Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Анализ структуры побочных лекарственных реакций на основе ведущих механизмов их развития и обоснование комплексной схемы дифференциальной диагностики

ЭР Г: £ 9 £

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫ 1 0РД5&4 ТРУДОВОК- КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДЩ4НСКИЙ ИНСТИТУТ им. С.В.КУРЖОВА

. На правах рукописи

скорсаодкт олвся Валерьевна

АНАЛИЗ СТРУКТУРЫ ПО^ОЧШХ ДАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ. НА 'ОСНОВЕ ВЕДУЩИХ МЕХАНИЗМОВ ИХ ' РАЗВИТИЯ И ОБОСНОВАНИЕ КОШШСЯОй СХЯЛЫ ДИИЕРгЕЩШЬНОу! ДИАГНОСТИКИ

14,00.25 - фармакология

Автореферат диссертации на с.оискание ученой степени кандидата медицинских наук

каоань-1992

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики Казанского Государственного .института усовершенствования врачей имени В.И.Ленина

Научный руководитель - доктор медицинских наук,

профессор Цибулькин А.Л.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор Гараев Г.С.

доктор медицинских наук профессор Лазарева Д.Н.

Ведущее учреждение - Российский Государственный

медицинский университет

Защита состоится "1992 г. в^^^Цасов на заседании специализированного теоретического Ученого Совета Л 084.29.03 при Казанском государственном ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им. С.В.Курашрва (420012, г.Казань, ул.Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского медицинского института (Бутлерова, 49).

Автореферат разослан " ЫЖ&Д. 1993 г>

Ученый секретарь специализированного Совета старший лаучнып сотрудник,

кандидат медицинских наук РД.АШЕ13ЛН0В

ОБЦАЯ XAPAKTiSPKCTKKA РАБОТЫ

-Бкстрое развитие фармакологии к фармации приводит к формированию нозых классов лекарственных средств и пополнению традиционных разделов 'фармакологии новыми группами лекарственных препаратов. Это привело к возникновению серьезной

л - • - ■

проблемы нежелательного действия лекарственных средств на орга-' низм (А.Н.Кудрин, IS9I). Кроме того, ваянейшаи причинами учащения побочных лекарственных реакций (11ЛР) явились рост потребления лакарстЕ, распространенная полипрагыазия, особенно в последние годы, а такяе возрастающая химизация в бнту, -которая обусловливает возможность скрытой сенсибилизации.

Таким образом, актуальность изучения проблемы ПЛР является очевидной. Исследования различных авторов показывают, что в США доля сенсибилизированных лекарственными препаратами людей составляет до 5-12$ населения ( v/adowits, Schweiger, 1979). При аналогичных исследованиях в Швейцарии получены данные о лекарственных осложнениях: в условиях амбулаторного лечешм - 6,9fi, а при стационарном - 13,7-17,8;"о (А.Мегер, I9S0). Достаточно высоким остается уровень лекарственных осложнений и в нашей стране. По данным различных авгороз, частота ПЛР колеблется от 0,5 до 60%, что обусловлено различным подходом к оценке этих осложнений и недостатками в их учете (Ю.П.Бородин, 1975).

Следует подчеркнуть, что среди всёх ПЛР собственно лекарственная аллергия как феномен, обусловленный иммунологическими механизмами, не является столь распространенной, как это считалось ранее, и составляет лишь 6-101 всех наблюдаемых ПШ? ( Parker, 1982). Поэтому выявление и характеристика отдельных патогенетических форм ПЛР, являющихся наиболее значимыми в их структуре при различной патологии, приобретает особое значение.

Кроме того, следует признать, что несмотря на большое количество информационного материала по диагностике ШЕР, современная медицина не располагает методами как in vivo , так и in vitro , которые позволили бы достоверно и без всякой опасности для больного ставить этиологический диагноз ПДР. В связи с ami немалое значение имеет правильный подбор комплекса диагностических мероприятий, доступных для широкого применения в клинике, поскольку возникновение ШЕР осложняет течение основного, заболевания и нередко является причиной легального исхода.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилась разработка информативных методов для дифференциальной диагностики различных форм ПДР на основе исследования клинических и лабораторных показателей, а также анализа ведущих механизмов их развития.

