Патофизиологические особенности психонейровегетоиммунных взаимоотношений при иммунной патологии различного генеза

Труфакин, Сергей Валерьевич

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Патофизиологические особенности психонейровегетоиммунных взаимоотношений при иммунной патологии различного генеза

АВТОРЕФЕРАТ

Труфакин, Сергей Валерьевич Томск 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.16

Автореферат диссертации по медицине на тему Патофизиологические особенности психонейровегетоиммунных взаимоотношений при иммунной патологии различного генеза

□ОЗОВ245Т

На правах рукописи

Труфакин Сергей Валерьевич

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХОНЕЙРОВЕГЕТОИММУННЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ ПРИ ИММУННОЙ ПАТОЛОГИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.36. — аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Томск - 2007

003062457

Работа выполнена в Государственном учреждении научно-исследовательском институте клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск) и Государственном учреждении научно-исследовательском институте физиологии СО РАМН (г. Новосибирск)

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Козлов

Владимир Александрович

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН

Афтанас

Любомир Иванович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Удут

Владимир Васильевич

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ГУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН (г.Новосибирск)

Защита состоится «_»_ 2007 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 001. 031. 01 при ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Маслов

Леонид Николаевич

Сенников Сергей Витальевич

Учёный секретарь диссертационного совета: кандидат биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма (БА) является представителем патологии иммунитета атопического и воспалительного генеза. БА на уровне иммунной системы характеризуется преимущественным нарушением ее гуморального звена (IgE ответ, кооперация между B-клетками и ТЬ2-клетками), основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов, в особенности тучных клеток, эозинофилов и Т-лимфоцитов (Th2) (Lärche., 2003; Heijink, Van Oosterhout, 2006). В свою очередь, ревматоидный артрит (РА) - воспалительное заболевание суставов с хроническим прогрессирующим течением. На уровне иммунной системы РА характеризуется патологией иммунитета аутоиммунного характера с преимущественным нарушением клеточного звена иммунной системы (Thl-клетками, аутоантителами IgM к Fc-фрагменту Ig G) (Wilder, 1995; Gerli et al.. 2002).

Рост заболеваемости БА и РА в последние годы заставляет клиницистов уделять все большее внимание малоизученным аспектам этих заболеваний, и на передний план выходит анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений (Carlisle et al., 2005; Conners et al., 2006; Strating et al., 2006; Marshall, 2006). Известно, что мозг и иммунная система являются двумя ведущими адаптивными системами человека (Elenkov et al., 2000). Во время иммунного ответа осуществляется "диалог" между ними, характер которого является определяющим для поддержания гомеостаза (Kiekolt-Glaser, Glaser, 1997; Абрамов с соавт., 2001; Судаков, 2003; Семке, 2003; Kosslyn et al., 2002; Elenkov et al., 2000, 2005). В расшифровке этого диалога ведущая роль принадлежит исследованиям нескольких факторов.

Результаты изучения индивидуальных различий у человека указывают на связь ряда факторов индивидуальной психоэмоциональной реактивности (тревожность, депрессия, агрессивность и др.) с активностью центральной, вегетативной, нейроэндокринной и иммунной систем (Kosslyn et al., 2002) и их вовлечение в иммунопатологические состояния, включая БА и PA (Kiecolt-Glaser et al., 2002; Wright, 2005; Marshall, 2006). В этом же ряду находятся индивидуальные стратегии совладания со стрессом (так называемые "копинг-стратегии" или механизмы психологических защит (МПЗ), функция которых заключается в "защите" индивида на психоэмоциональном уровне от "чужеродной" (неприемлемой на индивидуальном уровне) психотравмирующей информации (Семке с соавт., 2003; Van Middendorp et al., 2005). Перечисленные выше факторы во многом отражают индивидуальное состояние систем стрессовой реактивности и играют важную роль в патогенезе БА и PA (Carlisle et al., 2005; Wright, 2005; Marshall, 2006).

Другим важным аспектом нейроиммунных взаимоотношений при БА и РА является состояние систем нейровегетативной регуляции.

Результаты немногочисленных нейрофизиологических исследований больных БА с различными клинико-патогенетическими вариантами течения в

фазе обострения свидетельствуют о нарушении биоэлектрической активности мозга по данным ЭЭГ (Федосеев с соавт., 1992; Карашуров, 1996; Убайдуллаев с соавт., 1996). Анализ вызванной мозговой активности обнаруживает у больных БА уменьшение амплитуды слуховых когнитивных вызванных потенциалов (ВП) и связанных с дыханием ВП, отражающие как наличие общего сенсорно-когнитивного дефицита (снижение амплитуды волны Р300 в odd-ball парадигме), так и ухудшение способности к субъективному различению возрастающего сопротивления в дыхательных путях (снижение амплитуды связанного с дыханием ВП) (Davenport et al., 2000; Webster, 2002). В целом сенсорно-когнитивный дефицит при БА приводит к неспособности субъективной оценки тяжести собственного состояния больного, что рассматривается в качестве фактора риска возникновения терминальных состояний (Barnes, 1992). В исследовании с использованием функциональной магниторезонансной томографии мозга установлено, что активность передней поясной извилины и инсулы (островковой коры) в ответ на специфические эмоциональные стимулы ассоциируются с маркерами воспаления и обструкцией воздухноносных путей у больных БА (Rozenkranz et al., 2005). По данным анализа вариабельности ритма сердца (ВРС), у больных БА наблюдается общее ее снижение (Kazuma et all, 1997), ослабление активности симпатического (Du et all, 2001; Garrard et all, 1992) и/или повышение активности парасимпатического звена регуляции кардиоваскулярной активности (Скавронский и др., 2000; Du et all, 2001). Больные со склонностью к возникновению клинических проявлений БА, демонстрируют гиперреактивность дыхательных путей, которая сопровождается повышением индекса парасимпатической модуляции ВРС и большей его реактивностью в ответ на провокацию метахолином (Pichón et all, 2005).

Исследования биоэлектрической активности головного мозга у больных РА отмечают ее диффузные нарушения (Логачева, 1984; Леонавичене и соавт., 1976, 1977), а в качестве морфологической основы этих нарушений -церебральные васкулиты (Gobernado et al., 1984). Анализ различных компонентов хемо-соматосенсорных и сомато-сенсорных вызванных потенциалов показывает, что у больных РА нарушена переработка болевых стимулов (Wendler et al., 2001). Результаты позитронно-эмиссионной томографии указывают на изменения опиатной системы во фронтальной, цингулятной и височной коре (Jones et al., 1994). Данные магнито-резонансного сканирования свидетельствуют о признаках атрофии коры больших полушарий и мозжечка, положительно коррелирующие с выраженностью клинической картины заболевания (Bekkelund et al., 1995), а также о нарушении взаимодействия между подкорковым белым веществом и лобно-теменными долями коры больших полушарий в результате развивающихся микроангиопатий (Bartolini et al., 2002). В отношении особенностей ВРС у больных РА в крайне немногочисленных публикациях отмечается системное нарушение целого ряда показателей как при доклинических, так и клинических стадиях заболевания, свидетельствующих о гиперреактивности и преобладании симпатических влияний в нейровегетативном контуре регуляции сердечной

деятельности у больных РА (Lagaña et all, 1997; Evrengul et al., 2004; Geenen et al., 2006).

Нарушения психонейровегетоиммунных взаимоотношений при БА и РА высоко вероятны, однако количество комплексных исследований, посвященных данной проблеме, крайне ограничено. Тем самым, комплексное изучение психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме, у больных БА и РА существенно расширит системные представления о характере физиологических психонейровегетоиммунных сопряжений в норме, а также об особенностях патофизиологических психонейровегетоиммунных сопряжений при этих иммунопатологических расстройствах, имеющих в своей основе различный иммуногенез.

Цель исследования.Целью работы явилось выявление закономерностей психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и их изменений при иммунной патологии различного генеза (бронхиальная астма и ревматоидный артрит).

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку особенностей психоэмоциональной реактивности здоровых, пациентов с БА и РА. Исследовать наличие и характер связей между показателями индивидуальной психоэмоциональной реактивности и количественными и функциональными параметрами различных звеньев иммунной системы в каждой из исследованных групп.

