Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и у больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

003068518

Валеев Ренат Галиевич

АНАЛИЗ ПСИХОНЕЙРОВЕГЕТОИММУННЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ В НОРМЕ И У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.36 — аллергология и иммунология 13.00.03 - физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2007

003068518

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт клинической иммунологии Сибирского отделения РАМН и ГУ Научно-исследовательский институт физиологии Сибирского отделения РАМН.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор

Доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор

Козлов

Владимир Александрович Афтанас

Любомир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

доктор биологических наук

Абрамова Татьяна Яковлевна

Идова

Галина Вениаминовна

Ведущая организация: ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, г. Томск

Защита состоится "_"_2007 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.001.01 "аллергология и иммунология" в ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН по адресу: 630099 Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14

С диссертацией можно ознакомиться:

в библиотеке ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН.

Автореферат разослан "_"_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Кудаева О.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. , ,

Известно, что мозг и иммунная система являются двумя ведущими адаптивными системами человека (Elenkov et al., 2000). Во время иммунного ответа осуществляется "диалог" между ними, характер которого является определяющим для поддержания гомеостаза (Kiekolt-Glaser, Glaser, 1997; Абрамов с соавт., 2001; Судаков, 2003; Семке, 2003; Kosslyn et al., 2002; Elenkov et al., 2000, 2005). Существующие на сегодняшний день немногочисленные литературные данные свидетельствуют, что мозговые регулирующие системы, участвующие в реализации стрессорных реакций и эмоций, оказывают модулирующее влияние на процессы воспаления (Black, 2002; Donahue et а!., 2001), в то время как периферические воспалительные медиаторы могут влиять на настроение и когнитивные функции (Bluthe et al., 1994; Donahue et al., 2001; Black, 2002; Maier, 2003; Wichers, 2003).

Результаты исследований индивидуальных различий у человека указывают на связь психоэмоциональных феноменов с активностью центральной, вегетативной, нейроэндокринной и иммунной систем (Kosslyn et al., 2002). Данные единичных работ, проведенных на здоровых испытуемых, свидетельствуют о модулирующем влиянии эмоционального статуса человека на состояние иммунной системы. Установлена усиливающая роль положительных эмоций, и угнетающая отрицательных эмоций на состояние иммунной системы (Davidson et al., 2003). Показано, что правополушарная лобная активация по данным ЭЭГ у здоровых сопровождается достоверно более низкой, а левополушарная - более высокой активностью натуральных киллеров (Kang et al., 1991; Davidson et al., 1999, 2003; Rosenkranz et al., 2003). В настоящее время также известно, что нарушения регуляторной функции эмоций играют важную роль в возникновении иммунологической дисфункции при неврозах, а психологические, личностные и межличностные факторы могут в значительной степени модифицировать индивидуальные ответы иммунной системы на стрессоры (Cacioppo, 1994; Cacioppo et al., 2000; Rosslyn et al., 2002). В связи с этим, важным и перспективным аспектом исследований является изучение роли психоэмоциональных факторов, а также состояния механизмов нейровегетативной регуляции в формировании психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и при иммунной патологии (Herbert, Cohen, 1993, Glaser, 2000).

Бронхиальная астма (БА) является классическим представителем патологии иммунитета атопического генеза. БА на уровне иммунной системы характеризуется преимущественным нарушением ее гуморального звена, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов (тучных клеток, эозинофилов и Т-лимфоцитов). Также считается общепризнанным, что у больных БА происходит поляризация иммунного ответа в сторону активации Т-хелперов 2 класса (Th2), которые через выделяемые цитокины опосредуют аллергическое воспаление в дыхательных путях (Romagnani S., 2001; Kidd, 2003; Lärche, 2003; Heijink, Van Oosterhout, 2006). He вызывает сомнения и тот факт, что при БА факторы индивидуальной психоэмоциональной и стрессовой реактивности могут модулировать иммунный ответ и играть важную роль и иммунопатогенезе БА (Carlisle et al., 2005; Wright, 2005; Marshal., 2006). Важным аспектом БА также являются нарушения в системах нейровегетативной регуляции. Результаты немногочисленных нейрофизиологических исследований больных БА с различными клинико-патогенетическими вариантами течения в фазе обострения свидетельствуют о нарушении биоэлектрической активности мозга по данным ЭЭГ (Федосеев с соавт., 1992; Карашуров, 1996; Убайдуллаев с соавт., 1996). Анализ вызванной мозговой активности обнаруживает у больных БА уменьшение амплитуды слуховых когнитивных и дыхательных вызванных потенциалов, отражающие наличие общего сенсорно-когнитивного дефицита и ухудшение способности к субъективному различению возрастающего сопротивления в дыхательных путях (Davenport et al., 2000; Webster, 2002). По данным анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР), у больных БА наблюдается общее снижение ВСР (Kazuma et al., 1997), ослабление активности симпатического (Du et al., 2001; Garrard et al., 1992) и/или повышение активности парасимпатического звена регуляции кардиоваскулярной активности (Скавронский и др., 2000; Du et al., 2001). В исследовании с использованием функциональной магниторезонансной томографии мозга установлено, что активность передней поясной извилины и инсулы

(островковой коры) в ответ на специфические эмоциональные стимулы ассоциируются с маркерами воспаления и обструкцией воздухоносных путей у больных БА (Яогепкгапг е! а1., 2005).

Таким образом, формирование интегрированных представлений о характере физиологических психонейровегетоиммунных взаимоотношений у здорового человека, а также об особенностях патофизиологических психонейровегетоиммунных сопряжений при распространенных иммунопатологических расстройствах, таких как БЛ, по-прежнему остается важнейшей задачей современной нейроиммунологии.

Цель работы состоит в изучении закономерностей психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и при бронхиальной астме.

В соответствии с целью была сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку показателей иммунного статуса и психоэмоционального состояния у здоровых лиц и больных БЛ. Исследовать наличие и характер психоиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

2. Изучить особенности биоэлектрической активности головного мозга у здоровых и больных БА в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации. Исследовать наличие и характер нейроиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

3. Изучить особенности нейровегетативной регуляции у здоровых и больных БА в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации. Исследовать наличие и характер вегетоиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

4. С помощью методов многомерной статистки провести комплексный анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и при БА.

Научная новизна исследования.

В работе проведена комплексная оценка количественных и функциональных параметров иммунной системы, показателей психоэмоционального состояния, особенностей биоэлектрической активности головного мозга и нейровегетативной регуляции в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации у здоровых лиц и больных БА. В обеих группах продемонстрирована сопряженность параметров различных звеньев иммунной системы с показателями психоэмоционального состояния, центральной и вегетативной нервной систем.

Впервые показано, что в норме физиологические нейроиммунные сопряжения зависят от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий головного мозга, частотного диапазона ЭЭГ и функционального звена иммунной системы.

Методом множественной регрессии впервые показано, что ключевые конструкты психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной систем являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Установлено, что пациенты с БА характеризуются, с одной стороны, выраженной разобщенностью психонейровегетоиммунных взаимоотношений, что является отражением разрушения физиологических взаимосвязей между функциональными системами. С другой стороны - образованием патологических психонейровегетоиммунных сопряжений, отражающих формирование межсистемных взаимоотношений, которые нарушают нормальное функционирование звеньев иммунной системы.

Теоретическое и научно-практическое значение работы.

Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний и определении закономерностей взаимодействия различных звеньев иммунной системы с ключевыми конструктами психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной системами. У больных БА выявлена значимость таких психологических факторов, как тревожность, алекситимия, враждебность и аутоагрессия, а также изменения вегетативного статуса и биоэлектрической активности головного мозга в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциогенной активации, и их взаимосвязь с иммунологическими показателями.

4

Установленные методами многомерной статистики психонейровегетоиммунные взаимодействия и предиктивные свойства показателей психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной систем могут служить основой для дальнейшего более глубокого изучения иммунопатогенеза БА и разработки новых комплексных подходов в лечении, диагностике и профилактике этого заболевания.

Представленные в диссертационной работе результаты включены в лекционные курсы по психонейроиммунологии Новосибирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

У здоровых ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональный статус (ситуативная тревожность, косвенная агрессия, алекситимия, социальная желательность, рационализация), межполушарные функциональные активационные асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в дельта, тета-1, тета-2, альфа-1 и бета-1 диапазонах электроэнцефалограммы и показатели активности парасимпатического контура вегетативной регуляции (HF%, HFnu) являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Сочетание высокой активности гуморального звена иммунной системы, повышенных показателей психоэмоциональной реактивности и малоадаптивных психологических защит, увеличенных парасимпатических влияний в вегетативном контуре регуляции и нарушенной реактивности центральных мозговых регулирующих систем является характерной особенностью больных БА.

Выявленные у больных БА нарушения предиктивных способностей показателей психоэмоциональной, мозговой и вегетативной активности на клеточное и фагоцитарное звенья иммунной системы, наряду с формированием сложного психонейровегетоиммунного взаимодействия с высокой степенью предсказывающего повышенную активность гуморального звена (CD20+) являются отражением нарушений процессов психонейровегетоиммунной интеграции.

Апробация работы.

Основные результаты были доложены в виде устных докладов на V Сибирском съезде физиологов (г. Томск, 2005), I Международном конгрессе "Психосоматическая медицина -2006" (г. Санкт - Петербург, 2006), 13-ом Международном конгрессе по Приполярной медицине (г. Новосибирск, 2006).

Публикации.

Результаты работы опубликованы в 10 печатных трудах, из них статей в центральных отечественных журналах - 4.

Объём и структура диссертации.

Содержание диссертации изложено на 158 стр. машинописи, содержит 18 рисунков и 11 таблиц. Список литературы включает 410 ссылок на 74 отечественных и 336 иностранных авторов. Работа выполнена на базе отделения функциональной диагностики ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН, рук. отд., к.м.н. Труфакин C.B. и лаборатории психофизиологии ГУ НИИ физиологии СО РАМН, рук. лаб., член-корр. РАМН, проф. Афтанас Л.И., при участии лаборатории клинической иммунопатологии ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, рук. лаб., д.м.н. Кожевников B.C., отделения аллергологии клиники иммунопатологии ГУ НИИ КИ СО РАМН, рук. отд., засл. врач РФ, Непомнящих В.М. в период с 2001 по 2004 годы. Психометрические, нейровегетативные (ВСР) и нейрофизиологические (ЭЭГ) исследования выполнены автором лично.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Объект исследовании.

В исследовании приняли участие больные бронхиальной астмой смешанной формы, средней степени тяжести в стадии обострения, дыхательная недостаточность 0-1 (п=31, 9 мужчин и 22 женщины). Длительность заболевания БА составляла 2-10 лет, возраст обследуемых 25 - 55 лет. Контрольную группу составили сопоставимые по возрасту практически здоровые добровольцы (п=20, 6 мужчин и 14 женщин). Больные находились на стационарном лечении в отделении аллергологии клиники иммунопатологии ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН.

Критериями исключения были отсутствие сопутствующих заболеваний сердечнососудистой, эндокринной, центральной и периферической нервных систем, присутствие психопатологических расстройств, а также длительная системная терапия глюкокортикоидами.

Протокол исследования соответствовал этическим стандартам (Хельсинская декларация, 2000 г.; Директивы Европейского сообщества 86/609 ЕС) и был разрешён комитетами по этике ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН и ГУ НИИ физиологии СО РАМН. Исследования на здоровых испытуемых и пациентах выполнялись неинвазивными методами с информированного согласия испытуемого/пациента и не представляли риска для здоровья конкретного человека.

