Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ 1 5 /,'дп 2002 РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ

АКАДЕМИЯ

иа правах рукописи

КОЛПАКОВА

Татьяна Анатольевна

ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ ЛЁГКИХ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени-доктора медицинских наук

Новосибирск - 2002

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант

Член-корреспондент РЛМН,

доктор медицинских наук, профессор Урсов И.Г.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор И.Ф.Копылова Доктор медицинских наук, профессор Ю.Н.Курунов Доктор медицинских наук, профессор А.П.Огнрснко

Ведущая организация:

Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии МЗ РФ

Защита диссертации состоится "_%_" «Лл-СзьЛ 2002 г.

на заседании диссертационного совета Д 208.062.01 в Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ 630091, Новосибирск, Красный проспект, 52, тел. (383-2) 20-06-53

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ

Автореферат разослан " ^ " орууУоьАЗ.» 2002 г.

доцент

Учёный секретарь диесертацис 8.062.01,

кандидат медицинских наук,

Н.Г.Патурина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Осложнения антибактериальной терапии являются частью проблемы лечения больных туберкулёзом лёгких. Частота побочных реакций на противотуберкулёзные препараты (ПТП) колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию (Убайдуллаев A.M. соавт., 1998; Хоменко А.Г., 1998; Devoto F.M., et al., 1997).

Среди факторов, способствующих их развитию, особое место занимают сопутствующие туберкулёзу заболевания (Пунга В.В. с соавт., 1997; Урсов И.Г. с соавт., 1994, 1998; Dossing М, 1996), которые встречаются в 12% - 89,1% случаев (Уварова О.А с соавт., 1994; Корсцкая Н.М., Москаленко Л.В., 1997; Aoyagi Т., 1987). 1То данным В.Л.Краснова и В.А.Поташовои (1992), у больных туберкулёзом из сопутствующих заболевании 2-3 являются прогрессирующими, а в 19,5% случаев приобретают роль основного процесса, что затрудняет проведение противотуберкулёзной терапии.

Из многочисленных сопутствующих туберкулёзу лёгких заболеваний необходимо выделить сахарный диабет - наиболее распространённую патологию эндокринной системы (Карачунский М.А. с соавт., 1996; Сидоров П.И. с соавт., 2001), хронический описторхоз - краевую патологию Западной Сибири (Пальцев А.И., 1993, 1996, 2000), аллергические заболевания, рост числа которых отмечается повсеместно. (Пыцкий В.И. с соавт., 2000). Особое место среди больных туберкулёзом .занимают, лица пожилого и старческого возраста, как правило, обременённые .несколькими хроническими, порой тяжело протекающими болезнями (Ху-душина Т.А., Маслакова М.Г., 1997; Балезина З.Н. с соавт., 2000; Chan C.H.S., 1995).

В настоящее время используются разные режимы приёма противо-тз'беркулёзпых препаратов - ежедневный и интермиттирующие. Сотрудниками Новосибирского НИИ туберкулёза и кафедры туберкулёза ФУВ Новосибирского государственного медицинского института (Урсов И.Г. с соавт., 1974, 1979, 1983; Кононеико В.Г., 1975; Боровинская Т.А., 1983) разработаны и внедрены в практику лечения больных туберкулёзом укороченные (6-7 месяцев) интермиттирующие - 3 и 2 раза в неделю режимы приёма ПТП. По данным И.Г.Урсова и А.И.Боровинского (1993), Й.Г.Урсова, Т.А.Боровинской (1994), В.Г.Кононенко (1998), И.Г.Урсова с соавторами (2001), у больных туберкулёзом лёгких, при ежедневном приёме препаратов внутрь, ВВК побочные реакции на ПТП развиваются чаще, чем при интермитгирующйх приёмах, а при приёме препаратов 3 раза в неделю чаще, чем при приёме 2 раза в неделю.

Однако, частота возникновения и особенности проявлений лекарственных осложнений у больных туберкулёзом лёгких с перечисленными сопутствующими заболеваниями при их разной клинической выраженности, при ежедневном и интермиттирующих режимах приёма противотуберкулёзных препаратов недостаточно изучены. Решение этих вопросов значительно расширило бы возможности прогнозирования и профилактики развития осложнений противотуберкулезной терапии.

Лекарственные осложнения могут проявляются в виде аллергических, токсических, сочстаиных реакций. Проявления аллергических лекарственных реакций многообразны - от достаточно легко диагностируемой эозинофилии до поражений органов и систем, нередко по клини-ко-рентгенологической картине принимаемых за наиболее распространённые формы туберкулёза лёгких - инфильтративный и диссеминиро-ванный (Синопальников А.И., 1996). Разработка безопасных, высокочувствительных экспресс-методов идентификации препаратов - виновников развития аллергии остаётся актуальной проблемой во фтизиатрии (Задо-рожный А.И., 1992; Пухлик Б.М. с соавт., 1993). На кафедрах медицинской физики Новосибирского государственного медицинского института для регистрации аллергических процессов были разработаны биофизические методы - иммунотермистография (ИТГ) и хемнлюминометрия (ХЛМ) (Каменская В.В., 1975; Куликова Л.А., 1967), затем усовершенствованные в Сибирском отделении АМН СССР (Аутеншлюс А.И. с соавт., 1989). Эти методы были использованы и в диагностике лекарственной аллергии у больных туберкулёзом (Щуцкая Е.И. с соавт., 1982; Зелинский Ю.Г., 1982; Пряхина В.Н., 1987). Однако, представляется целесообразным изучение информативности исследования разных биологических сред, субстратов методами ИТГ и ХЛМ для идентификации препаратов-аллергенов в разные периоды лекарственной аллергии - доклинический, клинический, скрытой, сохраняющейся сенсибилизации.

■ Развитие на приём ПТП "токсических реакций, в том числе, лекарственного поражения печени, заставляет прерывать лечение, проводить де-токсикационную терапию (Гурылева М.Э., Визель А.Н., 1993). В настоящее время получили распространение различные методы детоксика-ции: гемо-, лимфо-, плазмо-, ликворосорбция (Гуревич К.Я., Костючсн-ко А.Л., 1994; Любарский М.С. с соавт., 1997; Бородин Ю.И. с соавт., 1999). Перспективным направлением является использование энтеросор-бентов (Беляков.Д.А., 1991; 1994). В СО РАМН разработан и предложен для практического применения углеродминеральный энтеросорбент СУМС-1 (Рачковская Л.Н.,1996). Препарат получил положительную оценку в практике лечения больных терапевтического и хирургического

профиля (Габнтов В.Х. с соавт., 1995; Бородин Ю.И. с соавт., 1998 ), однако, изучение эффективности использования СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени не проводилось.

Таким образом, расширение возможности прогнозирования, диагностики и купирования осложнений антибактериальной терапии представляет собой значительный резерв в совершенствовании и повышении эффективности лечения больных туберкулёзом, в особенности, наиболее сложной категории - с сопутствующими заболеваниями.

Многообразие аспектов проблемы лекарственных осложнений в клинике современного туберкулёза позволило сформулировать цель исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обоснование подходов к прогнозированию и предупреждению развития побочных реакций при разных режимах назначения противотуберкулёзных препаратов у больных туберкулезом лёгких с сопутствующими заболеваниями, а также разработка эффективных методов диагностики лекарственной аллергии и коррекции осложнений антибактериальной терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ частоты развития и характера побочных реакций на препараты у больных с наиболее часто встречающимися формами туберкулёза лёгких - инфильтративным и диссеминированным - в зависимости от клинико-лабораториой выраженности сопутствующих заболеваний - сахарного диабета, хронического огшеторхоза, а также у лиц пожилого и старческого возраста с комплексом сопутствующих заболеваний при ежедневном и интермиттирующем - 3 и 2 раза в неделю назначении противотуберкулёзных препаратов.

2. Определить наиболее рациональные режимы и способы введения противотуберкулёзных препаратов для профилактики развития побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями - сахарным диабетом, хроническим олисторхозом, лиц пожилого и старческого возраста.

3. Изучить частоту и особенности проявлений осложнений терапии у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими аллергическими заболеваниями - лекарственной, пищевой, лекарственно-пищевой и полиаллергией при разных режимах назначения противотуберкулёзных препаратов.

4. Выявить особенности течения и определить критерии диагности-

ки лекарственных поражений лёгких, имитирующих ипфильтративный и диссеминированный туберкулёз.

5. Изучить информативность исследования сыворотки крови, мочи и лей кокон центрата биофизическими методами - иммунотсрмисто-графией и^хемилюминометриец для идентификации препарата-аллергена в период клинико-лабораторных проявлений аллергических реакций, а также 'при латентной, сохраняющейся лекарственной сенсибилизации.

6. Изучить эффективность применения энтеросорбента СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких с лекарственными гепатопатиями для коррекции функционального состояния печени, её метаболической активности, а Также процессов перекисного окисления липидов и системы анти-окснд&нтнби защиты.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что частота и характер побочных реакций на противотуберкулезные препараты обусловлены клннико-лабораторными проявлениями тгуберкулёза и патогенетическими особенностями сопутствующих ему заболеваний - сахарного диабета, хронического опистор-хоза, аллергических заболеваний.

У лиц пожилого и старческого возраста с разной структурой сопутствующих туберкулёзу заболеваний впервые выявлены возрастно-по-ловые отличия лекарственных осложнений антибактериальной терапии.

Показано, что частота побочных реакций у больных туберкулезом с сопутствующими заболеваниями была наименьшей при приёме противотуберкулёзных препаратов 2 раза в неделю.

Впервые установлено, что при ежедневном приёме противотуберкулёзных ¡препаратов побочные реакции развиваются у всех (100%) больных туберкулёзом лёгких с сахарным диабетом (тяжелым и среднетяже-лым), клинически выраженным хроническим описторхозом и у лиц старческого возраста с рядом сопутствующих заболевании.

