Влияние урогенитальной инфекции беременных женщин на клинико-иммунологическое состояние новорожденных детей

Гринишина, Наталья Анатольевна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние урогенитальной инфекции беременных женщин на клинико-иммунологическое состояние новорожденных детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Гринишина, Наталья Анатольевна Новосибирск 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние урогенитальной инфекции беременных женщин на клинико-иммунологическое состояние новорожденных детей

На правах рукописи

РГ5 ОД

в :::c,i т

Гринишина Наталья Анатольевна

ВЛИЯНИЕ УРОГЕНИТАЛЫЮЙ ИНФЕКЦИИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН НА КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.00.16. - патологическая физиология

АВТОРЕФЕ PAT диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК 2002

Работа выполнена в Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (г. Новосибирск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Н. И. Цирельников

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук кандидат медицинских наук

Л. Б. Ким

Т. Д. Амирова

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новосибирск

Защита состоится " " ^¿¿/б^гу 2002г. в часов на

заседании диссертационного совета Д. бо 1.04&.01 в Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2; тел/факс 8 (3832) 33-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Автореферат диссертации разослан _^ 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д. б. н.

С. Н. Кутина

ж-V

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы, Внутриутробные инфекции плода занимают одно из ведущих мест в перинатальной патологии (И. С. Сидорова, И. Н. Черниенко, 1998; Н. П. Шабалов, 2000; U. Anderson, 1990; L, Eiscnfield et al., 1995). По данным различных авторов частота внутриутробного инфицирования достигает 53% (А. В. Цинзерлинг, Н. П. Шабалов, 1992; Г. М. Дементьева, Е. С. Кешишян, 1993; Т. С. Быстрицкая и соавт., 1996). Проблема приобретает особую актуальность в связи со снижением уровня здоровья и ростом урогенитальных инфекций у женщин фертильного возраста (А. Г. Самсыгина и соавт., 1996; Т. С. Быстрицкая, 1999; Han W. К., 1993).

Иммунологические параметры новорожденного являются результатом созревания иммунной системы на протяжении внутриутробной жизни плода. Профиль иммунных реакций во время родов можно считать последней пробой иммунитета плода, но в то же время первой, исходной характеристикой противоинфекционной резистентности новорожденного, которая в неона-тальном периоде во многом определяется неспецифическими факторами иммунитета, в первую очередь - состоянием нейтрофилов (Т. Е. Ивановская, 1988; R. Gavrieli, 1999).

Если учитывать факт, что по данным Н. И. Цирельникова (1996) к концу первого года жизни 30% детей имеют диагноз хронического заболевания, то становится актуальным вопрос о необходимости изучения этиопатогенеза болезней новорожденных, где большое значение приобретает изучение клинико-иммунологических взаимосвязей между организмами матери и плода, а также морфофункциональным состоянием плаценты.

При тщательном патогистологическом исследовании примерно в 2025% случаев можно выявить признаки плацентита, однако при этом у подавляющего большинства новорожденных отсутствуют клинические проявления инфекций (Н. П. Шабалов, 2000). Плацента, играя барьерную роль на пути инфекции, обладает возможностью модифицировать иммунный ответ. Исследование состояния неспецифического иммунитета новорожденных и их матерей, компенсаторно-приспособительных изменений плаценты дают основание к пониманию внутриутробно формирующихся заболеваний, позволяют выявить критерии ранней диагностики внутриутробных инфекций, способствуют проведению профилактических мероприятий, назначению адекватной терапии и снижению процента тяжелых форм инфекционной патологии у новорожденных детей.

Цель исследования. Выявить особенности взаимосвязи изменений клинико-иммунологических показателей новорожденных и матерей, а также морфофункционального состояния плаценты при беременности, осложненной урогениталыюй инфекцией.

Задачи исследования:

1. Установить зависимость изменений неспецифического звена иммунитета у матерей и новорожденных.

2. Изучить взаимосвязь клинического состояния и параметров неспецифического звена иммунитета у новорожденных детей.

3. Определить значение показателей неспецифического звена иммунитета новорожденных для прогнозирования здоровья детей на первом году жизни.

4. Исследовать взаимосвязь параметров неспецифического звена иммунитета новорожденного и морфологических изменений в его плаценте.

5. Выявить влияние экстракта плаценты с признаками воспалительных изменений на показатели неспецифического звена иммунитета (тест восстановления нитросинего тетразолия и активность миелопероксидазы) in vitro.

Научная новизна работы. Наличие урогенитальной инфекции при отклонениях в показателях неспецифического звена иммунитета у беременных женщин увеличивает риск развития внутриутробных инфекций у плода и новорожденного. Впервые показано, что в большинстве случаев урогени-тальная инфекция матери не вызывает клинических проявлений заболевания у новорожденных, но оказывает неблагоприятное воздействие на иммунную систему плода, выражающееся в снижении показателей теста восстановления нитросинего тетразолия, разнонаправленных изменениях активности миелопероксидазы и содержания катионного белка, повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Впервые выявлена тесная взаимосвязь между показателями иммунитета у новорожденных и патологическими изменениями в плаценте. Установлена роль повышенного образования циркулирующих иммунных комплексов в реализации внутриутробного инфекционного процесса.

Показано, что в опыте in vitro с плацентарным экстрактом, приготовленным из плаценты с признаками воспаления, ингибирование показателей неспецифического звена иммунитета преобладает над активированием. Тогда как при наличии выраженных компенсаторно-приспособительных изменений последа и удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии новорожденного фаза активации теста восстановления нитросинего тетразолия и миелопероксидазной активности является более выраженной.

Практическая значимость. Использование разработанного патогенетически обоснованного комплекса лабораторных тестов у беременных женщин с урогенитальной инфекцией позволяет относить новорожденных в группу риска по реализации внутриутробного инфицирования.

Предложенная оценка состояния резистентности новорожденных позволяет разработать прогностические критерии для группы часто и длительно болеющих детей первого года жизни.

Морфологический анализ эпителиальных, стромальных и сосудистых элементов плаценты целесообразно использовать в диагностике внутриутробного инфицирования плода, степени тяжести патологического процесса.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. При беременности, осложненной урогенитальной инфекцией, у новорожденных детей обнаружена внутриутробная модификация естественной резистентности. Показатели неспецифического звена иммунитета являются важным прогностическим критерием в оценке состояния здоровья новорожденных и особенностей их постнатального развития.

2. Снижение функциональной активности нейтрофилов крови у новорожденных с высоким риском реализации внутриутробного инфицирования сохраняется в течение первого год а жизни, повышая их заболеваемость.

3. Терапия дексаметазоном женщин в течение более одного триместра беременности вызывает нарушения состояния неспецифического звена иммунитета у новорожденных.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на межлабораторном научном семинаре Отдела эволюции и репродуктивного здоровья человека НИИ общей патологии и экологии человека НЦ ЮМ СО РАМН (Новосибирск, 2000), Всероссийской научно-практической конференции "Внутриутробные и урогенитальные инфекции в условиях Сибири п Севера" (Красноярск, 2000), Научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии (Новосибирск, 2000), XI научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 2001), 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2001).

Публикации. Г1о теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 145 листах машинописного текста и состоит из 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который включает 300 источников, из которых 90 иностранных. Работа иллюстрирована 2 таблицами, 24 рисунками. Работа является частью общелабораторной темы "Изучение патогенеза фетоп-лацентарной недостаточности при беременности, осложненной инфекцией и соматической патологией женщин". Номер государственной регистрации 01.2.00 101611.

Диссертация выполнена в лаборатории фетоплацентарной патологии НЦ КЭМ СО РАМН (руководитель - д.м.и., проф. Н. И. Цирельников и Городском перинатальном центре (глав, врач - к.м.н. И. М. Поздняков).

Автор выражает искреннюю благодарность за поддержку и помощь научному руководителю д. м. н., профессору Николаю Ивановичу Цирельни-кову.

Материалы п методы исследования

В настоящей работе были изучены особенности неспецифической резистентности новорожденных детей, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией. Для решения поставленной задачи были обследованы 113 пар мать-новорожденный. Средний возраст женщин составил 24+0,75 года. Большинство женщин были родоразрешены в сроки беременности 38-40 недель.

Все обследованные женщины составляли группу риска в отношении внутриутробного инфицирования плода на основании данных анамнеза и особенностей течения беременности. Учитывалось наличие у женщин хронической внутрпматочной инфекции, аднекситов, эндоцервицитов, кольпитов, эрозий шейки матки, обострений хронического пиелонефрита, а также •заболеваний, передаваемых половым путем. Все женщины этой группы были обследованы и им проведено соответствующее лечение инфекционных заболеваний. При выявлении возбудителей урогенитальной инфекции беременные получали антибиотики (ровамицин, клиндомицин, эритромицин и др.), вагинальный крем далацин-С, свечи с вифероном, кроме того, проводилась коррекция биоценоза влагалища.

Было выделено 3 группы доношенных детей: 1-я - 15 новорожденных, матери которых имели показатели неспецифической резистентности в пределах нормы, 2-я - 58 детей от рожениц с умеренными нарушениями, и 3-я группа- 40 новорожденных, у матерей которых были обнаружены глубокие изменения параметров неспецифического звена иммунитета. Были определены дополнительные группы новорожденных, перенесших острую и хроническую внутриутробную гипоксию, а также дети, чьи матери получали во время беременности терапию дексаметазоном в течение одного и более триместра беременности. При наблюдении на протяжении первого года жизни была выделена группа детей часто и длительно болеющих (ЧДБ).

В венозной крови рожениц в 3-ем периоде родов и в крови пуповины после отсечения для оценки функциональной активности нейтрофилов определяли показатели кислородзависимой микробицидной системы нейтро-фильных гранулоцитов с помощью теста восстановления нитросинего тетра-золия (НСТ-теста) (В. Н. Park, 1968), активность миелопероксидазы (МПО) цитохимическим методом Грехема-Кноля (1966) с полуколичественной оценкой по L. Kaplow (1955). Кислороднезависимую биоцидность нейтрофилов оценивали по содержанию катионного белка (КБ) методом А. Г. Сла-винского, Г. В. Никитина (1999). Для оценки гуморальной активности иммунитета проводилось определение уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по Т. Л. Настаушевой (1986) с преципитацией в 3% и 4% растворе полиэтиленгликоля 6000. Общий анализ периферической крови новорожденных и матерей производили на гематологическом анализаторе

"Cubos micros" фирмы "Roche" (Австрия). Кровь для анализа забирали в силнконизированную пробирку "vaculancr", добавляя гепарин из расчета 30 ЕД гепарина на 1 мл крови.

Проводилось обследование плацентарного комплекса с целыо определения изменений его морфологических характеристик, а также влияния экстракта, приготовленного из плаценты с признаками воспалительных изменений, in vitro на НСТ-тест и миелопсроксидазную активность неитрофи-лов. Приготовление плацентарного экстракта (ПЭ) по Н. И. Цирельникову (1980): кусочек ворсинчатого хориона отмывали от кровп в физиологическом растворе, высушивали на фильтровальной бумаге и гомогенизировали ручным гомогенизатором в течение 5 минут при весовом соотношении ткань-физиологический раствор, равном 1:10, центрифугировали 15 минут при 3000 об/мин.

Методика оценки влияния ПЭ на активность миелопероксидазы нейтро-фплов: в лунки иммунологического планшета закапывали кровь по 0,1 мл, сюда же вносили ПЭ по 0,02 мл. Время инкубации 30, 60, 90 минут при температуре 37РС. Затем из содержимого каждой лунки готовили мазки, фиксировали в 4% спирт-формалине в течение 30 секунд и докрашивали нейтрофилы гематоксилином Манера - эозином Эрлиха по методу Нохта. Влияние ПЭ на НСГ-тест: в ряд лунок иммунологического плато закапывали по 0,1 мл крови, затем по 0,02 мл ПЭ. Инкубировали 30, 60, 90 минут при температуре 37°С. По истечении времени инкубации в каждую лунку вносили раствор HCT, после чего вновь инкубировали 30 минут и готовили мазки. Последние фиксировали в метаноле в течение 5 минут и докрашивали ядра нейтрофнлов кармином.

Сразу после рождения и взвешивания последа забирали материал для гистологического исследования из центрального, промежуточного и краевого участков плаценты, фиксировали в 10% растворе формалина в физиологическом растворе и заливали в парафин в автомате "Fisher Tissumator" (США). После этого парафиновые срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином Манера - эозином Эрлиха. Производили оценку морфологических изменений плаценты.

Для улучшения диагностики постгипоксической кардиопатии новорожденным детям было проведено электрокардиографическое исследование (на аппарате ЭК 1 ТЦ 01 со специальным набором грудных электродов для новорожденных). Особенности межсистемных регуляторно-метаболических взаимоотношений исследовали с помощью спектрального кардиотокогра-фического метода по методике А. Н. Фленшмана (1977).

Состояние новорожденных всех групп оценивали по шкале Апгар и на основании клинико-иммунологических показателей.

При статистической обработке полученных результатов использовали стандартные' статистические программы для операционной системы Win-

dows. При работе с базой данных проводилось определение средних арифметических значений (М), стандартных ошибок средних (ш). Оценку значимости различий проводили, используя t критерий Стыодента. Достоверным считали различия между сравниваемыми рядами с уровнем вероятности более 95% (р<0,05).