Обследование проводилось на базе отделения функциональной диагностики (рук. отд., к.м.н. Труфакин C.B.), лаборатории клинической иммунопатологии (рук. лаб., д.м.н. Кожевников B.C.) ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН и лаборатории психофизиологии (рук. лаб., член-корр. РАМН, д.м.н. Афтанас Л.И.) ГУ НИИ физиологии СО РАМН в период с 2001 по 2005 год.

Методы исследования психоэмоциональной реактивности.

Перед началом нейрофизиологического и иммунологического исследований у испытуемых всех групп с помощью специализированных опросников оценивали:

1. Ситуативную и личностную тревожность: опросник Спилбергера, STAI (Spielbergeret al., 1970).

2. Депрессию: опросник Бека (1961), BDI (Смулевич, 2001).

3. Гневливость: опросник свойства-состояния и выражения гнева STAXI (Spielberger, Sydeman, 1994).

4. Агрессивность/враждебность: опросник А. Басса и А. Дарки. (Райгородский,

1998)

5. Алекситимия: Торонтская шкала алекситимии, TAS-20 (Taylor et al, 1985).

6. Эмоциональный темперамент: тест экстраверсии/интроверсии, нейротизма/психотизма - Айзенка, EPQ (Hanin et al., 1991) и тест социальной желательности Кроун-Марлоу, CM (Crown, Marlowe, 1964).

7. Механизмы психологических защит: тест индекса жизненного стиля (Life Style Index) Келлермана-Плутчека (Малкина-Пых, 2003).

Методы исследования показателей иммунной системы.

Иммунофенотипировакие мононуклеаров периферической крови проводилось методом проточной цитофлуориметрии с помощью аналитической системы FACS Calibur, (Beckton Dickinson, США) с использованием моноклональных антител («Сорбент», «МедБиоСпектр», Москва) к субпопуляциям мононуклеаров CD3+; CD4+; CD8+; CD16+; CD20+ лимфоцитам и HLA-DR+ моноцитам, согласно инструкции прилагаемой к прибору, отработанной с модификациями Кожевниковым B.C. (1998).

Лейко-взвесь для исследования фагоцитоза исследовали планшетным методом для иммунологических реакций (МЕДПОЛИМЕР, Санкт-Петербург), при помощи латекса, нагруженного гамма глобулином (Биопрепарат, Санкт-Петербург), меченного флюоресцеином изотиоцианатом (ФИТЦ). Иммуноцитометрию проводили на проточном цитометре FACS Calibur, (Beckton Dickinson, США).

Активность ГЗТ-эффекторов определяли с помощью метода определения способности к миграции и к продукции факторов ингибиции миграции митоген- и антиген стимулированных культур. Оценку активности клеточных эффекторных функций проводили с помощью трёх показателей: индекса миграции (ИМ), индекса ингибиции миграции (ИИМ) и показателя эффекторных функций (ПЭФ). (Кожевников с соавт., 1990; Лозовой, Кожевников, 1990).

Определение показателей активации моноцитов (ПАМ) и нейтрофилов (ПАН) проводили по методу оценки продукции эффекторных молекул (продукты кислородного взрыва и окислы азота, что позволяет оценить способность фагоцитов к завершению фагоцитоза дезинтеграцией поглощенных частиц) на анализаторе "Multiscan MS" (Кожевников, 1998).

Концентрация иммуноглобулинов определялась методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (Manchini G., 1965) с использованием диагностикумов производства НПЦ «Медицинская иммунология» Института иммунологии МЗ России (Москва).

Исследование нейровегетативных показателей (ВСР).

Оценку нейровегетативных показателей у всех испытуемых проводили с помощью метода вариабельности сердечного ритма (ВСР) с использованием электрокардиографического комплекса "KARDi" ("Медицинские компьютерные системы", г. Зеленоград, Россия). Регистрацию ЭКГ проводили в условиях физиологического покоя и эмоционального стресс-теста (вычитание цифр из заданного числа в быстром темпе). Методика регистрации и компьютерного анализа ВСР выполнялась в соответствии с принятыми международными стандартами (Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force European Society of cardiology and the North American Society of pacing and Electrophysiology., 1996).

Исследование нейрофизиологических показателей (ЭЭГ).

Регистрацию ЭЭГ проводили в состоянии физиологического покоя при открытых и закрытых глазах. Для модели вызванной отрицательной эмоциональной активации использовалась стимуляционная система, состоящая из сбалансированных по элементам сценария видеофрагментов цветных звуковых фильмов длительностью 3 - 4,5 мин, которые предъявлялись последовательно на мониторе стимулирующего компьютера. Для динамической эмоциогенной стимуляции использовались 2 аффективных видеофрагмента аверсивного содержания. В качестве контрольного условия в начале и в конце видеостимуляции предъявлялись 2 эмоционально нейтральных видеофрагмента. Во время предъявления видеофрагментов регистрировалась ЭЭГ. (Aftanas et al., 2002)

19-канальную ЭЭГ регистрировали с помощью Ag/AgCl электродов монополярно (полоса пропускания 0,3-30 Гц, частота дискретизации 125 Гц) на компьютеризированном ЭЭГ-картографе Neurovisor-24 ("Медицинские компьютерные системы", г. Зеленоград, Россия). В качестве референта использовался объединенный ушной электрод, заземляющий электрод располагался в центре лба. После регистрации ЭЭГ проводилась коррекция глазодвигательных артефактов с помощью специализированного алгоритма (Semlitch et al., 1986). В анализ включали по 3 фрагмента безартефактной ЭЭГ (8192 мс) для каждого экспериментального условия. Для спектрального анализа применялся метод быстрого преобразования Фурье по 2048 точкам с использованием окна Парзена. Полученные значения мощности усреднялись в пределах дельта- (2-4 Гц), тета-1- (4-6 Гц), тета-2- (6-8 Гц), альфа-1- (8-10 Гц), альфа-2- (10-12 Гц), бета-1- (12-18 Гц), бета-2- (18-22 Гц), бета-3- (22-30 Гц) частотных полос и подвергались логарифмированию для нормализации распределения.

Статистический анализ полученных данных.

Полученные данные анализировали с помощью методов параметрической (t-тест Стьюдента) и непараметрической (тесты Вилкоксона и Мана-Уитни) статистики с использованием статистических пакетов SPSS v.13.0 for Windows (SPSS Inc., USA), STATISTICA v.6.0 (StatSoft, USA), согласно условиям применения статистических процедур (Реброва, 2003). Оценка корреляционных взаимоотношений, в зависимости от характера

распределения, проводилась с помощью линейной корреляции Пирсона или ранговой корреляции Спирмена.

В качестве системного подхода для оценки характера и силы психонейровегетоиммуных взаимоотношений, с вычислением и построением математических моделей влияния независимых предикторов на зависимую переменную, использовался множественный регрессионный анализ с пошаговым (stepwise) включением/исключением независимых переменных (Наследов, 2004; Реброва, 2003). В качестве зависимой переменной последовательно использовали показатели иммунного статуса, независимыми переменными (предикторами) явились показатели психоэмоционального состояния, вариабельности сердечного ритма и коэффициенты межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра электроэнцефалограммы (КАС ЭЭГ) в состоянии физиологического покоя.

Достоверность полученных результатов оценивалась при уровнях значимости р<0, 05 и р<0, 005.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

1. Особенности иммунного статуса, психоэмоциональной реактивности и нсихонммуппых сопряжений у здоровых и больных БА.

Средние значения показателей иммунной системы у контрольных испытуемых и больных БА представлены в Таблице!.

Таблица 1. Средние значения показателей иммунной системы у _контрольных (здоровых) испытуемых и больных БА._

Иммунный статус Контрольные испытуемые Бронхиальная астма

М±ш М±ш

Лимфоцитоз 1695,55±115,03 2085,09±12 7,13 *

CD16+ (%) 17,80±1,48 14,29±1,52*

ИМ 0,91±0,07 1,13±0,08*

Фаг-ГРАН (%) 67,75±1,74 60,87±1,87*

Фаг-МОН (%) 60,25±2,32 53,13±1,96*

ПАМ (у.е.) 2,14±0,12 3,54±0,21**

CD20+ (%) И,60±1,05 15,19±1у08*

Ig Е (МЕ/мл) 60,55±12,96 ЗП,29±56,64**

Примечание: представлены только достоверные различия, * - достоверность различий между КИ и больными БА при р<0,05; ** - достоверность различий между КИ и больными БА при р<0,005

Как видно из таблицы, у КИ показатели активности всех звеньев иммунной систем оказались в пределах нормативных значений (Стандартизация методов иммунофенотипирования, 1999).

По сравнению со здоровыми, у больных БА обнаружено достоверное повышение общего количества лимфоцитов и их B-фракции (CD20+), индекса миграции (ИМ) и показателя активации моноцитов (ПАМ), а также иммуноглобулина IgE. Наряду с этим, больные с БА характеризуются сниженными количествами натуральных киллеров (CD 16+) и показателей фагоцитоза (Фаг-ГРАН и Фаг-МОН). Эти данные согласуется с результатами других авторов (Bochner, Busse, 2005) и современной концепцией о ведущей роли активации гуморального звена иммунитета в иммунопатогенезе БА. При этом, согласно концепции Thl/Th2 иммунного баланса, в основе как атопической, так и инфекционно-аплергической БА лежит воспалительный процесс с очевидным доминированием ТЬ2-опосредованного гуморального иммунного ответа (Lärche et al., 2003). С учетом данных литературы можно предположить, что обнаруженные нами нарушения отражают типичные для БА сдвиги Thl/Th2 иммунного баланса - его поляризацию в сторону Th2-фенотипа (Lärche et al., 2003; Heijink, Van Oosterhout, 2006).

Показатели психоэмоционального статуса здоровых и больных БА представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Средние значения показателей психоэмоциональной реактивности (по данным специализированных опросников) у контрольных (здоровых) испытуемых и больных БА.

Контрольные испытуемые Бронхиальная астма

М±ш Me (LQ-UQ) М±ш Me (LQ-UQ)

Ситуативная тревожность (СТ) 37,55±1,89 44,S4±1,70*

Личностная тревожность (J1T) 43,30±1,80 S0,16±],40*

Депрсссивность (BDI) 5,15±0,85 U, ОМ,OS**

Личностный гнев (Л-ГНЕВ) 7,05±0,41 7,48±0,34

Ситуативный гнев (С-ГНЕВ) 11,95±0,81 11,00±0,44

Направленность гнева внутрь (ГНЕВ-IN) 14,20±0,72 14,68±0,52

Направленность гнева вне (TIIEB-OUT) 14,00±0,77 14,23±0,56

Контроль гнева (К-ГНЕВ) 23,45±0,97 21,48±0,63

Физическая агрессия (Ф-АГР) 51,70±3,10 35,65±2,97**

Косвенная агрессия (К-АГР) 49,50±4,04 57,59±3,50

Вербальная агрессия (В-АГР) 46,60±3,97 48,38±3,75

Обида (ОБИДА) 33,15±4,37 47,03±2,72*

Подозрительность (ПОДОЗР.) 31,90±4,65 60,62±3,38**

Аутоагрессня (А-АГР) 48,95±4,18 49,5 (38,5-60,5) 59,93±3,39 55,0 (44,0-77,0)

Индекс агрессивности (ИА) 50,43±2,86 51,38±1,78

Индекс враждебности (ИВ) 30,32±4,10 47,95^2,65**

Трудность различения эмоций (TAS-DIF) 14,25±0,93 18,77±1,13 *

Сложность в описании ощущений (TAS-COM) 11,65±0,89 13,81±0,79

Внешне-ориентированное мышление (TAS-OUT) 15,95±0,91 20,65±0,85**

Общий уровень алекситимии (TAS-ТОТ) 41,85±2,04 53,42^2,16**

Экстраверсия (EPQ-E) 11,40±0,88 12,26±0,66

Нейротизм (EPQ-N) 9,00±0,95 11,81±0,65*

Психотизм (EPQ-P) 2,95±0,39 2,5 (2,0-4,5) 2,64±0,28 2,0(1,0-4,0)

Ложь (EPQ-L) 7,50±0,80 9,39±0,73

Социальная желательность (СМ) 10,25±0,59 10,19±0,68

Вытеснение (ВЫТ)) 0,25±0,04 0,30±0,03

Регрессия (РЕГР) 0,20±0,03 0,51±0,03**

Замещение (ЗАМ) 0,15±0,03 0,21±0,03

Отрицание (OTP) 0,35±0,04 0,33±0,04

Проекция (ПР) 0,29±0,05 <),47±0,04*<

Компенсация (КОМП) 0,31 ±0,04 0,3 (0,15-0,4) 0,2510,03 0,3 (0,1-0,4)

Реактивное образование (РО) 0,29±0,04 0,29±0,04

Рационализация (РАЦ) 0,44±0,04 0,48±0,03

Примечание: * - достоверность различий между КИ и больными БА при р<0,05; ** — достоверность различий между КИ и больными БА при р<0,005.