Впервые изучены частота и характер, выявлены особенности проявлений побочных реакций на 1ГГП у больных туберкулезом лёгких с такими сопутствующими аллергическими заболеваниями, как лекарственная, пищевая, лекарственно-пищевая и полиаллергия. Показано, что наиболее тяжёлые реакции на препараты в виде генерализованного геморрагического васкулита, лекарственного поражения почек развиваются у больных с сопутствующей полиаллергией. Впервые описаны клинико-лабораторнйе, варианты течения лекарственной нефропатии - бессимптомный, клинически выраженный и тяжёлый. Установлено, что частота

развития побочных реакции у больных туберкулёзом легких с сопутствующими аллергическими заболеваниями не зависит от режимов назначения противотуберкулезных препаратов.

Впервые установлено, что лекарственные аллергические поражения лёгких - эозинофилыше пневмонии, принимаемые за инфильтративный п диссемшшровашшй туберкулёз, могут иметь острое, подострое и условно бессимптомное течение; разработаны критерии их диагностики.

Изучен н обоснован выбор различных биологических сред (сыворотка крови, моча, лейкоконцентрат) для идентификации препарата-аллергена биофизическими методами при различных проявлениях лекарственной аллергии. Установлено, что у больных с лекарственной латентной сенсибилизацией, эозинофилией периферической крови наиболее эффективно исследование сыворотки крови. Исследование мочи, лейко-концентрата высоко информативно при тяжёлых проявлениях лекарственной аллергии, поражении почек, лёгких, при кожно-аллергическом синдроме. Показаны преимущества биофизических методов в диагностике лекарственной аллергии перед внутрикожными пробами, реакцией агломерации лейкоцитов.

На основе изучения частоты и характера побочных реакций на противотуберкулёзные препараты у больных с различными проявлениями сопутствующих заболеваний, оценки эффективности биофизических методов диагностики лекарственной аллергии впервые разработан комплексный подход к прогнозированию, диагностике и профилактике развития лекарственных осложнений у больных туберкулёзом лёгких с сахарным диабетом, хроническим описторхозом, аллергическими заболеваниями, а также у лиц пожилого и старческого возраста.

Впервые показана высокая эффективность использования энтеро-сорбента СУМС-1 с целью дегоксикации в лечении больных туберкулёзом лёгких с лекарственными гепатопатиями. Изучены изменения фар-макокннетики изопиазида во взаимосвязи с изменением функциональных проб печени и активностью процессов ПОЛ на фоне приёма энтеро-сорбента СУМС-1, показано, что энтеросорбент способствует улучшению метаболической функции печени, снижению активности процессов ПОЛ в крови больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Больные туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями

- сахарным диабетом, хроническим описторхозом, аллергическими заболеваниями, а также лица пожилого и старческого возраста - являют-

ся группой риска но развитию лекарственных осложнений. Учёт анамнестических данных и клинико-лабораторных проявлений сопутствующих заболеваний позволяет прогнозировать варианты развития побочных реакций на противотуберкулёзные препараты и предупреждать их появление.

Выбор режима назначения и способа введения ПТП определяется не только распространённостью и формой туберкулёзного процесса, но и клинико-лабораторными проявлениями сопутствующего заболевания.

Использование в лечении больных туберкулезом с сочетанной патологией (сахарный диабет, хронический опнеторхоз, комплекс заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста) интермиттирующих режимов приёма ПТП с преимущественно парентеральным их введением предотвращает развитие побочных реакций на противотуберкулезные препараты или уменьшает частоту их возникновения.

Выделенные клинико-лабораторпые варианты лекарственных неф-ропатий у больных туберкулёзом лёгких дают возможность своевременно диагностировать их и проводить коррекцию антибактериальной терапии.

Установленные клинические варианты острых лекарственных эози-нофильпых пневмоний, имитирующих инфильтративный и диссемнни-рованный туберкулёз лёгких, и сформулированные критерии их диагностики позволяют своевременно распознавать лекарственное поражение лёгких и проводить соответствующее лечение.

Применение для диагностики лекарственной аллергии биофизических экспресс-методов - иммунотермистографии и хемилюминометрии -позволяет быстро идентифицировать препарат-аллерген на доклиническом этапе её развития - при эозинофилии периферической крови, при различных клинико-лабораторных её проявлениях и в период скрытой, сохраняющейся лекарственной сенсибилизаци, что особенно валено при необходимости повторного назначения противотуберкулёзных препаратов. В зависимости от выраженности аллергических реакций для исследования могут быть использованы сыворотка крови, лейкоконцентрат и моча. Сыворотка крови является универсальной диагностической средой и может быть использована для идентификации препаратов-аллергенов на разных этапах развития лекарственной аллергии. Исследование мочи и лейкоконцентрата высокоинформативно при ярко выраженных проявлениях лекарственных аллергических реакций. Биофизические методы более информативны, чем виутрикожные пробы, реакция агломерации лейкоцитов в диагностике лекарственной аллергии в разные периоды её развития. Своевременное выявление биофизическими методами препа-

ратов-аллергенов из комплекса принимаемых противотуберкулёзных средств даёт возможность своевременно корригировать лечение, не прерывая его. Методы безопасны для обследуемого.

Предложена простая и не вызывающая осложнений методика деток-сикации с включением углеродминерального энтеросорбента СУМС-1, которая позволяет в течение двух недель нормализовать состояние больных туберкулёзом лёгких с лекарственными гепатопатиями, улучшить метаболическую функцию печени и приступить к: формированию антибактериальной терапии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наличие сопутствующих заболеваний у больных туберкулёзом лёгких ассоциируется с высокой частотой и тяжестью побочных реакций на противотуберкулёзные препараты, что существенно ограничивает возможности антибактериальной терапии.

2. Проявления побочных реакций на антибактериальные препараты у больных туберкулёзом существенно различаются в зависимости от конкретного сопутствующего заболевания и характера его проявления.

3. Сравнение частоты и характера побочных реакций на противотуберкулёзные препараты при различных режимах их приёма у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими" заболеваниями свидетельствует о преимуществах ннтермиттлрующий парентеральной терапии.

4. Применение методов иммунотермистографии и хеми.шомино-метрии значительно расширяет возможности диагностики лекарственной аллергии в разные её периоды - латентной сенсибилизации, доклиническом и клинико-лабораторных проявлений, что позволяет своевременно провести коррекцию антибактериальной терапии у больных туберкулёзом. Сыворотка крови является наиболее информативной биологической средой. При выраженных клинико-лабораторных проявлениях аллергических реакциях на противотуберкулёзные препараты высокорезультативным является проведение исследования мочи и лейкоконцен-трата. Одновременное исследование сыворотки, мочи, лейкоконцентра-та повышает результативность определения препарата-аллергена.

5. Развитие в процессе лечения лекарственного поражения пеуени у больных туберкулёзом лёгких делает необходимым усилить детоксика-ционную терапию применением углеродминерального энтеросорбента СУМС-1. Энтеросорбент способствует улучшению функционального состояния и метаболической активности печени, снижению активности процессов перекисного окисления липидов в крови больных.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанные автором в диссертационном исследовании положения используются в практике клинических подразделений Новосибирского НИИ туберкулёза, Новосибирского областного противотуберкулёзного диспансера, Противотуберкулёзного диспансера N 1 НМУ СМ О "Фтизиатрия" г. Новосибирска.

Изданы методические рекомендации: "Лимфотропная терапия больных с патологией гепатобшшарной системы" (Бишкек-Новосибирск, 2000).

Результаты проведенного исследования используются в педагогическом процессе на кафедрах туберкулёза ФУВ и лечебного факультета Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы исследования были доложены на 10 Всесоюзном съезде фтизиатров (Харьков, 1986), 5 и 6 Всесоюзных конференциях "Побочное действие лекарств" (Витебск, 1986, Астрахань, 1990), научно-практической конференции фтизиатров Крайнего Севера, Сибири и Дальнего Востока (Якутск, 1990), 1 и 2 Всесоюзных конгрессах по болезням органов дыхания (Киев, 1990, Челябинск, 1991), 6 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996), 3 научно-практической конференции врачей "Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний", посвященной 100-летшо Новосибирска (Новосибирск, 1993), Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию противотуберкулезной службы Новосибирской области и 50-летию Новосибирского НИИ туберкулеза (Новосибирск, 1995), 1, 2, 3 Съездах Научно-медицинской ассоциации фтизиатров (С.-Петербург, 1992, Саратов, 1994, Екатеринбург, 1997), 6 и 7 Научно-практических конференциях врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 1996, 1997); 4, 7 Национальных конгрессах "Человек и лекарство", (Москва, 1997, 2001); научно-практической конференции врачей и научных работников, посвященной 75-летию фтизиатрической службы Омской области (1998); 4 Съезде фтизиатров России, (Йошкар-Ола, 1999); 2 Всероссийском симпозиуме "Хроническое воспаление", посвященном памяти Д.Н.Маянского (Новосибирск, 2000); Научной сессии, посвященной 65-летшо Новосибирской государственной медицинской академии (Новосибирск, 2000); 17th International congress of Allergology and Clinical

Immunology, (Sydney, Australia, 2000), 11 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 19 рисунков. Работа состоит из введения, 11 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 3(56 отечественных и 152 зарубежных источников.

Данная работа является продолжением многолетних исследований, проводимых кафедрой туберкулёза факультета усовершенствования врачей НГМД под руководством заведующего кафедрой члена-корреспондента РАМН, профессора Урсова И .Г. по теме "Клиническое течение и методы лечения туберкулёза в условиях эпидемиологического и экономического неблагополучия", номер государственной регистрации - 0197.0004959, УДК 616-002.5-07-08-036.22. Работа выполнена на базе противотуберкулёзного диспансера N 1 объединения "Фтизиатрия" г.Новосибирска (главный врач - к.м.н. Дунтау А.П.) в течение 1982 -2000 гг. Весь материал, представленный в диссертации, набран и обработан автором лично.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Под наблюдением находилось 1395 больных. С целью определения частоты, особенностей проявления побочных реакций на противотуберкулёзные препараты у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями было обследовано 777 больных с впервые выявленным инфнльтративным и днсссминироваиным туберкулёзом легких и сопутствующими заболеваниями. Из них у 112 туберкулёз диагностирован на фоне сахарного диабета, у 94 - хронического описторхоза, у 274 - аллергических заболеваний - лекарственной, пищевой, лекарственно-пищевой и полиаллергии, у 297 больных пожилого и старческого возраста - па фоне целого ряда длительно протекающих заболеваний сердечнососудистой1 и бронхолёгочной систем, желудочно-кишечного тракта, злоупотребления алкоголем.