Результаты обследования п их обсуждение

Показатели клкннко-иммунологического обследования матерей и новорожденных. Новорожденные 1-ой группы характеризовались высокой оценкой по шкале Апгар (8-9 баллов). Средний вес новорожденных был 3407+332 г. Потеря массы тела составила около 4%. Состояние детей данной группы было оценено как удовлетворительное.

Оценка по шкале Апгар у новорожденных 2-ой и 3-ей групп была незначительно ниже - 7-8 баллов. Однако они чаще рождались в состоянии асфиксии. Показатели среднего веса 2-ой (3336+419 г) и 3-ей (3319+415 г) групп достоверно не отличались от значений 1-ой группы. Средние потери массы тела составляли соответственно 5,5% и 7,1%.

Согласно ряду исследований, при высоком риске ВУИ фетоплацентар-ная недостаточность развивается у 24-33% (Е. Н. Фомичева и соавт., 1997; Г. Н. Веденеева, 1997). В результате наших наблюдений мы показали, что недостаточность фетоплацентарной системы чаще определялась во 2-ой и 3-ей группах (55%, 68%), чем в 1-ой, где составила лишь 34%.

Особо следует отметить тот факт, в 1-ой группе новорожденных с нормальными показателями неспецифического иммунитета не произошло реализации ВУИ (табл. 1). Во 2-ой группе диагноз внутриутробной пневмонии и внутриутробной инфекции неуточненной локализации был поставлен в 1,7%, а в 3-ей - в 12,5% случаев. Наиболее частыми ассоциантами явились Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Tryhomona vaginalis и Cytomegalovirus. Для новорожденных с врожденной пневмонией была характерна высокая частота инфицирования Chlamydia trachomatis в сочетании с различными вирусными агентами.

Как у матерей, так и у новорожденных параллельно нарастает количество отклонений в показателях форменных элементов крови и неспецифического звена иммунитета от 1-ой группы ко 2-ой, достигая максимума в 3-ей. Общее количество лейкоцитов у новорожденных детей достоверно не различалось в группах и составило соответственно 21,6+1,07, 23,1+1,6 и 22,5+2,26*109/л. В группах новорожденных детей с измененными показателями неспецифического иммунитета нами обнаружена тенденция к снижению показателей красной крови. Средние результаты в 1-ой, 2-ой и 3-ей группах составили - эритроцитов -6,02+0,12, 5,82+0,1, 5,62±0,1*1012/л

(р<0,05); гемоглобина - 222+1,94, 217+2,84, 210+2,94 г/л (р<0,05) и гематок-рита - 0,62+0,01, 0,59+0,01, 0,56+0,01 г/л (р<0,05).

Таблица 1.

Сравнительная характеристика групп новорожденных на основании клинического диагноза, выраженная в %

Диагноз 1-я группа, п-15 2-я группа, п-58 3-я группа, п-40

Перинатальная гипоксия 33,5 54,4 60,0

ЗВУР 6,7 8,5 10,0

Пренатальная гипотрофия 6,7 10,2 10,0

Внутриутробная инфекция 0 1,7 12,5

СПНРВ 53,6 49,3 49,5

Пирамидная недостаточность 46,9 34,0 50,0

Постгипоксическая кардиопатия 42,9 76,7 72,8

Нарушение мышечного тонуса 13,4 11,9 10,0

Пороки развития 6,7 8,5 10,0

Полицитемический с-м 20,! 28,9 7,5

С-м гипербилирубинемии 33,5 23,8 35,0

Конъюгационная желтуха 6,7 10,2 22,5

Токсическая эритема 20,1 6,8 15,0

Асептический везикулез 6,7 3,4 7,5

ЛКГС 6,7 13,6 15,0

Анемия 0 3,4 2,5

С-м гидроцефалии 6,7 3,4 2,5

Гипертензионный с-м 6,7 1,7 5,0

Транзиторная гипогликемия 0 1,7 5,0

Примечание: 1-я группа- новорожденные, матери которых имели показатели неспецифического звена иммунитета в пределах нормы, 2-я группа- дети от рожениц с умеренными нарушениями, 3-я группа новорожденных- у матерей которых были обнаружены глубокие изменения параметров неспецифического звена иммунитета.

Для формирования группы риска детей по развитию внутриутробного инфекционного процесса нами предложено обследовать неспецифическое звено иммунитета беременных женщин, так как в результате его изучения была выявлена взаимосвязь между отклонениями в показателях неспецифической резистентности матерей и новорожденных.

Результаты исследования НСТ-теста, активности МПО и содержания КБ позволили оценить микробицидную функцию нейтрофилов у новорожденных и их матерей. Следует подчеркнуть, что средние значения исследуемых параметров, как у новорожденных детей, так и у их матерей в группах не всегда достоверно различались (табл. 2), однако соотношение сниженных,

нормальных и повышенных показателей значительно ухудшалось от 1-ой ко 2-ой и, особенно, 3-ей группам.

Таблица 2.

Сравнительная характеристика групп на основании показателей неспецифического звена иммунитета и ЦИК у матерей и новорожденных, М±т

Исследования Основные группы

1-я, п=15 2-я, п=58 3-я, п=40

матер. новор. матер. новор. матер. новор.

сНСТ-тест 10,1+1,28 19,6+3,06 11,6+1,86 16,5+2,1 16,7+3,64 19,2+4,06

МПО 2,21+0,21 1,46+0,26 2,1+0,14 1,68+0,1 1,72+0,18** 1,5+0,16

КБ 1,67+0,06 1,47+0,04 2,1+0,06** 1,68+0,06** 1,47+0,12** 1,4+0,12

ЦИК 63,2+10,9 32,5±4,64 72,1+8,4 36,1+4,85 101+15,6** 42+7,21*

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 - достоверность различий при сравнении с 1-ой группой.

Угнетение способности к спонтанному восстановлению НСТ у новорожденных, равно как избыточная эндогенная стимуляция наблюдались во 2-ой и 3-ей группах чаще, чем в 1-ой. Большая вариабельность параметров метаболической активности нейтрофилов у новорожденных 2-ой и 3-ей групп является следствием неустойчивости гомеостатических механизмов, формирование которых происходило на фоне неблагоприятно протекающей беременности. В материнской крови повышение результатов НСТ-теста, как показателя активации кислородзависимой микробицидности нейтрофилов, отражает ожидаемую полноценную реакцию на присутствие инфекционных агентов.

По данным Т. П. Колпаковой (1998) у новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию во внутриутробном периоде жизни, выявлено повышение показателей спонтанного НСТ-теста (сНСТ-теста) в периферической крови. По нашим данным при острой перинатальной гипоксии значения сНСТ-теста в пуповинной крови снижаются, индуцированного НСТ-теста (иНСТ-теста) остаются в норме либо умеренно понижаются, индекс стимуляции остается неизмененным. При хронической гипоксии снижаются результаты как сНСТ-, иНСТ-теста, так и индекс стимуляции. Этим можно объяснить высокий процент сниженных значений сНСТ-теста во 2-ой и 3-ей группах новорожденных детей. В то же время в 3-ей группе возрастает доля детей с повышенными показателями сНСТ-теста за счет новорожденных с внутриутробными инфекционными процессами, тогда как процент детей с нормативными результатами измерений сокращается. Поэтому, средние

параметры сНСТ-теста у новорожденных 2-ой и 3-ей групп практически не изменяются по сравнению с 1 -ой.

У новорожденных наблюдались повышенные показатели активности миелопероксидазы во 2-ой и сниженные в 3-ей группе детей. Т. Е. Стоцкая (1982) показала, что при перинатальной гипоксии легкой и средней степени значения ферментативной активности миелопероксидазы повышаются, при тяжелой перинатальной гипоксии эти показатели снижаются. Таким образом, мы предполагаем, что у детей 2-ой группы имела место, в основном, хроническая гипоксия легкой и средней степени тяжести, тогда как в 3-ей группе преобладала гипоксия тяжелой степени.

По данным Н. П. Шабалова (1991) при внутриутробной хронической гипоксии у новорожденных происходит снижение показателей катионного белка. Согласно нашему исследованию содержание катионного белка у новорожденных 2-ой группы повышалось, а в 3-ей группе увеличился процент детей со сниженными показателями КБ. Чаще у новорожденных результаты исследования КБ снижаются параллельно с уровнем активности МПО. Повышение показателей КБ и активности МПО у новорожденных 2-ой группы можно объяснить функциональным активированием данного звена иммунитета. Тогда как снижение этих параметров в 3-ей группе свидетельствует об истощении микробицидной функции, так как нейтрофилы новорожденных имеют невысокие резервные возможности. Особенно низкое содержание КБ у детей отмечалось при пренатальной гипотрофии и задержке внутриутробного развития плода тяжелой степени тяжести, при длительной терапии дексаметазоном матери во время беременности, а также в случае тотального снижения всех показателей неспецифической резистентности у новорожденных.

У женщин во 2-ой и 3-ей группах активность МПО снижалась. Этот показатель у беременных женщин изначально предельно повышен по сравнению с возрастной нормой. Поэтому при дополнительной нагрузке активность МПО уменьшалась. При этом уровень КБ у матерей изменялся параллельно с аналогичными значениями у новорожденных.

Нами отмечено нарастание содержания ЦИК, как у матерей, так и у новорожденных во 2-ой и, особенно, в 3-ей группах, что свидетельствует об активации гуморального звена иммунитета в ответ на избыточную антигенную стимуляцию. Диагностическое и прогностическое значение имеет определение не только количественных, но и качественных характеристик иммунных комплексов. В 1-ой группе в парах "мать-новорожденный" тип иммунных комплексов был одинаков. Среднемолекулярный тип ЦИК здесь составили 60%, а крупномолекулярный - 40%. Тогда как различие типов ЦИК у матери и ребенка было определено в 40,5% и 50% случаев во 2-ой и 3-ей группах. Необходимо отметить тот факт, что у новорожденных всех трех групп мелкомолекулярный тип ЦИК не встречался.

Мы показали, что ыарастаиие уровня ЦИК в сыворотке крови происходит у матерей, в основном, за счет мелкомолекулярного, а у плода - средне-молекулярного типа иммунных комплексов. При нормальных количественных показателях ЦИК у матерей и у новорожденных обнаруживаются одинаковый тип иммунных комплексов, а именно: среднемолекулярный или крупномолекулярный.

В результате сопоставления уровня ЦИК с клиническим состоянием новорожденных обнаружено, что при пренатальной гипотрофии и у матери, и у новорожденного определяется крупномолекулярный тип ЦИК, этот же тип иммунных комплексов был замечен при аспирационном синдроме, реже при внутриутробной пневмонии. Основную же часть ЦИК при внутриутробном инфекционном процессе занимали мелкомолекулярный тип у матерей и среднемолекулярный - у новорожденных. Такое же соотношение было найдено и при задержке внутриутробного развития. Таким образом, выявлены неблагоприятные показатели для реализации внутриутробного инфицирования, а именно: повышение уровня ЦИК у матерей и новорожденных, а также мелкомолекулярньгй тип иммунных комплексов у рожениц.

Высокие показатели ЦИК матерей обусловлены повышенным образованием иммунных комплексов и, вследствие этого, недостаточностью фазы утилизации ЦИК. Нами показано, что при резко повышенном уровне ЦИК в пуповинной и материнской крови (в 2-4 раза) все показатели неспецифической резистентности также значительно изменены, что говорит о максимальном напряжении функциональной активности нейтрофильных грануло-цитов. Таким образом, значительное поступление антигенов обусловливает увеличение содержания ЦИК и ведет к постепенному функциональному истощению фагоцитирующих клеток.

При повышенном уровне материнских ЦИК они могут фиксироваться в тканях беременной женщины. Некоторые авторы полагают, что излишне образующиеся ЦИК в организме беременной женщины поглощаются плацентой (Т. А. Старостина и соавт., 1992; R. М. Pope, 1990). Тогда как повышенное содержание мелкомолекулярных иммунных комплексов матерей указывает на высокую активность воспалительного процесса, этот тип ЦИК особенно тропен к эндотелию сосудов, в том числе и плацентарных.

При развитии внутриутробного инфекционного процесса у новорожденных в пуповинной крови показатели ЦИК зачастую незначительно превышают возрастную норму, однако уже через 3-5 дней уровень иммунных комплексов быстро нарастает. Вероятно, именно плацента во внутриутробном периоде участвует в поддержании нормального уровня ЦИК. После рождения ребенка, то есть после прекращения функционирования фетоплацен-тарного комплекса, в крови новорожденного происходит увеличение содержания ЦИК. В случае повышения уровня ЦИК у плода они накапливаются в строме ворсин, вызывая ее патологическую клеточную пролиферацию.

Кроме того, при дальнейшем течении инфекционного процесса возможно осаждение ЦИК на эндотелии сосудов ворсин. Это влечет за собой изменения его функций, а также микроциркуляторные нарушения.

Диагностические критерии перенесенной внутриутробной гипоксии. При развитии у плода внутриутробного инфекционного процесса появляется опасность развития плацентарной недостаточности и обусловленной этим внутриутробной гипоксии. С целью дополнительного функционального обследования новорожденных и подтверждения диагноза перенесенной внутриутробной гипоксии (наряду с клиническими симптомами и морфологической характеристикой плацент) детям проводилось электрокардиографическое исследование.