Психоэмоциональные профили в группе здоровых не отклонялись от нормативных значений в рамках всех исследованных конструктов - тревожности, депрессии, гнева, агрессии, алекситимии, эмоционального темперамента и психологических защит.

По сравнению с КИ, больные БА характеризуется повышенными уровнями нейротизма, ситуативной и личностной тревожности, а также депрессивности.

Наряду с этим, для больных БА по сравнению с КИ, характерны повышенные показатели общей алекситимии и ее субфакторов, отражающих трудность различения эмоций и мышление, ориентированное "во-вне". В литературе показано, что конструкт алекситимии, характеризующий сложности в восприятии и переживании эмоций, а также телесных ощущений, играет важную роль в клинике БА. Высокие показатели алекситимии у больных БА в целом осложняют оптимизацию комплекса лечебных мероприятия (Feldman et al., 2002). Повышенный уровень алекситимии при этом заболевании отражает нарушение эмоционального развития и может быть причиной нарушения Th-l/Th-2 баланса в сторону доминирования Th-2 фенотипа (Guilbaud et al., 2003).

Анализ проявлений агрессивности и враждебности свидетельствует, что больные с БА отличались сниженными уровнями физической агрессии, повышенными показателями обиды и подозрительности, в совокупности составляющими повышенный индекс враждебности (ИВ). Наряду с этим, наблюдается снижение показателя физической агрессии, отражающего нормальный уровень "проявленной" агрессивности. Особенности показателей агрессивности и враждебности свидетельствуют о патологической направленности вектора агрессивности внутрь. Это согласуется с наблюдениями других исследователей о важной роли "вытесненной", "не проявленной" агрессивности в структуре личности больных с БА.

В отношении механизмов психологических защит, по сравнению со здоровыми, у больных с БА обнаружено их достоверное повышение по типу "регрессия" и "проекция". Психологические защиты по типу "регрессия" свидетельствует об использовании простых, характерных для более раннего возраста, поведенческих стратегий (снижение напряжения с помощью возвращения в поведенческих проявлениях на более ранние стадии онтогенеза). В свою очередь, "проекция" указывает на дезадаптивный процесс, в результате которого внутренняя агрессия неосознанно воспринимается и приписывается происходящему извне.

Результаты корреляционного анализа психоиммунных сопряжений у контрольных испытуемых и больных БА представлены в Таблицах 3 и 4.

Как видно, у контрольных испытуемых ситуативная тревожность (CT) положительно коррелирует с количеством натуральных киллеров (CD16+), ПЭФ и уровнем фагоцитоза гранулоцитов (Фаг-ГРАН). Наряду с этим, эффекты тревожности отрицательно коррелировали с CD20+, ИИМ и ПАН. Депрессия, значения которой у здоровых были далеки от клинического среза, никаких ассоциаций с иммунными показателями не обнаружила. Субфакторы конструкта гнева, отражающие выраженность агрессивных тенденций, положительно коррелировали с целым рядом иммунных показателей: ситуативная гневливость - с CD 16+, ИМ, ПЭФ, Фаг-МОН и уровнями IgG.

Вербальная агрессия и косвенная агрессия имели достоверную положительную связь соответственно с тотальным количеством лимфоцитов (CD3+) и натуральных киллеров (CD 16+), косвенная агрессия - с уровнем фагоцитоза моноцитов (Фаг-МОН) и показателем активации нейтрофилов (ПАН), индекс агрессивности - с IgA. Однако для ряда субфакторов конструкта гнева наблюдались отрицательные корреляции: гнев, направленный во вне - с CD20+; личностная гневливость - с ИИМ и IgM; ситуативная гневливость - с моноцитами HLA-DRhlgh, IgM и IgA; контроль гнева - с Фаг-МОН; гнев, направленный на себя - с IgM. Показатели вербальной и физической агрессии отрицательно коррелировали соответственно с уровнями B-лимфоцитов (CD20+) и моноцитами HLA-DRhlg\ а подозрительности - с ПАМ и IgM. Показатели алекситимии отрицательно коррелировали с общим количеством лимфоцитов (CD3+), Т-хелперами (CD4+), ПАМ, уровнями IgA и IgG. Субфактор трудности различения эмоций имел положительную корреляцию с уровнем IgE. По субфакторам темперамента уровень экстраверсии положительно коррелирует с CD4+, нейротизма - с Фаг-МОН и IgA. Высокие показатели социальной желательности (субфактор EPQ-L) отрицательно коррелировали с уровнем моноцитов HLA-DR1", а нейротизма - с IgM. Обнаружена также взаимосвязь между рядом психологических защит ("регрессия", "вытеснение", "реактивное образование" и "замещение") и показателями иммунной системы. При этом, характер связей указывает на отрицательные эффекты (корреляции) этих незрелых МПЗ с ИМ, HLA-DRh,gh, IgM и IgE, и положительные с CD4+ и ПАН.

Таблица 3. Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и психоэмоциональной реактивности у

контрольных (здоровых) испытуемых.

ТРЕВОЖНОСТЬ ДЕПРЕССИЯ ГНЕВ АГРЕССИЯ АЛЕКСИ-ТИМИЯ ЭМОЦ. ТЕМП. ПСИХ. ЗАЩИТЫ

СШ+ +0,538в-агр* -0,668tas.com** -0,538та8-огр*

С04+ -0,664та5-сом* -0,535та8-с1е** -0,664та5.тот* +0,472Ерд.Е* +0,541рЕГР* +0,679ро**

С08+

С016+ +0,547ст* +0,575с.гнев* +0,642к-агр**

ИМ +0,778К-П1ЕВ** -0,591 выт* -0,507регр*

ИИМ -0,507ст* -0,610л-гнев*

ПЭФ +0,684ст* +0,471С-гнев*

Моноциты ньл-гт" -0,483 еро-ь*

Моноциты НЬЛ-Ш?"^' -0,545с-гнев* -0,598ф-агр* -0,644здМ**

Фаг-МОН +0,472с-гнев* -0,452к-гнев* +0,506к-агр* +0,579еро^*

Фаг-ГРАН +0,583ст*

ПАМ -0,556подозр* -0,663та5-о1е**

ПАН -0,53 7сг* +0,667к-агр** +0,629выт** +0,528регр*

С020+ -0,711СТ** -0,723 гнЕв-оит** -0,650в-агр**

-0,459л-гнев* -0,578с-гнев* -0.610rheb.in* -0,553подозр* -0,669ЕрО.м** -0,71 1зам**

(йА -0,619с-гнев* +0,581 „а* -0,588тА5-оит* +0,556Е)чз-м* +0,525См*

+0,515гнев.ги* -0,691ТА8-оит**

1йЕ +0,616та5-о1е** -0,494РО*

Примечание: * - достоверность корреляции при р<0,05; ** - достоверность корреляции при р<0,005; пустые ячейки - достоверно значимых

корреляций не обнаружено.

Таблица 4. Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и психоэмоциональной реактивности у больных

БА.

ТРЕВОЖНОСТЬ ДЕПРЕССИЯ ГНЕВ АГРЕССИЯ АЛЕКСИ-ТИМИЯ ЭМОЦ. ТЕМП. ПСИХ. ЗАЩИТЫ

СОЗ+ +0,605л-гнев** +0,498таз-шр*

С04+ +0,393вш* +0,492л.гнев* +0,418к-гнгв* +0,407та5тда* +0,418 выт* +0,419ро*

СБ8+ +0,502гнЕв-оит*

С016+

ИМ

НИМ

ПЭФ

Моноциты НЬА-Г)ГТ

Моноциты НЬЛ-ОК1"811

Фаг-МОН

Фаг-ГРАН

ПАМ +0,540„одоз*

ПАН +0,381ст* +0,559вш** -0,417ро*

С020+ +0,397гнев-вд* -0,524Ныт* -0,407зам* -0,534комп*

1ем

1вА

1ЙС

1вЕ

Примечание: * - достоверность корреляции при р<0,05; ** - достоверность корреляции при р<0,005; пустые ячейки - достоверно значимых корреляций не обнаружено.

Полученные данные согласуются с данными других авторов о множественных ассоциациях указанных конструктов эмоциональной стабильности с функциональным состоянием иммунной системы и свидетельствуют о важной роли индивидуальных различии в детерминировании характера иммунного ответа конкретного человека на эмоциональный вызов или стресс и формирование индивидуального адаптивного ресурса человека (Borella е( а!.. 1999; Granger et at., 2000; Laccv el al„ 2000; Guilbaud et at, 2003; Schlatter et a!., 2D04; Scgerstrom, Miller, 2004; К oh et al., 2006).

H отличие от здоровых, у больных с Г>Л наблюдалось значительно меньшее количество Психоиммунных корреляций, а в некоторых из них знак корреляции изменялся на противоположный (Таблица 4), Так, если у здоровых ситуативная тревожность отрицательно коррелирует с показателем активации нейтрофилов (ПАН), то у больных БА - положительно. Уровни депрессии имеют положительные корреляции не только с ПАН, но и с Т-хелпёрами (CD4+). Больные К А демонстрируют положительные корреляции конструкта гнева (субфакторы личностной гневливости, контроля гнева и гнева, направленного во вне) на Т-клеточное (CD3+, (SD4+, CD8+) звено иммунной системы, а гнева, направленного на себя - на специфическое для данной патологии В-клеточное звено иммунной системы. Конструкт подозрительности положительно связан с ПАМ, Примитивные МПЗ ("вытеснение", "замещение", "компенсация") имеют отрицательные корреляции с CD20+, а МПЗ "реактивное образование" с ПАН. /1ля алекситимии наблюдается инверсия корреляций, которые характерны для здоровых: более высокие показатели этого конструкта положительно коррелируют с CD3+ и CD4+, кроме этого теряется связь с IgE. В таком же направлении по отношению к Т-лнмфоиитам работают и незрелые МПЗ. В целом, обнаруженные корреляции между конструктами психоэмоциональной, стрессовой реактивности (тревожность, депрессия, алекситимя, система "агрессивность - враждебность", незрелые формы МПЗ) и клеточным и фагоцитарным звеньями иммунной системы свидетельствуют о большей уязвимости больных БА к- стрессовым влияниям с последующими нарушениями модуляции иммунного ответа.