Группу "сравнения составили 92 больных туберкулёзом лёгких без сопутствующих заболеваний.

Противотуберкулёзные препараты назначались с учётом возраста больного в дозах из общепринятого расчёта: мг/кг массы. Режимами назначения ПТП были: ежедневный и интермиттирующие - 3 раза и 2 раза в неделю. Наиболее частым способом введения изониазида и рифампи-цииа был ВВК, стрептомицина и канамнцина - внутримышечный. Другие препараты - пиразинамид, этамбутол, этиопамнд больные принимали внутрь. Режимы назначения, пути и способы введения препаратов определялись распространенностью и характером туберкулёзного процесса, выраженностью клинических проявлений заболевания.

Изучение особенностей клшшко-рентгено-лабораторных проявлений и разработка критериев диагностики лекарственных поражений лёгких, имитирующих клинико-рснтгенологические формы инфильтратив-ного и диссеминированного туберкулёза лёгких, проведено у 84 больных с эозинофилышми пневмониями и у 3 - с синдромом Гудпасчера.

Изучение информативности исследования различных биологических сред - сыворотки крови, мочи, лейкоконцентрата биофизическими методами - методом иммунотермистографии и хемилюминометрии в разные периоды развития лекарственной аллергии - латентный и клннико-лабораторных проявлений проведено у 386 пациентов, из них у 195 человек имелись разные проявления побочных реакций на ПТП и у 191 побочные реакции отсутствовали. Одновременно проводилось изучение информативности реакции агломерации лейкоцитов (РЛЛ). У 75 из 386 пациентов также проведено сопоставление результатов исследования биологических сред биофизическими методами с результатами внутри-кожных проб.

Изучение эффективности использования углеродминерального энте-росорбента СУМС-1 при лекарственном поражении печени было проведено у 31 больного туберкулёзом лёгких (основная группа). Сорбент назначался в суточной дозе 0,5 г/кг массы в 4 приёма за 1 час до приёма пищи ежедневно в течение 14 дней, наряду с проведением общепринятой детоксикации - форсированный диурез, гепатопротекторы. Групп)' сравнения составили 22 больных также с лекарственным поражением печени, которым проводилась традиционная детоксикационная терапия.

Об следование больных проводилось по общепринятой схеме, особое внимание уделялось проявлениям сопутствующих заболеваний, выраженности интоксикационного и локальных синдромов. Изучались данные амбулаторных карт, выписок из стационаров, истории болезни с целью уточнения анамнестических данных, получения дополнительной информации по результатам обследования - данные аллергологического

обследования, данные эндоскопии - эзофагогастроскопии, ультразвукового обследования, уточнения методов лечения.

Клннико-рентгено-лабораторное обследование проводилось при поступлении больного в клинику туберкулёза, в период развития и после ликвидации лекарственного осложнения.

Лабораторное обследование включало общий анализ крови, мочи, мокроты, копрологическое исследование на предмет выявления опистор-хисов. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) использовался для объективизации степени эндогенной интоксикации (Кальф-Калиф Я.Я., 1941; Маркелов Ю.М., Шубин Е.Ю., 1997).

Биохимический анализ крови - содержание общего белка определялось набором химических реактивов унифицированным биуретовым методом, альбумины сыворотки крови - набором Альбумин БКЗ (Fluitest), глобулины - электрофоретическим фракционированием сыворотки крови на ацетат-целлюлозных плёнках, содержание глюкозы в сыворотке крови - пнокозоксидазным методом с помощью стандартных наборов "Новоглюк" фирмы "Вектор-Бест", Россия.

Оценка функционального состояния мочевыделительной системы включала: общий анализ мочи в динамике, исследование мочи по Зим-пицкому, определение содержания мочевины в крови проводилось с использованием набора "Новокарб" фирмы "Вектор-Бест", креатинина -набора BIO LACHEMA - тест-"Креатинин" фирмы "Lachema".

Концентрацию общего билирубина (ОБ) и коныогировашюго билирубина (КБ), активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспарта-таминотраисферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) определяли с помощью стандартных диагностических наборов фирмы "Вектор-Бест" (Россия). Показатели тимоловой пробы (ТП) определяли с помощью диагностических наборов BIO LACHEMA - тест фирмы "Lachema" (Чехия).

Исследование активности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояния системы антиокендантов в плазме'крови больных туберкулё-' зом с лекарственным поражением печени и фармакокинетики изониази-да проводили двукратно: при констатации лекарственного гепатита и после двух недель детоксикационной терапии.

Концентрацию малонового диальдегида (МДА) определяли по методу В.Е.Кагана с соавт.(1986), церулоплазмина по методу (Тен Э.В., 1981). Концентрацию а-токоферола определяли спектрофлуориметриче-ски в этанол-гексановом экстракте (Теуlor S.L. et al., 1976). Определение диеновых конъюгатов (ДК) и кетотриеновых конъюгатов (КТК), суммарных липидов проводили спектрофотометрически микрометодом, описанным Н.Г.Колосовой и соавт. (1988). Исследование проводили на

спектрофотометре "Hitachi-220". Содержание шиффовых оснований определяли флюорометрическн по методу Fletcher в модификации (Колосова Н.Г., 2000).

Изониазнд вводили внутривенно струимо в дозе 10 мг/кг веса больного. Взятие крови производили из локтевой вены через 2, 4, 6 и 8 часов после введения препарата. Концентрацию изониазида в сыворотке крови определяли спектрофотомстрически (Морозов A.B. с соавт., 1991). Рассчитывались следующие фармакокинетические параметры (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985): константа скорости элиминации, период полуэлиминации (Ti/2), кажущаяся начальная концентрация (Су), удельный объем распределения препарата, общий клиренс препарата, площадь под кинетической кривой.

С целью идентификации препарата-аллергена использовались биофизические методы - иммупотермпстографня (ИТГ) и хсмилюмипо-метрия (ХЛМ) (Каменская В.В., 1975; Куликова Л.А. и соавт., 1974; Щуцкая Е.И. и соавт., 1982, 1985, 1986). Методы основаны на регистрации изменений теплопроводности (ИТГ) или хемилюминесценции (ХЛМ). биологической среды в процессе протекания в ней иммунологической реакции. Биологическими средами были сыворотка крови, моча и лейкоконцентрат, который получали по методу Р.А.Поспеловой (1973). Тестируемые лекарственные препараты использовались в виде водных растворов.

Сопоставление результатов БФМ проводилось с данными внутри-кожных проб по методике, разработанной в Московском ПИИ туберкулеза (Сергеев И.С. с соавт., 1970), и реакцией агломерации лейкоцитов по методу Флека в модификации А.Н.Мац и соавт. (1972).

Статистическая обработка результатов проводилась в основном с использованием непараметрических методов: точный метод Фишера, метод углового преобразования (ср). Статистическая обработка результатов обследования больных туберкулёзом легких с лекарственным поражением печени (функциональные пробы печени, фармакокинетические параметры изониазида, концентрация продуктов ПОЛ и апти-оксидантов в плазме крови проводилась с вычислением средней арифметической (М), ошибки средней арифметической (m). Достоверность различий (Р) рассчитывали с использованием простого и парного критериев Стьюдента. Использовался пакет статистических программ Microsoft Excel 97, Sigmaplot. Различия считали значимыми при Р < 0,05 (Гублер Е.В., 1978; Иванов Ю.И., Погорелкж И.И., 1990; Лакин Г.Ф. 1980).

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты, представленные в данной работе, были получены в ходе выполнения 4 этапов исследования. На первом этапе проводилась разработка подходов к прогнозированию возникновения и предупреждению побочных реакций на противотуберкулёзные препараты у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких и разной клинической выраженностью сопутствующих заболевании - аллергических, сахарного диабета, хронического описторхоза, а также болезней у лиц пожилого и старческого возраста при ежедневном и интермнттирующих - 3 и 2 раза в неделю режимах назначения ПТП.

У больных туберкулёзом' лёгких, сопутствующие заболевания которых имели клинические и лабораторные проявления, специфический процесс был распространённым и характеризовался поражением 4 и более сегментов, наличием 2-3 сформированных полостных образований средних и крупных размеров, очагами бронхогепного отсева и багсгсрио-выделеннем, при этом, заболевания, на фоне которых развился туберкулёз, характеризовались поражением многих органов и систем. Симптомы сопутствующего заболевания часто были ведущими и маскировали проявления туберкулёза, что затрудняло его раннюю диагностику. Туберкулёзный процесс у больных со слабо выраженной симптоматикой сопутствующих заболеваний или её отсутствием, как правило, был ограниченным, без признаков прогрессирования.

Частота побочных реакций па противотуберкулёзные препараты у больных туберкулёзом лёгких с разными сопутствующими заболеваниями была неодинаковой. У больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД) в целом она составила 69,6%. Разницы в частоте ПР при разных типах СД не было обнаружено. У больных с лёгким течением СД побочных реакций на ПТП не наблюдалось. Установлено, что у больных.с диабетом средней степени тяжести лекарственные осложнения регистрировались в 29,0% случаев, тогда как у больных с тяжёлым течением - в 87,3% случаев (Р< 0,001).

Увеличение частоты побочных реакций на ПТП с возрастанием тяжести сопутствующего заболевания наблюдалось и у больных туберкулёзом с хроническим опнеторхозом: у пациентов с латентно протекающим оппсторхозом лекарственные осложнения развивались в 28,1% случаев, у больных с клиническими проявлениями описторхоза - в 64,5% случаев (Р < 0,001), общая частота побочных реакций составила 52,1%.