При определении транзиторной ишемии миокарда были диагностированы следующие признаки: уплощение или инверсия зубца Т в двух и более грудных отведениях, изменение сегмента БТ более чем на 1,5 мм выше или ниже изолинии, комплексы типа С)Т и БТ-Т одновременно в двух и более грудных отведениях, нарушение проводимости в атриовентрикулярном соединении и ножках пучка Гиса.

Постгипоксическая кардиопатия была определена в контроле в 42,9% случаев, тогда как во 2-ой и 3-ей группах - в 76,7% и 72,8%. Полученные данные хорошо коррелировали с результатами исследования неспецифического иммунитета новорожденных и морфологической характеристикой плацент. У новорожденных первой группы к моменту выписки отмечалась положительная ЭКГ динамика, что говорит о легкой степени тяжести патологического процесса. В данной группе перенесенная внутриутробная гипоксия не вызвала серьезных отклонений в состоянии здоровья детей, но привела к запуску компенсаторно-приспособительных реакций в организме плода и плаценте.

Во 2-ой и 3-ей группах процент отклонений в состоянии сердечнососудистой системы был выше, чем в 1-ой. Обследование функции сердечно-сосудистой системы выявило у них признаки постгипоксической кардио-патии, такие как приглушенность сердечных тонов, бледность кожных покровов, акроцианоз, а также ЭКГ признаки, которые свидетельствовали о гипоксии миокарда. У большинства новорожденных этих групп не отмечалось положительной динамики в клинических и ЭКГ симптомах на протяжении длительного срока (в течение 10 дней).

Согласно данным спектрокардиографического исследования, напряженный вариант адаптации был обнаружен у новорожденных 1-ой группы только у 14,3%, значительно чаще это состояние устанавливалось у детей 2-ой (29,5%) и 3-ей (63,7%) групп.

Кроме того, обнаруживались изменения морфологии плацент вследствие перенесенной хронической внутриутробной гипоксии, которые представляли собой увеличение площади капиллярного русла и синцитио-

эндотелиальных мембран, нарастание числа мелких терминальных ворсин; в тяжелых случаях - дистрофические и деструктивные изменения хориального эпителия, увеличение количества разрушенных терминальных ворсин (более 30%). При воздействии гипоксии на ранних сроках происходило усиление ангиогенеза в виде нарастания количества сосудов в ворсинке (более 5), на более поздних сроках развития - расширение сосудов. Также обнаруживались цитотрофобластические клетки со светлыми ядрами и адгезия эритроцитов на хориальном эпителии.

Определены изменения неспецифического звена иммунитета у детей, перенесших внутриутробную гипоксию: при острой гипоксии показатели сНСТ-теста резко снижены, значения иНСТ-теста и индекс стимуляции в пределах возрастной нормы, тогда как при хронической - результаты сНСТ-, иНСТ-теста и индекс стимуляции снижены. При легкой и средней степени тяжести острой и хронической внутриутробной гипоксии активность миело-пероксидазы и содержание катионного белка увеличены, при тяжелой -снижены; уровень ЦИК умеренно повышен.

В результате проведенного исследования наряду с клиническими, функциональными и морфологическими мы определили дополнительные иммунологические критерии диагностики перенесенной внутриутробной гипоксии. Кроме того, показали влияние внутриутробной гипоксии на параметры неспецифического звена иммунитета, а также согласованность последних с морфологическими изменениями гипоксического генеза в плаценте и электрокардиографическими критериями постгипоксической кардиопатии.

Диагностические критерии изменений неспецифической резистентности новорожденных с риском реализации внутриутробного инфицирования. На рис. 1 показаны параметры естественной резистентности и клеточных элементов крови у новорожденных в соответствии с возрастной нормой.

Нами выявлены показатели неспецифического звена иммунитета у новорожденных с риском реализации ВУИ: снижение значений сНСТ-теста и индекса стимуляции, однонаправленные изменения активности миелоперок-сидазы у матери и ребенка; показатели катионного белка и уровня ЦИК в пределах нормы с тенденцией к нарастанию.

Показаны результаты исследования неспецифической резистентности новорожденных детей при клинической манифестации ВУИ: значительное повышение показателей сНСТ-теста и уровня ЦИК (при неблагоприятном течении патологического процесса возможно уменьшение данных параметров), снижение индекса стимуляции НСТ-теста и активности миелоперок-сидазы. Уровень катионного белка при генерализации процесса падает, кроме того, при бактериальном инфекционном процессе содержание катионного белка увеличивается, при вирусных инфекциях - снижается.

Представленные критерии могут помочь в проведении профилактических мероприятий, своевременной диагностике внутриутробных инфекционных процессов, назначению адекватной терапии.

Рис. 1. Показатели неспецифического звена иммунитета пуповинной крови, количества эритроцитов, нейтрофилов и лимфоцитов периферической крови новорожденного 1-го дня жизни в норме. 1- НСТ-тест, 2 - МПО, 3 - КБ, 4 - ЦИК, 5 - эритроциты, 6 - нейтрофилы, 7 - лимфоциты.

По мнению Д. В. Стефани, Ю. Е. Вельтищева (1996) становление иммунной системы может замедляться, либо модифицироваться под влиянием многих факторов, которые ведут к вторичному иммунодефициту. Новорожденные дети с измененным иммунным статусом в дальнейшем попадают в группу часто и длительно болеющих детей. Нами было изучено состояние исследуемой группы детей и показано, что у новорожденных 2-ой и 3-ей групп с отклонениями в показателях неспецифической резистентности эти нарушения часто сохраняются на протяжении первого года, кроме того, эти дети в большей степени подвержены инфекционным заболеваниям. Таким образом, в 1-ой группе дети в течение первого года жизни болели 1-2 раза. У новорожденных детей с измененными параметрами неспецифического звена иммунитета частота инфекционно-воспалительных заболеваний превышала 4 раза. Во 2-ой группе часто и длительно болеющих детей определено 20,4%, а в 3-ей - этот показатель составил 30%.

Установлены изменения показателей неспецифического звена иммунитета в пуповинной крови у детей, вошедших в группу ЧДБ: значения сНСТ-теста снижены, индекс стимуляции в пределах нормы; при пониженных активности миелопероксидазы и содержании катионного белка заболевае-

ВЕКТОРОГРАММА ВЕКТОРОГРАММА

ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

НОВОРОЖДЕННЫХ С РИСКОМ НОВОРОЖДЕННЫХ С

РЕАЛИЗАЦИИ ВУИ РЕАЛИЗАЦИЕЙ ВУИ

ВЕКТОРОГРАММА ПОКАЗАТЕЛЕЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ОСТРОЙ гипоксии

ВЕКТОРОГРАММА ПОКАЗАТЕЛЕЙ У НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

ВЕКТОРОГРАММА ПОКАЗАТЕЛЕЙ НОВОРОЖДЕННЫХ ИЗ ГРУППЫ РИСКА ЧДБ

ВЕКТОРОГРАММА ПОКАЗАТЕЛЕЙ НОВОРОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ, ПРИНИМАВШИХ ДЕКСАМЕТАЗОН

мость заметно выше, т. е. прогностически они являются менее благоприятными; уровень ЦИК выше возрастной нормы.

Анализируя полученные данные, можно сказать, что становление функций иммунитета представляет собой слабое звено в системе общей адаптации ребенка к внеутробной жизни и зависит от условий пренаталыюго развития. Нами получены подтверждающие факты того, что внутриутробные инфекционные процессы приводят к формированию функционального дисбаланса неспецифического звена иммунитета ребенка, формируя подверженность инфекционным заболеваниям.

Значения параметров неспецнфнческого звена иммунитета у детей, матери которых получали во время беременности терапию дексамета-зоном. Нами была обследована группа детей (5), матери которых более одного триместра беременности получали терапию дексаметазоном. Установлено изменение функциональной активности неспецпфической резистентности как у матерей, так и у новорожденных: снижение показателей сНСТ-теста, активности миелопероксидазы и содержания катионного белка, умеренное повышение уровня ЦИК.

Показатели неспецифического иммунитета в описанной группе детей сходны с аналогичными параметрами в группе ЧДБ, где частота инфекци-онно-воспалительных заболеваний в течении 1-го года жизни также была повышена по сравнению с 1-ой группой, что иллюстрирует отрицательное отсроченное влияние длительной гормональной терапии во внутриутробном периоде на общую резистентность плода.

Сравнительная характеристика групп на основании морфологических изменений в плацентах. Для более объективной оценки состояния здоровья новорожденного необходим анализ структурных изменений плаценты, который углубляет понимание патогенеза развивающихся нарушений у плода.

В 1-ой группе средний вес плаценты составил 597+37,8 г, а плодово-плацентарный коэффициент - 0,17. Во 2-ой и 3-ей группах усредненные массы последов были определены как 527+ 34,7 г и 537+36,4 г, а плодово-плацентарный коэффициент в обеих из них составил 0,16. Частота выявления инфекционных поражений последа (27%) значительно выше частоты возникновения внутриутробной инфекции (5,4%). Признаки плацентитов наблюдались в 1-ой группе в 6,7%, во 2-ой - в 17%, а в 3-ей - в 47,5% случаев.

Нами обнаруживались в плаценте компенсаторные стромальные, сосудистые и клеточные реакции: увеличение числа терминальных ворсин, высокое содержание ворсин с избыточной васкуляризацией, повышенное количество синцитио-эндотелиальных мембран. При таких показателях плод развивался в благоприятных условиях, новорожденные имели удовлетворительные весо-ростовые показатели и высокую оценку по шкале Апгар, тогда

как параметры неспецифнческой резистентности были повышены, то есть наблюдалась активация данного звена иммунитета.

Однако в ряде случаев во 2-ой и 3-ей группах инфекционное поражение последов сопровождалось осложненным течением родов и тяжелым состоянием новорожденных в раннем неонатальном периоде. У этих детей диагностировалось угнетение неспецифического звена иммунитета, которое сопро-вол<далось прогностически неблагоприятными изменениями в плаценте. Показано увеличение числа бессосудистых ворсин, дистрофических изменений хориального эпителия, снижение числа синцитио-эндотелиальных мембран. На основании данных показателей можно предположить затяжной характер течения плацентита. Более ярко выражались изменения сосудистого русла ворсин и нарушения кровообращения в интервиллезном пространстве. Последний факт обусловливался наличием незрелых ворсин и вторичной редукцией сосудистого русла в результате инфекционного процесса. Низкое содержание синцитпальных узелков свидетельствует о блокаде компенсаторных возможностей плаценты. По мненшо В. Ф. Мельниковой (1992) и А. В. Цинзерлинг (1997) такие изменения в плаценте характерны при ее сочетанных поражениях, то есть при микстинфекциях, составными частями которых часто бывают вирусы и микоплазмы. Данные патологические характеристики плаценты были диагностированы во 2-ой группе в 3,4%, в З-ей в 8,5% случаев.

Проведенное исследование показало, что высокая частота инфицирования беременных женщин ведет к развитию инфекционного процесса в системе мать-плацента-плод, в которой роль центрального звена принадлежит последу. От морфофункционального состояния плаценты зависит уровень здоровья плода. В случае нарушения этих свойств развивается внутриутробный инфекционный процесс. Таким образом, анализ состояния плацентарного комплекса помогает в диагностике внутриутробного инфицирования плода, этиологии патологического процесса, степени тяжести и компенсаторных возможностей ребенка. Плацента выполняет функцию как защитного противоинфекционного барьера, так и выступает в качестве своеобразного органа иммунной защиты.

Влияние плацентарного экстракта на параметры неспецифнческой противоинфекционной резистентности. Нами изучено воздействие плацентарного экстракта на показатели неспецифического звена иммунитета in vitro (миелопероксидазная активность нейтрофилов и НСТ-тест).

Показатели НСТ-теста и МПО при исходных нормальных значениях активируются, либо характер их изменений носит двухфазный характер. Тогда как, при декомпенсированных изменениях в плацентах и осложненном течении неонагального периода у новорожденных в реакции с плацентарным экстрактом показано, что параметры НСТ-теста остаются неизменными, активность МПО резко снижается. При удовлетворительном клинико-

иммунологическом состоянии новорожденных в опыте с плацентарными экстрактами, изготовленными из этих плацент, наблюдается следующая зависимость. В реакции НСТ-тесга с плацентарным экстрактом ингибирова-ние кислородзависимой активности нейтрофилов сменяется последующей активацией, в то время как в опыте изучения влияния ПЭ на активность МПО в первой фазе наблюдается активация исследуемых параметров, во второй - ингибирование. Таким образом, показатели НСТ-теста и активности МПО под воздействием плацентарного экстракта изменяются противоположно друг другу. Необходимо отметить, что такая динамика процесса также выражена в реакции с экстрактами из плацент ранних сроков беременности (7 и 12 недель).

Кроме того, нами установлено, что степень повышения показателей НСТ-теста зависит от резервных возможностей крови, которые определяются по индуцированному НСТ-тесту: при высоком потенциале уровень активности может повышаться до 6-8 раз, при сниженном - лишь в 2 раза. Также замечено, что прирост активности НСТ-теста при значительных резервных возможностях клеток происходит за счет более продуктивной наработки супероксидного аниона (определялось по площади, занимаемой гранулами восстановленного диформазана в клетке).