Для реализации цели исследования были поставлены следующие задази:

1. Разработать методические подходы к оценке повышенной чувствительности к гистамину как одному из механизмов развития ПЛР ;

2. .'Провести сравнительную'оценку информативности некоторых тестов in vivo и in vitro , используемых для диагностики ПДР ;

3. Изучить структуру ШЕР у больных с различными-заболеваниями ;

- 4. Обозначить роль отдельных групп препаратов в структуреПЛР;

"5. Разработать оптимальный'набор критериев для дифференциальной диагностики различных форм ПЛР.

1. Впервые разработан метод, позволяющий выделить группы риска развития анафилактических и анафилакгоидных реакций у пациентов, получающих лекарственную терапию.

2. Представлен анализ структуры ПЛР среди больных с различ-

ними видами патологии.

3. Определены группы препаратов, наиболее часто являющихся причиной осложнений лекарственной терапии, выделены ведущие механизмы их развития.

4. На основе анализа полученного материала разработан опги-.. мальный набор критериев для дифференциальной диагностики-различных форм ШГР на основе исследования клинических и лабораторных признаков, а гакзсе анализа ведущих механизмов их развития.

• Впервые предлояен доступный, информативный и безопасный метод исследования, позволяющий выделить группы риска развития анафилактических и анафилакто-идных реакций у пациентов на основе определения повышенной чувствительности к гистамину. Кроме того, практическому здравоохранению предложен комплекс диагностических мероприятий, позволяющий установить этиологический диагноз ШЕР, а также осуществить подбор медикамента больному, имевшему лекарственные осложнения в анагл- . незе.

Представлена характеристика ведущих форм ПЛР, связанных с применением широко использующихся лекарственных средств.

Использование предложенного комплекса диагностических методов ШЗР позволяет внедрить в работу клинических отделений различного профиля конкретные меры профилактики лекарственных осложнений.

1. Результаты проведенных исследований внедрены в учебный ■ процесс на кафедре эндокринологии, клинической иммунологии и аллергологии Казанского Государственного медицинского института им. С.В.Курашова.

2. Предложенный комплекс дийференциатыьно-диагносгических ме-

роприятий различных ПЛР внедрен в практику отделений Республиканской клинической больницы Республики Татарстан, поликлиники В 2 г.Казани.

Апробация работы. Результаты проведенного исследования доложены и обсувденьГна Всесоюзных конференциях "Побочное действие лекарственных средств" (Москва, 1990), "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991), заседании научного общества фармакологов Республики Татарстан (1992).

Публикации.результатов исследование. По материалам проведенных исследований опубликовано 4 работы, из них 2 - в материалах Всесоюзных конференций.-

Положения к.вдносщлде., на. .заиМУ-

1. Включение в комплекс мероприятий по диагностике и профилактике ШЕР теста торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с гистаыином позволяет выделить больных с риском развития анафилактических и анафилактоидных реакций.

2. Частота ПЛР является максимальной у больных с хроническими воспалительными заболеваниями, что обусловлено регулярным приемом лекарственных препаратов. Ведущими прёпаратами являются антибиотики группы пенициллина.

3. Наиболее тяжелые клинические проявления ПЛР наблюдаются , у больных с атоническими заболеваниями.

. .4. В структуре 1ШР на общие анестетики преобладают анафилак--тоидные" реакции; основу ШЕР на местные анестетики, НПВС и амино-гликозиды составляют токсические'реакции.

5. Наиболее рациональной комбинацией методов, используемых для диагностики ПЛР, является: аллергологический и фармакотерапевтический анамнез ; ТТЕЗЛ in vivo с лекарственными препаратами и гистамином ; скарификационные конные пробы с препаратом ; содер-

жание эозинофилов в периферической крови ; уровень общего и специфического igE в сыворотке.