У больных пожилого возраста чаще отмечался инфильтративный туберкулёз лёгких (78,7%), у больных старческого возраста - диссемини-

рованный (56,2%, Р<0,001). Туберкулёз лёгких у всех пациентов старших возрастных групп был диагностирован па фоне целого ряда заболеваний. ■

Структура ^сопутствующих заболеваний у мужчин пожилого возраста ¡была;представлена патологией бропхо-лёгочпой, желудочно-кишечной и 'Сердечно-сосудистой систем, пристрастием к алкоголю, посттравматической энцефалопатией, поражением сосудов нижних конечностей. У женщин этой возрастной группы наиболее частыми были патология сердечно-сосудистой, желчевыделительной систем, аллергические заболевания.

Независимо от пола, у больных туберкулёзом старческого возраста ведущей была патология сердечно-сосудистой системы. У мужчин наблюдались более тяжелые проявления ншемичеекой болезни сердца, постинфарктпый. кардиосклероз, стенокардия 11-1V ФК, проявления недостаточности кровообращения.

У больных пожилого возраста осложнения противотуберкулёзной терапии наблюдались в 45,4% случаев, у лиц старческого возраста - в 58,3% (Р = 0,05). У больных старших возрастных групп обнаружена большая частота лекарственных осложнений у мужчин - в 81,9% случаев, чем у женщин - в 34,5% случаев (Р < 0,001). У мужчин пожилого возраста ПР развивались реже, чем у мужчин старческого возраста (Р < 0,013).

Анализ данных частоты развития лекарственных осложнений у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями при разных режимах приёма ПТП (таблица 1) показал, что ежедневный приём препаратов приводит к развитию лекарственных осложнений у большинства больных (группы 1, 4). С нарастанием тяжести сопутствующего заболевания увеличивается риск развития побочных реакций при приёме препаратов 3 раза в неделю (группы 2, 5, Р <0,05).

Частота "возникновения ПР вариировала в зависимости от клинической выраженности описторхоза и режима приёма препаратов от 8,3% до 100%. Осложнения противотуберкулёзной терапии при ежедневном приёме препаратов наблюдались у всех (100%) больных с клинически выраженными проявлениями описторхоза и в 66,7% случаев (Р < 0,004) -с латентно протекающим. При уменьшении лекарственной нагрузки была наименьшей'при введении изониазиада и рифампицина внутривенно капельно 2 раза в неделю, тогда как на пиразинамид, принимаемый внутрь, развивались побочные реакции - при ежедневном приёме - гепа-тотоксические, при интермиттирующнх - диспепсические.

Таблица 1

Сопоставление данных частоты побочных реакций у больных туберкулёзом и разной степенью выраженности сопутствующих заболеваний при разных режимах приёма противотуберкулёзных препаратов __(ПТЛ)_

выраженность сопутствующих заболеваний

тяжёлое течение менее тяжёлое течение

режим назначения ПТП режим назначения ПТП

группы ежедневно 3 раза в 2 раза в ежедневно 3 раза в 2 раза в

больных (1) неделю (2) неделю (3) (4) неделю (5) неделю (6)

число с ре- число с ре- число с ре- число с ре- число с ре- число с ре-

боль- акци- боль- акци- боль- акци- боль- акци- боль- акци- боль- акци-

ных ями ных ями ных ями ных ями ных ями ных ями

с диабетом 27 27 100% 34 34 100% 18 8 44,4% 5 5 100% 7 3 42,9% 19 1 5,3%

с опистор- 9 9 28 23 25 8 9 6 11 2 12 1

хозом 100% 82,1% 32,0% 66,7% 18,2% 8,3%

старших 17 17 15 8 16 3 89 62 78 30 82 .21

возрастных 100% 53,3% 18,8% 69,7% 38,5% 25,6%

групп

53 53 77 65 59 19 103 73 96 35 113 23

ВСЕГО 100% 84,4% 32.2% 70,9% 36,5% , 20,4%

Р 1,2; 1,3; 1,4; 2,3; 2,5; 4,5; 4,6 <0,001; Р 3,6 < 0,05;; Р 5,6 <0,02

Примечание: статистическая обработка по методу ф Фишера

Больные пожилого и старческого возраста получали изонназид и рифампицин как парентерально, так и внутрь, что позволило сравнить частоту развития ПР при разных схемах назначения. При интермитти-рующем режиме 2 раза в неделю и преимущественно парентеральном введении препаратов у лиц пожилого и старческого возраста частота ПР была значительно ниже, чем при ежедневном и эптеральном приеме препаратов. Оптимальным в лечении больных пожилого и старческого возраста является приём препаратов 2 раза в неделю независимо от способа их введения и 3 раза в неделю с преимущественно парен теральным введением.

Становится очевидным, что назначение Г1Т11 2 раза в неделю с внутривенным капельным введением изониазнда и рифампицииа является надёжной мерой сокращения частоты и предупреждения непереносимости лекарств у больных с сопутствующими туберкулёзу заболеваниями и у лиц старших возрастных групп.

Характер лекарственных осложнений имел отличия у больных туберкулёзом с разными сопутствующими заболеваниями. У больных с тяжёлым течением СД в 97,1% случаев диагностировались нефро-, ней-ро-, кардио-, гепатотоксическпе реакции, тогда как аллергические реакции не наблюдались, что может быть связано с пммунодефицитным состоянием, характерным для данной патологии (Карачунскпи М.А. с со-авт., 1997).

Из 9 больных туберкулёзом и СД средней степени тяжести с лекарственными осложнениями у 3 человек реакции были аллергические, у 6 -сочетанные. В анамнезе этих больных были указания па полиаллерпно, в том числе, на стрептомицин и канамицин.

Из общего числа больных с сопутствующим хроническим опистор-хозом (94) у 17,0% наблюдались токсические реакции, у 6,4% - аллергические, но преобладали сочетанные реакции на ПТП (у 27 человек, 28,7%, Р < 0,03). Эти данные совпадают с результатами исследований Е.И.Щуцкой с соавторами (1985) и А.И.Задорожпого (1992), показавших преобладание сочетанных реакций на ПТП у больных описторхозом, и могут быть объяснены общесенсибилизирующим и повреждающим действием описторхнсов на гепатобилиарную систему (Кашуба Э.А., Русакова Л.И., 1992). Однако, проведенный анализ выявил и зависимость характера реакций от режима приёма препаратов и выраженности клинических проявлений описторхоза.

У всех больных туберкулёзом лёгких с клинически выраженным хроническим описторхозом при ежедневном назначении ПТП развивались токсические реакции. При приёме препаратов 3 раза в неделю их

частота снижалась до 25%, при назначении ПТП 2 раза в неделю токсические реакции не наблюдались.

Проявлениями токсических реакций у большинства (11 из 16 больных) были лекарственные поражения печени, а также ото- и нейротокси-. ческие реакции, у 5 - диспепсия. Гепатотоксические реакции развились на пиразинамид и рифампицин, ототоксические - на стрептомицин, нейротоксические - на изониазид. Из 11 пациентов 9 получали ПТП ежедневно, 2-3 раза в неделю. Диспепсия была связана с приёмом пирази-намида и этионамида 3 раза в неделю.

Сочетанные реакции наблюдались у 57,1% больных, получавших препараты 3 раза в неделю, и ,нх частота снижалась до 25% при назначении 2 раза в педелю (Р < 0,05). Реакции развивались на пиразинамид, а также на комбинации: стрептомицин - рифампицин, стрептомицин - пиразинамид и проявлялись кожно-аллергическим, диспепсическим синдромами и ототоксическими реакциями.

Из 32 больных туберкулёзом, лёгких и латентно протекающим хроническим описторхозом ПР наблюдались лишь у 9 человек (28,1%), у 6 из них реакции были аллергические, у 3 - сочетанные, развившиеся на стрептомицин. Можно полагать, что присущее стрептомицину высокое аллергизирующее действие проявляется у больных на фоне гельминт-ной сенсибилизации организма.

У больных старческого возраста побочные реакции на ПТП носили токсический характер (100%), их частота возникновения уменьшалась при снижении лекарственной нагрузки. У лиц пожилого возраста токсические реакции также были преобладающими. Токсические реакции чаще развивались у мужчин, при этом клинические проявления реакций на ПТП у мужчин и женщин были разными и во многом обусловлены сопутствующими заболеваниями и органотропностью принимаемых препаратов. Так из 62 пациентов пожилого возраста, злоупотребляющих алкоголем, "лекарственное поражение печени было диагностировано у 43 (69,4%), из них 27 человек получали препараты ежедневно, 16-3 раза в неделю. У женщин этой же возрастной группы, но с сопутствующими заболеваниями желчевыделительной системы на те же препараты (рифампицин, пиразинамид, этионамид) при аналогичных режимах назначения регистрировался диспепсический синдром.

В процессе лечения 274 больных туберкулёзом с сопутствующими аллергическими заболеваниями (лекарственной, пищевой, лекарственно-пищевой и полиаллергией) у 256 (93,4%) были отмечены разные по своим проявлениям аллергические реакции на ПТП. У всех пациентов с лекарственной и лекарственно-пищевой аллергией наблюдался клинически

выраженный кожно-аллергическнй синдром, в 41,9% случаев сопровождающийся отёками Квинке, лихорадкой, а также эозипофилией периферической крови до 27%. У больных с сопутствующей пищевой аллергией реакции на ПТП отмечались в 52,6% случаев и проявлялись сыпью на ограниченных участках кожи, эозинофилией периферической крови - до 12%.