Также необходимо отметить различия при использовании в опыте плацентарного экстракта из нормальных плацент и с воспалительными признаками. В последнем случае степень активации исследуемых параметров ниже. При изучении ПЭ из нормальной плаценты исследуемые показатели чаще повышаются в 4-6 раз, а при воспалительном процессе в последе эта цифра не превышает 1,5. В случаях, когда развивается внутриутробный инфекционный процесс у плода, плацентарный экстракт такого последа инги-бирует реакции столь значительно, что во 2-ой фазе - активации- значения НСТ-теста и активность МПО не достигает исходных показателей и остаются на сниженном уровне.

Показано, что характер влияния плацентарного экстракта на параметры неспецифического звена иммунитета зависит от состояния исследуемой плаценты. В реакции с плацентарным экстрактом при тяжелом плацентите фаза ингибирования более выражена, чем - активирования, тогда как при наличии компенсаторно-приспособительных изменений последа и удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии новорожденного преобладает фаза активации. Это свидетельствует о важной роли последа в адаптивных реакциях противоинфекционной резистентности плода, когда под влиянием различных патологических факторов плацента синтезирует либо активирует иммуномодулирующие вещества с целью развития компенсаторно-приспособительных реакций у плода.

выводы

1. При наличии у матерей урогенитальных инфекций и отклонений в показателях неспецифического звена иммунитета, у детей увеличивается риск развития внутриутробных инфекционных процессов.

а) при внутриутробном инфекционном процессе выявляется повышение показателей спонтанного НСТ-теста и уровня ЦИК при снижении значений индуцированного НСТ-теста, активности миелопероксидазы и содержания катионного белка;

б) при задержке внутриутробного развития отмечается снижение параметров спонтанного НСТ-теста при неизменном индексе стимуляции, в то время как активность миелопероксидазы, содержание катионного белка и уровень ЦИК находятся в пределах возрастной нормы;

в) при пренатальной гипотрофии обнаруживается снижение значений спонтанного НСТ-теста при неизменном индексе стимуляции и уровне ЦИК, повышение активности миелопероксидазы и содержания катионного белка при легкой и средней степени тяжести, уменьшение - при тяжелой;

г) при хронической внутриутробной гипоксии определяется снижение показателей как спонтанного, так и индуцированного НСТ-теста при повышении активности миелопероксидазы, содержания катионного белка и уровня ЦИК.

3. Для часто и длительно болеющих детей свойственно снижение функциональной активности нейтрофилов, сочетающееся с повышенным уровнем циркулирующих иммунных комплексов.

4. У детей с нарушением состояния неспецифического звена иммунитета и осложненным течением раннего неонатального периода плацента характеризуется увеличением числа бессосудистых ворсин и дистрофических изменений хориального эпителия, а также снижением числа синцитио-эндотелиальных мембран.

5. Плацентарные экстракты, приготовленные из нормальных плацент, активируют неспецифическое звено иммунитета in vitro (НСТ-тест и активность миелопероксидазы), экстракты из плацент с признаками воспаления ингибируют активность неспецифической резистентности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели неспецифического звена иммунитета следует использовать у новорожденных в качестве дополнительных критериев диагностики

внутриутробных инфекционных процессов и перенесенной внутриутробной гипоксии.

2. При наличии отклонений в показателях неспецифического звена иммунитета у матерей с урогенитальной инфекцией, их новорожденных следует относить в группу риска часто и длительно болеющих на первом году жизни детей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воронина Н. П., Гринишина Н. А., Шубина Ю. В., Ким Е. Б., Тарано-ва Л. К., Цирельников Н. И. Морфофункциональные изменения в системе мать-плацента-плод при инфекционном осложнении беременности //Всероссийская научно-практическая конференция "Внутриутробные и уро-генитальные инфекции в условиях Сибири и Севера".- Красноярск, 2000.- С. 17-18.

2. Воронина Н. П., Лукьянчикова Н. Е., Шубина Ю. В., Гринишина Н. А. Активность фосфомоноэстераз плаценты и крови как отражение адаптивных процессов при осложненном течении беременности /7 Аспирантский сборник НГПУ-2000. -Т. 1,- С. 140-144.

3. Гринишина Н. А., Цирельников Н. И., Ещенко Ю. В., Жиленко Е. Л. Особенности неспецифической микробицидной активности новорожденного при осложненной беременности. В кн.: Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии от 19-20 декабря 2000 г. -С. 64.

4. Гринишина Н. А., Цирельников Н. И., Ещенко Ю. В., Жиленко Е. Л. Клинико-морфологические корреляции у новорожденных при осложненном течении беременности. В кн.: Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии от 19-20 декабря 2000 г. - С. 63.

5. Гринишина Н. А., Ещенко Ю. В., Жиленко Е. Л. Особенности неспецифического иммунитета новорожденных с риском реализации внутриутробного инфицирования. В кн.: Тезисы докладов 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых от 10 апреля 2001 г.-С.б.

6. Ещенко Ю. В., Цирельников Н. И., Гринишина Н. А., Жиленко Е. Л. Изменение активности плацентарных щелочных фосфатаз при воздействии метаболических субстратов и ингибиторов in vitro. В кн.: Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии от 19-20 декабря 2000 г.- С. 68.

7. Жиленко Е. Л., Гринишина Н. А. Функциональное состояние нейтро-филов пуповинной крови новорожденных в группе высокого риска по раз-

витию аллергопатологии. В кн.: Тезисы докладов 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых от 10 апреля 2001 Г.-С.8.

8. Жиленко Е. Л., Казначеева Л. Ф., Гринишина Н. А. Неспецифическая реактивность нейтрофилов пуповинной крови в прогнозе развития аллергической патологии. В кн.: Тезисы докладов одиннадцатой научно-практической конференции врачей 17-19 апреля 2001 г. -С. 90-91.

9. Цирельников Н. И., Поздняков И. М., Евсеенко Д. А., Гринишина Н. А. Особенности патогенеза фетоплацентарной недостаточности при поздних токсикозах беременности // Сб. науч. тр. 2 Симпозиума "Медленные колебательные процессы в организме человека: теория, клинические применения в клинической медицине и профилактике".- Новокузнецк, 1999.

10. Цирельников Н. И., Казначеева Л. Ф., Жиленко Е. Л., Гринишина Н. А., Ещенко Ю. В. Особенности цитохимической характеристики по-лиморфноядерных лейкоцитов пуповинной крови у детей группы высокого риска по развитию аллергопатологии. В кн.: Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии от 19-20 декабря 2000 г. - С. 69.

-С. 55-56.

Соискатель

Н. А. Гринишина

Подписано в печать 18.03.2002 г. Печ. л. 1,0. Формат 60x84/16. Заказ 38. Тираж 100. _Бумага офсетная №1_

Типография СО РАМН, 630117, Новосибирск, ул. Ак. Тимакова, 2/12, 2002 г.

Оглавление диссертации Гринишина, Наталья Анатольевна :: 2002 :: Новосибирск

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1 Развитие иммунной и кроветворной систем человека в онтогенезе.

2.1.1 Антенатальное развитие иммунной системы.

2.1.2 Развитие иммунной системы в постнатальный период.

2.2 Факторы неспецифической защиты иммунитета и циркулирующие иммунные комплексы плода.

2.3 Внутриутробные инфекции плода.

2.4 Роль плаценты в регуляции иммунных взаимоотношений организмов матери и плода.

2.4.1 Морфофункциональные проявления плацентитов в зависимости от этиологии и пути инфицирования.

2.4.2 Перинатальная гипоксия и ее влияние на плод и плаценту.

2.4.3 Влияние плацентарных факторов на показатели неспецифического иммунитета плода и новорожденного.

3.Собственные исследования.

3.1 Материалы и методы.

3.2 Показатели клинико-иммунологического обследования матери и новорожденного.

3.3 Клинико-иммунологические критерии внутриутробной гипоксии.

3.4 Диагностические критерии неспецифической резистентности новорожденных при внутриутробных инфекциях.

3.5 Значения параметров неспецифического иммунитета у детей, матери которых получали во время беременности терапию дексаметазоном.

3.6 Сравнительная характеристика групп на основании морфологических изменений в плацентах.

3.7 Влияние плацентарного экстракта на некоторые параметры неспецифической противоинфекционной резистентности in vitro.

4. Обсуждение.

5. Выводы.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Гринишина, Наталья Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы. Внутриутробные инфекции плода занимают одно из ведущих мест в перинатальной патологии (И. С. Сидорова, И. Н. Черниенко, 1998; Н. П. Шабалов, 2000; U. Anderson, 1990; L. Eisenfield et al., 1995). По данным различных авторов частота внутриутробного инфицирования достигает 53% (А. В. Цинзерлинг, Н. П. Шабалов, 1992; Г. М. Дементьева, Е. С. Кешишян, 1993; Т. С. Быстрицкая и соавт., 1996). Проблема приобретает особую актуальность в связи со снижением уровня здоровья и ростом урогенитальных инфекций у женщин фертильного возраста (А. Г. Самсыгина и соавт., 1996; Т. С. Быстрицкая, 1999; Han W. К., 1993).

Иммунологические параметры новорожденного являются результатом созревания иммунной системы на протяжении внутриутробной жизни плода. Профиль иммунных реакций во время родов можно считать последней пробой иммунитета плода, но в то же время первой, исходной характеристикой противоинфекционной резистентности новорожденного, которая е неонатальном периоде во многом определяется неспецифическими факторами иммунитета, в первую очередь - состоянием нейтрофилов (Т. Е. Ивановская, 1988; R. Gavrieli, 1999).

Если учитывать факт, что по данным Н. И. Цирельникова (1996) к концу первого года жизни 30% детей имеют диагноз хронического заболевания, то становится актуальным вопрос о необходимости изучения этиопатогенеза болезней новорожденных, где большое значение приобретает изучение клинико-иммунологических взаимосвязей между организмами матери и плода, а также морфо-функциональным состоянием плаценты.

При тщательном патогистологическом исследовании примерно в 2025% случаев можно выявить признаки плацентита, но у подавляющего большинства новорожденных при этом отсутствуют клинические проявления инфекций (И. П. Шабалов, 2000). Плацента, играя барьерную 5 роль на пути инфекции, обладает возможностью модифицировать иммунный ответ плода. Исследование состояния неспецифического иммунитета новорожденных и их матерей, компенсаторно-приспособительных изменений плаценты дают основание к пониманию внутриутробно формирующихся заболеваний, позволяют выявить критерии ранней диагностики внутриутробных инфекций, способствуют проведению профилактических мероприятий, назначению адекватной терапии и снижению процента тяжелых форм инфекционной патологии у новорожденных детей.

Задачи исследования:

1. Установить зависимость изменений неспецифического звена иммунитета у матерей и новорожденных.

Научная новизна работы. Наличие урогенитальной инфекции при отклонениях в показателях неспецифического звена иммунитета у беременных женщин увеличивает риск развития внутриутробных инфекций у плода и новорожденного. Впервые показано, что в большинстве случаев урогенитальная инфекция матери не вызывает клинических проявлений заболевания у новорожденных, но оказывает неблагоприятное воздействие на иммунную систему плода, выражающееся в снижении показателей теста восстановления нитросинего тетразолия, разнонаправленных изменениях активности миелопероксидазы и содержания катионного белка, повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

2. Снижение функциональной активности нейтрофилов крови у новорожденных с высоким риском реализации внутриутробного инфицирования сохраняется в течение первого года жизни, повышая их заболеваемость.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на межлабораторном научном семинаре Отдела эволюции и репродуктивного здоровья человека НИИ общей патологии и экологии человека НЦ КЭМ СО РАМН (Новосибирск, 2000), Всероссийской научно-практической конференции "Внутриутробные и урогенитальные инфекции в условиях Сибири и Севера" (Красноярск, 2000), Научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии (Новосибирск, 2000), XI научно-практической конференции врачей (Новосибирск, 2001), 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых (Новосибирск, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 145 листах машинописного текста и состоит из 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, который включает 300 источников, из которых 90 иностранных. Работа иллюстрирована 2 таблицами, 24 рисунками. Работа является частью общелабораторной темы "Изучение патогенеза фетоплацентарной недостаточности при беременности, осложненной инфекцией и соматической патологией женщин". Номер государственной регистрации 01.2.00 101611.

Диссертация выполнена в лаборатории фетоплацентарной патологии НЦ КЭМ СО РАМН (руководитель - д.м.н., проф. Н. И. Цирельников и Городском перинатальном центре (глав, врач - к.м.н. И. М. Поздняков).

Автор выражает искреннюю благодарность за поддержку и помощь научному руководителю д. м. н., профессору Николаю Ивановичу Цирельникову.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние урогенитальной инфекции беременных женщин на клинико-иммунологическое состояние новорожденных детей"

5. ВЫВОДЫ

1. Детей, рожденных женщинами с урогенитальной инфекцией при наличии изменений их неспецифического звена иммунитета, относят в группу высокого риска по развитию внутриутробного инфекционного процесса.