Структурами рбь&м диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, главы собственных, .исследований, .обсуждения.полученных результатов, выводов,.. .. практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа иллюстрирована II таблицами, 10 рисунками. Указатель литературы содержит 49 отечественных и 66 зарубежных источников.

. ' . СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ■

!_._ Методы исследования и объем работы

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 123 больных в возрасте от 16 до 60 лет, имевших лекарственные осложнения в анамнезе. Среди них 21 мужчина (I7>) и 102 женщины (83$).

Все 123 больных были разделены на группы по характеру основного заболевания: больные, страданцие хроническими воспалительными заболеваниями - 54 ( 43,9$) ; больные, имеющие атонические заболевания - 21 (17,0$) ; больше с аутоиммунной патологией - 18 (14,6$) ; больше, тещие эндокринные заболевания - 10.(8,1$).. Кроме того, выделена группа операционных больных, имевших лекарственные осложнения в прошлом - II (8,9$), а также лица, имеющие постоянный профессиональный контакт с медикаментами - 20 (16,2$).

С целью проведения дифференциальной диагностики различных форм ПЛР применялись следующие методы: сбор аллергологического и фармакотерапевгического анамнеза ; тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов (ТТЕЗЛ) in vivo с лекарственными препаратами (А.Д.Адо, IS84) и гистамином ; постановка скарификационных кожных проб с лекарственными препаратами-и другими неинфекционны-

ми аллергенами; определение количества эозинофилов в периферической крови, а также исследование уровня общего , igE в сыворотке крови и специфического IgE в rast с помощью стандартных коммерческих наборов " Pharmacia IgE ria " И " Phadebas rast Pharmacia " (Швеция). Кроме того, проводилось исследование имму-нограммы больным, имевшим Ш1Р.

Статистическая обработка материала проведена с использованием средств пакета программ анализа информации здравоохранения (КМ, 1990, по заказу МЗ ТССР) стандартными статистическими методами (К.А.Буштуева, И.С.Спучанко, 1979 ; Ш.М.Вахитов, 1983 ; Э. Ллойд и соавт., 1990).

Сравнительный анализ эффективности диагностических методов различных форм ШЕР выполнен на основании изучения корреляционной зависимости результатов этих тестов.

Результаты .иссл^довашм и,их.дбсужддние

Анализ проведенной сравнительной оценки эффективности изучаемых методов показал, что тщательный сбор аллергологического и фар-макотерапевтического анамнеза с уточнением генетической предрасположенности, профессионального контакта с медикаментами, клинических проявлений IUP, перенесенных в прошлом, до настоящего времени является-важным методом диагностика. В наших исследованиях положительный фармакотералевтический и аллергологический анамнез был выявлен у 32,84$.больных, причем у пациентов,- перенесших анафилактические реакции, положительный фармакотералевтический и аллергологический анамнез отмечен у 100$ обследованных. Напротив, в груше больных, имевших ПЛР, отнесенные по механизму развитие в объединенную группу, аллергологический и фармакотералевтический анамнез был не отягощен, а у больных с анафилактоидными реакциями положительный анамнез' обнаружен в 52$ случаев (рис.1).

Рио. I Диагноотическал вначимооть отдельных теотоо, применяемы* и различных групп пациентов.в зависимости от механизмов развития ППР

Объединенная гвчппа П П Р

У////////ЛЪЯЯ

Янамнео

ТТЕЭП г пвеп.

ТТЕЭП с ['йот.

юох

Лнашмлактнчеокне

КУП преп.

п п р

а а к

ОдЕ о &и|.

ев шт (/////////у У///-////У/ Ш0Ш У/УУ//У//У. тщ ЩШ ■1 ФШШШ I1? NN •11N111

1 ::■. п ■М

Ананнез

ТТЕЭП

г пвеп.