2. В условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации выявить особенности биоэлектрической активности головного мозга у здоровых, пациентов с БА и РА. Исследовать наличие и характер нейроиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

3. В условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации выявить особенности вегетативной регуляции у здоровых, пациентов с БА и РА. Исследовать наличие и характер вегетоиммунных сопряжений в каждой из исследованных групп.

4. Провести комплексный анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме, у больных БА и РА.

5. Провести сравнительную оценку характера патофизиологических психонейровегетоиммунных взаимоотношений у больных БА и РА.

Научная новизна.

В работе впервые проведена комплексная сравнительная оценка индивидуальной психоэмоциональной реактивности, особенностей биоэлектрической активности головного мозга и нейровегетативной регуляции, а также количественных и функциональных (качественных) параметров различных звеньев иммунной системы при БА и РА, принципиально различающихся по иммунопатогенезу основного заболевания.

Обосновывается сопряженность параметров различных звеньев иммунной системы с показателями психоэмоциональной реактивности,

центральной и вегетативной нервной систем у здоровых лиц и у больных с различной иммунной патологией (БА и РА).

Впервые показано, что в норме физиологические нейроиммунные сопряжения имеют мультиосцилляторную основу и зависят от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий головного мозга и звеньев иммунной системы. Также впервые выявлены нейроиммунные и вегетоиммунные сопряжения, характер которых указывает на их вовлечение в процессы автономной регуляции конкурентных взаимоотношений между Т-лимфоцитами СБ4+ и СБ8+.

На основе комплексного многомерного анализа процессов межсистемной интеграции впервые показано, что у здоровых лиц ключевые конструкты психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной систем являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Установлено что такие заболевания как БА и РА, характеризующиеся различным иммунопатогенезом, имеют различные механизмы индивидуальной психоэмоциональной реактивности и паттерны психонейровегетоиммунных взаимоотношений, а также отличаются по механизмам нарушения реактивности мозговых регулирующих систем и вегетативных влияний. Кроме этого, у больных БА и РА выявлена нарастающая разобщенность психонейровегетативных взаимоотношений, что является отражением разрушения физиологических взаимосвязей между функциональными системами и "автономизации" функций иммунной системы, а также образование характерных для каждой из исследованных патологий патофизиологических психонейровегетоиммунных сопряжений, отражающих формирование патологических межсистемных отношений и нарушающих нормальное функционирование всех звеньев иммунной системы.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Работа посвящена проблеме изучения психонейровегетоиммунных взаимоотношений, а также факторов психоэмоциональной реактивности, центральных и вегетативных нервных процессов у здоровых индивидуумов и больных с разной иммунной патологией - БА и РА. Теоретическое значение работы состоит в получении новых фундаментальных знаний и определении закономерностей взаимодействия различных звеньев иммунной системы с ключевыми конструктами психоэмоциональной реактивности, центральной и вегетативной нервной систем.

Данные проведенного комплексного межсистемного анализа позволили выделить объективные корреляты особенностей психонейровегетоиммунных взаимоотношений в зависимости от вида иммунной патологии и рассматривать их в качестве важных факторов этиопатогенеза БА и РА.

Выявлена патогенетическая значимость таких психологических факторов, как тревожность, алекситимия, враждебность и агрессия, и их взаимосвязь с иммунологическими показателями. Установленные психоиммунные взаимосвязи могут служить основой для дальнейшего изучения

психонейроиммунных взаимодействий и разработки комплексных подходов в лечении, диагностике и профилактике таких иммунопатологических заболеваний, как БА и РА.

Основные положения, выносимые на защиту.

У здоровых в процессы физиологической нейроиммунной интеграции вовлекаются функциональные межполушарные асимметрии головного мозга, а характер сопряжения (знак и сила корреляции) между коэффициентами региональных межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра ЭЭГ и иммунными показателями зависит от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий, частотного диапазона ЭЭГ и звеньев иммунной системы.

У здоровых ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональный статус, межполушарные функциональные активационные асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга и показатели активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного, фагоцитарного и гуморального звеньев иммунной системы.

Основной психонейровегетоиммунный паттерн больных БА заключается в формированиии патофизиологических психонейровегетоиммунный сопряжений всех звеньев иммунной системы с факторами индивидуальной эмоциональной реактивности, мозговой и вегетативной активностью. Патофизиологические психонейровегетоиммунные сопряжение с высокой вероятностью предсказывают состояние гуморального звена иммунной системы.

Основной психонейровегетоиммунный паттерн пациентов с РА характеризуется формированием патофизиологических

психонейровегетоиммунный сопряжений всех звеньев иммунной системы с факторами индивидуальной эмоциональной реактивности, мозговой и вегетативной активностью. Выраженная "автономизация" функционирования иммунной системы проявляется в сохранении предиктивных свойств на активность функциональных звеньев иммунной системы, главным образом, у факторов психоэмоциональной реактивности.

Исследованные иммунопатологические заболевания различного генеза (БА и РА) характеризуются, с одной стороны, нарастающей разобщенностью психонейровегетоиммунных сопряжений, что является отражением разрушения физиологических взаимосвязей между функциональными системами и "автономизации" функций иммунной системы. С другой стороны -образованием характерных для каждой из исследованных патологий психонейровегетоиммунных сопряжений, отражающих формирование патологических межсистемных взаимоотношений, нарушающих нормальное функционирование всех звеньев иммунной системы. Полученные данные позволяют рассматривать выявленные нарушения психонейровегетоиммунных взаимоотношений в качестве этиопатогенетической основы БА и РА.

Апробация работы и публикации.

Основные результаты были доложены в виде устного доклада на V Сибирском съезде физиологов (г. Томск, 2005г.), тезисов на I Международном конгрессе "Психосоматическая медицина - 2006" (г. Санкт - Петербург, 2006г.) и на XI Всероссийская конференция по нейроиммунологии (Санкт-Петербург, 2002г.), на 7-й научной конференции ГУ НИИ КИ СО РАМН "Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперемента к клинике" (г. Новосибирск 2006г.), Результаты диссертации были апробированы на семинаре проблемной комиссии 56.08 (иммунология) в ГУ НИИ клинической иммунологии 06.02.2007г. протокол № 1.

Результаты работы опубликованы в 20 печатных трудах, из них статей в центральных отечественных журналах - 11, в том числе 10 в рецензируемых журналах по списку ВАК.

Объём и структура диссертации.

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, главы обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, главы обсуждения полученных результатов с заключением и выводов. Диссертация изложена на 230 страницах (включая список литературы). Текст иллюстрирован 15 таблицами, 29 рисунками. Указатель литературных источников включает 87 работ отечественных и 410 работ иностранных авторов.

Материалы и методы исследований.

Объект исследования.

В исследовании приняли участие больные БА (п=31, 9 мужчин и 22 женщины) и РА (п=21, 2 мужчин и 19 женщин). Длительность заболевания БА и РА составляла 2-10 лет, возраст обследуемых 25 - 55 лет. Контрольную группу (контрольные испытуемые - КИ) составили сопоставимые по возрасту практически здоровые добровольцы (п=20, 6 мужчин и 14 женщин). Критериями включения являлись: возраст 25-55 лет, длительность заболевания 2-10 лет. Для бронхиальной астмы: смешанная форма, средняя степень тяжести в стадии обострения, дыхательная недостаточность 0-1. Для ревматоидного артрита: системные проявления, серопозитивный вариант, активность процесса II-III стадии, рентгенологически - II-III стадия, стадия обострения. Для электрофизиологических исследования отбирались только праворукие здоровые испытуемые и больные (Dean, 1983).

Критериями исключения были: присутствие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной, центральной и периферической нервных систем, присутствие психопатологических расстройств, а также длительная системная терапия глюкокортикоидами.

Больные находились на стационарном лечении в клинике иммунопатологии ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН, в аллергологическом и ревматологическом отделениях. В период исследования

проводилась стандартная медикаментозная терапия в соответствии с особенностями течения основного заболевания. С целью исключения влияния медикаментозной терапии и стресса госпитализации на исследуемые показатели, все пациенты были обследованы на 3-5-й день поступления в клинику, по мере купирования остроты выраженности основных симптомов.

Протокол исследования соответствовал этическим стандартам (Хельсинская декларация, 2000 г.; Директивы Европейского сообщества 86/609 ЕС) и был разрешён комитетами по этике ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН и ГУ НИИ Физиологии СО РАМН. Нейрофизиологические исследования на здоровых испытуемых и пациентах выполнялись неинвазивными методами с информированного согласия испытуемого/пациента и не представляли риска для здоровья конкретного человека.