2. У новорожденных с диагнозами внутриутробной инфекции, задержки внутриутробного развития, пренатальной гипотрофии и хронической гипоксии плода определяются выраженные отклонения параметров неспецифического звена иммунитета: а) при внутриутробном инфекционном процессе выявляется повышение показателей спонтанного НСТ-теста и уровня ЦИК при снижении значений индуцированного НСТ-теста, активности миелопероксидазы и содержания катионного белка; б) при задержке внутриутробного развития отмечается снижение параметров спонтанного НСТ-теста при неизменном индексе стимуляции, в то время как активность миелопероксидазы, содержание катионного белка и уровень ЦИК находятся в пределах возрастной нормы; в) при пренатальной гипотрофии обнаруживается снижение значений спонтанного НСТ-теста при неизменном индексе стимуляции и уровне ЦИК, повышение активности миелопероксидазы и содержания катионного белка при легкой и средней степени тяжести, уменьшение -при тяжелой; г) при хронической внутриутробной гипоксии определяется снижение показателей как спонтанного, так и индуцированного НСТ-теста при повышении активности миелопероксидазы, содержания катионного белка и уровня ЦИК.

5. Плацентарные экстракты, приготовленные из нормальных плацент, обладают активирующим влиянием на показатели неспецифического звена иммунитета in vitro (НСТ-тест и активность миелопероксидазы); экстрактам из плацент с признаками воспаления присуще ингибирующее воздействие на исследуемые параметры. in

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели неспецифического звена иммунитета следует использовать у новорожденных в качестве дополнительных критериев диагностики внутриутробных инфекционных процессов и перенесенной внутриутробной гипоксии.

2. При наличии у матерей урогенитальных инфекций и отклонений в показателях неспецифического звена иммунитета у новорожденных, последних следует отнесить в группу риска часто и длительно болеющих на первом году жизни детей.

7. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воронина Н. П., Гринишина Н. А., Шубина Ю. В., Ким Е. Б., Таранова Л. К., Цирельников Н. И. Морфофункциональные изменения в системе мать-плацента-плод при инфекционном осложнении беременности //Всероссийская научно-практическая конференция "Внутриутробные и урогенитальные инфекции в условиях Сибири и Севера".- Красноярск, 2000.-С. 17-18.

2. Воронина Н. П., Лукьянчикова Н. Е., Шубина Ю. В., Гринишина Н. А. Активность фосфомоноэстераз плаценты и крови как отражение адаптивных процессов при осложненном течении беременности // Аспирантский сборник НГПУ-2000. -Т. 1.- С. 140-144.

Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии от 19-20 декабря 2000 г.- С. 68.

7. Жиленко Е. J1., Гринишина Н. А. Функциональное состояние нейтрофилов пуповинной крови новорожденных в группе высокого риска по развитию аллергопатологии. В кн.: Тезисы докладов 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых от 10 апреля 2001 г.-С.8.

10. Цирельников Н. И., Казначеева Л. Ф., Жиленко Е. Л., Гринишина Н. А., Ещенко Ю. В. Особенности цитохимической характеристики полиморфноядерных лейкоцитов пуповинной крови у детей группы высокого риска по развитию аллергопатологии. В кн.: Тезисы докладов научной сессии, посвященной 65-летию Новосибирской Государственной Медицинской Академии от 19-20 декабря 2000 г.- С. 69.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Гринишина, Наталья Анатольевна

1. Абрамов В. В. Возможные принципы интеграции иммунной и нейроэндокринной систем // Иммуннология. 1996. -№ 1.- С. 60-61.

2. Авалишвили Т. В. Фибронектин сыворотки и показатели НСТ-теста у недоношенных детей первых месяцев жизни при сепсисе // Педиатрия. -1997.-№3.-С. 8-10.

3. Аверьянова С. С. Клинико-иммунологические особенности течения хламидийной инфекции у детей первого полугодия жизни и обоснование терапии ровамицином в комбинации с лейкинфероном: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Екатеринбург, 1997.-28с.

4. Агафонова Т. А. Функциональная активность лейкоцитов периферической крови при внутриутробном инфицировании новорожденных детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Санкт-Петербург, 1992.-19с.

5. Агеев А. К. Физиология, морфология и патология тимуса. М., 1986.-56с.

6. Адаскевич В. П. Заболевания, передаваемые половым путем. Витебск, 1996.- 188с.

7. Айламязян Э. К. Современное состояние проблемы перинатальных инфекций // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -1995.-№2.-С. 3-11.

8. Аксенов О. А., Иванова В. В., Осипова 3. А. Принцип экспресс- и ретроспективной диагностики респираторно-вирусных инфекций у беременных и детей первого года жизни. Л., 1990.-36с.

9. Аламаха В. И. Диагностика хронической гипоксии плода у беременных группы риска: Автореф. дис. канд. мед. Наук. -Киев, 1990.- 20с.

10. Ю.Алексеев И. В., Волынец М. Д., Владимирская Е. Б. и соавт. Клеточный состав пуповинной крови при патологической и неосложненной беременности // Гемотология и трансфузиология. 1996.- № 2. -С. 16-18.

11. Алещенко И. Е. Морфофункциональные корреляции плаценты и органов иммунной системы при нарушениях развития плода и новорожденного: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Ворошиловград, 1987.- 32с.

12. Анастасьева В. Г., Новиков В. Д., Таранов А. Г., Анастасьева Н. В. Структура и функции. Эходиагностика плаценты человека при нормально протекающей беременности. Н-ск, 1996.-186с.

13. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности. Н-ск, 1997.- 503 с.

14. Ахмадеева Э. Н., Каюмов Ф. А. Цитохимические исследования клеток крови новорожденного // Лаб. дело. -1991. № 11. -С. 40-43.

15. Бабаева А. Г. Регенерация и система иммуногенеза. М., 1985.-208с.

16. Бала М. А. Иммунные комплексы в патогенезе бактериальных инфекций // Врачебное дело. -1989. № 11. -С. 5-10.

17. Балан П. В. Острая гипопарическая гипоксия в постнатальном периоде: влияние регуляторных пептидов: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Москва, 1999.-25с.

18. Башмакова М. А., Евсюкова И.И., Кошелева Н. Г. Перинатальные инфекции (диагностика, профилактика, лечение): Метод, рекомендации. -СПб., 1994.-55С.

19. Безрукова Н. Д. Эпидимиология и диагностические критерии цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-М., 1992. -20с.

20. Барков JI. А., Алещенко И. Е. Структурная основа компенсаторно-приспосибительных реакций в плаценте человека // Бюл. Экспер. биол. и мед. -1988. № 5. -Том 105. -С. 630-633.

21. Барботько А. А., Гуревич П. С., Милованов А. П. Морфофункциональные особенности лимфоидной системы у плодов и новорожденных в 23-28 нед. гестации при внутриутробном инфицировании //Арх. патологии 1993.- № 11-12.- С. 57-61.

22. Барков Л. А., Решетникова О. С. Роль плацентарной дисфункции в патогенезе заболеваний плода и новорожденного// Роль плацентарной патологии в этиолгии и патогенезе основных заболеваний человека: Сб. науч. тр. // Харьк. мед. ин-т.- 1988.- С. 34-38.

23. Бандажевский Ю. И. Роль иммунной системы матери в формировании иммунитета плода и новорожденного // Здравоохранение Белоруссии.-1992,- №2.-С. 20-22.

24. Баутина Т. В. Значение определения уровня ЦИК при асфиксии и перинатальной инфекционной патологии у новорожденных: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Санкт-Петербург, 1989.-30с.

25. Баутина Т. В., Агафонова Т. А. Изучение показателей иммунологической реактивности у новорожденных при внутриутробных инфекциях //XII Всесоюзный съезд детских врачей, 6-8 дек. Тез. докл. -1988.- 222-223с.

26. Бережная Н. М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: Наукова Думка, 1988.- 189 с.

27. Ботвиньева В. В., Хан Э Р., Атаева Д. Т. Показатели специфического и неспецифического иммунитета как критерии развития гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей // Первый

28. Республиканский съезд иммунологов и аллергологов: Тез. докл.-душанбе, 1991. С. 84-85.

29. Ботвиньева В. В. Роль субпопуляций Т-лимфоцитов и лимфокинов в иммунном ответе// Педиатрия. 1998. № 4. -С. 106-108.

30. Брусиловский А. И. Функциональная морфология плацентарного барьера человека. -Киев: Здоровье, 1976.- 125 с.

31. Введение в клиническую морфологию плаценты // Под ред. А. Ф. Яковцевой.-Изд-во Саратовского ун-та, 1991.- 257с.

32. Виноградова Т. В. Зависимость уровней ЦИК от функционального состояния фагоцитирующей системы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -осква, 1988.-25с.

33. Владимирская Е. Б., Володин Н. Н., Румянцев А. Г. Регуляция кроветворения и иммуногенеза в перинатальный период // Педиатрия.-1997.- № 4.-С. 76-82.

34. Владимирская Е. Б. Стволовые кроветворные клетки в гемопоэтических органах плода человека. М., 1998. -34 с.

35. Вельтищев Ю. Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма //Вопр. охр. мат. и дет.-1989.- № 10.-С 5-7.

36. Вельтищев Ю. В. Иммунодефицитные состояния // Прикладная иммунология / Под ред. А. А. Сахина, Е. Ф. Чернушенко. Киев, 1984. -С. 76-105.

37. Волков О. В. Эмбриогенез человека и его регуляция. М., 1976. - 152 с.

38. Воробьева В. А. Профилактика, пронозирование и лечение гнойно-воспалительных заболеваний новорожденных на основе иммунобиологических взаимосвязей матери и ребенка: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Москва, 1990.- 39с.

39. Геппе Н. А., Волощук И. Н., Нестеренко О. С. и др. Особенности клинико-эхографической и морфологической картины у новорожденных с микоплазменной инфекцией // Российский педиатрический журнал. -1998.-№3.-С. 44-47.

40. Гипоксия плода и новорожденного // Под ред. Студеникина М. Р. М., 1984.- 160с.

41. Глуховец Б. И., Глуховец Н. Г. Патогенетические основы внутриутробных инфекций // Арх. пат. -1997. №5.- С. 74-77.

42. Говалло В. И. Иммунология репродукция. М., 1987. - 302с.

43. Говорка Э. Плацента человека. Варшава, 1970.- 204с.

44. Головко В. Д., Цирельников Н. И., Ожиганова И. Н., Коптелов В. Г. Изменения плаценты при токсикозах во второй половине беременности// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии.- 1991. № 11-12. - С. 62-68.

45. Гоцадзе Т. Г. Иммунологические взаимодействия матери иплода при физиологически протекающей беременности и поздних токсикозах: Автореф. дис. канд. мед. наук. Тбилиси, 1990.- 23с.

46. Грибань А. Н. Влияние инфекционно-воспалительных заболеваний матери на развитие плода. М., 1990.- 238 с.

47. Грищенко В. И., Яковцева А. Ф. Крупный плод. Киев, 1991.- 170с.

48. Грищенко В. И., Кузьмина В. Ю. Иммунологические взаимоотношения в системе мать-плацента-плод. М., 1994.- 268 с.

49. Громыко Г. Л., Шпаков А. О. Современные представления о механизмах регуляции кровообращения в плаценте прифизиологической и осложненной беременности //Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -1995.- № 4. -С. 35-41.

50. Гурманчук И. Е. Функционирование иммунной системы при гнойно-септических заболеваниях у новорожденных в зависимостиот класса тяжести и в динамике коррекции тимол ином и тактивином: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Минск, 1993.- 20с.

51. Долгих В. Т. Основы иммунопатологии. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 1998.- 208с.

52. Джамалова Г. Д. Неспецифические показатели реактивности организма при физиологической и осложненной токсикозом беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук. Харьков. 1988.- 24с.

53. Дегтярева М. В. Комплексное исследование противовоспалительных цитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и патологии: Авт. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 1995.-20с.

54. Долгушин И. И., Колесников O.JL, Волчегорский И. А. и др. Нейтрофилокин как неспецифический иммуностимулятор // Иммунология. 1997. - № 3. - С. 24-25.

55. Дыгай А. М., Клименко Н. А. Воспаление и гемопоэз.-Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992.- 276с.

56. Дэвис П. А., Готефорс Л. А. Бактериальная инфекция плода и новорожденного: Пер. с англ. А. Г. Румянцева. М.: Мед., 1987. - 496с.

57. Евсеенко Д. А. Состояние фетоплацентарного комплекса при осложненном течении беременности: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Н-ск, 1999.-14с.

58. Евсеенко Д. А., Цирельников Н. И. Морфологические изменения в плаценте при осложненном течении беременности и состояние здоровья новорожденных // Педиатрия. 2000. - № 3. -С. 11-14.

59. Евсюкова И. И. Хламидийная инфекция у новорожденных // Педиатрия. 1997. - № 3. -С. 77-80.

60. Евсюкова И. И. Роль инфекционного фактора в развитии перинатальной патологии плода и новорожденного // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. -1997. № 4. -С. 25-27.

61. Ершова Е. М. Роль структурно-функциональной организации клеточных мембран нейтрофилов в клинико-патогенетических проявлениях перинатальной гипоксии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Тюмень, 1998.-23с.

62. Жданова JI. И. Роль внутриутробных вирусных инфекций в патологии сердечно-сосудистой системы у новорожденных и детей раннего возраста: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1997.- 23с.

63. Журавлева Н. В., Родосская Н. К. Иммунодефициты и естественное ингибирование активности молекулярных антител. Воронеж: Изд-во Воронеж, гос. ун-та, 1988. - 96с.

64. Забозлаев Ф. Г. Гисто-функциональное состояние плаценты и надпочечников плода и новорожденного при плацентарной недостаточности : Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Саратов, 1990.-24с.