ТТЕЭП

и ГИСТ,

ЮОХ

[1на9илактоилные '

УЛУА'А

К/ П преп.

ii л р

а я к

ЛдЕ

1»

щШя-

'////У/////

у/У/У

[гУ>//>

гуллттГ

Лнаннеа

ТТЕЭП * преп,

.ТТЕЭП с гиот.

К/П о преп.

ОдЕ оБц,

Таким образом, результаты анамнеза позволяют предположить возможный механизм ШР, выделить больных группы риска, определить показания доя обследования другими методами.

Среди тестов, относящихся к группе методов in. vivo , нами изучались скаржоикавдонные кожные пробы с медикаментами, а также ТТЕЭЛ in vivo с лекарственными препаратами (А.Д.Ддо, IS80).

Наиболее часто положительные кожные пробы отмечены у больных, перенесших анафилактические реакции (82|). В группе больных с ана-филактоидными реакциями положительные кожные пробы отмечались у меньшего числа больных (50%). Наименьшее количество положительных кожных проб выявлено в объединенной группе ШЕР {7%) (рис.1).

Коэффициент корреляции мекду результатами кожных проб и ТТЕЭ1 in vivo с препаратом составил 0,47; с данными фармакотерапевтиче-ского анамнеза - 0,4, что указывает на среднюю прямую связь межлу этими методами (табл.1). .

Следовательно.можно сделать вывод, что несмотря на ряд недостатков (отсутствие препаратов активных метаболитов большинства лекарственных препаратов, которые являются индукторами ПНР и др.), метод кожного тестирования целесообразно включать в комплекс диагностических мероприятий ШР, учитывая простоту выполнения,доступность для клиники любого профиля, быстроту получения результатов, а также достаточную информативность.

Другим диагностическим методом, используемым in vivo .является ТТЕЭЛ in vivo с лекарственными препаратами.

В наших исследованиях положительные результаты этого геста получены у 46,2^ больных, где значительная часть положительных ре- ~ зультатов приходится.на долю анафилактических (97,7$) и анафилакто-идных (96,8$) реакции (рис.1). Следует отметить, что,по результатам наших исследований, этот тест оказался наиболее информативным в ди-

Таблица I.

Корреляционная зависимость между различными , методами, используемыми для диагностики ПЛР.

Диагностические методы Данные анамнеза ТТЕЭЛ in vivo с преп-м ТТЕЭЛ in vivo с гист-м Скарифик. кож. пробы с преп-м ЗозиноФ. перифер. крови

Данные анамнеза ШГШУ! M&iiSiriiM 0. 4348 прямая средняя 0. 5117 прямая средняя 0. 4017 прямая средняя 0.1703 прямая слабая

ТТЕЭЛ in VIVO с преп-м 0. 4348 прямая средняя Г и íil toSr и! 0. 7300 прямая сильная 0. 4661 прямая ■ средняя 0.1283 прямая слабая

ТТЕЭЛ in VIVO С- гист-м 0. 5117 прямая средняя 0. 7300 прямая сильная , тр> f^l 11 «В I1 Ш J 0. 4332 прямая средняя 0. 2008 прямая слабая

Скарифик. кох пробы с преп-м 0. 4017 прямая средняя 0. 4661 прямая средняя 0. 4332 прямая средняя Г (?) I 0.1435 прямая слабая

Эозиноф. перифер. крови 0.1703 прямая слабая 0.1233 прямая слабая 0. 2008 прямая слабая 0.1435 прямая слабая И 1 Г! И I М РАК «Ж

агностике ПЛР. Он шел высокий процент совпадения результатов с уровнем общего igE сыворотки крови: при анафилактических реакциях в 92$, в объединенной группе ПЛР - 72$. Заслуживает внимания тот факт, что положительным ТТЕЗЛ in vivo с препаратом оказался и в большинстве случаев анафилактоидных реакций, в го время как уровень общего igE • сыворотки крови у этой группы больных оказался низким. Возможно, это связано с эффектом гистаминолиберации, которым обладают некоторые препараты.