Обследования выполнены на базе лаборатории клинической иммунопатологии (руководитель: д.м.н. Кожевников B.C.), отделения функциональной диагностики (руководитель: к.м.н. Труфакин C.B.) ГУ НИИ Клинической Иммунологии СО РАМН и лаборатории психофизиологии (руководитель: член-корреспондент РАМН, д.м.н. Афтанас Л.И.) ГУ НИИ Физилогии СО РАМН в период с 2001 по 2004 год.

Методы исследования психоэмоциональной реактивности.

Перед началом нейрофизиологического и иммунологического исследований у испытуемых всех групп с помощью специализированных опросников оценивали: ситуативную и личностную тревожность по опроснику Спилбергера - STAI (Spielberger et al., 1970); депрессию по опроснику Бека (1961) - BDI (Смулевич, 2001); гневливость по опроснику свойства-состояния и выражения гнева - STAXI (Spielberger, Sydeman, 1994); состояние агрессивность/враждебность по опроснику А. Басса и А. Дарки, с включением физической, вербальной, косвенной агрессии, индекса агрессивности, аутоагрессии, показателей враждебности (подозрительность и обида), индекса враждебности; алекситимию по Торонтской шкале алекситимии - TAS-20 (Taylor et al, 1985); эмоциональный темперамент по тесту экстраверсии/интроверсии, нейротизма/психотизма - Айзенка - EPQ (Hanin et al., 1991); социальную желательность по тесту Кроун-Марлоу - CM (Crown, Marlowe, 1964); механизмы психологических защит по тесту индекса жизненного стиля (Life Style Index) Келлермана-Плутчека (Малкина-Пых, 2003), с включением вытеснения (подавления), регрессии, замещения (смещения), отражение, проекции, компенсации, реактивного образования (гиперкомпенсация) и рационализации (интеллектуализация).

Методы исследования показателей иммунной системы.

Имунофенотнпирование и определение некоторых функций иммунокомпетентных клеток проводилось методом проточной цитофлуориметрии с помощью аналитической системы FACS Calibur, (Beckton Dickinson, США) с использованием моноклональных антител ("Сорбент", "МедБиоСпектр", Москва) к субпопуляциям мононуклеаров периферической

крови CD3+; CD4+; CD8+; CD16+; CD20+ лимфоцитам и HLA-DR моноцитам, согласно инструкции прилагаемой к прибору, отработанной с модификациями Кожевниковым B.C. (1998). Использование моноклональных антител, меченных флюорохромами, позволило определить долю активированных клеток среди определенной клеточной субпопуляции. Для определения абсолютного лимфоцитоза цельную гепаринизированную кровь смешивали в соотношении 1: 10 с ЛФР-ЭБ 1*10 М. Через 15 минут инкубации при комнатной температуре в затенённом месте в исследуемом образце вычисляли процентное содержание гранулоцитов, моноцитов, и лимфоцитов. Предварительно определив количество лейкоцитов (L) в 1 мл. крови в камере Горяева. Количество экспрессирующих HLA-DR+ моноцитов и уровень высокоэкспрессирующих HLA-DR+ моноцитов определялись по стандартной методике, адаптированной Кожевниковым В. С. (1998).

На проточном цитофлуориметре определялся также процент фагоцитирующих латекс гранулоцитов и моноцитов ("Медполимер", г. Санкт-Петербург).

Оценку активности эффекторных функций клеток в реакциях гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) оценивали в условиях поликлоналыюй стимуляции фитогемагглютинином-Р (ФГА) (Difco, США) m vitro. Сопределением ИМ, ИИМ, ПЭФ. Метод подробно описан в методических рекомендациях (Методы оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа, Москва, 1990).

Определение ПАМ и ПАН проводили по методу оценки продукции эффекторных молекул. Результаты оценивались по интенсивности окрашивания пробы на анализаторе "Multiscan MS" (Кожевников B.C., 1998).

Концентрация иммуноглобулинов определялась методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини (Manchini G., 1965) с использованием диагностикумов производства НПЦ "Медицинская иммунология" ГУ НИИ иммунологии МЗ России (Москва).

Исследование вегетативных показателей.

Оценку нейровегетативных показателей у всех испытуемых проводили с помощью кардиоинтервалографии - метода оценки ВРС, с использованием электрокардиографического комплекса "KARDi" ("Медицинские компьютерные системы", г. Зеленоград, Россия). Регистрацию ЭКГ проводили в следующих условиях: 1) физиологический покой; 2) эмоциональный стресс-тест (вычитание цифр из заданного числа в быстром темпе. Анализ ВРС для каждого экспериментального условия проводили по короткой 5 мининутной записи электрокардиограммы.

Методика регистрации кардиоинтервалографии и компьютерного анализа ВРС выполнялась в соответствии с принятыми международными стандартами (Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use. Task Force European Society of cardiology and the North American Society of pacing and Electrophysiology., 1996). В анализ включали только стационарные участки ЭКГ, свободные от артефактов.

Показатели ВРС рассчитывались во временной и частотной областях. Во временной области: SDNN (мс) - квадратный корень дисперсии стандартного отклонения всех N-N интервалов; RMSSD (мс) - квадратный корень среднего значения квадратов разностей последовательных N-N-интервалов; pNN50 (%) -отношение интервалов N-N, отличающихся от соседних более чем на 50 мс, к общему числу интервалов N-N. В частотной области (метод быстрого преобразования Фурье) оценивали общую (TF) спектральную мощность нейрогуморальной регуляции (в мс2) в диапазоне 0,003-0,40 Гц, и её составляющие в следующих частотных диапазонах: сверхнизкочастотном (VLF, 0,0033-0,04 Гц) гуморалыю-метаболическом, низкочастотном (LF, 0,040,15 Гц) симпатическом и высокочастотном (HF, 0,15-0,4 Гц) парасимпатическом диапазонах в натуральном (мс2), процентном (VLF%, LF%, HF%) и нормированном (LFnu, HFnu) выражениях. Дополнительно рассчитывали показатель отношения низкочастотной к высокочастотной составляющих спектра (LF/HF в у.е.).

Исследование нейрофизиологических (электроэнцефалографических)

показателей.

Для исследования нейрофизиологических показателей применялся метод 20-канальной электроэнцефалографии (ЭЭГ) в состоянии покоя и в состоянии отрицательной эмоциональной активации. Регистрацию ЭЭГ в состоянии физиологического покоя проводили при открытых (ОГ) и закрытых глазах (ЗГ) в следующей последовательности: ОГ (90 сек), ЗГ (90 сек), ОГ (90 сек), ЗГ (180 сек).

Для модели вызванной отрицательной эмоциональной активации использовалась стимуляционная система, состоящая из 4 сбалансированных по элементам сценария видеофрагментов цветных звуковых фильмов длительностью 3 — 4,5 мин, которые предъявлялись последовательно на мониторе стимулирующего компьютера. Для динамической эмоциогенной стимуляции использовались 2 аффективных видеофрагмента аверсивного содержания. В качестве контрольного условия в начале и в конце видеостимуляции предъявлялись 2 эмоционально нейтральных видеофрагмента (Aftanas et all, 2002).

Испытуемые располагались в удобном кресле в затемненной, звукоизолированной комнате перед монитором стимулирующего компьютера. Перед началом видеостимуляции, испытуемые в течение 10 мин адаптировались к условиям эксперимента. После этого последовательно предъявлялись 4 тестовых видеофрагмента (включая два нейтральных). Схема предъявления каждого видеофрагмента была следующей: 1) видеофрагмент со статичным, релаксационным содержанием, "стирающий" эмоциональный след предшествующих фильмов (30 с); 2) темный экран (30 с); 3) обратный отсчет от 5 до 0 с шагом в 1 с; 4) тестовый видеоклип. По окончании предъявления каждого фильма испытуемый оценивал интенсивность вызванных эмоций по девяти 9-балльным шкалам (в континууме от "очень сильно" до "совсем нет"): 1) отвращение, брезгливость, омерзение; 2) веселье, оживление, забава; 3)

грусть, печаль, тоска; 4) злость, гнев, раздражение; 5) страх, испуг, боязнь; 6) тревога, беспокойство, напряжение; 7) удивление, изумление, ошеломление; 8) радость, счастье, приподнятое настроение; 9) презрение, пренебрежение, отторжение. Значения субъективных оценок для двух нейтральных видеофильмов усреднялись по каждой вызванной эмоции. Во время предъявления видеофрагментов регистрировалась ЭЭГ (Aftanas et all, 2002).