Из 132 больных туберкулёзом с сопутствующей полиаллергией у 103 (92%) проявлениями аллергических реакций на ПТП были лекарственная нефропатия и у 9 - геморрагический васкулит. Анализ проявлений лекарственной нефропатии позволил выделить 3 её клинико-лабораторных варианта: малосимптомный, клинически выраженный и тяжёлый. Первый характеризовался "малым" мочевым синдромом, "малыми" кожными проявлениями, "малой" эозинофилией периферической крови (до 10%) и наблюдался у 31 (30,1%) больного. Проявлениями второго у 53 (51,5%) пациентов были выраженные мочевой и кожно-аллергический синдромы, эозинофилия периферической крови (до 18%). Третий вариант - тяжёлый - у 19 больных (18,4%) характеризовался изменением функции почек, выраженным мочевым синдромом, диффузными сыпями геморрагического характера, общей реакцией организма.

У 9 больных с диссеминированным туберкулёзом лёгких в процессе приёма ПТП был диагностирован лекарственный генерализованный экс-судативно-геморрагический васкулит. Из 9 больных 7 погибли, у остальных сформировалась хроническая почечная недостаточность.

Разницы в частоте развития лекарственных осложнений у больных с сопутствующими аллергическими заболеваниями при разных режимах приёма ПТП не отмечено. Виновником развития осложнений чаще всего был стрептомицин.

Таким образом, у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими аллергическими заболеваниями в процессе лечения часто развиваются аллергические реакции на ПТП от кожно-аллергического синдрома до генерализованного процесса, которые могут явиться причиной смерти больного.

Группу сравнения составили 92 больных туберкулёзом без сопутствующих заболеваний. Малая распространённость туберкулёзного процесса в лёгких, отсутствие симптомов специфической интоксикации, патологических изменений со стороны других внутренних органов, позволили большинству больных (90,2%) этой группы провести курс лечения без осложнений. У 9 больных (9,8%) наблюдались побочные реакции на противотуберкулёзные препараты. Диссеминированный туберкулёз легких был у 7 из них. Разницы в частоте развития побочных реак-

цип при разных режимах приёма препаратов не выявлено. Предпосылкой развития лекарственных осложнений у таких больных могут быть патогенетические особенности формирования диссеминированного туберкулёза лёгких - развитие на фоне сниженного специфического иммунитета, сенсибилизация сосудистой системы внутренних органов (Хо-менко А.Г., 1996).

Таким образом, наличие сопутствующих заболеваний у больных туберкулёзом является фактором риска развития лекарственных осложнений. У больных с клинически выраженными сопутствующими заболеваниями частота побочных реакции на противотуберкулёзные препараты выше, чем у больных с латентно протекающими или менее клинически выраженными сопутствующими заболеваниями. Мерой предупреждения развития побочных реакций у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими сахарным диабетом, хроническим описторхозом, у лиц старших возрастных групп является назначение Г1ТП в интермиттирующем режиме 2 раза в неделю с преимущественно парентеральным их введением.

Следующим этапом явилось изучение особенностей проявлений и диагностики лекарственных осложнений, имитирующих инфильтратив-нын и диссеминированный туберкулёз лёгких - фатально протекающий синдром Гудпасчера и эозииофильные лекарственные пневмонии. Лекарственные пневмонии многообразны по своим клинико-рентгенологическим проявлениям (Присс Б.Н., Шкунов А.Н., 1979).

Анализ анамнестических, клинико-рентгено-лабораторных данных 84 больных, направленных в клинику с диагнозом туберкулёза лёгких, который в дальнейшем не подтвердился, позволил разработать критерии диагностики и выделить 3 варианта течения эозинофильной лекарственной пневмонии: условно бессимптомный, подострын и острый и разработать критерии диагностики. Групп)' больных с условно бессимптомным течением составили 5 (6,0%) человек, с подострым - 21 (25,0%), с" острым - 58 (69,0%).

Для больных с условно бессимптомным вариантом эозинофильной лекарственной пневмонии было характерно: длительный контакт с больными туберкулёзом бактериовыделителями, наличие петрификатов во внутригрудных лимфатических узлах, остаточные изменения ранее перенесённого туберкулёза, сенсибилизация лечебно-косметическими средствами, а также отсутствие респираторных симптомов при наличии выраженного кожно-аллергического синдрома и изменений в лёгких, определяемых рентгенологическими методами. Эта группа больных подтверждает предположение о возможности появления лекарственных эо-

зинофильных инфильтратов в лёгких у лиц, особенно с отягощенным ал-лергологическим анамнезом, находящихся в контакте с больными туберкулезом, подвергающихся длительной специфической сенсибилизации (Хоменко А.Г., 1996).

Описание такого варианта йозинофильной пневмонии позволяет рекомендовать проведение рентгенологического обследования лицам с отягощенным аллергологическим и эпидемиологическим анамнезом, развитие кожно-аллсргического синдрома у которых связано с приёмом лекарственных препаратов, использованием косметических средств, обладающих антибактериальным действием.

Подострый вариант характеризуется на первоначальном этапе симптомами интоксикации - лихорадкой, головной болыо, затем появлением кожных проявлений аллергии и грудных симптомов.

. Острое развитии аллергической лекарственной пневмонии характеризуется появлением и нарастанием респираторных симптомов, включая бронхообструктивные, на фоне приёма антибактериальных препаратов, затем присоединением кожно-аллергического и интоксикационного синдромов.

Время появления симптомов лекарственной пневмонии у больных было разным: при остром развитии заболевания -3-2 день от начала приёма лекарственных препаратов, при условно бессимптомном и по-достром развитии - на второй неделе приёма лекарств, тогда как по данным Б.Н.Присса и А.Н.Шкунова (1979), симптомы лекарственной пневмонии, появляются на 1 - 3 сутки от начала приёма лекарств.

Критериями диагностики лекарственных эозинофильных пневмоний являются: отягощёниый аллергологический анамнез; наличие очагов хронической метатуберкулёзной и (или) неспсцифической инфекции; взаимосвязь ухудшения состояния, развития заболевания с приёмом одного или нескольких лекарственных препаратов; сочетание изменений в лёгких с развившемся кожно-агшергическим, обструктивным синдромами; эозинопения периферической крови в разгар заболевания и эозино-филия при регрессии процесса; обнаружение эозинофилов в мокроте и промывных водах бронхов; выявление гематурии в разгар аллергической реакции при отсутствии нефро-урологических заболеваний; возможна, миграциядчагово-инфильтративных образований в лёгких; отсутствие додржительнрй динамики или даже ухудшение состояния на фоне проведения ;!неспецифической антибактериальной терапии; быстрая, в течение нескольких дней, положительная клинико-рентгено-лабораторная динамика под воздействием противоаллергической, кортик-астероидной терапии. ,

Таким образом, воздействие на организм человека целого ряда аллергизирующих факторов нередко способствует формированию тяжелых форм лекарственной аллергии, характеризующейся поражением жизненно важных органов и самыми разнообразными проявлениями. Это обусловливает необходимость ранней, своевременной идентификации препарата-аллергепа не только в период разгара аллергической реакции, но и в доклинической фазе её развития.

Третий этап включал изучение возможности исследования биофизическими методами - иммуцотермистографией и хемилгоминометрией разных биологических сред больных туберкулёзом лёгких и пациентов, ранее перенесших туберкулёз, с целью идентификации препаратов-аллергенов в разные стадии развития лекарственных аллергических реакций.

Исследования проводились у больных с различными клинико-лабораторнымн проявлениями аллергических реакций: эозинофилией, кожно-аллергнческим синдромом, с лекарственной нефропатней и кож-по-аллергическим синдромом, у больных с сочетанными (токсико-аллергическими), а также с токсическими реакциями (таблица 2). Результаты проведённого исследования сыворотки крови, мочи и лейко-концентрата методами ИТГ и XJTM показали высокую диагностическую ценность обоих биофизических методов в идентификации препаратов-аллергенов в разные периоды развития 'аллергической лекарственной реакции. При эозинофилни наиболее информативно исследование сыворотки крови, при кожпо-аллергическом синдроме результаты исследования мочи и лейкоконцентрата не уступают исследованию сыворотки крови. У больных с лекарственной нефропатией, сопровождающейся кожно-аллергичческим синдромом, информативны исследования как сыворотки крови, так и мочи. Получение в 48% случаев положительных результатов при исследовании биологических сред у больных с реакциями на ПТП, клинически расцененные как токсические, подтверждает мнение Э.С.Степаняна, В.П.Колосовской (1980), J.Schreiber et al . (1999) об условности разделения побочных реакций на препараты на аллергические и токсические.

Результативность БФМ в целом, при лекарственной эозинофилни и нефропатии выше, чем РАЛ, при токсических реакциях значимой разницы между методами не было отмечено. Внутрикожные аллергические пробы значительно уступают по информативности БФМ и выявляют препарат-аллерген при эозинофилни в 17,1% случаев, тогда как биофизическими методами -в 68,6% (Р< 0,001).

Эффективность выявления препарата-аллергена у больных туберкулёзом с различными клинико-лабораторньши проявлениями побочных реакций на препараты при исследовании биологических сред биофизическими методами и реакцией агломерации лейкоцитов (РАЛ) "__.