65. Зайцева Н. С., Долгина Е. Н., Непокульчицкая Н. В., Самсыгина Г. А. Некоторые показатели иммунитета у новрожденных с перинатальной гипоксией // Педиатрия.-1994 .- № 4. С. 20-25.

66. Зайцева Н. С. Влияние перинатальной гипоксии на некоторые иммуннологические показатели новорожденных и их изменения при инфекционной патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1995.-27С.

67. Зеленов В. В. Клиническая оценка течения беременности, родов и состояния детей первого года жизни с учетом морфологических изменений плаценты и пуповины: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Иваново, 1993 .-28с.

68. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б., Шергин С. М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. Н-ск, 1993. - 181с.

69. Зенков Н. К., Меньшикова Е. Б. Биохимия окислительного стресса. Н-ск, 1994.- 204с.

70. Иммунология: В 3-х томах. Пер. с англ./ Под ред. У. Пола. М.: Мир, 1987.-С. 256-312.

71. Иммунитет новорожденных детей./ Под ред. Э. Н. Шляхова. Кишенев: "Штинца", 1986.-261с.

72. Кадыров М. К. Становление компонентов плацентарного барьера и его патология при нарушениях маточно-плацентарно-плодового кровотока: Автореф. дис. канд. мед. наук.- М., 1991.- с. 24.

73. Калашникова Е. П. Плацента человека и ее роль в норме и при патологии // Арх. пат. -1985. -том 47, № 1. -С. 3-11.

74. Калашникова Е. П. Патологоанатомическая диагностика недостаточности плаценты при различных формах патологии матери // Арх. пат. -1986,-том 48. -№ 9. -С. 14-20.

75. Калашникова Е. П. Клиноко-морфологические аспекты плацентарной недостаточности // Арх. пат. -1988. -№ 5. -С. 99-105.

76. Калегин А. В. Взаимосвязь функционального состояния фетоплацентарного комплекса и системы иммунитета у беременных с поздним токсикозом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ташкент, 1990.-25с.

77. Карапетян Л. В. Ранняя диагностика различных форм гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Ростов н/Д, 1990.- 28с.

78. Кеворков Н. Н. и соавт. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета. Екатеринбург, УИФ. Наука,-1993.- 171с.

79. Келина Т. И. Роль нейро-эндокринных взаимоотношений в формировании иммунологической реактивности у часто и длительно болеющих детей // Педиатрия. -1995. № 6. -С. 38-41.

80. Кобозева Н. В., Гуркин Ю. А. Перинатальная эндокринология. JL: Мед., 1986.-311с.

81. Козлова В. В. Значение морфологического исследования плаценты при индивидуальном прогнозе и диспансеризации детей // Дети группыриска, прогноз, диспансеризация: Сб. ст. / Отв. ред. Н. В. Дмитриева, 1988.-С. 26-28.

82. Козлова Л. В., Иванян А. Н., Грибко Т. В. и соавт. Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний. Смоленск, 1997. 148 с.

83. Королева Л. И. Роль факторов гуморального иммунитета в развитии перинатальной патологии при беременности, осложненной генитальным хламидиозом // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 5. - С. 15-19.

84. Кокряков В. Н. Физико-химические свойства антимикробных белков нейтрофилов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 1995.- 23с.

85. Кокова Л. Н. Система нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных группы высокого риска с перинатальными поражениями ЦНС: Автореф. дис. канд. мед. наук.-Краснодар, 1995.-24с.

86. Кольцова Н. С. Особенности постнатальной адаптации новорожденных детей с риском реализации внутриутробного инфицирования в зависимости от функционального состояния фетоплацентарного комлекса: Автореф. дис. . канд .мед. наук.-Самара, 1997.-27с.

87. Коченегина С. А. Клинико-иммунологические особенности активной цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Челябинск, 1999.-24с.

88. Краснопольский В. Г. Инфекция в акушерстве. Сб. науч. трудов. М-1995.-206с.

89. Кузник Б. И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность.- М., 1987. 239 с.

90. Кузнецов В. Ф., Черешнев В. А. Патофизиология нейтрофилов. -Киров, 1998. 302с.

91. Кузьмин В. Н„ Значение внутриутробной инфекции в акушерской практике: Автореф. дис. канд. мед. наук. Иваново, 1995.-25с.

92. Куклина Е. М., Ширшев С. В. Модуляция функциональной активности нейтрофилов хроническим гонадотропином // Цитология. -1999.-Том 41, №6. -С. 516-519.

93. Кулаков В. В., Коробко А. Г., Пинегин Б. В. Влияние некоторых цитокинов на цитостатическую и цитотоксическую функции нейтрофилов периферической крови человека//Иммунология. 1997. - № 3 .-С. 48-50.

94. Кульберг А. Я. Регуляция иммунного ответа. М.: Медицина, 1986. -224с.

95. Лаврова Д. Б., Самсыгина Г. А., Михайлов А. В.// Этиология и показатели высокого риска внутриутробного инфицирования плода // Педиатрия. -1997. № 3. -С. 94-99.

96. Логинов С. И., Смирнов П. Н., Трунов А. Н. Иммунные комплексы у животных и человека: норма и патология. Новосибирск, 1999. - 143с.

97. Лозовская Л. С., Мухитдинова 3. А., Шумская Е. А.// Актуальные проблемы врожденной вирусной инфекции: клиника, диагностика, лечение и профилактика. Красноярск, 1991. -С. 40-42.

98. Ломакин М. С., Арцимович Н. Г. Биологически активные вещества, ассоциированные с плацентой: Обзор// Акушерство и гинекология. -1991.-№9.-С. 6-10.

99. Лукьянова Л. Д., Балмуханов Б. С., Уголев Т. А. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние. М., 1982. - 125с.

100. Лызлова С. Н. Лизосомальные белки нейтрофилов факторы антимикробной защиты клеток // Вопр. мед. химии.- 1987. - № 5, С. 43-48.

101. Ляхова Т. Д., Шутилина Л. В. Иммуносупрессивные факторы сыворотки плацентарной крови: Обзор // Гематология и трансфузиология.- 1991. № 5. -С. 24-25.

102. Майборода О. В. Особенности клиники, функциональных и морфофункциональных изменений плаценты при бактериальной125инфекции у беременных: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1987.- 25с.

103. Марьясова Н. Д., Москалева М. В., Помилуйко Н. М., Конышева Е. Г. Гематологические критерии гнойно-воспалительной патологии у новорожденных детей. Красноярск, 1992. -189с.

104. Маянский Д. Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии. Н-ск, 1997.-249с.

105. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-Н-ск: Наука, 1983.- 256с.

106. Мельникова В. Ф.// Простой герпес (этиология, диагностика, клинико-диагностические проявления). Л., 1988.- 104 с.

107. Мельникова В. Ф. Патологическая анатомия поражений последа, вызванных вирусами (респираторного и простого герпеса) и микоплазмами: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Л., -1992.

108. Мельникова В. Ф., Аксенов О. А. Инфекционные плацентиты, особенности плаценты как иммунного барьера: Обзор //Арх. пат. 1993. - №5.-С. 78-81.

109. Миллер Иво Иммунитет человеческого плода и новорожденного.-Прага: Авиценум, 1983.- 225с.

110. Милованов А. П., Захарова О. Ю. Варианты патологической незрелости плаценты и их роль в развитии плода // Арх. пат. -1988. -№ 5. -С. 92-99.

111. Милованов А. П., Кадыров М. К. // Актуальные вопросы патологической анатомии. Харьков, 1990. -155с.

112. Милованов А. П., Фокин Е. И., Рогова Е. В. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности // Арх. пат. -1995.-том 57. -№ 4. -С. 11-16.

113. Милованов А. П., Шатилова И. Г., Кадыров М. К. Гистофизиология плацентарно-маточной области // Вест. Росс, ассоц. акуш. гин. -1997. -№ 2. -С. 38-44.

114. Милованов А. П. Функциональная морфология и механизмы регуляции маточно-плацентарного кровообращения // Вест. Росс, ассоц. акуш. гин. -1997. -№ 3. -С. 109-113.

115. Милованов А. П. Функциональная морфология и механизмы регуляции плацентарно-плодового кровообращения // Вест. Росс, ассоц. акуш. гин. -1999. -№ 2. -С. 50-55.

116. Митюрова J1. Б. Становление кроветворения у плода и новорожденного: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 1988.-23с.

117. Мороз Т. С. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных, родившихся в асфиксии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1988.-28с.

118. Мухитдинова 3. А. Этиологическая роль внутриутробных смешанных вирусных инфекций в неонатальной патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, -1992.- 22с.

119. Нагоев Ь С. Очерки о нейтрофильном гранулоците. Нальчик, 1986.-144с.

120. Неполькульчицкая Н. В., Долгина Е. Н., Самсыгина Г. А. Иммунологическая характеристика детей первых месяцев жизни с внутриутробной и поонахальной инфекцией // Педиатрия. 1994. - № 6. -С. 23-26.

121. Нестерова И. В., Ник>тин JI. А., Кокова JI. Н. Диагностика и коррекция дефектов нейтрофидьных гранулоцитов у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС // Педиатрия. 1994. - № 6. -С. 17-20.

122. Нестерова И. В., Колесникова Н. В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов // Гематол. и трансфузиол. 1999. - Т. 44. - № 2. -С. 43-47

123. Общая патология человека: Рук. для врачей/' Под ред. А. И. Струкова исоавт.-М.: Мед., 1990.-307с.

124. Ожегов А. М., Мальцев С. В., Шакирова Э. М. К вопросу о классификации цитомегаловирусиой и других перинатальных инфекций у детей //Педиатрия. 2000. - № 1. -С. 82-83.

125. Основы иммуноэмбриологии / Под ред. О. Е. Вязова, В. М. Барабанова.-М., 1973.- 303с.

126. Павлов О. В., Ананьева В. В., Кузьминых Т. У. и соавт. Результаты исследования секреции плацентарными макрофагами некоторых цитокинов in vitro. Инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии: Сб. науч. тр. Саратов, 1999. С. 123-124.

127. Павлова Е. В. Клинико-диагностичнские критерии внутриутробного и раннего неонатального инфицированияи инфекции у новорожденных детей : Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1987.-23с.

128. Павлова Т. В., Григоренко А. П., Павлова JI. А. Патоморфологические особенности фетоплацентарного барьера при гестозах // Вест. Росс, ассоц. акуш.-гин. 1998. № 4. С. 33-36.

129. Пальцев М. А., Иванов И. И. Межклеточные взаимодействия. М.,1995.- 224с.

130. Пауков В. С., Гостищев В. К., Ермакова Н. Г. и соавт. Иммунопатология и морфология хронического воспаления // Арх. пат.1996.-№ 1.-С. 28-33.

131. Печковский Д. В., Потапнев М. В., Вознюк А. В. Усиление бактерицидности, но не фагоцитарной активности нейтрофилов человека под действием интерлейкина 6 // Иммунология. -1993. № 6. -С. 29-31.

132. Пигаревский В. Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. М., 1978.-128с.

133. Плескановская С. А., Ахтамова 3. М. Иммунологические аспекты гестационного периода // Вопросы охраны материнства и детства.-1990.-№9. -С. 57-62.

134. Погорелова Т. Н. Особенности внутриклеточной регуляции метаболизма плаценты при плацентарной недостаточности //Вестник Российской ассоциации акушерства и гинекологии. -1998. № 3. -С. 1821.

135. Потапнев М. П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении // Иммунология. 1995. - № 4. -С. 34-39.

136. Прахов А. В. Ишемия и инфаркты миокарда новорожденных детей. -Нижний Новгород, 1998.- 67с.

137. Прийма О. Б. Неферментные катионные белки лейкоцитов периферической крови фактор неспецифической реакции организма на повреждение // Клиническая медицина . - 1997. - № 2. - С. 4-6.

138. Радзинский Е. В., Смолько П. Я. Биохимия плацентарной недостаточности. Киев, 1987.- 255с.

139. Редько И. И. Клинико-метаболические особенности течения хламидийной инфекции у новорожденных детей //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - № 3. - С. 15.

140. Ремезов А. П., Неверов В. А., Семенов Н. В. Хламидийные инфекции (клиника, диагностика, лечение). С.-Пб, 1995. - 43с.

141. Решетникова О. С., Бартон Г. Дж., Милованов А. П., Телешов О. В. Ремоделирование плацентарного барьера человека при гипоксии разного генеза // Арх. пат. -1997. -№ 5. -С. 50-53.

142. Рогава Д. В. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных детей с внутриутробным инфицированием: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Тбилиси, 1991.-25с.

143. Ростовщиков А. С., Шуберт Э. Е., Черилев A. JI. Стереоультраструктура плаценты и плодных оболочек у женщин средней полосы и Северо-Востока России // Арх. пат. -1997. -59. -№ 5. -С. 53-57.

144. Рубинштейн JI. О возмущении соматического равновесия как вероятной причине инвагинации, или протрузии, плазмалеммы фагоцитов на начальной стадии фагоцитоза // Цитология. 1999. - Том 41. -№ 6. -С. 506-511.

145. Рязанова У. С., Черпенко И. Н. Значение морфологического исследования плаценты при внутриутробном инфицировании плода //Вестн. нов. мед. технол. -1998. № 1. - С. 138-139.

146. Русанова Н. Г., Коченгина С. А., Теплова С. Н. Клинические особенности цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни // Педиатрия 2000. - № 1. -С. 26-29.