Многоканальную ЭЭГ (отведения Fz, Cz, Pz, Fpl, Fp2, F7, F8, F3, F4, T3, T4, P3, P4, T5, T6, Ol, 02) регистрировали монополярно в полосе пропускания 0,3-30 Гц и при частоте дискретизации 125 Гц на компьютеризированном ЭЭГ-картографе Neurovisor-24 ("Медицинские компьютерные системы", г. Зеленоград, Россия). В качестве референта использовался объединенный ушной электрод. После регистрации ЭЭГ проводилась коррекция глазодвигательных артефактов с помощью специализированного алгоритма (Semlitch et al., 1986). Дополнительно после визуального анализа были исключены эпохи, содержащие нескорректированные глазодвигательные, а также миографические, двигательные и иные артефакты. Для последующих анализов использовались только безартефактные эпохи ЭЭГ. В анализ включали по 3 фрагмента безартефактной ЭЭГ для каждого экспериментального условия (открытые глаза, закрытые глаза, нейтральные и эмоциональные фильмы) длиной 8,192 с. Фрагменты ЭЭГ разделялись на две эпохи по 4,096 с (2048 отсчетов АЦП) и подвергались быстрому преобразованию Фурье (Fast Fourie Transformation) с использованием перекрывающихся окон Парзена. Для каждого испытуемого и экспериментального условия полученные значения спектров мощности (jiV2) усреднялись в пределах дельта- (2-4 Гц), тета1- (4-6 Гц), тета2- (6-8 Гц), альфа 1- (8-10 Гц), альфа2- (10-12 Гц), бета1- (12-18 Гц), бета2- (18-22 Гц), бетаЗ- (22-30 Гц) частотных полосах и подвергались логарифмированию для нормализации распределения. Полученные значения мощности далее обрабатывались в программном пакете STATISTICA и SPSS, при этом значения логарифмов мощности двух нейтральных и двух эмоциогенных видеофрагментов усреднялись для каждого испытуемого.

Условия проведения физиологических исследований.

Все вегетативные исследования проводили в утренние часы (с 9:00 до 11:00), а нейрофизиологические - во второй половине дня (с 14.00 до 17.00). Регистрацию вегетативных показателей производили в затемненной, звукоизолированной комнате в положении лежа на кушетке. Для проведения нейрофизиологического исследования испытуемые находились в той же экспериментальной комнате в полулежачем расслабленном положении, располагаясь в специализированном кресле. В каждом исследовании состояние физиологического покоя регистрировали через 10-15 мин адаптации к экспериментальной обстановке.

Статистическая обработка данных.

Полученные данные анализировали с помощью методов параметрической (t-тест Стьюдента) и непараметрической (тесты Вилкоксона и Мана-Уитни)

статистики с использованием статистических пакетов SPSS v.13.0 for Windows (SPSS Inc., USA), STATISTICA v.6.0 (StatSoft, USA), согласно условиям применения статистических процедур (Реброва, 2003). Оценка корреляционных взаимоотношений, в зависимости от характера распределения, проводилась с помощью линейной корреляции Пирсона или ранговой корреляции Спирмена.

В качестве системного подхода для оценки характера и силы психонейровегетоиммуных взаимоотношений, с вычислением и построением математических моделей влияния независимых переменных на зависимую, у здоровых испытуемых и больных БА и РА, использовался множественный регрессионный анализ с пошаговым (stepwise) включением/исключением независимых переменных (критерий включения - уровень значимости частичных корреляционных коэффициентов < 0,05, критерий исключения ->0,1). В качестве зависимой переменной последовательно использовали показатели иммунного статуса, характеризующие клеточное, гуморальное и фагоцитарное звенья иммунной системы, независимыми переменными (предикторами) явились показатели психоэмоционального состояния по данным психометрических оценок, вариабельности ритма сердца и коэффициенты межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра электроэнцефалограммы (КАС ЭЭГ) в состоянии физиологического покоя. (Наследов, 2004; Реброва, 2003).

Достоверность полученных результатов оценивалась при уровнях значимости р<0, 05 и р<0, 005.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА И

ПСИХОИММУННЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ У ЗДОРОВЫХ ИНДИВИДУУМОВ, БОЛЬНЫХ БА И РА.

Особенности иммунного статуса здоровых, больных с БА и РА.

Показатели активности всех звеньев иммунной систем в группе КИ оказались в пределах нормативных значений (Стандартизация методов иммунофенотипирования. Методические рекомендации, 1999).

По сравнению с КИ, у больных Б А (Табл.1) обнаружено достоверное повышение общего количества лимфоцитов и CD20+, ИМ и ПАМ, а также IgE, снижение CD 16+, Фаг-ГРАН и Фаг-МОН. Эти данные согласуется с результатами других авторов (Bochner B.S., Busse W.W., 2005) и современной концепцией о ведущей роли активации гуморального звена иммунной системы в иммунопатогенезе БА. При этом, согласно концепции Thl/Th2 иммунного баланса, в основе как атопической, так и инфекционно-зависимой БА лежит воспалительный процесс с очевидным доминированием ТЬ2-опосредованного гуморального иммунного ответа (Lärche et all, 2003). С учетом данных литературы можно предположить, что обнаруженные нами нарушения отражают типичные для БА сдвиги Thl/Th2 иммунного баланса - его поляризацию в сторону ТИ2-фенотипа (Lärche et all, 2003; Heijink, Van Oosterhout, 2006).

Средние значения показателей иммунной системы в группе КИ, больных БА и РА

Иммунный статус Контрольные испытуемые Бронхиальная астма Ревматоидный артрит

М±ш М±ш М±т

Me (LQ-UQ) Me (LQ-UQ) Me (LQ-UQ)

Лимфоцитоз 1695,55±115,03 2085,09±127,13* 1488,33±117,83

CD4+(%) 38,15±1,77 35,81±1,52 44,91±2,28*

ИРИ (CD4/CD8) 1,55±0,15 1,53±0,11 2,22±0,29*

CD16+(%) 17,80±1,48 14,29±1,52* 14,67±1,27

ИМ 0,91±0,07 0,91 (0,72-1,0) 1,13±0,08* 1,29±0,15 1,1 (0,86-1,7) *

ИИМ 0,37±0,06 0,48±0,04 0,48±0,05

0,33 (0,25-0,39) 0,39 (0,32-0,70) 0,46 (0,36-0,53)*

Фаг-ГРАН (%) 67,75±1,74 60,87±1,87* 64,38±2,21

Фаг-МОН (%) 60,25±2,32 53,13±1,96* 56,09±2,15

ПАМ (у.е.) 2,14±0,12 3,54±0,21** 2,91±0,17**

CD20+ (%) 11,60±1,05 11,5 (9,0-13,5) 15,19±1,08* 11,47±1,04 11,0 (8,0-14,0)

Ig М (г/л) 1,54±0,17 1,67±0,10 1,99±0,11*

Ig Е (МЕ/мл) 60,55±12,96 311,29±56,64** не определялось

ЦИК (у.е.) 20,55±1,79 18,5 (15,5-24,0) 19,52±1,08 27,91±2,55 25,0 (20,0-37,0)*

Примечание: * - достоверность различий между КИ и больными БА и РА при р<0,05; ** -

достоверность различий между КИ и больными БА и РА при р<0,005

Больные РА отличались (Табл.1) от КИ: активацией Т-хелперного звена с достоверным повышением CD4+ и ИРИ; увеличением ИМ и ИИМ, ПАМ, ЦИК и IgM. В совокупности полученные данные соответствуют представлениями о системной иммунной активации при РА (Мазуров, Лила, 2000, Arend, Dayer, 1995). и косвенно подтверждает сдвиг Thl/Th2 иммунного баланса в сторону Thl фенотипа (Wilder, 1995; Gerli et all, 2002).

Особенности психоэмоционального профиля здоровых, больных с БА и РА.

Психоэмоциональные профили в группе КИ не отклонялись от нормативных значений в рамках всех исследованных конструктов -тревожности, депрессии, гнева, агрессии, алекситимии, эмоционального темперамента и психологических защит.

