ОР) применения аналогов инсулина, т.е. эффективность лечения, выше в 3,89 раза. По значениям ДИ можно судить о статистически значимом повышении ОР во 2-й группе детей. Эффективность влияния аналогов инсулина на показатели углеводного обмена также доказывает значения СОР. Значение ОН1 показывает, что вероятность компенсации СД 1 типа у детей, переведенных на аналоги инсулина, выше в 5,1 раза. Показатели ДИ ( 2,01 - 83,2 ) свидетельствуют о статистически значимой компенсации углеводного обмена во 2-й группе больных, получающих аналоги инсулина.

При оценке влияния инсулинов на основные поакзатели гемодинамики (МОК, АТ, Аткр., ВТ) получены данные, показывающие преимущество аналогов инсулина (таблица 14).

Таблица 14

Количество детей, получающих аналоги инсулина (2-я группа) и монокомпонентные генно - инженерные пнсулины (1-я группа), достигших нормализации основных показателей гемодинамики

Пациенты Изучаемый эффект ( исход ), нормализация основных показателей гемодинамики (МОК, АТ, Аткр., ВТ.)

Есть эффект Нет эффекта Всего

Группа 1-я 20 25 45

Группа 2-я 34 И 45

Из представленной таблицы видно, что нормализация кровообращения, сосудистого тонуса достигнута у 34 из 45 детей, получающих аналоги инсулина, эффективность которых представлена в таблице 15.

Таблица 15

Показатели оценки результатов лечения в группе детей, получающих аналоги инсулина, по сравнению с группой детей, получающих монокомпонентные генно - инженерные инсулины

Группы сравнения Показатели

АР в % АР к % САР,% 95%ДИ ОР, 95%ДИ СОР ОШ 2 X Р

Группа 2-я и 1-я 71 15 45 (0,3120,810 2,46 (1,4114,52) 1,8 2,96 (1.0181,9) 11,4 0,0001

Из данных таблицы видно, что отмечалось снижение относительного риска нарушения кровообращения и сосудистого тонуса на 45% у детей, получающих аналоги инсулина. При расчете отношений шансов наблюдалось уменьшение риска развития гемодинамических нарушений у данной группы пациентов в 2,96 раза.

Оценка влияния аналогов инсулина на регионарную гемодинамику ( РВГ нижних конечностей ) выявила нормализацию данных показателей у детей, получающих аналоги инсулина (таблица 16).

Таблица 16

Количество детей, получающих аналоги инсулина (2-я группа) и монокомпонентные генно- инженерные инсулины (1-я группа), достигших нормализации основных показателей РВГ нижних конечностей

Пациенты Изучаемый эффект ( исход ), нормализация основных показателей реовазографии нижних конечностей ( АТ, Аткр, ВТ, пульсовое кровенаполнение, венозный отток)

Есть эффект Нет эффекта Всего

Группа 1-я 18 27 45

Группа 2-я 29 16 45

Из представленной таблицы видно, что нормализация показателей региональной гемодинамики отмечается у 29 из 45 детей, получающих аналоги инсулина. Показатели эффективности данного вида инсулина представлены в таблице 17.

Таблица 17

Показатели оценки результатов лечения в группе детей, получающих аналоги инсулина, по сравнению с группой детей, получающих монокомпонентные генно- инженерные иисулины

Группы сравнения Показатели

АР в % АРк % САР,% 95%ДИ ОР, 95% ДИ СОР ОШ 2 X Р

Трупа 2-я и 1-я 69 19 49 (0,3250,154 3,85 (1,3913,05) 2,44 3,2 (2,5179,2) 12,4 0,0001

Из представленной таблицы видно, что отмечается снижение относительного риска нарушений региональной гемодинамики на 49%. Эффекивность применения аналогов инсулина на показатели РВГ нижних конечностей выше в 3,85 раза.

Положительное влияние аналогов инсулина на показатели центральной и периферической гемодинамики, вегетативной регуляции, данные реовазографии нижних конечностей, которые являются основными патогенетическими механизмами развития сердечно - сосудистой патологии на фоне нормализации показателей углеводного обмена, дает нам возможность научно - обоснованного выбора терапии данными видами инсулинов ( Лантус, Хумалог или Новорапид ) у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. Применение аналогов инсулина должно существенно улучшить состояние пациентов, в оптимальные сроки компенсируя течение заболевания и способствовать ранней профилактике сосудистых осложнений.

ВЫВОДЫ

1. Распространенность СД 1 типа в Волгоградской области составила 63,8 на 100 тыс. детского населения, что в 1,95 раза больше,чем в 1993 году. За прошедшие 10 лет данный показатель в Волгоградской области был выше республиканского, за исключением 1997 и 1998 гг.