■ К методу ТТЕЗЛ in vivo ' с препаратом нами предложено дополнение - ТТЕЭЛ in vivo с 0,01$ раствором гистамина. для этого ' была проведена серия исследований у 20 здоровых, а также у 20 больных, имевших атопические заболевания в анамнезе. При анализе'полученных данных выяснилось, что 0,01$ раствор гистамина - 1,0 мл вызывал торможение миграции лейкоцитов более чем на 30$ у больных ' с атопическими заболеваниями и не" вызывал такового у здоровых, р < 0,01. Вероятно, этот факт можно объяснить своеобразной повышенной чувствительностью атопиков к малым дозам гистамина в отличие от здоровых индивидов.

При проведении корреляционного анализа между ТТЕЭЛ с препаратом и ТТЕЭЛ с гисгамином коэффициент корреляции составил 0,73, что означает прямую значимую связь этих методов (табл.1).

Таким образом, у большинства больных результаты ТТЕЭЛ in vivo с препаратом и'ТТЕЭЛ in'Vivo" "с гистаыином изменялись однонап-равленно, и положительные результаты наблюдались 'у больных как с анафилактическими, так и с анафилактоидными реакциями. Этот факт может быть весьма важным, так как при условии исследования уровня общего 1бЗ сыворотки крови у этих'же больных позволяет провести дифференциальную диагностику между анафилактическими и анафилактоидными реакциями. ' '

Тесты in vitro имеют очевидные преимущества', так как позволяют избежать каких-либо осложнений у больного при юс постановке. Однако их достоверность сомнительна в связи с отсутствием специальных форм аллергенов для постановки in vitro . В своих исследованиях мы определяли уровень общего и специфического igE в сыворотке крови. Повышенный уровень общего IgE оказался у больных, страдающих атопическими заболеваниями, а также у тех, которые перенесли анафилактическую реакцию на тот или иной медикамент. Низкий уровень общего IgE обнаружен у больных, лереневших анафилакто-идные ПЛР, а также реакции, которые по механизму развития мы отнесли в- объединенную группу.

Следует отметить, что результаты исследований общего IgE сыворотки крови имеют высокую частоту совпадений с результатами ТТЕЭЛ in vivo с препаратом и гистамкном, а также данными анамнеза.

У больных, получавших пенициллин, исследовался уровень специфического IgE к пенициллину в PACT. Высокий уровень специфического IgE к пенициллину выявлен у 23 (32^) больных, что подтверждает гиперчувствительность к пенициллину у этих больных. При анализе полученных результатов в PACT и данных анамнеза, а также показателей ТТЕЭЛ in vivo с препаратом и гистамином, результатов кожных проб, они были положительными. Следовательно, приведенные данные указывают на высокую ценность метода для диагностики ПЛР

. - ■ - • -к ■ -

и необходимость включения определения уровня общего и специфического IgE в комплекс диагностических мероприятий, направленных на выявление того или иного механизма ПЛР.

Кроме изложенных выше методов, каждому больному проводилось исследование периферической крови с обязательным подсчетом эозино-филов в лейкоформуле. В наших исследованиях.эозинофилия наблюдалась только у 11,4$ больных, однако наиболее часто повышение коли-

чества эозинофилов в крови отмечено у больных с анафилактическими реакциями (частота положительных результатов составила 19$) (рис Л

Коэффициент корреляции уровня эозинофилов с данными других тестов в среднем составил 0,2, что указывает на слабую корреляцию результатов этих методов (габл.1), поэтому большой диагностической ценности этот метод не представляет, но гак как практически каждому больному проводится исследование периферической крови, выявление эозинофилии является дополнительным критерием в диагностике ШП Нормальные же показатели эозинофилов не определяют диагноз ПЛР.