Больные БА, в отличие от КИ (Табл.2), характеризовались повышенными показателями уровней EPQ-N, CT, ЛТ, BDI, повышением показателя общего уровня алекситимии и ее субфакторов (TAS-DIF, TAS-OUT). В литературе показано, что конструкт алекситимии, характеризующий сложности в восприятии и переживании эмоций, а также телесных ощущений, играет важную роль в клинике БА. Высокие показатели алекситимии у больных БА в целом осложняют оптимизацию комплекса лечебных мероприятия (Feldman et all, 2002). Повышенный уровень алекситимии при этом заболевании отражает нарушение эмоционального развития и может быть причиной нарушения Th-l/Th-2 баланса в сторону доминирования Th-2 фенотипа (Guilbaud et all, 2003).

Анализ проявлений агрессивности и враждебности свидетельствует, что больные с БА, в отличие от КИ, отличались сниженным уровнем Ф-АГР, повышенными показателями ОБИДА и ПОДОЗР., в совокупности составляющими повышенный ИВ (Табл.2). Особенности показателей агрессивности и враждебности свидетельствуют о патологической направленности вектора агрессивности внутрь. Это согласуется с наблюдениями других исследователей о важной роли "вытесненной", "не проявленной" агрессивности в структуре личности больных с БА. При этом наличие в эмоциональном профиле больных БА повышенных значений конструкта враждебности имеет прямое отношение к ухудшению функций легких (Kubzansky et all, 2006).

В отношении МПЗ, по сравнению со здоровыми, у больных с БА (Табл.2) обнаружено достоверное повышение незрелых и менее адаптивных МПЗ по типу РЕГР и ПР. Защита по типу РЕГР свидетельствует об использовании простых поведенческих стратегий. В свою очередь, ПР указывает на дезадаптивный процесс, в результате которого внутренняя агрессия неосознанно воспринимается и приписывается происходящему извне.

В психоэмоциональной сфере больные с РА по сравнению с КИ (Табл.2) отличаются повышенными уровнями ЛТ и BDI. Показатели TAS-TOT вместе с субфакторами TAS-DIF, TAS-OUT, также оказались повышенными.

Проявления агрессивности и враждебности у больных РА, по сравнению с КИ, характеризовались сниженными уровнями ИА и Ф-АГР, отражающего нормальный уровень "проявленной" агрессии. В то же время показатели ПОДОЗР., ОБИДА, В-АГР и ИВ оказались повышенными (Табл.2). Но в большей степени оказался резко повышенным показатель А-АГР, отражающий в эмоциональном пространстве чувство вины. В совокупности, особенности проявлений агрессивности у больных РА свидетельствуют о патологической направленности вектора агрессии внутрь, на себя. Полученные данные в целом соответствуют литературным сведениям о патологической направленность агрессии на себя как характерной психологической особенности больных РА (Бройтигам с соавт., 1999; Малкина-Пых, 2004). В отношении МПЗ (Табл.2), по сравнению со здоровыми, у больных с РА обнаружено их достоверное повышение по типу РЕГР, ВЫТ, OTP, ПР, незрелых и менее адаптивных. Наличие неэффективных и малоадаптивных стратегий совладания со стрессом ("копинг-стратегий") у пациентов с РА отмечают и другие авторы (Bendtsen, Homquist, 1994; van Middendorp et all, 2005).

Таблица 2.

Средние значения показателей психоэмоциональной реактивности в группе КИ и у больных

БАиРА

Контрольные испытуемые Бронхиальная астма Ревматоидный артрит

М±т Me (LQ-UQ) М±ш Me (LQ-UQ) М±т Me (LQ-UQ)

Ситуативная тревожность (СТ) 37,55±1,89 44,84*1,70* 44,48±2,67

Личностная тревожность (ЛТ) 43,30±1,80 50,16±1,40* 49,81±1,69*

Депрессивность (BDI) 5,15±0,85 11,06*1,05** 11,91*1,76**

Физическая агрессия (Ф-АГР) 51,70±3,10 55,0 (44,0-60,5) 35,65*2,97** 20,95±2,83 22,0 (11,0-33,0)*

Вербальная агрессия (В-АГР) 46,60±3,97 48,38±3,75 61,90±4,10*

Обида (ОБИДА) 33,15±4,37 39,0(13,0-52,0) 47,03*2,72* 64,95±2,39 66,0 (66,0-77,0)*

Подозрительность (ПОДОЗР.) 31,90±4,65 33,0 (22,0-44,0) 60,62*3,38** 43,43±3,91 48,0 (36,0-56,0)*

Аутоагрессия (А-АГР) 48,95±4,18 49,5 (38,5-60,5) 59,93±3,39 55,0 (44,0-77,0) 79,62±3,21 77,0 (66,0-88,0)*

Индекс агрессивности (ИА) 50,43±2,86 51,38±1,78 37,14±1,95**

Индекс враждебности (ИВ) 30,32±4,10 47,95±2,65** 63,43*2,25**

Трудность различения эмоций (TAS-DIF) 14,25±0,93 18,77*1,13* 19,57*1,15**

Внешне-ориентированное мышление (TAS-OUT) 15,95±0,91 15,5 (13,0-18,0) 20,65*0,85** 19,33±0,90 18,0 (16,0-23,0)*

Общий уровень алекситимии (TAS-TOT) 41,85±2,04 53,42*2,16** 52,71*2,18**

Нейротизм (EPQ-N) 9,00±0,95 11,81*0,65* 10,24±0,86

Вытеснение (ВЫТ)) 0,25±0,04 0,30±0,03 0,36*0,04*

Регрессия (РЕГР) 0,20±0,03 0,51*0,03** 0,37*0,04**

Отражение (OTP) 0,35±0,04 0,36 (0,27-0,45) 0,33±0,04 0,50±0,06 0,54 (0,36-0,63)*

Проекция (ПР) 0,29±0,05 0,25 (0,12-0,37) 0,47*0,04** 0,67*0,04**

Примечание: * - достоверность различий между КИ и больными БА и РА при р<0,05; ** -достоверность различий между КИ и больными БА и РА при р<0,005.

Таким образом, у пациентов с РА, ключевой особенностью психоэмоционального статуса является А-АГР. А в сочетании с такими дезадаптивными механизмами психологических защит как ПР, РЕГР и OTP у пациентов формируется картина хронического внутриличностного стресса. В свою очередь, внутриличностный стресс является одним из пусковых или предрасполагающих факторов в развитии РА. В поддержку этой гипотезы свидетельствуют данные о дифференцированном влиянии различных типов стресса на клиническое течение РА и повышенную стресс-реактивность больных РА в ответ на малые стрессоры, связанные с повседневными жизненными событиями (Walker et all, 1999; Geenen et all, 2006). Хроническая А-АГР у больных с РА приводит к выраженным изменениям в активности

мозговых регулирующих систем и отражается в ограничении их гибкости, пластичности и адаптивности.

Психоиммунные взаимоотношения у здоровых, больных с БА и РА.

В результате анализа психоиммунных сопряжений установлено, что в группе здоровых по сравнению с больными, наблюдается максимальное количество психоиммунных корреляций между показателями иммунной системы и психоэмоционального статуса. В норме физиологические психоиммунные сопряжения характеризуются как положительными, так и отрицательными корреляциями факторов индивидуальной

психоэмоциональной реактивности с различными звеньями иммунной системы (Табл. 3). Конструкты тревожности, гнева и агрессии, конструкты эмоций и темперамента имели как положительные корреляции с клеточным, фагоцитарным и гуморальным звеньями иммунной системы, так и отрицательные. Напротив, конструкты алекситимии, отражающий сложности в восприятии и переживании эмоций и телесных ощущений, имели в основном отрицательные корреляции с исследованными функциональными звеньями иммунной системы. Обнаружена также взаимосвязь между рядом МПЗ (РЕГР, ВЫТ, и ЗАМ) и показателями иммунной системы. При этом, характер связей указывает как, на отрицательные эффекты (корреляции) этих незрелых МПЗ, так и положительные на все звенья иммунной системы. Между показателями иммунной системы и депрессии корреляционных связей не обнаружено.