2. Особенности спектров мощности ЭЭГ в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации у здоровых и больных БА.

По данным спектров мощности ЭЭГ в условиях физиологического покоя биоэлектрическая картина здоровых характеризуется нормальными гармоничными профилями во всех диапазонах и классически выраженным передне-задним градиентом распределения альфа-1 и альфа-2 мощности. В пробе на открывание глаз, во всех диапазонах за исключением бета-3 полосы, наблюдается десинхронизация во всех исследованных диапазонах ЭЭГ в передне-заднем направлении с большей выраженностью в задней коре. В условиях отрицательной эмоциональной активации (предъявление аверсивного видеоклипа) fill демонстрируют десинхронпзацию мощности ЭЭГ в дельта, тста-1, альфа-1 и альфа-2 полосах наряду с увеличением мощности (синхронизация) в высокочастотном бета-3 диапазоне.

контролируемый ПОКОИ (ЗАКРЫТЫЕ ГЛАЗА)

Рисунок I. Распределение абсолютных значений мощности у К И и (лолъиых с t > Л в состоянии кон гролируе-мого покоя (закрытые глаза). * -достоверность различий между КИ и больными с БА при р < 0,05.

[3 состоянии физиологического покоя (закрытые глаза) в ряде частотных диапазонов между лицами контрольной группы и Больными Г>А имеются достоверные различия, Больные КА обнаруживают сниженные значения дельта мощности в лобных. Центральных и теменно-затыл очных областях, альфа-2 мощности в передней коре и бета-1 мощности по всему корковому плану. (Рис. !).

Результаты анализа реактивности ЭЭГ в ответ на функциональные пробы указывают на различия между КИ и больными с БА как по амплитуде, так и по направленности реакций изменений мощности. При усилении активации с помощью слабой сенсорной стимуляции (реакция на открывание глаз) больные в группе БА обнаруживают уменьшение величины реакции лесинхронизации в альфа-2 диапазоне в передней коре, а в бста-1 диапазоне в передней, центральной и среди е-височной коре (Рис. 2). При восприятии змоционально нейтральной информации различия в реактивности между КИ и больными БА обеих групп были выражены достаточно слабо и не достигали уровня статистической значимости. Однако, в условиях отрицательной эмоциональной активации, в отличие от КИ, демонстрирующих выраженную реакции лесинхронизации в дельта, альфа-1 и альфа-2 полосах, больные с БА обнаруживают извращенную реакцию увеличения мощности (синхронизация) в дельта-полосе в центральной, теменной и затылочной коре одновременно с уменьшением амплитуды реакции лесинхронизации в альф а-2-диапазоне в передней и задней коре (Рис. 2).

„Ч-uft. РЕАКТИВНОСТЬ ЭЭГ

PFMtllUn .'«1 ч ... - I

РГМККЯ НА ЛДГРС HFLItbJH КЫЛЕЛкЛИП

Рисунок 2. Особенности реактивности биоэлектрической активности мозга по данным спектров мощности ЭЭ1" в условиях сенсорной (реакция открывания глаз) и отрицательной эмоциональной (просмотр а вере hü-hoio видео-клипа) стимуляции у КИ и больных 6А. * - достоверность меж групповых различий между КИ и больными 1>А при р < 0,05.

С учетом существующих в настоящее время представлений о функциональной роли различных частотных Диапазонов ЭЭГ (Афтанас, 2fl()0; Basar et al., 2001), полученные данные о дезорганизации биоэлектрической активности мозга у больных БА. в состоянии физиологического покоя, указывают на повышенную тоническую активированность мозговых регулирующих систем при БА. Избыточность тонической мозговой активации у больных ЬА подтверждается ослаблением реакции лесинхронизации в ответ на слабую сенсорную стимуляцию (реакция на открывание глаз). Дополнительная активация, вызываемая нсспсцифическои аверенвнон стимуляцией, на фоне исчерпанных резервных возможностей мозговых активирующих систем больных Б А сопровождаете развитием ггронесеов охранительного торможения по всему корковому плану, отражающихся в усилении дельта-синхронизации.

3. Нейроиммунные сопряжения у здоровых и больных БА.

В результате проведенного исследования обнаружена сложная картина нейроиммунных сопряжений. Установлено, что у всех исследованных индивидуумов характер корреляций (знак и сила) между нейрофизиологическими (коэффициенты межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра электроэнцефалограммы') и иммунными показателями зависит от топографического расположения межполушарных асимметрий, частотного диапазона ЭЭГ и функционального (клеточное, гуморальное и фагоцитарное) звена иммунной системы.

Выявлено, что у здоровых лиц общее количество Т-лимфоцитов (СТ)3+) положительно коррелирует с повышенной асимметричной активностью теменной коры (РЗ/Р4) в альфа-1 и альфа-2 диапазонах (г= - 0,730 и г= - 0,498) и передне-височной коры (Р7/Р8) в бета-3 диапазоне в правом полушарии (г= + 0,607). Существенный интерес представляет реципрокность ассоциаций между показателями межполушарной активности, Т-хелперами (СВ4+) и Т-эффекторами (С08+). Оказалось, что относительное преобладание активности передне-височной коры (Р7/Р8) в правом полушарии (бета-1, бета-2 и бета-3 диапазоны) положительно коррелирует с С04+ (г= + 0,654; г= + 0,594 и г= + 0,693), а симметричных отделов коры левого полушария (бета-1 полоса) - с СВ8+ (г= - 0,472) (Рис. 3).

С04+ уз. р7/р8(Ье!а-1) Р ■ + 0,654(р=0,002)

Рисунок 3. Ассоциации между коэффициентами асимметрии межполушарного распределения спектров мощности ЭЭГ ОойРпп-^Рлп) в передне-височных областях коры головного мозга в бета-1 диапазоне в условиях физиологического покоя и показателями клеточного звена иммунитета (С04+, С08+). Примечание: г - коэффициент корреляции (в скобках указана достоверность); на графиках по оси абсцисс положительные значения указывают на преобладание мощности в правом полушарии, отрицательные - в левом.

В свою очередь, количество натуральных киллеров СБ 16+ положительно коррелируют с относительно большей активностью лобной коры (Р3/Т4) правого полушария в бета-1 диапазоне ЭЭГ (г= +0,632). В отношении СЭ20+ достоверные корреляции с КАС ЭЭГ не обнаруживаются. Качественные (функциональные) характеристики клеточного звена иммунной системы, отражающие эффекторные функции гиперчувствительности замедленного типа (ИМ, ИИМ и ПЭФ), также вовлечены в нейроиммунные сопряжения. Индекс миграции (ИМ) прямо коррелирует с повышенной активностью передне-височной корой (Р7Лг8) правого полушария в бета-1, бета-2 и бета-3 диапазонах (г= + 0,621; г= + 0,562 и г= + 0,460), в то время как индекс ингибиции миграции (ИИМ) имеет прямую корреляцию с активностью теменной коры (РЗ/Р4) левого полушария в альфа-2 диапазоне (г= + 0,511). На уровне фагоцитарного звена иммунной системы, Фаг-ГРАН прямо коррелирует с повышенной активностью задне-височной коры (Т5/Т6) левого полушария в альфа2-диапазоне (г= - 0,552).

' Для корелляциоиного анализа нейроиммунных взаимоотношений использовались значения коэффициентов межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра электроэЕщефалограммы (КАС), полученные при усреднении между собой условий закрытых и открытых глаз.

Количество моноцитов, экспрессирующих на себе рецепторы HLA-DR (HLA-DR+), положительно коррелирует с повышенной активностью теменной (РЗ/Р4) и лобной коры (F3/F4) правого полушария в соответственно тета-1 и тета-2 диапазонах (г= - 0,668 и г= - 0,529). В свою очередь, уровень высокоэкспрессирующих HLA-DR моноцитов (HLA-DRhlgh), положительно коррелирует с повышенной активностью теменной (РЗ/Р4) и задне-височной коры (Т5/Т6) правого полушария в тета-1 диапазоне (г= - 0,611 и г= - 0,526). Показатель активации моноцитов (ПАМ) положительно коррелирует с активностью теменной коры (РЗ/Р4) левого полушария в альфа-2 диапазоне (г= + 0,453). Наконец, нейроиммунные сопряжения обнаруживаются и для иммуноглобулинов, являющимися показателями гуморального звена иммунной системы. Оказалось, что IgM положительно коррелирует с активностью передне-височной коры (F7/F8) левого полушария в альфа-1 диапазоне (г= + 0,586).

Полученные нами данные представляются логичными в свете развиваемых представлений о существовании избирательно распределенных нейрональных дельта-, тета-, альфа- и бета/гамма-сетей, взаимодействия между которыми определяют характер реализации когнитивных, эмоциональных и нейровегетативных функций (Basar et al., 1999, 2001) и позволяют сделать вывод о мультиосцилляторной основе нейроиммунных сопряжений.

Кроме того, нами впервые установлено, что характер сопряжения (знак и сила корреляции) между КАС ЭЭГ и иммунными показателями зависит от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий и функционального звена иммунной системы.

В отличие от здоровых лиц у больных БА значимых ассоциаций КАС ЭЭГ с CD3+, CD4+ и CD8+ не обнаружено. Натуральные киллеры (CD 16+) положительно коррелируют с относительно большей активностью лобной коры (F3/F4) правого полушария в бета-3 диапазоне ЭЭГ (г= + 0,489). B-лимфоциты (CD20+) достоверно коррелируют с повышенной активностью лобной коры левого полушария в альфа-1 диапазоне (г= + 0,418) и задне-височной коры правого полушария в бета-1 диапазоне (г= + 0,423). Качественные (функциональные) характеристики клеточного звена иммунной системы, также вовлечены в нейроиммунные сопряжения. Индекс миграции (ИМ) прямо коррелирует с повышенной активностью передне-височной коры левого полушария в тета-1 полосе (г= + 0,369), лобной коры левого полушария в тета-2, альфа-1 и альфа-2 полосах (г= + 0,494; г= + 0,531 и г= + 0,512).

В высокочастотных бета-1 и бета-2 диапазонах наблюдается обратная картина - ИМ коррелирует положительно с повышенной активностью лобной коры правого полушария в бета-1 и бета-2 полосах (г= + 0,542 и г= + 0,572). Индекс ингибиции миграции (ИИМ) демонстрирует сходную картину сопряжений: положительную корреляцию с активностью лобной коры в левом полушарии в альфа-1 полосе (г= + 0,427), и с правой лобной корой в бета-1 диапазоне (г= + 0,544). На уровне фагоцитарного звена иммунной системы, Фаг-ГРАН прямо коррелирует с повышенной активностью теменной коры левого полушария в альфа-2 диапазоне (г= + 0,392), Фаг-МОН положительно коррелируют с повышенной активностью теменной коры левого полушария в альфа-2 диапазоне (г= + 0,377). В свою очередь, показатели экспрессии HLA-DR на моноцитах значимо не коррелирует с мозговой активностью. Такая же картина наблюдается и по отношению к показателям активации моноцитов (ПАМ) и нейтрофилов (ПАН). Показатель гуморального звена иммунитета IgG положительно коррелирует с повышенной активностью передне-височной коры правого полушария в тета-1 диапазоне (г= -0,474).

Патогенетические нейроиммунные сопряжения у пациентов с БА свидетельствуют о стимулирующих влияниях асимметричной активности (КАС ЭЭГ) в различных частотных диапазонах не только лобной коры правого, но и левого полушарий головного мозга на показатели активности клеточного (ИМ) и гуморального (CD20+) звеньев иммунной системы. Можно предполагать, что дополнительные "левополушарные сопряжения" возникают как за счет конструктов тревожности и нейротизма, доминирующих в эмоциональном пространстве больных БА, так и за счет повышенной активности парасимпатического контура вегетативной нервной системы. Кроме того, у больных БА "теряется" характерная для здоровых

функциональная сопряженность КАС ЭЭГ с показателями Т-клеточного и фагоцитарного (ПАМ) звеньев иммунной системы.