Малую диагностическую ценность имели методы, характеризующие, показатели иммунного-статуса больных. По результатам наших' исследований, выявленные сдвиги показателей .иммунограммы (снижение абсолютного количества Т-лимфоцигов и др.) не. были закономерны, а соотвез ствовали скорее клинике основного заболевания, нежели обусловлены ПЛР. '

Таким образом, приведенные данные показывают, что современная медицина не располагает в настоящее время методом, который позволил бы самостоятельно и с большой степенью достоверности диагностировать ПЛР. " '

На основании проведенного сравнительного анализа эффективноеи изучаемой группы методов можно сделать вывод, что наиболее рациональной комбинацией тестов является: аллергологический и фармакоте-ралевтический анамнез ; ТТЕЭЛ in vivo с лекарственными препаратами и гистамином ; скарификационные кожныепробы с препаратом ; исследс вание количества эозинофилов периферической крови, а также определение уровня общего . igE сыворотки и специфического igE в PACT.

Обследование больных указанной группой методов позволило разделить все ПЛР по механизму их развития на три группы и проанализи-

ровать структуру ПНР при различной патологии. v

Согласно классификации Hathews к.Р. (1984), были выделены: анафилактические ПНР, анафилактоидные ШЕР, ПЛР объединенной группы. В последнюю группу вошли: токсические реакции, интерференция лекарств, суперинфекция, а также аллергические реакции П,Ш,1У типов ( Gell Р., Coombs, 1968 ).

Анализ полученных результатов показал, что наибольшая частота ПЛР наблюдается у больных, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями (43,9$). Значительно меньшая частота ПЛР отмечена у больных с агопическими заболеваниями (1%), с аутоиммунной патологией (14,6$), у медицинских работников, постоянно контактирующих с лекарственными препаратами (16,2$). Только в 8% случаев ПЛР возникали у предоперационных больных и больных, имеющих эндокринные заболевания.

При рассмотрении структуры ПЛР в каждой изучаемой группе выявляется ряд заслуживающих внимания закономерностей. Так, у больных с агопическими заболеваниями отмечается преобладание .анафилактических реакций (33$) и.достаточно высокий лроценг анафилактоидных реакций (29$), что объясняется особенностями иммуногенного аппарата у людей с наследственным расположением к аллергии вообще и лекарственной аллергии в частности, а также готовностью к освобождению медиаторов.

- . . . . - - - . ■ . - - ¥ -Следует отметить преобладание тяжелых форм ПЛР у больных этой

группы: анафилактический шок наблюдается в 24$ случаев, генерализованная крапивница, отек Квинке - в 43$ случаев.

Высокий риск развития аллергических реакций отмечен и в группе больных, имеющих постоянный профессиональный контакт с медикаментами, у которых анафилактические реакции отмечены в 35$ случаев. Безусловно, у этой категории больннх имеет значение эффект "скрытой

сенсибилизации", когда в последующем после первой инъекции препарата развивается типичная анафилактическая реакция.

Нельзя не обратить внимания на достаточно высокий процент аяа филактоидных реакций В' группе больных, подвергшихся оперативному лечению (27$) и полное отсутствие аллергических реакций I типа. Вероятно, это связано со спектром медикаментов-, используемых в-период вводного наркоза (тиопентал, гексенал и др. миорелаксанты), а также с необходимостью внутривенного пути введения практически всех используемых препаратов.

Совершенно иная структура ДЛР выявлена у больных с аутоиммунной патологией и именцих эндокринные заболевания, где наиболее высокого процента достигли токсические реакции (71,4 и 87,1% соот- -ветсгвенно). Этот факт можно объяснить необходимостью проведения длительных курсов комбинированной терапии, часто в больших дозах.

Структура ПЛР претерпевала существенные изменения в зависимости от применяемого лекарственного препарата. В частности, у больных, получавших пенициллин, 32% всех развившихся ПЛР относились к аллергическим реакциям I типа.