Полученные данные согласуются с данными других авторов о множественных ассоциациях указанных конструктов эмоциональной стабильности с функциональным состоянием иммунной системы и свидетельствуют о важной роли индивидуальных различий в детерминировании характера иммунного ответа конкретного человека на эмоциональный вызов или стресс (Borella et all, 1999; Granger et all, 2000; Lacey et all, 2000; Guilbaud et all, 2003; Schlatter et all, 2004; Segerstrom, Miller, 2004; Koh et all, 2006).

Как и в более раннем большом популяционном исследовании (Granger et all, 2000), в нашем случае характер сопряжений клеточного и гуморального звеньев иммунной системы с показателями агрессивности свидетельствует о более высокой активности иммунной системы у агрессивных индивидов.

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и психоэмоциональной реактивности у контрольных ___ испытуемых ____

ТРЕВОЖНОСТЬ ДЕПРЕССИЯ ГНЕВ АГРЕССИЯ АЛЕКСИ-ТИМИЯ эмоц. ТЕМП. ПСИХ. ЗАЩИТЫ

СБЗ+ +0,538в.агр* -0,668tas.com** -0,538ТА5ШР*

С04+ -0,664tas.com* -0,535ТАз-О1Р** -0,664таз-тот* +0,472ЕРО-Е* +0,541рЕГР* +0,679ро**

С08+

СО 16+ +0,547Ст* +0,575с-гнев* +0,642к.агр**

ИМ +0,778К-гнев** -0,591выт* -0,507регр*

НИМ -0,507ст* -0,610Л-ГНЕВ*

ПЭФ +0,684ст* +0,471С-гнев*

Моноциты НЬА-ОЯ+ -0,483Еро-Ь*

Моноциты НЬЛ-ОК"'®" -0,545с-гнев* -0,598ф-аг*р -0,644ЗАм**

Фаг-МОН +0,472с.гнев* -0,452К-гнев* +0,506к-агр* +0,579ЕРО-Ы*

Фаг-ГРАН +0,583ст*

ПАМ -0,556подозр* -0,663та8-О1Р**

ПАН -0,537ст* +0,667к-агр** +0,629Выт** +0,528РЕгр*

С020+ -0,711ст" -0,723гнЕв-оит** -0,650в.агр**

18М -0,459л-гиев* -0,578с-гнев* -0,610п,Ев-т* -0,553подозр* -0,669Ер<з-и** -0,71 1зам**

1ёА -0,619С-гнев* +0,581ИА* -0,588тА5-оит* +0,556Ерд-ы* +0,525см*

+0,515Гнев-Ш* -0,691ТА5-оит**

№ +0,616Та5-П1Р** -0,494ро*

Примечание: * - достоверность корреляции при р<0,05; ** - достоверность корреляции при р<0,005; пустые ячейки - достоверно значимых корреляций не обнаружено.

Характер сопряжения конструкта тревожности с функциями иммунной системы не так однозначен, и во многом определяется текущим эмоциональным состоянием (СТ). Показано, что у эмоционально стабильных индивидов (низкие показатели JIT и нейротизма EPQ-N) в ответ на стресс (повышение СТ) наблюдается усиление активности натуральных киллеров, а эмоционально нестабильных (высокие значения JIT и EPQ-N) - их снижение (Borella et all, 1999).

Известно, что алекситимия характеризуется повышенными показателями симпатической активности в состоянии покоя и сниженной симпатической реактивностью во время острого стресса. Индивидуумы с высокими значениями данного показателя страдают от слабых стрессоров, что приводит к иммуносупрессии. Полученные данные согласуются с результатами других авторов (Honkalampi et all, 2001, Guilbaud et all, 2003) о негативном влиянии алекситимии на иммунные функции, в частности на количество субпопуляций CD4+ и CD 16+. В данном контексте показательной является положительная корреляция значений алекситимии с концентрациями IgE, свидетельствующая о том, что тенденция к повышению IgE, характерная для аллергических заболеваний, сопровождается усилением проявлений "эмоциональной слепоты".

Таким образом, установленные в нашей работе психоиммунные сопряжения в норме свидетельствуют об их важном вкладе в формирование индивидуального адаптивного ресурса организма (Segerstrom, 2001; Волкова с соавт., 2003; Segerstrom, Miller, 2004).

В отличие от здоровых, у больных с БА (Табл. 4) наблюдалось меньшее количество психоиммунных корреляций, а в некоторых из них знак корреляции изменялся на противоположный. Так, если у здоровых ситуативная тревожность отрицательно коррелирует с показателем ПАН, то у больных БА -положительно. Уровни депрессии имеют положительные корреляции не только с ПАН, но и с Т-хелперами (CD4+). Больные БА демонстрируют положительные корреляции конструктов гнева с Т-клеточным (CD3+, CD4+, CD8+) звеном иммунной системы, а ГНЕВ-IN - с специфическим для данной патологии В-клеточным звеном (CD20+) иммунной системы. Конструкт агрессии ПОДОЗР, положительно связан с ПАМ. Примитивные МПЗ (ВЫТ, ЗАМ) имеют отрицательные корреляции с CD20+, а МПЗ РО с ПАН. Для алекситимии наблюдается инверсия корреляций, которые характерны для здоровых: более высокие показатели этого конструкта положительно коррелируют с CD3+ и CD4+. В таком же направлении по отношению к Т-лимфоцитам работают и незрелые МПЗ.

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и психоэмоциональной _реактивности у больных БА_;_

ТРЕВОЖНОСТЬ ДЕПРЕССИЯ ГНЕВ АГРЕССИЯ АЛЕКСИ-ТИМИЯ ЭМОЦ. ТЕМП. ПСИХ. ЗАЩИТЫ

СБЗ+ +0,605л-гнев** +0,498ТА5-отр*

СБ4+ +0,393вог* +0,492л-гнев* +0,418к-гнев* +0,407ТА5-ШР* +0,418цыт* +0,419РО*

С08+ +0,502гнЕв-оит*

СИ 16+

им

ПЭФ

Моноциты Н1.Л-ГЖ+

Моноциты НЬЛ-ВК1"611

Фаг-МОН

Фаг-ГРЛН

ПАМ +0,540полоз*

ПАН +0,381ст* +0,559вп1** -0,417ро*

СБ20+ +0,397гнев-ш* -0,524Выт* -0,407здм* -0,534Комп*

1кМ

1йЕ

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и психоэмоциональной ___реактивности у больных РА ___

ТРЕВОЖНОСТЬ ДЕПРЕССИЯ ГНЕВ АГРЕССИЯ АЛЕКСИТИМИЯ ЭМОЦ. ТЕМП. ПСИХ. ЗАЩИТЫ

СОЗ+ +0,527ив* +0,766ЕР<М.** -0,828ЕРО-Р.** -0,631комп*

СЭ4+ -0,786еро.е**

СХ>8+ +0,517вш* +0,673ОТР** +0,611Пр*

СИ 16+ -0,680КРО-ь** +0,597зам*

ИМ +0,676tas.com" +0,473тА5-оит* +0,542та5.ТОТ*

ПЭФ -0,517ВВ1*

Моноциты Н1_А-1Ж+ -0,634к.агр" -0,64! ид" +0,664ЕРд.Е** -0,551Рро ь*

Моноциты НЬА-Оаь'е11 -0,621к.дгр** -0,536ЕР<З-1_* +0,470зам* -0,456рО*

Фаг-МОН

Фаг-ГРАН

ПАМ +0,534„в* -0,507ЕР(3.и* -0,591Ероь* -0,692РЕГр**

ПАИ -0,456ф.АГР* -0,459еро.е*

СЭ20+ -0,592Еро-р* +0,464КОмп*

16М +0,648иа* +0,663tas.com** +0,597Та5-тот* +0,577^*

18А +0,476ф.агр* -0,579В-агр* +0,710подозр" +0,576Иа*

1кО

В целом, обнаруженные корреляции между конструктами психоэмоциональности (тревожность, депрессия, алекситимя, система "агрессивность - враждебность", незрелые формы МПЗ) и клеточным и фагоцитарным звеньями иммунной системы свидетельствуют об их участии в модуляции и патогенезе иммунного ответа у больных с БА

По сравнению со здоровыми и больными БА, в группе РА (Табл. 5) также обнаружены значимые психоиммунных корреляций, в меньшей степени чем у КИ, но в большей степени, чем при БА. В отличие от здоровых, конструкты тревожности и гнева не оказались вовлеченными в психоиммунные сопряжения. Чрезвычайно интересным представляется тот факт, что ИМ и 1цМ, повышенные у больных с РА, положительно коррелировали с ТАБ-ТОТ, а также с субфакторами ТАБ-ОШ и ТАБ-ОиТ. Напротив, данный конструкт не был вовлечен в психоиммунные сопряжения у здоровых. Уровень ЕР<3-Е отрицательно коррелировал с Т-клеточным звеном иммунной системы (СОЗ+, СБ4+), ПАН и ПАМ, а у здоровых этот конструкт положительно коррелировал с СБ4+. Уровень ЕРС|-Ь имел положительные корреляции с СОЗ+, 1§М и отрицательные - с ПАМ, СБ 16+, НЬА-ОЯ+, НЬА-ОР.Ьи1'' .