4. Особенности вегетативной регуляции в условиях физиологического покоя и функциональных проб у здоровых и больных БА.

Результаты анализа ВСР в группе КИ в состоянии физиологического покоя свидетельствуют, что испытуемые характеризовались должными для здоровых показателями вариабельности (Михайлов, 2002), а в ответ на стресс-тест демонстрировали повышение симпатических (ЬРпи) и снижение парасимпатических влияний (НР, НР%, НРпи, ЬБ/НР) (Таблица 5).

У больных с БА по сравнению с КИ обнаруживают более высокие значения \ТД7% и снижение Ь¥%, что свидетельствует соответственно об увеличении в механизмах регуляции метаболической компоненты и уменьшении симпатических влияний. В ответ на эмоциональный стресс-тест больные БА демонстрируют усиление парасимпатического контроля в регуляции (достоверно большие значения ЯМБЗО, НБ и НИпи, сниженные значения ЬР/НР), наряду со снижением симпатических влияний (уменьшение ЬРпи)

Таблица 5. Средние значения показателей вариабельности сердечного ритма у контрольных

Контрольные испытуемые Бронхиальная астма

М±ш М±ш

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ ПОКОИ

вош 40,56±3,70 42,65±2,35

имвви 33,62±4,86 37,16±3,78

15,47±4,53 15,98±3,42

Тр 3031,43±506,71 3101,00±308,80

УЫ 992,44±152,28 1381,74±146,00

37,51±4,40 48,93^3,23*

1028,38±187,69 820,29±98,11

33,58±3,01 25,82±1,46*

ЬКпи 54,10±3,62 53,05±2,50

1010,69±268,31 898,81± 157,11

28,91±3,11 25,24±2,57

НГпи 45,89±3,63 46,94±2,50

ЬЕЛ1Г 1,41 ±0,20 1,47±0,28

МЕНТАЛЬНЫЙ СТРЕСС-ТЕСТ

ьътт 45,50±4,83 52,90±3,41*

ИМвЗО 25,75±5,21 29,42^3,37**

рШ50 8,26±3,31 8,96±2,41 "

Тр 4332,12±925,54 5434,65±664,12 *

УЬГ 1869,38±378,29 3233,32±498,72 *

УЬР% 48,63=Ь5,78 53,77±3,20

и 1852,69±522,26 1449,90±151,46 *

ьг% 39,71 ±4,28 31,85±2,29 *

ЬГпи 78,05±1,63 * 69,86^2,27* *

нг 610,00±228,44 * 751,45^185,20*

НР% 11,65±1,98 * 14,38±1,83*

НГпи 21,93± 1,62 * 30,15^2,27**

ЬГ/ИГ 3,92±0,33 ' 2,92±0,32 * *

Примечание: * - достоверность межгрупповых различий между КИ и больными БА при р<0,05; # - достоверность внутригрупгювых различий у КИ и больных БА между состояниями физиологического покоя и стресс-теста при р<0,05.

В целом, полученные нами результаты согласуются с немногочисленными данными литературы, свидетельствующими об общем снижении ВСР (Kazuma et al., 1997), ослаблении активности симпатического (Du et al., 2001; Garrard et al., 1992) и/или повышении активности парасимпатического звена регуляции ритма сердца (Скавронский и др., 2000; Du et al., 2001).

5. Вегетоиммунные сопряжения у здоровых и больных БА.

Результаты анализа корреляционных связей у контрольных испытуемых свидетельствуют, что значения активности симпатического звена (LFnu) положительно коррелирует с уровнями CD3+ и CD4+ (г= + 0,577 и г= + 0,633), а парасимпатического (HFnu) -отрицательно (г= - 0,571 и г= + 0,635). Более высокие интегральные показатели вариабельности ритма сердца (SDNN, TF), а также симпатического (LF) и парасимпатического (HFnu) звеньев регуляции положительно ассоциируются с количеством CD8+ (г= + 0,494; г= + 0,511; г= + 0,560 и г= + 0,501 соответственно). Что касается натуральных киллеров (CD 16+), их количество находится в обратной зависимости от представленности в спектре регуляции метаболической компоненты (VLF) (п= - 0,651). Симпатические влияния (LFnu) положительно (г= + 0,527), а вагусные (HFnu, HF%) - отрицательно коррелируют с ИИМ (г= - 0,549; г= - 0,517).

В фагоцитарном звене выявляются отрицательные корреляции симпатического (LFnu) и положительные влияния парасимпатического (HFnu, HF%) звеньев регуляции на уровень фагоцитоза гранулоцитов (Фаг-ГРАН) (г= - 0,554; г= + 0,560 и г= + 0,466). Об этом же свидетельствуют данные и фагоцитоза моноцитов (Фаг-МОН), которые положительно коррелируют с высокими значениями интегральных показателей вариабельности (SDNN, RMSSD, PNN50, TF) (г= + 0,632; г= + 0,631; г= + 0,634 и г= + 0,560) и вагусного контроля (HFnu, HF%) (r= + 0,637 и r= + 0,617), и отрицательно - с индексами симпатической активации (LFnu) (п= - 0,643). Важно отметить, что полученные данные позволяют предполагать существование достаточной избирательности в вегето-иммунных сопряжениях: парасимпатические влияния (HFnu) имеют отрицательные корреляции с Т-хелперами (CD4+) и положительные с Т-эффекторами (CD8+), отражая определенную реципрокность регулирующих влияний (Рис. 4).

CD4+ vs. HFnu R = • 0,635 (р=0,004)

HFnu

CDS+ vs. HFnu R=+ 0,501 (p=0,040)

Рисунок 4. Ассоциации между коэффициентами парасимпатических влияний (HFnu) и показателями клеточного звена иммунитета (CD4+ и CD8+). Примечание: R - коэффициент корреляции (в скобках указана достоверность)

У больных БА, как и у КИ, значения активности симпатического звена (LFnu) положительно коррелируют с уровнями CD3+ (г= + 0,417), а парасимпатического (HFnu) -отрицательно (г= - 0,417). Является показательным тот факт, что по другим показателям иммунного статуса значимых корреляционных связей у больных БА не обнаружено.

6. Комплексный анализ пенхонейровегетоимчупных взаимоотношений у здоровых и больных БА.

При проведении пошагового множественного регрессионного анализа были выделены устойчивые мультивариативные модели влияния независимых предикторов (показатели психоэмоционального статуса, вегетативной системы и коэффициенты межполушарных

функциональных асимметрий мощностей спектра ЭЭГ) на показатели иммунного статуса в качестве зависимых переменных.

Результаты множественного регрессионного анализа у КИ представлены в Табл. 6.

Таблица 6. Значения показателей в моделях множественной регрессии, описывающих влияние

Завис, переменная Независ, переменные Показатели моделей множественной регрессии

В Р Т^а! И Я2

СОЗ+ аIРЗ-Р4 -0,259 -0,379 -2,208

ТАЗ-СОМ -0,174 -0,520 -2,893 0,807 0,652 15,895 0,000

СИ4+ 01 Г7-Р8 2,090 0,400 2,567

ТАЗ-СОМ -0,420 -0,623 -3,996 0,768 0,590 12,252 0,001

С08+ 01 Р7-Р8 -4,986 -0,700 -3,219

6РЗ-Р4 0,432 0,495 2,276 0,627 0,393 5,492 0,014

СБ 16+ 01 РЗ-Р4 5,302 0,595 3,217

НР% 0,263 0,410 2,214 0,661 0,436 6,579 0,008

ИМ 01 Р7-Р8 2,970 0,736 5,969

01 РЗ-Р4 -1,629 -0,514 -4,320

6РЗ-Р4 0,933 0,415 3,347 0,881 0,776 18,495 0,000

НЬА-Ш*+ 01 РЗ-Р4 -0,335 -0,535 -3,831

а2 Р7-Р8 0,088 0,345 2,473

02 РЗ-Р4 -0,206 -0,354 -2,435 0,841 0,708 12,927 0,000

Фаг-ГРАН СТ 0,216 0,416 2,743

НР пи 0,147 0,592 3,905 0,791 0,626 14,206 0,000

Фаг-МОН а1 Р7-Р8 -0,469 -0,530 -3,329

а2 Т5-Т6 0,689 0,531 3,376

01 РЗ-Р4 1,065 0,371 2,340 0,789 0,622 8,787 0,001

Фаг-МОН К-АГР 0,282 0,634 4,842

РАЦ 0,702 0,450 3,438 0,849 0,721 21,929 0,000

ПАН СТ -1,214 -0,635 -3,814

К-АГР 0,521 0,535 3,208 0,741 0,548 10,321 0,001

С020+ СТ -1,228 -0,742 -14,44

ЕРО-Ь -0,139 -0,179 -3,481 0,765 0,586 11,104 0,000

Примечание: В - нестандартизованные частичные коэффициенты регрессии, р -стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, Т-з1а1 - Т-статистика для частичных коэффициентов, Я - коэффициент регрессии модели регрессии, Я2 - коэффициент детерминации модели регрессии, Р-эга! - статистика Фишера для модели регрессии, Sig - уровень достоверности модели регрессии.

Низкие показатели алекситимии (ТА8-СОМ) в сочетании с активацией теменных отделов левого полушария (альфа-1) предсказывают высокое процентное содержание СОЗ+, а в сочетании с активацией передне-височной коры правого полушария (бета-1) - СБ4+. Высокие показатели процентного содержания СИ8+ предсказываются только нейрофизиологическими предикторами - активацией передне-височной (бета-1) и лобной (дельта) коры левого полушария. Высокие показатели процентного содержания натуральных киллеров (СП 16+) предсказываются более высокой активностью (бета-1) лобной коры правого полушария и высокими показателями парасимпатических влияний (Нр %) в регуляции ритма сердца. Высокий индекс миграции (ИМ) предсказывается активацией передне-височной коры (бета-1) правого и теменной области (дельта, бета-1) левого полушария.

В фагоцитарном звене иммунной системы высокий фагоцитоз гранулоцитов (Фаг-ГРАН) определялся высокими значениями ситуативной тревожности (СТ) и парасимпатических влияний (ОТпи) в регуляции ритма сердца. Фагоцитоз моноцитов (Фаг-МОН) предсказывается активацией передне-височной области (альфа-1) правого полушария в сочетании с активацией задне-височной (альфа-2) и теменной (тета-1) областей левого полушария. В другой модели высокий фагоцитоз моноцитов предсказывается высокими показателями косвенной агрессии (КОСВ-АГР) и МПЗ по типу "рационализация" (РАЦ). Процент моноцитов, экспрессирующих НЬА-ПЯ+, предсказывался повышенной активацией теменной (тета-1) и лобной (тета-2) областей правого полушария и передне-височной (альфа-2) коры левого полушария. Наконец, высокие показатели активации нейтрофилов (ПАН) предсказывались высокими значениями косвенной агрессии (КОСВ-АГР) и низкими значениями ситуативной тревожности (СТ). В гуморальном звене иммунитета высокое процентное содержание В-лимфоцитов (С020+) предсказываются низкими показателями ситуативной тревожности (СТ) и социальной желательности (ЕРС^-Ь).