Среди препаратов, относящихся к пенициллиновой группе антибиотиков, наиболее часто свое побочное действие проявлял пенициллин (86$). Значительно реже в возникновении ПЛР были виновны полусинге-тические пенициллина (ампициллин, оксациллин, метищллин).

Совершенно иная структура характерна для ПЛР, связанных с прит менением анестетиков. Обращает внимание очень небольшое количество анафилактических реакций (11$) и, наоборот, преобладание анафилак-тоидных реакций (47$), большинство из которых обусловлено введением общих анестетиков (препараты вводного наркоза и др.).

Преобладание анафилактоидного типа реагирования,"очевидно, связано с тем, что вышеуказанные лекарственные средства способны

вызшзать прямое высвобождение гистамина, т.е. являются гистамино- _ либераторами, не исключается и комплементзависимый механизм развития этих- реакций, когда внутривенный путь введения препаратов запускает каскад реакций альтернативного пути активащи системы комплемента с последующим развитием клинической картины анафилактоид-ной реакции.

Среди побочных эффектов, связанных с применением месгноанесте-зирумцих средств, наиболее значительное место занимают токсические реакции (55$), которые клинически проявлялись, главным образом, влиянием на центральную нервную систему (головные боли, головокру-' женив, судороги и др.), а также на сердечно-сосудистую систему (повышение артериального давления, тахикардия). По нашим данным, 1% реакций, связанных с применением местных анестетиков, было обусловлено введением новокаина (производное парааминобензойной кислоты), лидокаин (производное ацетанилида) значительно реже вызывал ПЛР, более "того, являлся препаратом выбора при непереносимости новокаина.

Значительное место занимают токсические реакции и в группе больных,, получавших КПЗС (67%), которые клинически, выражались нарушениями со-стороны желудочно-кишечного тракта (в форме тошноты, потери аппетита, "болей в животе), неврологическими проявлениями (в форме"головных болей, головокружений), у части больных мы наблюдали папулезные высыпания. Среди препаратов, относящихся к группе ННВС, наиболее часто побочные реакции возникали после приема производных индола (индометацин), а также производных пиразолонов (реопирин). В меньшей степени причиной ПЛР являлись ибупрофен, яапрок-сен (производные уксусной кислоты) и ацетилсалициловая кислота.

Преобладающими токсические реакции оказались в группе больных, получавших антибиотики аминогликозида (89$). Клинически они выражались в нарушениях слуха, функции почек,-появлением у части больных

лапулезных высыланий.

Таким образом, приведенные данные позволяют сделать вывод о том, что на структуру ПЛР оказывают влияние несколько факторов: па тогенетические и клинические особенности основного заболевания и, в связи с'этим, различная частота приема лекарственных средств в соответствующих дозировках. Кроме того, оказывают влияние сами "яри| ■меняемые препараты, гак как каждая из изучаемых групп медикаментов имеет собственные особенности, структуры ШЕР, небезразличен также ] профессиональный контакт с лекарственными средствами, так как,на основании анализа полученных данных, показано,' что эти лица сосгав-дяюг группу повышенного'риска по возможности возникновения. ПЛР, а з спектре этих реакций преобладающими являются аллергические.

- С целью решения проблемы выбора метода диагностики ПЛР была проанализирована группа тестов. На основании полученных результата можно сделать вывод, что наиболее рациональной-комбинацией, позволяющей выделить дифференциальные диагностические признаки отдельных форм ПЛР, является: аллергологический и фармакогерапевтический анад нез ; ТТЕЭЛ in vivo с лекарственными препаратами и гисгамином ; скарификационные кожные пробы с лекарственными- препаратами ; определение количества эозинофилов периферической крови, а также уровня общего и специфического igE • в сыворотке.

■Приведенные методы являются доступными для использования в кл! ническом учревдении любого профиля, являются простыми в исполнении, обладают достаточной информативностью результатов. Они позволяют выяснить конкретный препарат, являющийся этиологическим фактором развития ПЛР, а также могут быть использованы для подбора лекарственной терапии при отягощенном фармакотерапевтическом анамнезе.