Наконец, наблюдается довольно большой круг разнонаправленных по знаку психоиммунных корреляций с МПЗ, преимущественно незрелых форм с вовлечением Т- и В-клеточных популяций и натуральных киллеров (СО 16+). Патогенетические психоиммунные сопряжения при РА в клеточном звене иммунной системы свидетельствуют о отрицательной корреляции экстраверсии с Т-хелнерами (С04+), положительной корреляции алекситимии - с ИМ и ^М, в фагоцитарном звене - положительные корреляции враждебности (ИВ) с ПАМ.

АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ БИОЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МОЗГА И НЕЙРОИММУННЫХ ВЗАМООТНОШЕНИЙ У ЗДОРОВЫХ, БОЛЬНЫХ БА И РА.

Особенности спектров мощности ЭЭГ в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации у здоровых, больных с

БА и РА.

Результаты анализа биоэлектрической активности в покое и при выполнении функциональных проб свидетельствуют о том, что: здоровые испытуемые демонстрируют нормативные значения спектральных мощностей ЭЭГ, их топографического распределения, а также адекватные реакции в ответ на сенсорную и эмоциональную стимуляцию. По сравнению со здоровыми, больные с БА и РА характеризуются достоверно различным характером и степенью выраженности дезорганизацией мозговой активности и нарушением реактивности мозговых регулирующих систем.

По данным спектров мощности ЭЭГ, в условиях физиологического покоя (закрытые глаза), биоэлектрическая картина здоровых характеризуется нормальными гармоничными профилями во всех диапазонах и классически выраженным топографическим передне-задним градиентом распределения альфа-1 и альфа-2 мощности. У больных БА имеются достоверные (р<0.05), в

отличие от КИ на физиологический покой, различия заключающиеся в снижении значений дельта мощности в лобных, центральных и теменно-затылочных областях, и альфа-2 мощности в передней коре, а также бета-1 мощности по всему корковому плану, а в условии закрытых глаз больные с РА, по сравнению с КИ, обнаруживают достоверно (р<0.05) сниженные значения альфа-2 мощности в передней коре.

В пробе на открывание глаз в группе КИ, за исключением бета-3 полосы, наблюдается десинхронизация во всех исследованных диапазонах ЭЭГ в передне-заднем направлении с большей выраженностью в задней коре. Больные с БА, при усилении активации на открывание глаз, обнаруживают достоверное (р<0.05), от КИ, уменьшение величины реакции десинхронизации в альфа-2 диапазоне в передней коре, а в бета-1 диапазоне - в передней, центральной и средне-височной коре. В ответ на слабую сенсорную стимуляцию (открывание глаз) больные с РА демонстрируют достоверное (р<0.05), от КИ, уменьшение амплитуды реакции снижения мощности (десинхронизация) в дельта-полосе в лобной и теменной коре, в альфа-2-диапазоне - в передней коре, в бета-1 и бета-2 полосах - лобных, центральных и височных областях коры. Кроме того, у больных РА обнаруживается инверсия реакции в бета-2 полосе, отражающаяся в увеличении мощности в лобно-центральной коре. В отличие от здоровых, в бета-3 полосе реакция увеличение мощности (синхронизация) более выражена у больных с РА

При восприятии эмоционально нейтральной информации различия в реактивности между КИ и больными БА обеих групп были выражены достаточно слабо и не достигали уровня статистической значимости, а при восприятии эмоционально нейтральной информации у больных с РА в зрительной коре в альфа-1 полосе наблюдается значимое, достоверное (р<0.05), от КИ, снижение реакции десинхронизации с тенденцией к ее инвертированию.

Однако в условиях отрицательной эмоциональной активации (предъявление аверсивного видеоклипа) КИ демонстрируют выраженную реакцию десинхронизации мощности ЭЭГ в дельта, тета-1, альфа-1 и альфа-2 полосах наряду с увеличением мощности (синхронизация) в высокочастотном бета-3 диапазоне, а больные с БА, в отличие от КИ, обнаруживают извращенную реакцию увеличения (р<0.05) мощности (синхронизация) в дельта-полосе в центральной, теменной и затылочной коре одновременно с уменьшением (р<0.05) амплитуды реакции десинхронизации в альфа-2-диапазоне в передней и задней коре, а у больных с РА в ответ на аверсивную эмоциональную провокацию резко ослабевает (р<0.05), по сравнению с КИ амплитуда альфа-1 и альфа-2 десинхронизации в передней коре.

С учетом существующих в настоящее время представлений о функциональной роли различных частотных диапазонов ЭЭГ (Афтанас, 2000; Basar et all, 2001), полученные данные о дезорганизации биоэлектрической активности мозга у больных БА, в состоянии физиологического покоя, указывают на повышенную тоническую активированность мозговых регулирующих систем при БА. Избыточность тонической мозговой активации у больных БА подтверждается ослаблением реакции десинхронизации в ответ на

слабую сенсорную стимуляцию (реакция на открывание глаз). Дополнительная активация, вызываемая неспецифической аверсивной стимуляцией, на фоне исчерпанных резервных возможностей мозговых активирующих систем больных БА сопровождается развитием процессов охранительного торможения по всему корковому плану, отражающихся в усилении дельта-синхронизации. А по данным ЭЭГ при РА, наблюдаемые признаки дезорганизации биоэлектрической активности мозга и нарушения реактивности мозговых регулирующих систем, показывают, что в состоянии физиологического покоя (закрытые глаза) сниженные значения мощности в альфа-2 диапазоне в лобных областях коры, свидетельствуют об их повышенной активности. В свете данных о связи десинхронизации высокочастотного альфа диапазона ЭЭГ с механизмами переработки когнитивной информации и когнитивных элементов эмоциональных стратегий (Klimesch, 1999; Афтанас, 2000; Афтанас с соавт., 2004), можно предположить, что обнаруженный феномен отражает вовлечение нейрональных ансамблей лобной коры больших полушарий мозга в переработку характерных для больных РА сценариев, связанных с "утилизацией" агрессии, направленной на себя. Избыточность тонической мозговой активации подтверждается ослаблением реакции десинхронизации в дельта, альфа-2 и бета-1 диапазонах ЭЭГ в ответ на слабую сенсорную стимуляцию (реакция на открывание глаз). В то же время одновременное усиление высокочастотной бета-2 активности в ответ на данную функциональную пробу указывает на необходимость "подключения" дополнительных осцилляторных ресурсов для реализации реакции более выраженной активации (Rennie et all, 2000). В свою очередь, дизрегуляция биоэлектрической активности мозга создает патогенетические предпосылки к искаженной переработки болевой информации и возникновению эмоционально-когнитивных нарушений при РА. В работах с использованием сомато-сенсорных вызванных потенциалов задержка латентности ряда компонент (N1 и Р1) свидетельствует о вовлечении регулирующих систем центральной нервной системы в воспалительный процесс при PA (Sivry, Guler-Uysal, 1999).

Нейроиммунные взаимоотношения у здоровых, больных с БА и РА.