К целом, ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональный статус (ситуативная тревожность, социальная желательность, агрессия, алекситимия), межполушарные функциональные активационные асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в различных частотных диапазонах ЭЭГ и показатели активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы (НР%, НГпи) оказались достоверными предикторами функциональной активности клеточного (СШ+, С04+, С08+, СБ 16+, ИМ, ИИМ), фагоцитарного (Фаг-ГРАН, Фаг-МОН, НЬА-ОК+, ПАН) и гуморального (СП20+) звеньев иммунной системы.

Результаты регрессионного анализа у больных БА представлены в Таблице 7.

Таблица 7. Значения показателей в моделях множественной регрессии, описывающих влияние

Завис, переменная Независ, переменные Показатели моделей множественной регрессии

В Р T-stat R R F-stat. Sig.

CD3+ ßi F3-F4 -5,832 -0,466 -2,813

al F7-F8 0,620 0,383 2,313 0,539 0,291 5,530 0,010

CD 16+ РЕГР -1,769 -0,387 -2286

РО -1,302 -0,349 -2,061 0,507 0,257 4,489 0,021

ИМ 61 F3-F4 1,437 0,601 4,575

ßl РЗ-Р4 1,523 0,322 2,444

VLF % 0,119 0,306 2,328 0,732 0,536 10,378 0,000

Фаг-ГРАН ЗАМ 0,366 0,296 4,937

EPQ-N -0,155 -0,339 -5,664 0,430 0,185 25,923 0,000

Фаг-МОН 02РЗ-Р4 0,833 0,443 2,962

а2 F7-F8 0,771 0,330 2,195

EPQ-N -0,177 -0,316 -2,113 0,633 0,400 6,008 0,003

ПАН РЗ F7-F8 19,647 0,512 3,130

ЗАМ 1,204 0,392 2,394 0,591 0,349 6,695 0,005

CD20+ LF/HF -0,456 -0,470 -3,681

al F7-F8 1,459 0,398 3,087

IRE 0,107 0,327 2,562

ßl F3-F4 3,120 0,298 2,329 0,778 0,605 9,204 0,000

Примечание: В - нестандартизованные частичные коэффициенты регрессии, р — стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, Т^а! - Т-статистика для частичных коэффициентов, Я — коэффициент регрессии модели регрессии, Я2 - коэффициент детерминации модели регрессии, Р^а! - статистика Фишера для модели регрессии, - уровень достоверности модели регрессии.

Увеличение процентного содержания СЭЗ+ в периферической крови у больных БА предсказывается преобладанием активности в передне-височной (альфа-1) и лобной (бета-3) коре левого полушария. Достоверно-значимых моделей влияния независимых предикторов на уровни С04+ и С08+ не обнаружено. Низкие значения показателей МПЗ по типу "регрессия" (РЕГР) и "реактивное образование" (РО) предсказывают увеличение процентного содержания СО 16+. Высокие показатели индекса миграции (ИМ) предсказываются преобладанием активности лобной коры (тета-1) левого и теменной коры (бета-1) правого полушария наряду с высокими метаболическими влияниями в контуре вегетативной регуляции. Высокий

фагоцитоз гранулоцитов (Фаг-ГРАН) предсказывается высокими показателями МПЗ по типу "замещение" (ЗАМ), низким нейротизмом (ЕРС)-М) и активацией передне-височной коры (бета-3) правого полушария. Высокий фагоцитоз моноцитов (Фаг-МОН) предсказывается низким нейротизмом (ЕРС^-И), повышенной активацией теменной (тета-2) и передне-височной (альфа-2) коры левого полушария. Показатель активации нейтрофилов (ПАН) находится под прямым влиянием МПЗ по типу "замещение" (ЗАМ) и асимметричной активации передне-височной коры (бета-3) правого полушария. В гуморальном звене иммунной системы, высокое процентное содержание С020+ предсказывается активацией передне-височной коры (альфа-1) левого и лобной (бета-1) правого полушария (двойная активация), снижением симпатических и повышением парасимпатических влияний в регуляции сердечной деятельности (отношение и/НИ), а также увеличением концентрации ^Е в периферической крови.

Полученные результаты комплексного анализа процессов психонейровегетоиммунной интеграции у пациентов с БА свидетельствуют, что в клеточном звене иммунной системы не наблюдаются характерные для здоровых стимулирующие влияния лобной коры правого полушария и парасимпатического звена вегетативной регуляции на процентное содержание натуральных киллеров (СО 16+), а обнаруживаемое снижение концентрации этих клеток предсказывается повышением напряженности МПЗ "регрессия". Повышенный у пациентов индекс миграции (ИМ) предсказывается возникновением отсутствующих у здоровых положительных сопряжений с асимметричной активацией лобной коры левого и теменной коры правого полушария, а также усилением метаболических влияний в вегетативном контуре регуляции. В фагоцитарном звене иммунной системы, активность которого снижена, не обнаруживаются характерные для здоровых стимулирующие ваготонические влияния на фагоцитоз, а его суппрессия предсказывается высоким нейротизмом. Для повышенного показателя активации моноцитов (ПАМ) отсутствуют психонейровегетоиммунные сопряжения. В гуморальном звене иммунной системы возникают патогенетические сопряжения, предсказывающие его повышенную активность: гнев, направленный "на себя", асимметричная активация передней коры левого полушария в альфа-1 и правого полушария в бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с усилением ваготонических вегетативных влияний и увеличением концентрации ^Е в периферической крови предсказывают повышение процентного содержания В-лимфоцитов (С020+).

Необходимо отдельно отметить, что во всех полученных моделях регрессии больных БА (за исключением ИМ и С020+) происходит выраженное снижение индексов детерминации (Я2<0,500), что говорит о достаточно низком вкладе взаимодействующих независимых предикторов в дисперсию зависимой переменной (показателей иммунного статуса).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящей работе наиболее полно мультипараметрические взаимодействия представлены у здоровых, а выраженное их нарушение обнаруживается при БА. Обнаруживаемое при сравнении со здоровыми уменьшение количества психонейровегетоиммунных сопряжений и взаимодействий у больных БА является общебиологической закономерностью, отражающей разрушение нормальных взаимосвязей между функциональными системами при патологии.

Другая принципиальная закономерность заключается в том, что при БА формируются патофизиологические психонейровегетоиммунные сопряжения, свидетельствующие о формировании патологических межсистемных взаимоотношений, которые нарушают

нормальное функционирование различных звеньев иммунной системы и потенцируют характерные для данного заболеваний изменения в иммунной системе.

Основной психонейровегетоиммунный паттерн больных БА характеризуется сочетанием повышенных показателей тревожности и нейротизма с неадаптивными МПЗ, в основе которых лежат стратегии регрессионных реакций, нарушением реактивности мозговых регулирующих систем по тормозному типу за счет низкочастотных мозговых осцилляторов (дельта активность ЭЭГ), усилением парасимпатических влияний в вегетативном контуре регуляции в ответ на стрессовую провокацию. Наблюдается выраженное разобщение деятельности иммунной системы с активностью вегетативных отделов нервной системы (уменьшение физиологических сопряжений), а также формирование не характерных для здоровых сопряжений с факторами индивидуальной эмоциональной реактивности, мозговой и нейровегетативной активности. У больных БА психонейровегетоиммунные взаимодействия с высокой вероятностью предсказывают состояние гуморального звена иммунной системы.

ВЫВОДЫ

1. Выявленные у здоровых лиц корреляции показателей клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы с факторами психоэмоциональной реактивности (тревожность, гнев, агрессия, алекситимия, эмоциональный темперамент и психологические защиты), коэффициентами межполушарных функциональных активационных асимметрий спектра ЭЭГ в различных частотных диапазонах и показателями вегетативного контура регуляции свидетельствуют о существовании физиологических психонейровегетоиммунных сопряжений, характер которых (знак и сила корреляций) зависит от функционального звена иммунной системы, уровня психоэмоциональной реактивности, передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий, частотного диапазона ЭЭГ и баланса активности между отделами вегетативной нервной системы.

2. У здоровых ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональный статус (ситуативная тревожность, косвенная агрессия, алекситимия, социальная желательность рационализация), межполушарные функциональные активационньге асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в дельта, тета-1, тета-2, апьфа-1 и бета-1 частотных диапазонах ЭЭГ и показатели активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы (НР%, НРпи) участвуют в множественных регрессионных моделях с высокой степенью вероятности предсказывающих изменение активности клеточного (СОЗ+, С04+, С08+, С016+, ИМ, ИИМ), фагоцитарного (Фаг-ГРАН, Фаг-МОН, НЬА-ВЛ+, ПАН) и гуморального (С020+) звеньев иммунной системы, что свидетельствует об их предиктивных свойствах.

3. Больные БА отличаются от здоровых сочетанным повышением активности гуморального звена иммунной системы (С020+, ^Е), показателей тревожности, нейротизма, алекситимии, враждебности (за счет конструкта "подозрительность"), незрелых психологических защит "проекция" и "регрессия", дезорганизацией мозговой активности в дельта, альфа-2, бета-1 диапазонах и нарушением реактивности мозговых регулирующих систем по тормозному типу за счет низкочастотных мозговых осцилляторов (дельта), усилением парасимпатических влияний в вегетативном контуре регуляции (ЯМЗЙО, НБпи) в ответ эмоциональную активацию, что свидетельствует об одновременном и многостороннем вовлечении в патологический процесс основных регулирующих систем поддержания гомеостаза.

4. В результате комплексного корреляционного анализа у больных БА обнаружено что: а) в психоиммунных сопряжениях отсутствуют характерные для здоровых корреляции (с конструктами гнева, тревожности, агрессии), наблюдается их инверсия (положительные, а не отрицательные корреляции алекситимии с СРЗ+, СС4+), и появляются новые не характерные для здоровых (депрессии с С04+ и ПАН, гнева направленного на "себя" с С020+, подозрительности с ПАМ); б) в нейроиммунных сопряжениях имеют место положительные корреляции асимметричной активности (КАС ЭЭГ) лобной коры правого и левого полушарий в различных частотных диапазонах с показателями активности клеточного и гуморального

звеньев иммунной системы и потеря характерных для здоровых лиц функциональных сопряженностей КАС ЭЭГ с показателями Т-клеточного и фагоцитарного звеньев; в) в вегетоиммунных сопряжениях происходит максимальная разобщенность между показателями иммунной системы и активностью вегетативной нервной системы (потеря практически всех корреляций характерных для здоровых, за исключением CD3+). Все это свидетельствует о формировании психонейровегетоиммунных сопряжений, отражающих образование патологических межсистемных взаимоотношений.

5. Результаты анализа предсказательных способностей факторов психоэмоциональной реактивности, межполушарных активационных ЭЭГ асимметрий и активности контуров вегетативной регуляции на активность различных звеньев иммунной системы свидетельствуют о выраженном нарушении у больных БА процессов психонейровегетоиммунной интеграции. В клеточном звене иммунной системы не наблюдаются характерные для здоровых стимулирующие влияния лобной коры правого полушария и парасимпатического звена вегетативной регуляции на процентное содержание натуральных киллеров (CD 16+), а обнаруживаемое снижение концентрации этих клеток предсказывается повышением напряженности психологических защит по типу "регрессия" и "реактивное образование". В фагоцитарном звене, активность которого снижена, не обнаруживаются стимулирующие ваготонические влияния на фагоцитоз, а его суппрессия предсказывается высоким нейротизмом. В гуморальном звене у больных БА возникает психонейровегетоиммунное взаимодействие с высокой степенью вероятности предсказывающее его повышенную активность: гнев, направленный "на себя", асимметричная активация передней коры левого полушария в альфа-1 и правого полушария в бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с усилением ваготонических вегетативных влияний и увеличением концентрации [gE предсказывают повышение процентного содержания B-лимфоцитов (CD20+).