вывода

1. В настоящее время не существует единого методического приема для диагностики природы ЛЛР. Необходимо комплексное обследовант для дифференциальной диагностики различных форм 1IJIP.

2. Целесообразным является включение в комплекс диагностических мероприятий различных ШЕР геста торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo с 0,01$ раствор® гистамина для выявления пациентов, тлеющих повышенную чувствительность к гистамкну.

3. Частота ШЕР является максимально! у больных с хроническими воспалительными заболеваниями, что обусловлено"регулярным приемом больших доз лекарственных препаратов. Ведущими препаратами являюrcf антибиотики группы пенициллина.

4. Яри агонических заболеваниях частота ШЕР существенно не отличается от других групп больных, но в их структуре преобладают аллергические реакции, отличающиеся тяжестью клинических проявлений.

5. Высокий риск развития аллергических реакций характерен для лиц, имеющих постоянный профессиональный контакт с медикаментами.-

6.:В группе операционных больных, имевших лекарственные осложнения в анамнезе, преобладающими являются анафилакгоидные реакции;, обусловленные введением препаратов вводного наркоза.

7. У больных с аутоиммунной й эндокринной патологией основу Ш составляют токсические реакции;

8. Анализ результатов проведенной сравнительной'оценки изученных методов показал, что наиболее рациональной их комбинацией для дифференциальной диагностики различных' ШЕР является: аллергологиче-ский и фармакотерапевтический анамнез ; ТТЕЭЛ in vivo с лекарственными препаратами и гистамином ; скарификационные кожные пробы с препаратом ; содержание эозинофилов в периферической крови ; уровень общего и специфического igE в сыворотке.

ПРАКТШЕСККЗ РЖШЕНДА1ЩИ

1. Предложен комплекс информативных диагностико-лабораторных тестов для широкого применения, с целью дифференциальной диагнос- • тики и профилактики ПЛР, а также подбора медикаментов больному с лекарственными осложнениями в анамнезе: сбор аллергологического и фармакотерапевтического анамнеза; проведение геста торможения эмиграции лейкоцитов in vivo , с лекарственными препаратами и гистами-ном ; постановка скарифккационных кожных проб с лекарственными препаратами ; исследование количесгва эозинофилов периферической крови; определение уровня общего и специфического igE в сыворотке крови.

2. При диагностическом поиске для уточнения патогенеза отдельных форм ПЛР наряду с ТТЕЭЛ in vivo с. лекарственными препаратами, по А.Д.Ддо, предложено дополнение - ТТЕЭЛ in vivo с 0,01% раствором гистачина, результаты которого позволяют выделить больных группы риска развития анафилактических и анафйлактоидных реакций и тем самым обеспечить их своевременную профилактику.

3. Особенности структуры ПЛР изучаемых групп препаратов целесообразно учитывать при лечении больных с различной патологией, имевших лекарственные осложнения в анамнезе.

СПИСОК РАБОТ ПО ТгЫЕ ДИССЕРТАЦИИ

. I. Скороходаина О.В. Значение ТТ2ЭЛ в диагностике лекарственной аллергии //Тез.докл. конференции молодых ученых Казанского ГИДУВа. - Казань, 1989. - С.84.

2. Дибулькина В.Н., Скороходаина,О.В. Роль комплексного исследования в диагностике и профилактике лекарственной аллергии //Тез. докл. У1 Всесоюзн. конференции "Побочное действие лекарственных средств". - М., 1990. - С.196-198.

3. Цибулькина В.Н., Скороходаша О.В. Риск, развития побочных лекарственных реакций при терапии антибиотиками //Тез.докл.Всесоюзн. конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций". - М., 1991. - С.694.

4. Цибулькина В.Н., Скороходкика О.В. Диагностика повышенной чувствительности к пенициллину //¡.¡атериалы Республиканской научно-практической конференции ТССР "Современные методы диагностики и лечения". -Казань, 1251. - С. 175.