группы больных число больны X иммунотермистография (А) хемилюминометрия (В) реакция агломерации лейкоцитов(d)

сыворот ка (а) моча (Ь) лейко-взвесь (с) сыворот ка (а) моча (Ь) лейко-взвесь (с)

I С эозинофили ей перкферичес кой крови 35 25 10 12 ■ 71,4% 28,6% 34,3% 26 12 12. 74,3% 34,3% 34,3% 13 (37,1%) Р aA,d; aBd <0,05

Ра,Ь;а,с< 0,001 Ра,Ь;а,с< 0,001

11 С кожно- аллергнческим синдромом 30 21 24 22 70,0% 80,0% 73,3% 22 25 22 73,3% 83,3% 73,3% 21 70,0%

III С лекарствен ными нефропати ями и кожно-аллергическим синдромом 75 66 69 58 • 88,0% 92,0% 77,3% 64 73 58 86,7% 97,3% 77,3% 57 (76,0%) Р aA,d; bA,d; aBd;bB,d <0,05

Р а,с; Ь,с < 0,05 Р a,b; Ь,с < 0,05

IV С сочетанны ми реакциями 30 22 22 21 73,3% 73,3% 70,0% 22 20 22 73,3% 66,7% 73,3% 19 63,3%

V С токсически ми реакциями 25 12 9 9 48,0% 36,0% 36,0% 12 9 9 48,0% 36,0% 36,0% 10 40,0%

ИТОГО 195 146 134 122 74,9% 68,7% 62,6% 146 139 123 74,9% 71,3% 63,1 120 61,5%

Примечание: статистическая обработка по методу ср Фишера

РА la, Illa; la,Va; IIa,Va; Illa,Va; IVa,Va; Ib,IIb; ИЬДИЬ < 0,05; IHbJvb < 0,01; IVb,Vb; lie,Ve; IIIc,Vc; Ivc,Vc < 0,001 PB la,Va; Ha,Va; Illa,Va; IVa,Va; Ib,IIb < 0,001; IIb, IHb < 0,01; IIIb,IVb; IIIb,Vb; Ic.Ilc; lc.lllc; Ic.IVc < 0,001

Исследование сыворотки крови БФМ у больных туберкулёзом лёгких с хорошей переносимостью ПТП, у больных, которые на диагностическом этапе принимали препараты, обладающие противотуберкулёзным действием, у больных, ранее перенесших туберкулёз, позволяет выявлять состояния скрытой, сохраняющейся (до 12 лет) лекарственной сенсибилизации, при этом исследование мочи, лейкоконцентрата и постановка РАЛ менее информативны, чем исследование сыворотки крови (таблица 3). У больных, рапсе перенесших туберкулёзный процесс, результаты исследования лейкоконцентрата и РАЛ равнозначны и уступают исследованию сыворотки. Исследование мочи у этой группы обследуемых нецелесообразно.

Высокая информативность биофизических экспресс-методов - ИТГ и ХЛМ - расширяет возможности диагностики лекарственной аллергии в разные периоды её развития. Безопасность методов для пациента,' возможность использования нескольких биологических сред, объективность оценки результата показывают необходимость их широкого применения в практической медицине.

На четвёртом этапе изучена эффективность использования энтеро-сорбепта СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени. Основной группе больных (31 человек), наряду с традиционной детоксикацнонной терапией, назначался СУМС-1 в течение 14 дней. Применение сорбента купировало клинические проявления лекарственного гепатита, при этом отмечалась положительная динамика лабораторных показателей, характеризующих выраженность интоксикационного синдрома (ЛИИ) и функциональное состояние печени - снижение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы в крови, снижение содержания общего и конъюгированного билирубина, уменьшение значений тимоловой пробы (таблица 4).

Использование СУМС-1 у больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени привело также к улучшению лабораторных показателей, характеризующих перекисные процессы в организме. Содержание первичных и вторичных продуктов ПОЛ (КТК, МДА, ШО) у больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени при использовании СУМС-1 было ниже на 35,9%, 33,7% и 29,3%, соответственно, по сравнению с пациентами контрольной группы, наблюдалась тенденция к повышению содержания токоферола и церулоплазми-на, что свидетельствует об уменьшении выраженности окислительного стресса (Меньшикова Е.Б. с соавт., 1994).

В контрольной группе больных с токсическим гепатитом, которым проводилась традиционная детоксикационная терапия, к концу второй

Эффективность выявления препарата-аллергена у больных туберкулёзом и лиц, ранее перенесших туберкулёз, при исследовании биологических сред биофизическими методами и реакцией агломерации лейкоцитов (РАЛ) ______

группы число иммунотермистография хемилюминометрия

обследованных обследо сыворот- моча лейковз- сыворот- моча лейковз- РАЛ

ванных ка (а) (Ь) весь (с) ка (а) (Ь) весь (с)

I Больные туберку- 37 19 10 7 19 11 7 12

лёзом с хорошей 51,4% 27,0% 18,9% 51,4% 29,7% 18,9% 32,4%

переносимостью Р а,Ь < 0,015; Р а,с <0,001; Р а,Ь < 0,016; Р а,с <0,001;

Р Ь,с > 0,1 Р Ь,с > 0,1

II Больные до 51 11 2 2 11 2 1 10

назначения 21,6% 3,9% 3,9% 21,6% 3,9% 2,0% 19,6%

препаратов, из них:

А с лекарственной 29 11 2 2 11 2 1 10

аллергией в анамнезе 37,9% 6,9% 6,9% 37,9$ 6,9% 3,4% 34,5%

Б без аллергии 22 - - - - - - -

РАа,Ь; а,с <0,001 Рд а,Ь; а,с <0,001

III Ранее перенесшие 103 85 - 45 86 - 47 39

туберкулёз, из них: 82,5% 43,7% 83,5% 45,6% 37,9%

А с лекарственной 77 77 - 36 77 - 38 31

аллергией в анамнезе 100% 46,8% 100% 49,4% 40,3%

Б без аллергии 26 8 - 9 9 - 9 8

30,8% 34,6% 34,6% 34,6% 30,8%

Рша,с< 0,001; РА а.с, <0,001 Рш а,с < 0,001; Рл а,с, <0,001

Примечание: статистическая обработка по методу ф Фишера

Влияние энтеросорбента СУМС-1 на показатели состояния печени у больных туберкулёзом с лекарственными гепатопатиями_

Параметры Группы больных

1. Основная (п =31) 11. Контрольная (п = 22)

при поступ . лении а в момент реакции Ь после лечения с при поступ лении с) в момент реакции е после лечения {

АлАТ ммоль/(ч • л) 0,34+0,06 1,70+0,16 0,54±0,03 Р а,с; а,Ь; Ь,с; с< 0,05 0,37 + 0,05 1,51 ±0,11 0,93 + 0,05 Р (3,е; <Ц; еТ< 0,05

АсАТ ммоль/(ч - л) 0,38 + 0,04 1,15 ± 0,06 0,41 + 0,03 Ра,Ь;Ь,с;с,1Г<0,05 0,35 ±0,03 1,21 ±0,07 0,61 ±0,04 Р <1,е; сЦ; еД< 0,05

Тимоловая проба ЕД 3,7 ± 0,25 9,8±0,65 4,2±0,20 Р а,Ь; Ь,с; с,{< 0,05 3,6 ±0,34 9,2 + 0,84 6,2 ±0,25 Р с!,е; сЦ; еТ< 0,05

Щелочная фосфатаза ммоль/(ч • л) 2,40 ±0,18 4,41 +0,60 2,92 ±0,11 Р а,Ь; Ь,с; сД<0,05 2,39 + 0,16 4,37± 0,15 3,73 ±0,12 Р с1,е; сЗД"; е,Г < 0,05

Общий билирубин мкмоль/л '13,7 + 2,8 34,8 ±5,6 14,2 + 3,1 Р а,Ь; Ь,с < 0,05 12,8 ±3,1 35,5 ±6,2 18,4 ±2,9 Р <1,е; еТ < 0,05

Конъюгированный билирубин мкмоль/л 2,6 ±0,4 8,2 ±1,1 3,3 ±0,4 Р а,Ь; Ь,с < 0,05 2,4 ±0,5 7,3 ±0,9 3,5 ±0,6 Р ё,е; е/< 0,05

Лейкоцитарный индекс интоксикации 2,90 ±0,14 4,20 + 0,15 2,40 ±0,11 Р а,с; а,Ь; Ь,с; с/ <0,05 2,68 ±0,12 3,94 ±0,06 3,23 ±0,10 Р ё,е; е,{< 0,05

Примечание: статистическая обработка результатов внутри групп проведена с использованием парного критерия, между группами - простого критерия г Стьюдента (М ± га) -

недели клинические проявления лекарственной непереносимости и повышенный ЛИИ сохранялись, а данные биохимического анализа крови, хотя и свидетельствовали о снижении активности АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, общего и коныогировапного билирубина, однако нормализации изучаемых параметров достигнуто не было (таблица 4).

Использование в качестве тест-препарата пзопиазида позволило оценить влияние сорбента на важнейшую функцию печени - способность к метаболизму биологически активных веществ, в том числе, лекарственных препаратов. Уменьшение времени иолуэлимииации изониа-зида (Т)/2) с 2,05 ± 0,17 ч в период проявления лекарственного гепатита до 1,51 ± 0,06 ч после проведения курса детоксикацни с использованием СУМС-1(Р < 0,05) при одновременном увеличении его начальной концентрации в крови (С0) с 20,1 ± 1,7 мкг/мл до 25,6 ± 1,5 мкг/мл (Р < 0,05) не изменило в итоге площади под кинетической кривой (54,5 ± 4,1 мкг ' ч/мл и 54,1 ± 2,6 мкг ' ч/мл), следовательно, и экспозиции организма к препарату, что свидетельствует об улучшении метаболической функции печени (Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985). В контрольной группе больных, которым проводилась обычная детоксикацнонная терапия, изменения в фармакокинетике изопиазида не были существенными (Тш 2,13 ± 0,18 ч и 1,95 ± 0,14 ч, Р > 0,2), (С0 21,4 ± 2,2 мкг/мл и 23,7 ± 2,1 мкг/мл, Р > 0,2).

Включение энтеросорбента СУМС-1 в лечение больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени позволяет в короткие сроки устранить явления непереносимости ПТП, улучшить метаболическую активность печени и продолжить лечение. Полученные результаты исследования свидетельствуют о перспективности использования энтеросорбента СУМС-1 в лечении больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени.

Таким образом, уточнение особенностей течения конкретного сопутствующего заболевания у больных туберкулёзом лёгких расширяет возможности прогнозирования развития лекарственных осложнений и их характера. Дифференцированный подход к лечению с использованием интермиттирующнх методик уменьшает риск возникновения побочных реакций на противотуберкулёзные препараты. Своевременная диагностика и купирование лекарственных осложнений обеспечивают непрерывность специфической терапии наиболее сложной категории больных туберкулёзом - с сопутствующими заболеваниями.

Проведённые исследования позволяют сделать следующие выводы и дать практические рекомендации.