6. Выявленные у больных БА сочетанные нарушения гуморального звена иммунной системы, психоэмоциональной реактивности, активности центральной и вегетативной нервной систем, образование патологических межсистемных взаимоотношений и выраженная дезорганизация процессов психонейровегетоиммунной интеграции служат доказательством психонейроиммунной природы бронхиальной астмы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Лещинская В.В., Афтанас Л.И. Анализ биоэлектрической активности головного мозга в условиях отрицательной эмоциональной активации у больных с бронхиальной астмой // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда г. Томск. Бюллетень Сибирской медицины. 2005. Том 4. Приложение 1.С. 172.

2. Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Афтанас Л.И. Психоиммунологические особенности пациентов с бронхиальной астмой // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда г. Томск. Бюллетень Сибирской медицины. 2005. Том 4. Приложение 1. С. 176.

3. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Лещинская В.В., Леонова М.И., Афтанас Л.И., Козлов В.А. Анализ биоэлектрической активности головного мозга в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации у больных с психосоматическими расстройствами: (I) бронхиальная астма // Бюллетень СО РАМН. 2005. № 3 (117). С. 52-58.

4. Leschinskaya В., Valeev R., Aftanas L., Kozlov V. Psychoimmunological facets of psychosomatic diseases: Bronchial asthma vs. Rheumatoid arthritis. // 2nd International Congress on Brain&Behaviour - 17-20 of November. 2005. Thessalonica. Greece. P. 168-169.

5. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Афтанас Л.И., Козлов В.А., Труфакин В.А. Нейроиммунные взаимоотношения у человека в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциогенной активации. // Бюллетень СО РАМН. 2005. № 4 (118). С. 46-52.

6. Труфакин C.B., Валеев Р.Г., Афтанас Л.И., Козлов В.А. Особенности механизмов вегетативной регуляции при психосоматических заболеваниях: бронхиальная астма и ревматоидный артрит. // Бюллетень СО РАМН. 2005. № 4 (118). С. 53-58.

7. Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Шишкова И.В., Афтанас Л.И., Козлов В.А. Психоиейроиммунологические аспекты бронхиальной астмы. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2006. Т.39. №1. С.17-20.

8. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Козлов В.А. Анализ биоэлектрической активности головного мозга у больных с психосоматическими заболеваниями: бронхиальная астма и ревматоидный артрит // Сборник тезисов докладов I Международного конгресса «Психосоматическая медицина - 2006» г. Санкт-Петербург. СПб, 2006. С. 49.

9. Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Козлов В.А. Психосоматические механизмы бронхиальной астмы и ревматоидного артрита // Сборник тезисов докладов I Международного конгресса «Психосоматическая медицина - 2006» г. Санкт-Петербург. СПб, 2006. С. 126.

10. Труфакин C.B., Валеев Р.Г., Козлов В. А. Анализ психонейроиммунных нарушений при соматических заболеваниях: бронхиальная астма и ревматоидный артрит // Сборник тезисов докладов I Международного конгресса «Психосоматическая медицина - 2006» г. Санкт-Петербург. СПб, 2006. С. 186.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

БА - бронхиальная астма

КИ - контрольные испытуемые

МПС - механизмы психологических защит

ЭЭГ - электроэнцефалограмма

КАС ЭЭГ - коэффициенты межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра

электроэнцефалограммы

ВСР - вариабельность сердечного ритма

CD3+ - относительное (%) количество Т-лимфоцитов

CD4+ - относительное (%) количество Т-хелперов

CD8+ - относительное (%) количество Т-киллеров/супрессоров

CD 16+ - относительное (%) количество натуральных киллеров

CD20+ - относительное (%) количество В-лимфоцитов

ИРИ - иммунорегуляторный индекс (CD4/ CD8)

ИМ - индекс миграции

ИИМ - индекс ингибиции миграции

ПЭФ - показатель эффекторных функций

Фаг-МОН - фагоцитоз моноцитов (%);

Фаг-ГРАН - фагоцитоз гранулоцитов (%);

Моноциты HLA-DR+ - количество моноцитов экспрессирующих HLA-DR (%)

Моноциты HLA-DRh,gh - уровень экспрессии HLA-DR на моноцитах (у.е.)

ПАМ - показатель активации моноцитов (у.е.)

ПАН - показатель активации нейтрофилов (у.е.)

IgA - иммуноглобулин А (г/л)

IgG - иммуноглобулин G (г/л)

IgM - иммуноглобулин M (г/л)

IgE - иммуноглобулин Е (МЕ/мл)

Соискатель: Валеев Р.Г.

Зак. 100. Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

Типография ЗАО РИЦ "Прайс-курьер", г. Новосибирск, пр. ак. Лавреньтьева, 2007 г.

Актуальность проблемы.

Известно, что мозг и иммунная система являются двумя ведущими адаптивными системами человека (Elenkov et al., 2000). Во время иммунного ответа осуществляется "диалог" между ними, характер которого является определяющим для поддержания гомеостаза (Kiekolt-Glaser, Glaser, 1997; Абрамов с соавт., 2001; Судаков, 2003; Семке, 2003; Kosslyn et al., 2002; Elenkov et al., 2000, 2005). Существующие на сегодняшний день немногочисленные литературные данные свидетельствуют, что мозговые регулирующие системы, участвующие в реализации стрессорных реакций и эмоций, оказывают модулирующее влияние на процессы воспаления (Black, 2002; Donahue et al., 2001), в то время как периферические воспалительные медиаторы могут влиять на настроение и когнитивные функции (Bluthe et al., 1994; Donahue et al., 2001; Black, 2002; Maier, 2003; Wichers, 2003).

Результаты исследований индивидуальных различий у человека указывают на связь психоэмоциональных феноменов с активностью центральной, вегетативной, нейроэндокринной и иммунной систем (Kosslyn et al., 2002). Данные единичных работ, проведенных на здоровых испытуемых, свидетельствуют о модулирующем влиянии эмоционального статуса человека на состояние иммунной системы. Установлена усиливающая роль положительных эмоции, и угнетающая отрицательных эмоций на состояние иммунной системы (Davidson et al., 2003). Показано, что правоиолушарная лобная активация но данным ЭЭГ у здоровых сопровождается достоверно более низкой, а левонолушарная — более высокой активностью натуральных киллеров (Kang et al., 1991; Davidson et al., 1999, 2003; Rosenkranz et al., 2003). В настоящее время также известно, что нарушения регуляторной функции эмоций играют важную роль в возникновении иммунологической дисфункции при неврозах, а психологические, личностные и межличностные факторы могут в значительной степени модифицировать индивидуальные ответы иммунной системы на стрессоры (Cacioppo, 1994; Cacioppo et al., 2000; Rosslyn et al., 2002). В связи с этим, важным и перспективным аспектом исследований является изучение роли психоэмоциональных факторов, а также состояния механизмов нейровегетативпой регуляции в формировании психоиейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и при иммунной патологии (Herbert, Cohen, 1993, Glaser, 2000).

Бронхиальная астма (БА) является классическим представителем патологии иммунитета атонического генеза. БА на уровне иммунной системы характеризуется преимущественным нарушением ее ^морального звена, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов (тучных клеток, эозинофилов и Т-лимфоцитов). Также считается общепризнанным, что у больных БА происходит поляризация иммунного ответа в сторону активации Т-хелперов 2 класса (Th2), которые через выделяемые цитокипы опосредуют аллергическое воспаление в дыхательных путях (Romagnani S., 2001; Kidd, 2003; Larche, 2003; Heijink, Van Oosterhout, 2006). lie вызывает сомнения и тот факт, что при Б А факторы индивидуальной психоэмоциональной и стрессовой реактивности могут модулировать иммунный ответ и играть важную роль в иммунопатогенезе БА (Carlisle et al., 2005; Wright, 2005; Marshal., 2006). Важным аспектом БА также являются нарушения в системах нейровегетагнвной регуляции. Результаты немногочисленных нейрофизиологических исследований больных БА с различными клинико-патогенетическими вариантами течения в фазе обострения свидетельствуют о нарушении биоэлектрической активности мозга но данным ЭЭГ (Федосеев с соавт., 1992; Карашуров, 1996; Убайдуллаев с соавт., 1996). Анализ вызванной мозговой активности обнаруживает у больных БА уменьшение амплитуды слуховых когнитивных и дыхательных вызванных потенциалов, отражающие наличие общего сенсорно-когнитивного дефицита и ухудшение способности к субъективному различению возрастающего сопротивления и дыхательных путях (Davenport et al., 2000; Webster, 2002). По данным анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР), у больных БА наблюдается общее снижение ВСР (Kazuma et al., 1997), ослабление активности симпатического (Du et al., 2001; Garrard et al., 1992) и/или повышение активности парасимпатического звена регуляции кардноваекулярной активности (Скавронский и др., 2000; Du et al., 2001). В исследовании с использованием функциональной магниторезопансной томографии мозга установлено, что активность передней поясной извнлипы и ппсулы (островковой коры) в ответ на специфические эмоциональные стимулы ассоциируются с маркерами воспаления и обструкцией воздухоносных путей у больных БА (Rozenkranz et al., 2005).

Таким образом, формирование интегрированных представлений о характере физиологических психонсйровсгетопммунных взаимоотношений у здорового человека, а также об особенностях патофизиологических исихонейропегетоиммунных сопряжений при распространенных иммунопатологических расстройствах, таких как БА, по-прежнему остается важнейшей задачей современной нейроиммунологии.

Цель работы состоит в изучении закономерностей психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и при бронхиальной астме.

В соответствии с целыо была сформулированы следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку показателей иммунного статуса и психоэмоционального состояния у здоровых лиц и больных БА. Исследовать наличие и характер психоиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

2. Изучить особенности биоэлектрической активности головного мозга у здоровых и больных БА в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации. Исследовать наличие и характер пейроиммупных сопряжений в каждой из исследованных групп.

3. Изучить особенности нейровегетативной регуляции у здоровых и больных БА в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации. Исследовать наличие и характер вегетоиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

4. С помощью методов многомерной статистки провести комплексный анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и при БА.

Научная новизна исследования.

В работе проведена комплексная оценка количественных и функциональных параметров иммунной системы, показателей психоэмоционального- состояния, особенностей биоэлектрической активности головного мозга и нейровегетативной регуляции в условиях физиологического покоя и .отрицательной эмоциональной ' активации у здоровых лиц и больных БА. В обеих группах продемонстрирована сопряженность параметров различных звеньев иммунной системы с показателями психоэмоционального состояния, центральной и вегетативной нервной систем.

Впервые показано, что в норме физиологические нейроиммунные сопряжения зависят от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий головного мозга, частотного диапазона ЭЭГ и функционального звена иммунной системы, ,

Методом множественной регрессии впервые показано, что ключевые конструкты психоэмоциональной реактивности, центральной н вегетативной нервной систем являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Установлено, что пациенты с БА характеризуются, с одной стороны, выраженной разобщенностью психонейровегетоиммунных взаимоотношений, что является отражением разрушения физиологических взаимосвязей между функциональными системами. С другой стороны - образованием патологических психонейровегетоиммунных сопряжений, отражающих формирование межсистемных взаимоотношений, которые нарушают нормальное функционирование звеньев иммунной системы.

Теоретическое и научно-практическое значение работы.

Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний и определении закономерностей взаимодействия различных звеньев иммунной системы с ключевыми конструктами психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной системами. У больных БА выявлена значимость таких психологических факторов, как тревожность, алекситимия, враждебность и аутоагрессия, а также изменения вегетативного статуса и биоэлектрической активности головного мозга в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциогенной активации, и их взаимосвязь с иммунологическими показателями.