147. Савельева Г.Н., Федорова М. В., Клименко П. А. Плацентарная недостаточность. М.: Мед., 1991.-276с.

148. Самохин П. А. Цитомегаловирусная инфекция у детей. М., 1987.-128с.

149. Самохин П. А., Тулакина Л. Г., Холикова Т. А., Ерман Б. А. // Вирусные инфекции. Екатеринбург, 1993. - 450с.

150. Самохин П. А., Ерман Б. А., Тулакина Л. Г. и соавт. Морфологическая диагностика внутриутробного хламидиоза и его клинико-анатомическая характеристика // Арх. пат. -1997. № 5. -С. 27-31.

151. Сапин М. П. Иммунная система и возраст// Архив анатомии, гистологии и эмбриологии .- 1989, Т. 97, вып. 12, С. 10-16.

152. Самсыгина Г. А. Дифференциальная диагностика сепсиса и локальных гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей // Педиатрия,- 1990.-№ 10.-С. 5-12.

153. Самсыгина Г. А. и соавт. Влияние перинатальной гипоксии легкой степени на развитие плода и новорожденного // Педиатрия.- 1995.- № 3.-С. 12-18.

154. Самсыгина Г. А., Буслаева Г. Н., Непокульчицкая Н. В., Ганворонская Н. Б. Гематологические изменения при внутриутробных инфекциях // Педиатрия.- 1996.-№ 1.-С. 24-28.

155. Саркисов Д. С., Пальцын А. А. Новые данные о функциональной морфологии лейкоцитов при гнойносептических процессах // Арх. пат. -1992.-№ 1.-С. 3-8.

156. Сидорова И. С., Черниенко И. Н. Внутриутробные инфекции: хламидиоз, микоплазмоз, герпес, цитомегалия // Российский Вестник педиатрии и перинататологии, -1998. № 3. -С. 7-13.

157. Сидорова И. С., Черненко И. Н., Сидоров А. А. Особенности течения и ведения беременности при внутриутробном инфицировании плода // Российский Вестник педиатрии и перинататологии, -1998. № 4. -С. 1317.

158. Сидорова И. С., Макаров И. О., Матвиенко Н. А., Эдокова А. Б., Макарова И. И. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. 2000. - № 3. -С. 5-8.

159. Сотникова Н. Ю. Гуморальные, клеточные и рецепторные критерии иммуннологического благополучия беременной женщины и новорожденного: Автореф. дис. .мед. мед. наук. Иваново, 1992. -25с.

160. Сохин А. А., Чернушенко Е. Ф. Прикладная иммунология. Киев, 1984,- 165с.

161. Старкова А. В. Диагностика эндогенной интоксикации у новорожденных детей, перенесших гипоксию: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Пермь, 1998.-23с.

162. Стефани Д. В., Вельтищев Ю. Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста/ Рук. для врачей.- М.: Мед., 1996.- 384с.

163. Структура и функция антител: Пер с англ./ Под ред. Л. Глина, М. Стьярда.- М.: Мир, 1983.- 200с.

164. Струнина И. Г. Инфекционно-воспалительные заболевания матери как фактор риска перинатальной патологии: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 1987.-25с.

165. Сухих Г. Т., Мадалииьски К., Ванько Л. В. и соавт. Функциональная активность клеток крови новорожденных // Акушерство и гинекология -1990. -№ 1. -С. 40-43.

166. Таболин В. А., Котлукова Н. П., Симонова JI. В. и соавт. Актуальные проблемы перинатальной кардиологии // Педиатрия. 2000. - № 5. - С. 13-18.

167. Талаев В. Ю Индуцированный активацией апоптоз Т-лимфоцитов новорожденных, связь с заболеваниями матери и ребенка: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Москва, 1999.-25с.

168. Теплякова С. А., Лабораторная диагностика и клинико-морфологическая характеристика внутриутробной хламидийной инфекции: Автореф. дис. канд. мед. наук. Челябинск, 1998.- с. 21.

169. Торубарова Н. А., Кошель И. В., Яцик Г. В. Кроветворения плода и новорожденного. М.: Мед., 1993.-208с.

170. Тропова Т. Е. Неспецифические факторы защиты и иммунологическая реактивность при гнойно-септической инфекции у новорожденных: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Смоленск, 1986.-23с.

171. Уиллоуби М. Детская гематология: Пер с англ. М.: Мед., 1981.-672с.

172. Федорова М. В., Калашникова Е. П. Плацента и ее роль при беременности. М.: Мед., 1986. -253с.

173. Филиппов Е. С., Городиский Б. В. Характеристика иммунологического статуса новорожденных детей с функциональныминарушениями сердечно-сосудистой системы // Педиатрия. 1993.- № 5.-С. 11-16.

174. Филин В. А., Рудинцев Н. В., Ситкина Л. Н. Инфекция, вызванная Chlmydia trachomatis у детей: частота выявления, диагностика и лечение// Педиатрия.- 1999. №1.- С. 20-22.

175. Хайруллин Р. М. Эмбриональный гистогенез крови плода человека и иммуноморфологическая характеристика ее лимфоцитов. М., 1989.-169с.

176. Хлыстова 3. С. Становление системы иммуногенеза плода человека. М.: Мед., 1987.- 256с.

177. Хундаков Л. Л., Соловьев Г. Н., Вербицкий М. Ш. Актуальные проблемы трансплантационной иммунологии. М., 1987.- 305с.

178. Хватова Е. М., Мартынов Н. В. Метаболизм острой гипоксии.-Горький, 1977.- 205с.

179. Хелленов Э. А. Врожденные вирусные инфекции. Ашхабад, 1994.-170с.

180. Хламидийная инфекция в акушерстве и перинатологии (диагностика, профилактика, лечение) / Под ред. Э. К. Айламазяна. С.-Пб., 1995.-82с.

181. Цинзерлинг А. В., Шибалов Н. П. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика)// Арх. пат. -1992. -№ 1. -С. 24-30.

182. Цизерлинг А. В. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза. -СПб., 1993. С. 362.

183. Цинзерлинг А. В., Офенгейм М. Л., Мельникова В. Ф. и соавт. Роль массовых морфологических исследований последов для прогнозирования проявлений инфекционных процессов у новорожденных // Арх. пат. -1997. № 5. -С. 58-61.

184. Цирельников Н. И. Гистофизиология плаценты. -Н-ск: Наука, 1980. -265с.

185. Цирельников Н. И. Гистофизиология плаценты при нормальной и осложненной беременности // Бюлл. СО АМН СССР.- 1989.- №3.-С. 96102.

186. Цирельников Н. И. Плодово-плацентарные взаимоотношения, как основа развития и дифференцировки дифинитивных органов и тканей// Бюлл. СО АМН.- 1996.- № 1- С. 71-76.

187. Цыганков В. И. Анализ морфологических показателей //Арх. пат. -1996. -№ 5. -С. 69-71.

188. Чарный А. М. Патофизиология гипоксических состояний. -М.:Медгиз, 1961.- 343с.

189. Чебаторев В. Ф. Эндокринная регуляция иммунногенеза. М., 1979.-107с.

190. Чернова Т. К. Прогностическое значение некоторых показателей и неспецифической резистентности в развитии позднго токсикоза беременных : Автореф. дис. канд. мед. наук.-Донецк, 1988.-20с.

191. Шабалов Н. П. и соавт. Асфиксия новорожденных. Л.: Мед., 1990.-192с.

192. Шабалов Н. П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций // Педиатрия. 2000. - № 1.- С. 87-92.

193. Шабунина Н. Р. Клинико-морфологическая характеристика плаценты, легких и головного мозга у недоношенных детей перинатального периода при внутриутробных инфекциях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1990.-23с.

194. Шатилова И. Г., Милованов А. П., Кадыров М. Плацентарные макрофаги (клетки Кащенко-Гофбауэра) и их роль в патологии // Арх. пат.-1997. №5.-С. 70-74.

195. Шемеровская Т. Г., Барашков В. Г. Динамика циркулирующих иммунных комплексов и активности системы фагоцитоза у больных с хирургической инфекцией // Иммунология. -1988.- № 1. -С. 72-74.

196. Шевченко Л. Ф., Перетятко Л. П., Смирнова И. К. Морфологические изменения в плаценте при внутриутробной гипоксии плода и их коррекция немедикаментозным методом лечения // Материалы

197. Всероссийской конференции "Основы перинатальной медицины: плацента в этиологии, патогенезе и диагностике внутриутробно формирующихся заболеваний" (19-22 ноября 1996) под общ. ред. акад. РАМН В. JI. Труфакина и проф. Н. И. Цирельникова. С. 110-111.

198. Эмбриональное кроветворение и гемобластозы у детей / под ред. Глузман Д. Ф., Бабешко В. Г. и др. Киев, -1988. -220с.

199. Яковлев Г. М., Новиков В. С., Хавинсон В. X. Резистентность, стресс, регуляция. JI., 1990.-104с.

200. Ярославский В. К., Малярчук В. В., Макеев Е. Ю., и соавт. Состояние плода и функция плаценты у женщин с вирусно-микоплазменной инфекцией // Акушерстзо и гинекология. -1989. -№ 9. -С. 50-52.

201. Яковцева А. Ф., Сорокина И. В., Гаргин В. В. Морфологические особенности иммунных взаимоотношений в системе плацета-плод при крупноплодии и задержке внутриутробного развития плода // Арх. пат. -1995.-Том 57.-№4.-С. 76-80.

202. Яковцева А. Ф. Значение патоморфологического исследования последа в перинатологии // Арх. пат. 1988. -№ 5. -С. 87-92.

203. Яцык Г. В., Хан Э. Р., Сенцова Т. Б. Характеристика гуморального иммунитета у здоровых новорожденных детей // Педиатрия.- 1996.- № 1.-С. 6-8.

204. Banick Paul D., Chen Qiping, Xu Y. Anne, Thorn Stephen R. Nitric oxide inhibits neutrophil integrin function by inhibiting membrane-associated cyclic GMP synthesis// J. Cell. Physiol. 1997. 172. № 1. P. 12-24.

205. Baugyn R. E., Mcneele M. C., Jorizzo J. L. et al. Characterization of the antigenic determinants and host components in immune complexes from patients with secondary syphilis // J. Immunol. -1986. 146. -№ 4. 1406-1414.

206. Benirschke K., Kaufman P. Patology of the Human Placenta.-New-Work, 1990. -214p.

207. Bique Osman N., Folgosa E., Gonzalez C., Bergstram S. Low birth weight and genital infections // Gynec. Obstet. Inv. 1995. 40. - №3. P. 183-189.

208. Biron C. A., Nguyen К. В., Pien G. C. et al. Natural killer cells in antiviral defense: Function and regulation by innate cytokines // Annu. Rev. Immunol. Vol. 17.-1999.-P. 189-220.

209. Carr R. Neutrophil production and function in newborn infants // Brit. J. Heamatol.- 2000. 110. № 1. - P. 18-28.

210. Carrol S. G., Papaioannou S., Nicolaides К. H. Assesment of fetal activity abd amniotic fluid volume in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabor amniorrhexis // Am. Obstet. Gynec. 1995. 172. - №5. 1427-1435.

211. Clerck L. D. De, Gigase P. L., Brits Ch. H. et al. Neutrophil activationby Ig E-containing Circulating Immune Complexesof Patients with ConnectiveTissue Diseases // J. Allergy, Clin. Immunol. -1988. -V. 81. -№ 1. -P. 95-99.

212. Clough J. D., Calabrese L. H. Immune-complex assays: their use and limitations // Lab. Manag. 1985. - 23. -№ 12. -P. 35-40.

213. Cole F. S. Aver's Diseases of Newborn. Ed. H. W. Taeuscy, R. A. Ballard. - W. B. Saunders Compane. - 1998. - P. 435-540.

214. Crouch S. P. M., Crocker I. P., Fletcher J. The effect of pregnancy on polymorphonuclear leukocytes function // J. Immunol. -1995. -V. 155. -P. 5436-5443.

215. Cytomegalovirus Infections. Report of the Commitee of Infections Diseases. Redbook. American Academy of Pediatrics. - N. Y., 1991. - Vol. 22.-P. 186-190.

216. Cytomegalovirus: Biology and Infection. N. Y., 1991. - P. 440.

217. Daha M. В., Veerhuis R., Van Es L. A. Activation of complement by soluble Jg G aggregates and their subsequens interaction with macrophages // Immunol. Letters. -1987. 14. -№ 3. -217-334.

218. Dahlgren C., Stendahl J. Role myeloheroxidase in luminol-dependent chemiluminescence of polimorphonuckear leukocytes // Infect, immunol.-1983.-39.-P. 736-742.

219. Damtew В., Spagniolo P. J. Leukotriene C4 from vascular endothelium enhances neutrophil adhesiveness // Prostagland., Leukotrienes and Essent. Fatty Acids. 1997.- 56. -№ 2.- P. 111-116.

220. Dekaris I., Marotti Т., Oirschot J. F. L., Asbeck B. S. Hydrogen peroxide modulation of the superoxide anions by stimulated neutrophils // Immunopharmacol. -1998. 20.- № 1. P. 103-117.

221. Derian С. K., Santulli R. J., Rao P. E., Solomon F. H., Barrett J. A. Ingibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators // J. Immunol. 1995. 154.- P. 308-317.