выводы

1. У больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями. - сахарным диабетом, хроническим описторхозом, аллергическими заболеваниями, а также у лиц пожилого и старческого возраста риск возникновения побочных реакций на противотуберкулёзные препараты велик и существенно возрастает с нарастанием тяжести основного и сопутствующего заболеваний.

2. Профилактикой развития лекарственных осложнений и существенного сокращения их частоты у больных туберкулёзом лёгких с сахарным диабетом, хроническим описторхозом, а также у лиц пожилого и старческого возраста является внутривенное капельное введение изониа-зида и рифампицина в интермиттирующем режиме 2 раза в неделю с первых дней лечения.

3. Ежедневное и интермиттирующее -3 раза в неделю - назначение противотуберкулёзных препаратов больным туберкулёзом лёгких с сопутствующим сахарным диабетом независимо от степени тяжести, с клинически выраженным хроническим описторхозом и мужчинам старческого возраста приводит к развитию лекарственных осложнений в 100% случаев.

4. Характер побочных реакций у больных с сахарным диабетом, хроническим описторхозом, а также у лиц пожилого и старческого возраста обусловлен патогенетическими особенностями сопутствующих заболеваний, органотропностью противотуберкулёзных препаратов, режимом и способом их назначения. При ежедневном приёме препаратов внутрь развиваются преимущественно токсические реакции.

5. Больные туберкулёзом лёгких с сопутствующими аллергическими заболеваниями являются группой высокого риска развития лекарственных осложнений на противотуберкулёзные препараты в виде разной степени выраженности кожпо-аллергического синдрома, тяжело протекающего, часто с летальным исходом, генерализованного васкули-та, лекарственной нефропатип. Проявления лекарственного поражения почек могут быть малосимпгомными, клинически выраженными и тяжёлыми. Зависимости частоты и особенностей проявлений аллергических реакций от режимов приёма противотуберкулёзных препаратов не установлено.

6. Лекарственная аллергия может проявляться фатально протекающим лёгочно-почечным синдромом Гудпасчера, эозинофильными пневмониями, имитирующими клинико-рентгенологические варианты

инфильтративиого и диссеминированного туберкулёза лёгких. На основе анализа анамнестических, клинико-лабораторных манифестации эозинофильных пневмоний выделены условно бессимптомный, по-дострый и острый варианты их течения и сформулированы критерии диагностики.

7. Экспресс-методы - иммунотермистография и хемилюминометрия высокоэффективны в диагностике лекарственной аллергии. Сыворотка крови является универсальной средой и позволяет обнаружить препарат-аллерген как при-скрытой, сохраняющейся лекарственной сенсибилизации, так и при разных её клинико-лабораторных проявлениях. Исследование мочи и лейкоконцентрата наиболее информативно при кожно-аллергическом синдроме, лекарственной нефропатии. Однвременное исследование трёх сред обоими методами повышает результативность диагностики до 94%.

8. Включение углеродминерапьного энтеросорбента СУМС-1 в детоксикационную терапию больных туберкулёзом лёгких с лекарственным. поражением печени приводит к быстрому купированию клинических проявлений интоксикации, нормализации функционального состояния печени, улучшению её метаболической активности и снижает содержание продуктов перекисного окисления липидов и позволяет продолжи ть специфическую терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Стратегия противотуберкулёзной терапии - выбор комбинации препаратов, режима их назначения и способа введения - должна определяться не только характером, распространённостью специфического процесса, но и клинико-лабораториыми проявлениями сопутствующих туберкулёзу заболеваний, что позволяет уменьшить риск развития побочных реакций на антибактериальные препараты.

2. С первых дней лечения больных туберкулезом лёгких с сопутствующим сахарным диабетом средней степени тяжести и тяжёлым течением, независимо от типа, следует использовать интермиттирующий режим введения противотуберкулёзных препаратов 2 раза в неделю, что в значительной мере предотвратит развитие побочных реакций.

3. Лечение больных туберкулёзом лёгких и хроническим опиетор-хозом с выраженными проявлениями поражения гепатобилиарной системы рекомендуется проводить с использованием иитермиттирую-щих - 3 и 2 раза в неделю - режимов приёма противотуберкулёзных препаратов с преимущественно парентеральным их введением, что

даёт возможность нзоежать развития лекарственных осложнений у большинства больных.

4. Лечение больных туберкулёзом лёгких пожилого и старческого возраста с комплексом сопутствующих заболеваний необходимо проводить с использованием интермиттирующего, преимущественно парентерального введения противотуберкулёзных препаратов 2 раза в неделю, что позволяет в значительной мере избежать развития лекарственных осложнений.

5. Для уменьшения риска развития разной степени выраженности аллергических реакций на противотуберкулёзные препараты - от эозинофилии и кожно-аллергического синдрома до тяжело протекающих генерализованных процессов, которые могут быть причиной смерти больных, необходимы тщательный сбор и анализ аллергологиче-ского анамнеза и исследование сыворотки биофизическими экспресс-методами у больных туберкулёзом лёгких и пациентов, ранее принимавших антибактериальные препараты.

6. Выделение трёх клннико-лабораторных вариантов лекарственной нефропатии - малосимптомного, клинически выраженного и тяжёлого у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующей полиаллергией позволяет своевременно диагностировать лекарственное поражение почек и проводить коррекцию лечения. .

7. Использование разработанных критериев диагностики эозино-фильных пневмоний, имитирующих инфильтративный и диссеминиро-ванный туберкулёз лёгких, необходимо для своевременного распознавания лекарственного поражения лёгких и проведения соответствующего процессу лечения.

8. С целью профилактики лекарственной аллергии необходимо проведение исследования сыворотки крови биофизическими методами до назначения противотуберкулёзных препаратов всем больным туберкулёзом лёгких. Проведение исследований позволит избежать развития клннико-лабораторных проявлений лекарственной аллергии в процессе лечения. Диагностика сохраняющейся сенсибилизации противотуберкулёзными препаратами особенно важна при необходимости проведения повторных курсов лечения.

9. В процессе приёма противотуберкулёзных препаратов необходимо проведение исследования биофизическими методами сыворотки крови больных

- с хорошей переносимостью препаратов для выявления латентной

лекарственной сенсибилизации;

- с "малыми" проявлениями лекарственной аллергии - зозинофилией с целью идентификации препарата-аллергена и проведения коррекции лечения;

- с реакциями на препараты, расцениваемыми по клиническим проявлениям как токсические, с целью выявления аллергического компонента реакции.

10. Исследование мочи и лейкоконцеитрата биофизическими методами с целью идентификации препарата-аллергена целесообразно проводить при кожно-аллсргическом синдроме, лекарственной нефропа-тии, эозинофильной пневмонии, генерализованном поражении внутренних органов.

И. В лечении больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени рекомендуется к применению простая методика детоксикации с помощью энтеросорбента СУМС-l в дозе 0,5 г/кг массы в 4 приёма ежедневно в течение двух недель, позволяющая улучшить функциональное состояние печени и продолжить противотуберкулёзную терапию.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Щуцкая Е.И., Каменская В.В., Колпакова Т.А., Зелинский Ю.Г., Кашафутдинова З.Н. Биофизические методы диагностики лекарственной аллергии у больных туберкулезом лёгких /'/Пробл. туб. -1982.- №4.- С.63-66.

2. .Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А.Зелинский Ю.Г Диагностика сенсибилизации к противотуберкулёзным препаратам у больных туберкулёзом биофизическим методом. //Иммунология и иммуногенетика туберкулеза. Сб.тр.ЦНИИТ Минздрава СССР.- Т.35. -Москва, - 1983.-С.146-147.

3. Щуцкая Е.И., Пряхипа В.И., Колпакова Т.А. Надточий В.В. Микротепловой метод исследования мочи в диагностике лекарственной аллергии у больных туберкулёзом.. //Пробл. туб. -1985.-№4,- С.60-62.

4. Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А., Надточий В.В. Особенности клиники туберкулёза у больных хроническим описторхозом. //Пробл. туб. -1985.-№6.- С.70-72.

5. Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А., Зелинский Ю.Г., Пряхина В.П., Надточий В.В. Биофизические методы диагностики в клинике

туберкулёза.//50 лет НГМИ. - Тез. юбилейной науч.сессии. -Новосибирск. - 1985. - С.78-79.

6. E.H.Щуцкая, Пряхина В.IL, Колнакова Т.Л., Надточий В.В. Биофизические методы исследования мочи в диагностике лекарственной аллергии. // Матер.10 Всесоюзн. съезда фтизиатров. -Киев.- 1986. -С.83-84.

7. Е.И.Щуцкая, Пряхина В.Н., Колпакова Т.А., Надточий В.В. Биофизические методы исследования мочи в диагностике лекарственной аллергии. // Матер. 10 Всесоюзн. съезда фтизиатров. -Киев,- 1986. - С.83-84.

8. Шуцкая 1Z.11, Пряхина B.Ii., Колпакова Т.А. Хемилюминометрия мочи и сыворотки крови при побочном действии лекарств у больных туберкулезом. //Пробл. туб. - 1989.-№1.- С.55-59.

9. Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А. Аллергические пневмонии и их дифференциальная диагностика с туберкулезом. //Пробл. туб. - 1990,-Ж7.-С.6 1-65.

Ю.Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А. Лекарственная аллергия с исходом в синдром Гудпасчера. //Пробл. туб. - 199().-№8.- С.72-73.

11.Щуцкая Е.И., Колпакова Т. А., Пряхина В.Н. Клшшко-рентгенологические критерии дифференциальной диагностики аллергических пневмоний с туберкулезом лёгких и вирусно-бактерпальнымн пневмониями. //1 Всесоюзн. конгресс по болезням органов дыхания. - Тезисы. - Киев. - 1990. - С.493.

12.Щуцкая Е.И., Пряхина В.Н., Колпакова Т.А. Клиника и диагностика лекарственных осложнений биофизическими методами у больных туберкулёзом лёгких. //Актуальные вопросы лечения больных туберкулёзом на современном этане. - Тез. докл. науч.-практ. конф. фтизиатров Крайнего Севера, Сибири и Дальнего Востока. - Якутск. -1990.-С. 116-117.