Установленные методами многомерной статистики психонейровегетоиммуиные взаимодействия и предиктнвные свойства показателей психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной систем могут служить основой для дальнейшего более глубокого изучения иммунопатогенеза БА и разработки новых комплексных подходов в лечении, диагностике и профилактике этого заболевания.

Представленные в диссертационной работе результаты включены в лекционные курсы по психопейроиммунологии Новосибирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

У здоровых ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональный статус (ситуативная тревожность, косвенная агрессия, алекситимия, социальная желательность, рационализация), межполушарные функциональные активационные асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в дельта, тета-1, тета-2, альфа-1 и бета-1 диапазонах электроэнцефалограммы и показатели активности парасимпатического контура вегетативной регуляции (HF%, HFnu) являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Сочетание высокой активности гуморального звена иммунной системы, повышенных показателей психоэмоциональной реактивности и малоадаптивных психологических защит, увеличенных парасимпатических влияний в вегетативном контуре регуляции и нарушенной реактивности центральных мозговых регулирующих систем является характерной особенностью больных БА.

Выявленные у больных БА нарушения нредиктивпых способностей показателей психоэмоциональной, мозговой и вегетативной активности па клеточное и фагоцитарное звенья иммунной системы, наряду с формированием сложного психонейровегетопммунного взаимодействия с высокой степенью предсказывающего повышенную активность гуморального звена (CD20+) являются отражением нарушений процессов психоиейровегетоиммунпой интеграции.

Апробация работы.

Основные результаты были доложены в виде устных докладов на V Сибирском съезде физиологов (г. Томск, 2005), I Международном конгрессе "Психосоматическая медицина - 2006" (г. Саикт - Петербург, 2006), 13-ом Международном конгрессе по Приполярной медицине (г. Новосибирск, 2006).

Результаты работы опубликованы в 10 печатных трудах, из них статей в центральных отечественных журналах - 4.

выводы

1. Выявленные у здоровых лиц корреляции показателей клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы с факторами психоэмоциональной реактивности (тревожность, гнев, агрессия, алекситимия, эмоциональный темперамент и психологические защиты), коэффициентами межполушарных функциональных активационных асимметрий спектра ЭЭГ в различных частотных диапазонах и показателями вегетативного контура регуляции свидетельствуют о существовании физиологических психопейровегетоиммунных сопряжений, характер которых (знак и сила корреляций) зависит от функционального звена иммунной системы, уровня психоэмоциональной реактивности,передне-заднего' топографического градиента коры больших полушарий, частотного диапазона ЭЭГ и баланса активности между отделами вегетативной нервной системы.

2. У здоровых ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональный статус (ситуативная тревожность, косвенная агрессия, алекситимия, социальная желательность рационализация), межнолушарные функциональные активациопные асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в дельта, тета-1, тета-2, альфа-1 и бета-1 частотных диапазонах ЭЭГ и показатели активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы (IIF%, HFnu) участвуют в множественных регрессионных моделях с высокой степенью вероятности предсказывающих изменение активности клеточного (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, ИМ, ИИМ), фагоцитарного (Фаг-ГРАН, Фаг-МОН, IILA-DR+, ПАН) и гуморального (CD20+) звеньев иммунной системы, что свидетельствует об их предиктивных свойствах.

3. Больные БА отличаются от здоровых сочетанным повышением активности гуморального звена иммунной системы (CD20+, IgE), показателей тревожности, нейротизма, алекситимии, враждебности (за счет конструкта "подозрительность"), незрелых психологических защит "проекция" и "регрессия", дезорганизацией мозговой активности в дельта, альфа-2, бета-1 диапазонах и нарушением реактивности мозговых регулирующих систем по тормозному типу за счет низкочастотных мозговых осцилляторов (дельта), усилением парасимпатических влиянии в вегетативном контуре регуляции (RMSSD, IIF, IIFnu) в ответ эмоциональную активацию, что свидетельствует об одновременном и многостороннем вовлечении в патологический процесс основных регулирующих систем поддержания гомеостаза.

4. В результате комплексного корреляционного анализа у больных БА обнаружено что: а) в психоиммунных сопряжениях отсутствуют характерные для здоровых корреляции (с конструктами гнева, тревожности, агрессии), наблюдается их инверсия (положительные, а не отрицательные корреляции алекситимии с CD3+, CD4+), и появляются новые не характерные для здоровых (депрессии с CD4+ и ПАН, гнева направленного на "себя" с CD20+, подозрительности с ПАМ); б) в нейронммунпых сопряжениях имеют место положительные корреляции асимметричной активности (КАС ЭЭГ) лобной коры правого и левого полушарий в различных частотных диапазонах с показателями активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и потеря характерных для здоровых лиц функциональных соиряженностей КАС ЭЭГ с показателями Т-клсточиого и фагоцитарного звеньев; в) в вегетоиммупных сопряжениях происходит максимальная разобщенность между показателями иммунной системы и активностью вегетативной нервной системы (потеря практически всех корреляций характерных для здоровых, за исключением CD3+). Все это свидетельствует о формировании психонейровегетоиммунных сопряжений, отражающих образование патологических межсистемных взаимоотношений.

5. Результаты анализа предсказательных способностей факторов психоэмоциональной реактивности, межиолушарных активациоппых ЭЭГ асимметрий и активности контуров вегетативной регуляции на активность различных звеньев иммунной системы свидетельствуют о выраженном нарушении у больных БА процессов психопсйровегетоиммупной интеграции. В клеточном звене иммунной системы не наблюдаются характерные для здоровых стимулирующие влияния лобной коры правого полушария и парасимпатического звена вегетативной регуляции на процентное содержание натуральных киллеров (CD 16+), а обнаруживаемое снижение концентрации этих клеток предсказывается повышением напряженности психологических защит по типу "регрессия" и "реактивное образование". В фагоцитарном звене, активность которого снижена, не обнаруживаются стимулирующие ваготонические влияния на фагоцитоз, а его суппрессия предсказывается высоким нейротизмом. В гуморальном звене у больных БА возникает психонейровегетоиммунное взаимодействие с высокой степенью вероятности предсказывающее его повышенную активность: гнев, направленный "на себя", асимметричная активация передней коры левого полушария в альфа-1 и правого полушария в бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с усилением ваготонических вегетативных влияний и увеличением концентрации IgE предсказывают повышение процентного содержания В-лимфоцитов (CD20+).

6. Выявленные у больных БА сочетанные нарушения гуморального звена иммунной системы, психоэмоциональной реактивности, активности центральной и вегетативной нервной систем, образование патологических межсистемных взаимоотношений и выраженная дезорганизация процессов психонейровегетоиммунной интеграции служат доказательством психонейроиммунной природы бронхиальной астмы.

7.3. Заключение.

Иммунная система организма но аналогии с нервной, эндокринной и другими искусственно выделенными исследователями системами, нередко рассматршшется как самостоятельная морфофункциональная организация со своей специфической функцией защиты генетически детерминированного клеточного состава организма (Корнева, 1993). Многочисленные работы свидетельствуют о тесных функциональных связях иммунной системы с нервной, эндокринной, кровеносной, медиаторной, пептидной и другими, также искусственно вычлененными системами организма (Абрамов, 1991; Корнева, 1993, Журавлев, Муртазипа, 1996; Хаитов, 2000). Сформулированы гипотезы о единых принципах организации неврологической и иммунной памяти (Ашмарии, 1975; Дергачев, 1977). Появляется все больше сведений об участии иммунных механизмов в консолидации и взаимодействии различных компонентов центральной архитектоники функциональных систем поведенческого уровня: мотивации, памяти, обстановочной и пусковой афферентации, принятия решения, акцептора резулЕ.тата действия и других компонентов (Судаков, 2003). Место иммунных механизмов в общей схеме саморегуляции функциональных систем П.К. Анохина может быть представлено следующим образом. Иммунные механизмы включаются в процессы восприятия потребностей, в процессы передачи информации от потребностей в ЦНС, в возбуждение специальных, особенно гипоталамических, лимбических и других образований ЦПС, а также пиюфизарных механизмов. Все это, в конечном счете, формирует комплексный иммунный ответ организма, способствующий нейтрализации неблагоприятных для метаболизма организма биологически активных, в первую очередь белковых факторов, появляющихся в тканях организма в результате деятельности соответствующих функциональных систем (Судаков, 2003). Тем самым, в любой функциональной системе гомеостатического уровня, определяющей оптимальный уровень различных показателей внутренней среды, иммунные механизмы, наряду с нервными, эндокринными и другими процессами выступают в роли одного из компонентов их динамической саморегулирующейся организации, направленной на поддержание различных сторон метаболического процесса и адаптацию организма к окружающей среде. В деятельности различных функциональных систем иммунные механизмы осуществляют также оценку различных потребностей организма и их удовлетворение. Высказывается предположение и том, что в целом организме иммунные механизмы наряду с отмеченной их ролыо в организации компонентов отдельных функциональных систем, участвуют также в ■ межсистемном иерархическом, мультипараметрическом и последовательном взаимодействиях различных функциональных систем (Судаков, 2003).

В настоящей работе панболее полно мультнпараметрические взаимодействия представлены у здоровых, а выраженное их нарушение обнаруживается при БА. Обнаруживаемое при сравнении со здоровыми уменьшение количества нсихонейровегстоиммунных сопряжений у больных БА является общебнологической закономерностью, отражающей разрушение нормальных взаимосвязей между функциональными системами при патологии, в основе которой лежит эмоциональный стресс (Судаков, 1997, 1998; Судаков, 2003). Существует точка зрения (Абрамов с соавт., 2001), согласно которой 'нарушения, возникающие нод действием неблагоприятных факторов (биологические, травмирующие, стрессорные и др.) и составляющие этиопатогенетическую основу ряда распространенных заболеваний, проявляются в виде постепенной "автономизации" функций иммунной системы и сопровождаются последовательным возникновением признаков нммунодефицитной, аллергической, аутоиммунной и онкологической патологии. Принято даже считать, что патологическое функционирование пнюталамо-гинофизарно-надночечниковой оси и/или системы провосналнтельных цитокинов разрушает регулирование обратной связи между пейроэпдокринной и иммунными системами и способствует развитию нервно-психических и иммунологических расстройств (Raison, Miller, 2001).

Другая принципиальная закономерность заключается в том, что при БА формируются исихонейровегетоиммупные сопряжения, свидетельствующие о формировании патологических межсистемных взаимоотношений, которые нарушают нормальное функционирование различных звеньев иммунной системы и потенцируют характерные для исследованных заболеваний изменения в иммунной системе.

Основной психонейровегетоиммунный паттерн больных БА характеризуется сочетанием повышенных показателей тревожности и нейротизма с недаптивными МПЗ, в основе которых лежат стратегии регрессионных реакций, нарушением реактивности мозговых регулирующих систем по тормозному типу за счет низкочастотных мозговых осцилляторов (дельта активность ЭЭГ), усилением парасимпатических влияний в вегетативном контуре регуляции в ответ на стрессовую провокацию. "Автономизация" функционирования иммунной системы заключается в выраженном разобщении с активностью вегетативных отделов нервной системы (уменьшение физиологических сопряжений), а также формированием патофизиологических сопряжений с факторами индивидуальной эмоциональной реактивности, мозговой и нейровегетативной активности. Выявленные психонейровегетоиммунные сопряжения у больных БА с высокой вероятностью предсказывают состояние гуморального звена иммунной системы.