222. Drose J. A., Dennis M. A., Thickman D. Infection in utero: US findings in 19 cases // Radiology. 1991.- №1. - 178.-P. 369-374.

223. Egami Norio. The role of extracellular calcium on zinc hydroxideinduced superoxide production in rat neutrophils// Bull. Yamaguchi Med. Sch. 1996. 43. -№ 3-4. P. 83-89.

224. Elbim C., Gougerot-Pocidalo M.-A. Priming Study of human phagocytes oxidaive burst by flow cutometry // Hematol. and Cell Ther. -1996. 38. № 6. P. 527-535.

225. El-Maalem H., Fletcher J. Impaired neutrophilis function and myeloheroxidase deficiency in pregnency // Brit. J. Heamatol. -1980. 44 -№ 4. -P. 375-384.

226. Evans T. J., Buttery L. D. K., Carpenter A., Springall D. R. et al. Cytokinetreated human neutrophilis contain inducible nitric oxide synthase that produced nitration of ingested bacteria // J. Proc. Nat. Acaf. Sci. USA. 1996. 93, № 18. -P. 9553-9558.

227. Faticato A., D'Antov, Cranotti R. M. Iperproliferazione di cellule del sistema immunocomhetente in placente gestosich //G. ital. obstet. e ginecol. -1999. 21.-№7-8. -P. 331-333.

228. Ferrante A. N. Ig G subclasses in clinical immunology. Are we any wises? // J. Med. Lab. Sci. 1999. 53. -№ 3. -P. 140-148.

229. Gagioti S., Colepicolo P., Bevilacqua E. Reactive oxygen species and the phagocytosis process of hemochorial trophoblast // Cienc. e cult. 1996. 48. -№ 1-2.-P. 37-42.

230. Gamberala R., Giordano M.,Trevani Analfa S. et al. Modulation of human neutrophil apoptosis by immune complexes // J. Immunol. 1998. -161. -№ 7.- P. 3666-3674.

231. Gronlund M.-M., Nuutila J., Pelto L. et al. Mode of delivery direct the phagocyte functions of infants fo the first 6 monthes of life // Clin, and Exp. Immunol. 1999. 116. № 3. -P. 521-526.138

232. Haslett С., Savill J. S., Meaghel L. C. The neutrophil //Curr. Opin. Immunol. 1989. №2. - P. 10-21.

233. Hiby N, Doring G., Shitz P.O. The role of immune complexes in the pathogenesis of bacterial infections //Ann. Rev. Microbiol. -Vol. 40-Palo. Alto, Calif. -1986. P. -29-53.

234. Holmes K., Mardh P. A., Sparling P. Sexually transmitted disease. N.-Y., 1990.- 158 p.

235. Jeberianu C., Stoican L., Butunoiu S. et al. Anatomo-histological study of placenta diseasis //"35 Anniv. Dep. Anat., Histol. and Embriol. Varna", with Int. Particip., Varna, Sept. 18-20, 1997. - Scr. sci. med. - 1997. 30. - Suppl. № l.-P. 77.

236. Jiang Xiaoxia, Wu Tsai-Hung, Rubin Robert Brinding of neutrophils to target cell by opsonised zymosan enhances the cytotoxicity of neutrophil-produced H202//J. Immubol. 1997. 157. - № 5. P. 2468-2475.

237. Jong M. D., galasso G. J., Gazzard P. D. Summary of the II International Symposium on Cytomegalovirus // Antiviral. Res.- 1998. Oct. -39 (3). - P. 141-162.

238. Klein J. 0., Remington J. S. Infectious Diseases of the Fetus & Newborn Infant. Ed. Remigton J. S., Klein J. O. - W. B. Saunders Company. - 1995. -P. 1-19.

239. Kolomiytseva A. G., Didencko L. V., Zhabchenko I. A. et al. The role of infection in the development of feto-placental deficiency on preeclamsia: Abst. 12th World Congress of the International Spciety for the study of

240. Hypertension of Pregnancy. -Paris. -Luly 9-13. 2000 // Hypertens. Pregnancy. 2000. 19. - №1.-P. 137-145.

241. Krause P. J. Host defence during pregnancy: neutrophil chemotaxis and adherence // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1987. - 157. - P. 274-223.

242. Lale G., Liles W Conrad, Llewellun Claire, Price Thomas H. A. Effect of GM-CSF on neutrophiles kinetics and functio in normal human volunteers // J. Hematol. 1998. 57, № 1. P. 7-15.

243. Liu Ke-Xin, Kato Yokio, Kaku Tai-Ichi et al. Human Placenta extract stimulates liver regeneration in rats // Biol, and Pharm. Bull. 1998. 21. -№1. - P. 44-49.

244. Magor К. E., Vaster G. R. Ancestral immunity comes of age // Immunol. Today. 1998. - № 2. -P. 54-56.

245. Malassine A., Tarrade A., Cuibourdenche J. et al. Le placenta // Med. sci. 2000. 16- №3. -P. 329-335.

246. Marrocchi-Machado Cleini Mara, Lucisana-Valum Yara Maria. Clerance de imunocomplexes. Papel do complemento e dos polimortonucleares neutrofilos //Medicina. 1997. 30. № 2, P. 234-242.

247. McBride Alan G., Brown Guy C. Activated human neutrophils rahidly break down nitric oxide. FEBS Lett. -1997. 417. № 2. - P. 231-234.

248. Neonatal Haematology and Immunology. Ed. M. Xanthou, R. Bracci, B. Prindull. - D. V. Amstermdam, 1993. - p. 211.

249. Ogino Т., Packer L., Maguire J. Neutrophil antioxidant capacity during the respiratory burst // J. Free Radic. Diol. And Med. 1997. 23. - № 3. P. 445452.

250. Oliveria S. С., Harms J. S., Rech E. L. et al. The role of T cell substets and cytokines in the regulatio of intracellular bacterial infection // Bras. J. Med. and Biol. Res. 1998. 31. - № 1. -P. 77-84.

251. Ortga E., Garcia J. J., De la Fuente M. Ageing modulates some aspects of the non-specific immune response of murine macrophages and lymphocytes // Exp. Physiol. 2000. 85. - №5. - P. 519-525.

252. Park В. H. The use and limitations of nitroblue tetrasolium test as a diagnostic aid // J. Pediat. 1971. - №78. - P.376-385.

253. Persellin R. H. Inhibitors of inflammatory and immune responses in pregnancy serum // Clin. Reum. Dis. -1981. №7. -P. 769-781.

254. Plattner H., Knoll G. " The focal membrane fusion" revisited: toward a unified structural cobcept of biological membrane fusion. In: Signal transduction during biomembrane fusion. New York; London: Acad. Press. 1993. -Vol. 2.-P. 19-46.

255. Rappai A., Kraszanai P., Molnar G et al. Incidence of Chlamydia trachomatis infections in pregnancy, labor and in the newborn Orv. hetil. -1995,- Vol. 136.-P. 1945-1948.

256. Rathmell J. C., Thompson C. A. The central effectors of cell death in the immune system //Annu. Rev. Immunol. Vol. 17. 1999. - P. 781-828.

257. Rayburn W. F. Fetal movement monitoring // Clin. Obstet. Gynec. 1995. -38.-Ш-Р. 59-67.

258. Remington J., Klein J. O. Infection Diseases of the Fetus and newborn Infant. Philadelphia, 1990. - 204 p.

259. Report of the Committee of Infections Diseases. Red Book. -28-th Ed.-American Academy of Pediatrics. - Illinois. - 1991. - P. 115-140.

260. Rice G. E., Wong M. N., Farrugia W., Scitt K. F. Contribution of type II phospholipase A2 enzimatic activity in human term placenta // J. Endocrinol. -1998. 157.-№1.-P. 25-31.

261. Richardson В. S. Fetal adaptive responses to hypoxemia. In: Pediatrics Perinatology. Ed. by P. D. Glucman, M. A. Heyman. Arnold 1996. 228233.

262. Sanfilippo T. S., Stoelk E. M. Human Placenta Clinical Perspectives. Ed. J. P. Lavery. Rockvill, 1987. -340 p.

263. Schore Jeffreu S., Carroll Michael C., Brown Eric A macrophage invasion mechanism of pathogenic mycobacteria // J. Sciense. -1997. 277. № 5329. -P. 1091-1093.

264. Sht'lhaas C. S., Coffman Т., Dargie P. J. Intravillous eicosanoid compratm-ntalisations and regulation of placenta blood flow // J. Soc. Gynecol. Invv Stig. 1997. - Vol. 4 - K°2. -P 58-53.

265. Sheridan D. J., Cullen M. J., Tupan M. J. Qualitative and quantitative observations on ultra structural changes during postnatal life in the cat miocardium // Journal of molecular and Cellular Cardiology. 1979. - № 2. -1173-1181.

266. Sival D. A. Stadies on fetal motor behavior in normal and complicaned pregnancies // Early Hum. Dev. 1993. 34.- № 12. -P. 13-20.

267. Stagno S. Infectious Diseases of the Fetus & Newborn Infant. Ed. Remigton J. S., Klein J. O. W. B. Saunders Company. - 1995. -P. 312-353.

268. Stallmach Т., Karolui L., Lichtlen P. Fetuses from preeclamptic mothers show reduced hepatic erythropoiesis // Pediatr. Res. 1998. - Vol. 43. - № 3. -P. 349-354.

269. Stewart W. B. Blood flow and metabolism in the developing brain // Semin. Perinatol. 1987. -Vol. 9. -№ 2. - P. 112-116.

270. Sukhikh G. Т., Vanko L. V. Interrelationships between immune and reproductive systems in human // Russ. J. Immunol. -1999. 4. -№ 4. P. 312314.

271. Takanashi Kaori, Honma Takashi, Kashiwagi Tomohiro et al. Detection and measurement of urinary 2-hydroxyestradiol 17- sulfate, a protential placental antixidant during pregnancy // Clin. Chem. 2000. 46. -№ 3.- P. 373378.

272. Taneja Rashmi, Rameshwar Pranela, Upperman Jeffrey et al. Effects of hypoxia on granulocytic-monocytic progenitors in rats. Role of bone marrow stromon // Amer. J. Hematol. 2000. 64. -№ 1. - P. 20-25.

273. Tapanainen P. S., Bang P., Muller H. L. Hypoxia induced changes in insulin-like growth factors and their binding proteins in pregnant rats // Norm. Res. 1997. - Vol. 48. - № 5. - P. 227-234.

274. Taylor С. M., Stevens H., Anthony F. W. Influence of hypoxia in vascular endothelial growth factors and chorionic gonadotrophin production in the trophoblast-derived cell lines: JEC, Jar and Be Wo // Placenta. 1997. - Vol. 18.-№5.-P. 451-458.

275. Thilagathon В., Athanasiou S., Ozmen S. Umbilical cord blood erythroblast count as an index of intrauterine hypoxia // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. 1994. - Vol. 70. -№ 3. -P. 192-194.

276. Tulenko T. N. Regional sensitivity to vasoactive polypeptides in the human umbilicoplacental vasculature // Amer. J. Obstet. Gynec. 1979. - Vol. 135.-Xo5.-P. 629-636.

277. Volons M. R., Goel К. M. Leucocytes function in normal and preterm infants // Acta Peadiat. Scand. 1974. - Vol. 63. - P. 122-136.

278. Verijt С. E. H., Kroos W. L., Van Noort W. L. Binding of Human transferrin Variants Microvillous and Basal Membane Vesicles from Human Term Placenta // Placenta 1997. - Vol. 18. -№ 1. -P. 71-77.

279. Walker P. W., Hale J. R., Fawwcetoll A. A. Cardivascular responses to heart stress in late gestation fetal sheep // Exp. Physiol. 1995. - Vol. 80. - № 5. -P. 755-766.

280. Watson F., Gasmy E., Edwarts Steven W. J. Stimulation of intracellular calcium levels in huvan neutrophils by so'uble immune complexes // Biol. Chem. -1997. 373. -№ 29. -P. 1748-1751.

281. Wheeler Т., Elcock C. L., Anthony F. M. Angiogenesis and placental enviroment // Placenta 1995. - Vol. 16. -№ 3. -P. 289-296.

282. Wirthmueller U., Dewald В., Thelen M. et al. Properdin, a positive regulator of complemebt activation, is released from secondary granules of stimulated peripheral blood neutrophils // J. Immunol. 1997. 158. № 9. P. 4444-4451.

283. Wilhelm J., Frydrychova M., Hesinova A., Vizek M. Production hydrogen peroxide by peritoneal macrophages from rats exposed to subacute and chronic hypoxia // Phisiol. Res. 1997. 46. - № 2. -P. 35-39.

284. Wright С., Hinchliffe S. F., Taylor C. Fetal patology in intrauterine death due to parvovirus В 19 infections // Br. J. Obstet. Gynaec. 1996. 103.- №2.-P. 133-136.

285. Xu S., HoJanag M, Hakansson L. et al. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CS1) induces the productionof cytocynes in vivo // Brit. J. Haematol. -2000. 108. -№ 4. P. 848-853.

286. Zipfel M., Gerber C., Niethammer D., Bruchelt G. Evidance for the activions myeloperoxidase by f-meth-leu-phe prior to its ueleas in neutrophil geanulocytes // Biochim. and Biophys. Res. Common. 1997. 232. № 1. P. 209-212.