П.Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А., Пряхина В.Н.Тяжелые осложнения лекарственной терапии у больных туберкулёзом лёгких. //Там же. С. 117-1 18.

М.Щуцкая Е.И., Пряхина В.Н., Колпакова Т.А., Курилович Г.М. Лекарственные нефропатии у больных туберкулёзом лёгких. //Пробл. •губ, - 1991 .-№4,- С.48-49.

15.Щуцкая E.H., Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Лекарственные поражения лёгких. //2 Всесоюзный конгресс по болезням органов дыхания. - Сб.резюме. - Челябинск. - 1991, - С. 177.

16.Щуцкая Е.И., Колпакова Т. А., Пряхина В.Н. Аллергические плевропневмонии и туберкулёз лёгких у больных хроническим

описгорхозом. //11 съезд врачей-фтизиатров. Сборник резюме. - С.Петербург. - 1992. - С.42.

17.Щуцкая. i ..Е.И., Пряхина В.П., Колпакова Т. А. Лекарственные поражения почек у больных туберкулёзом лёгких. // Там же. - С.218.

18.Щуцкая :<;Е.Й., Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Мишина B.C. Аллергические плевропневмонии и туберкулёз лёгких у больных хроническим Ьпист.орхозом. // Там же. С.222.

19.Щуцкая: Е.И., Пряхина В.Н., Колпакова Т.А. Лекарственные нефропатии у больных туберкулёзом лёгких. //Актуальные вопросы патологии внутренних органов. - Научн. труды ИМИ. - Т. 142. -

• Новосибирск. - 1993. -.С.123-127.

20.Колпакова Т.Д., Пряхина ВН., Ренина Л.Н., Медведева В.З., Амитина Т.Р. Критерии дифференциальной диагностики туберкулёза лёгких,

• вирусно-бактериальных и аллергических пневмоний. //Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний. - Тез. докл. 3 на-уч.-практ. конф. врачей, посвящ. 100-летию Новосибирска. - Новосибирск. - 1993. - С.229.

21.Колпакова Т.А., Пряхина В.И., Мишина B.C., Таджиева Н.В., Медведева В.З. Туберкулёз лёгких и аллергические плевропневмонии у больных хроническим описторхозом. //Там же. - С. 156.

22.Щуцкая Е.И., Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Диагностика и профилактика лекарственных осложнений у больных туберкулёзом. // //2 (12) съезд фтизиатров. - Сборник резюме. - Саратов. - 1994. - С. 84.

23.Щуцкая Е.И., Пряхина В.Н., Колпакова Т.А., Зырянова Т.В. Перекнс-ное окисление лилидов и сверхслабое свечение сыворотки крови у ■больных туберкулёзом. //Там же. - С..294.

24.. Колпакова Т.А., Пряхина В.И., Зырянова Т.В. Клиническое значение определения ПОЛ и хемилюминометрии сыворотки крови у больных туберкулёзом лёгких. //Науч. сессия НМИ, посвящ. 100-лстию Новосибирска. - Сборник. - Новосибирск. - 1994. - С. 189

25.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Мишина B.C. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулёзом лёгких старше 50 лет. /Сборник науч.трудов юбилейной науч.-практ. конф. «70 лет противотуберкулёзной службе Новосибирской области и 50 лет НИИТ». - Новосибирск. - 1995.- С.142 - 145.

26.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Мишина B.C. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулёзом в сочетании с сахарным диабетом. //Тез.докл. научной сессии сотр. НМИ. -Новосибирск. - 1995. - Т. 1. - С. 143.

27.Пряхнпа В.Н., Колпакова Т.А. Эозинофилыше пневмонии в клинике туберкулёза. // Там же. - С. 155.-

28.1Цуцкая Е.И., Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Клиника некоторых тяжёлых лекарственных осложнений у больных туберкулёзом лёгких. //Сб. науч. тр. Томского мединститута. - Томск. - 1995. - С. 106.

29.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Мишина B.C., Медведева В.З. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулёзом и сахарным диабетом. //Тез.докл. науч.-практич. конф. врачей «Актуальныевопросы современной медицины». - Новосибирск. -1995. -Т. 1.-С.308.

30.Колиакова Т.А., Пряхина В.Н., Таджиева Н.В. Диагностика лекарственных осложнений в клинике туберкулёза биофизическими методами. // Там же. - С.305.

31.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н.Частота, причины, профилактика лекарственных осложнений в клинике туберкулёза. //6 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Сборник резюме. -Новосибирск. - 1996. - С. 208.

32.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Зырянова Т.В. Сверхслабое свечение сыворотки крови больных туберкулёзом. // Там же. - С.442.

33.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Щуцкая Е.И Сохранение сенсибилизации к антибактериальным препаратам у больных туберкулезом. //Тез.докл. 7 науч.-практ. копф. врачей. - Новосибирск. - 1997.-С.321 -322.

34.Колпакова Т.А., Колпаков М.А. Урсов И.Г. Влияние энтеросорбции на фармакокинетику изониазида у больных туберкулезом легких //3 (12) съезд научно- медицинской ассоциации фтизиатров. - Резюме. -Екатеринбург. - 1997.-С.42. - №130.

35.Колиакова Т.А., Фетисов Ю.И., Дунтау А.П., Бакаев В.В., Пряхина В.Н. Эптеросорбция в комплексном лечении больных туберкулезом легких. //Там же. - С.43. - №131."

36.Колпаков М.А., Колпакова Т.А. Энтеросорбент СУМС-1 в комплексном лечении больных туберкулезом легких. //4 Национальный конгресс «Человек и лекарство». - М. 1997.- С.198.

37.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н, Алексеев 'JI.В. Клинико-рентгено-лабораторные критерии диагностики эозинофильных пневмоний. // Матер, науч.-практ. конф.врачей и науч работников, посвящ. 75 летию фтизиатрической службы Омской обл. - 1998. - С.70-71.

38.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза. //4 (14) съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. - Сб.резюме. - Йошкар-Ола. - 1999. С. 83.

39.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н., Зелинский Ю.Г. Биофизические методы диагностики лекарственной аллергии у больных туберкулёзом лёгких. // Современная фтизиатрия и проблемы туберкулеза на пороге XXI века. - Тез. докл. юбилейной науч.-практ. конф. фтизиатров. - Новосибирск. - 2000. С. 24-26.

40.Колпаков М.А., Колпакова Т.А., Грек О.Р., Любарский М.С Фармако-биохимические аспекты энтеросорбции у больных туберкулёзом с токсическим поражением печени //Консилиум. - 2000. - №3. - С. 29-32.

41.Колпаков М.А., Колпакова Т.А., Любарский .М.С., Грек О.Р. Механизмы лимфотропной коррекции токсического поражения печени. // 2 Всероссийский .симпозиум «Хроническое воспаление», посвящен, памяти Д.Н. Маяиского. - Новосибирск. - 2000. - С. 132.

42.Колпакова Т.А. Сопутствующие туберкулёзу заболевания - факторы риска развития осложнений антибактериальной терапии //Научн.сессия посвящ 65 летию НГМА. - Тез. докл. - Новосибирск. - 2000. - С. 298.

43.Колпакова Т.А. Углеродсодержащий энтеросорбент СУМС-1 в лечении больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени. //Там же. С.299.

44Любарский М.С., Колпаков М.А., Шевела А.И., Колпакова Т.А., Габитов В.Х., Башкирова Ю.В., Хапаев P.C., Поспелов В.П., Спарил С. А., Летягип А.Ю., Васильева О.И., Череминский В.Ю. Лимфотропная терапия больных с патологией гепатобилиарной системы // Метод., рекомендации - Бишкек - Новосибирск 2000. 14 с.

45.Kolpakov М.А., Kolpakova Т.А. Biophysical methods in diagnostic of drug allergy in ТВ patients. //17 Intonation Congress of Allergology and Clinical Immunolgy.- Sydney. - Austr. 15-20 Oct. 2000 Abstract N P-562

46.Бородин Ю.И., Колпаков M.A., Колпакова Т.А., Любарский М.С. Энтеросорбция в коррекции окислительного стресса при лекарственном поражении печени HI Национальный конгресс

, «Человек и лекарство». - М. - 2001. - С. 175.

47.Колпакова Т.А., Колпаков М.А., Башкирова Ю.В., Рачковская Л.Н., Бурылин С.Ю., Любарский М.С. Влияние знтеросорбента СУМС-1 на фармакокинетику изонназнда и перекисное окисление липидов в плазме у больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением I печени .//Пробл. туб.- 2001. - №3,- С. 34-36.

48.Колпакова Т.А. Энтеросорбция в лечении больных туберкулёзом лёгких с лекарственным поражением печени.. //11 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - М. - 2001. С.253.

49.Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Лекарственные осложнения у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими заболеваниями // Там же. С.254.

50.Смагип A.A., Морозов В.В., Гордеева Е.К., Соколович Е.Г., Дунтау А.П., Колпакова Т.А., Колпаков М.А. Новые методы регионарной лимфотролпой терапии во фтизиатрии. /Очерки по клинической лим-фологии. - Под ред. Ю.И.Бородина. Новосибирск. - 2001. - С.62-94.

Соискатель IvuL^y^N Т.А.Колпакова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аСпартатамимотрансфераза

БФМ: - биофизические методы

ВВК'- -внутривенное капельное

ДК - диеновые коныогаты

ИТГ - иммунотермистография

КБ - конъюгированный билирубин

КТК - кетотриеновые коныогаты

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

ОБ - общий билирубин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПР - побочные реакции

ПТП - противотуберкулезные препараты

РАЛ - реакция агломерации лейкоцитов

СД - сахарный диабет

ТМФ - точный метод Фишера

ТП - тимоловая проба

ТФ - а-токоферол

ХЛМ - хемилюмииометрия

ШО - шиффовы основания

Со - кажущаяся начальная концентрация

Ti/2 - период полуэлиминации