Заболеваемость СД 1 типа за последние 10 лет увеличилась в 1,58 раза и составила 11,6 на 100 тыс. детского населения против 9,7 в 1993 г.

2. Наибольший рост манифестации сахарного диабета зарегистрирован в младшей возрастной группе от 0 до 4 лет с 1999 г.

3. В период манифестации СД превалировала типичная симптоматика заболевания в виде жажды, полиурии, прогрессирующего снижения массы тела.

В структуре осложнений СД 1 типа у детей первое место занимает диабетическая нейропатия (79,2%), меньший процент - нефропатия (5,6%), ретинопатия (4,2%) и диабетическая катаракта (1,4%).

4. У детей с СД ] типа отмечаются нарушения центральной гемодинамики в виде повышения МОК (3,0л±0,1/мин), УО (38,3±1,9мл), ВД(10,2±1,9мм рт.ст.), ВТ(17,4±1,5ед.) и снижения ОПС(1891±169,4ед.), УПС(2б,6±3,1ед), АТ кр.(254±29,3ед), АТ(724±68,9ед), КНЛж.(74,7±1 бед), зависящие от компенсации и длительности заболевания. По мере увеличения длительности заболевания отмечается ухудшение показателей РВГ нижних конечностей.

5. Применение аналогов инсулина у детей и подростков привело к значительному улучшению показателей углеводного обмена, КИТ, центральной, региональной гемодинамикии и плотности показателей внутрисистемной корреляционной связи, что является ранней профилактикой осложнений СД.

6. Риск нарушений сосудистого тонуса и периферической гемодинамики в группе детей, получающих аналоги инсулина, снизился на 45- 49%. При расчете отношений шансов наблюдалось уменьшение риска развития гемодинамических нарушений в группе детей, получающих аналоги инсулина, в 2,96-3,2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.У больных с сахарным диабетом 1 типа следует оценивать изменения состояния центральной и периферической гемодинамики, определяющих патогенетические механизмы развития изменений в сердечно - сосудистой системе.

2.В детском возрасте показано широкое применение аналогов инсулина с целью ранней профилактики сосудистых осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.0пыт реабилитации детей - инвалидов, больных сахарным диабетом / Е.И. Волчанский,С.А. Емельянова, Т.С.Бутко, С.А. Харламов // Социально -медицинские аспекты реабилитации детей - инвалидов. Т. 60. Вып.2. -Волгоград, 2004. С.32-34.

2.Опыт организации летнего оздоровительного отдыха детей, больных сахарным диабетом / И.И. Казарина, С.А. Емельянова, Т.С. Бутко, С.А. Харламов // Вопросы современной педиатрии. Т. 3. Приложение № 1. - М., 2004.-177с.

З.Харламов, С.А. Анализ распространенности сахарного диабета у детей, по данным регистра Волгоградской области. // Материалы третьего Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004.-594с.

4.Особенности лечения сахарного диабета у детей в возрастном аспекте. Т.С. Бутко, С.А. Харламов, В.В. Епишииа, Н.В. Чернова. // Материалы третьего Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004.-529с.

5.Опыт работы « Школы диабета » в Волгоградском эндокринологическом центре И.И. Казарина, Т.С. Бутко, А.П. Аникеева, С.А. Харламов. // Материалы третьего Всероссийского диабетологического конгресса. - М., 2004.-544с.

6.Частота диабетической нефропатии у детей и подростков в Волгоградской области / Т.П. Аникеева, С.А. Харламов, A.C. Стамболтян, Т.С. Бутко. // Достижение науки в практику детского эндокринолога: Материалы 111 Всероссийской научно - практической конф. - М., 2005.- С. 11.

7.Харламов, С.А. Роль рационального вскармливания в профилактике сахарного диабета у детей / В.В. Епишина, Т.С. Бутко, С.А. Харламов // Достижение науки в практику детского эндокринолога: Материалы 111 Всероссийской научно - практической конф. - М., 2005.- С. 35.

8.Роль аналогов инсулина в профилактике макрососудистых осложнений у детей и подростков с сахарным диабетом типа 1 / Н.В. Болотова, С.А. Харламов, Е.И.Волчанский, С.А.Емельянова // Педиатрия. - 2007,- № 1. -С. 6367.

Подписано в печать 19.02.2007г. Заказ Тираж 100 экз. Печ.л. 1,0

Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная.

Типография РПК « Политехник » Вогоградского государственного технического университета 400131, г. Волгоград, ул. Советская, 35