В результате проведенного исследования обнаружена сложная картина нейроиммунных сопряжений. Установлено, что у всех исследованных групп характер корреляций (знак и сила) между нейрофизиологическими (КАС ЭЭГ) и иммунными показателями зависит от топографического расположения межполушарных асимметрий, частотного диапазона ЭЭГ и клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунной системы. В частности у здоровых физиологические нейроиммунные сопряжения наблюдались в низко-, среде- и высокочастотных диапазонах (тета-, альфа- и бета-полосы электроэнцефалограммы) биоэлектрической активности мозга, что свидетельствует об их мультиосцилляторной основе. В норме в процессы физиологической нейроиммунной интеграции вовлекаются функциональные межполушарные асимметрии головного мозга, а характер сопряжения (знак и

сила корреляции) между КАС ЭЭГ и иммунными показателями зависит от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий и функционального звена иммунной системы

Выявлено, что у здоровых лиц CD3+ отрицательно коррелирует с повышенной асимметричной активностью теменной коры в альфа-1 и альфа-2 диапазонах, и положительно передне-височной коры в бета-3 диапазоне в правом полушарии. В свою очередь, количество CD16+ положительно коррелируют с относительно большей активностью лобной коры правого полушария в бета-1 диапазоне ЭЭГ. В отношении CD20+ достоверные корреляции с КАС ЭЭГ не обнаруживаются. Качественные характеристики клеточного звена иммунной системы, отражающие эффекторные функции гиперчувствительности замедленного типа (ИМ, ИИМ), также вовлечены в нейроиммунные сопряжения: ИМ, наряду с CD4+ , прямо коррелируют с повышенной активностью передне-височной коры правого полушария в бета-1, бета-2 и бета-3 диапазоне, в то время ИИМ имеет прямую корреляцию с активностью теменной коры левого полушария в альфа-2 диапазоне. На уровне фагоцитарного звена иммунной системы: Фаг-ГРАН прямо коррелирует с повышенной активностью задне-височной коры левого полушария в альфа-2 диапазоне. ПАМ положительно коррелирует с активностью теменной коры левого полушария в альфа-2 диапазоне. Количество моноцитов, экспрессирующих на себе рецепторы HLA-DR (HLA-DR+), отрицательно коррелирует с повышенной активностью теменной и лобной коры правого полушария в соответственно тета-1 и тета-2 диапазонах. В свою очередь, уровень высокоэкспрессирующих HLA-DR моноцитов (HLA-DRhlgh), отрицательно коррелирует с повышенной активностью теменной и задне-височной коры правого полушария в тета-1 диапазоне. Наконец, нейроиммунные сопряжения обнаруживаются и для иммуноглобулинов, являющимися показателями гуморального звена иммунной. Оказалось, что IgM положительно коррелирует с активностью передне-височной коры левого полушария в альфа-1 диапазоне (Табл.6).

Существенный интерес представляет реципрокность ассоциаций между показателями межполушарной активности, CD4+ и CD8+. Оказалось, что относительное преобладание активности передне-височной коры в правом полушарии (бета-1, бета-2 и бета-3 диапазоны) положительно коррелирует с CD4+, а симметричных отделов коры левого полушария (бета-1 полоса) — с CD8+ (Рис. 1).

В настоящее время хорошо известно, что центральная нервная система участвует в регуляции периферического иммунного ответа, а функциональные межполушарные асимметрии оказывают влияние на иммунный ответ (Neveu, 1993; Судаков, 2003; Gontova et all, 2004; Dong et all, 2003; Shen et all, 2005). В качестве вероятных истоков межполушарных функциональных асимметрий рассматривают различную чувствительность коры левого и правого полушарий мозга к восходящим потокам из подкорковых (лимбических) структур в связи с асимметричным распределением нейромедиаторных систем или в связи с асимметриями в плотностях распределения рецепторов (напр., Glick et all, 1982;

Tucker, Williamson, 1984; Davidson, 1993; Depue et all, 1994; Besson, Louilot, 1995; см. также Симонов, 1999). Нейромедиаторные системы мозга оказывают разнонаправленные эффекты на состояние различных звеньев иммунной системы (Девойно с соавт., 2004), а левое и правое полушария головного мозга дифференцированно вовлекаются в модуляцию иммунного ответа. Во многих исследованиях (Kang et all, 1991; Davidson et all, 1999) сопряжения межполушарных асимметрий со звеньями иммунной системы установлены только для альфа-активности ЭЭГ. Нами впервые установлено, что в норме физиологические нейроиммунные сопряжения наблюдаются в низко-, средне- и высокочастотных диапазонах (тета-, альфа- и бета-полосы ЭЭГ) биоэлектрической активности мозга.

CD4+ vs. F7/F8(beta-1) R «♦ 0,654{р»о,002)

Рисунок 1.Ассоциации между коэффициентами асимметрии межполушарного распределения спектров мощности ЭЭГ (1о§Рпп-^Рлп) в передне-височных областях коры головного мозга в бета-1 диапазоне в условиях физиологического покоя и показателями клеточного звена иммунитета (CD4+, CD8). Примечание: R - коэффициент корреляции (в скобках указана достоверность); на графиках по оси абсцисс положительные значения указывают на преобладание мощности в правом полушарии, отрицательные - в левом.

Полученные нами данные представляются логичными в свете развиваемых представлений о существовании избирательно распределенных нейрональных тета-, альфа- и бета/гамма-сетей, взаимодействия между которыми определяют характер реализации когнитивных, эмоциональных и нейровегетативных функций (Basar et all, 1999, 2001) и позволяют сделать вывод о мультиосцилляторной основе нейроиммунных сопряжений.

Кроме того, нами впервые установлено, что характер сопряжения (знак и сила корреляции) между КАС ЭЭГ и иммунными показателями зависит от передне-заднего топографического градиента коры больших полушарий и звеньев иммунной системы.

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и коэффициентами межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра _ электроэнцефалограммы (КАС ЭЭГ) у контрольных испытуемых _

ТЕТА-1 ТЕТА-2 АЛЬФА-1 АЛЬФА-2 БЕТА-1 БЕТА-2 БЕТА-3

СОЗ+ -0,730РЗ;Р4* -0,498РЛ>4* +0,607Р7;„*

С04+ +0,654Пи* +0,594™» +0,693р7/р,* *

С08+ -0,472,™*

СБ 16+ +0,632П;Р4*

С020+

ИМ +0,621™** +0,562П/К8* +0.460™,'

ИИМ +0,5Прзл,4*

ПЭФ

НЬА- -О.ббВр^,*« -0,529ГЭ/Г4*

НЬА- -О.бПрзд,«* -0,526тет6*

Фаг-МОН

Фаг-ГРАН +0,552Т5Я6*

ПАМ -Ю,453рз/Р4*

ПАН

1ВМ +0,586п/м*

У больных БА значимых ассоциаций КАС ЭЭГ с количественным клеточным звеном иммунной системы (СЭЗ+, СЭ4+ и С08+) не обнаружено (Табл. 7). А качественные характеристики клеточного звена иммунной системы, были вовлечены в нейроиммунные сопряжения. Больше всего значимых ассоциаций обнаружено с ИМ, который прямо коррелировал с повышенной активностью передне-височной коры левого полушария в тета-1 полосе, лобной коры левого полушария в тета-2, альфа-1 и альфа-2 полосах. ИМ коррелировал положительно с повышенной активностью лобной коры правого полушария в бета-1 и бета-2 полосах. Но патогенетически в гуморальном звене иммунной системы В-лимфоциты (С020+) достоверно коррелировали с повышенной активностью лобной коры левого полушария в альфа-1 диапазоне и задневисочной коры правого полушария в бета-1 диапазоне. Натуральные киллеры (СО 16+) положительно коррелировали с относительно большей активностью лобной коры правого полушария в бета-3 диапазоне ЭЭГ. Фаг-ГРАН и Фаг-МОН положительно коррелировали с относительно большей активностью теменной коры левого полушария в альфа-1 диапазоне. Патогенетические нейроиммунные сопряжения у пациентов с БА свидетельствуют о положительных корреляциях асимметричной активности (КАС ЭЭГ) в различных частотных диапазонах не только лобной коры правого, но и левого полушарий с показателями активности клеточного (ИМ) и

гуморального (СП20+) звеньев иммунной системы. Кроме того, у больных БА "теряется" характерная для здоровых функциональная сопряженность КАС ЭЭГ с показателями количественного Т-клеточного и качественного фагоцитарного (ПАМ, ПАН) звеньев иммунной системы.

Таблица 7.

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и коэффициентами межполушарных функциональных асимметрий мощностей спектра

ТЕТА-1 ТЕТА-2 АЛЬФА-1 АЛЬФА-2 БЕТА-1 БЕТА-2 БЕТА-3

CD3+

CD4+

CD8+

CD 16+ +0,489„«*

CD20+ +0,418f3,F4* +0,423тет«*

ИМ +0,369пТ,* +0,494F3/„*« +0,531F3/F4** +0,512„Т4" +0,542nm** +0,572„,к4»*

ИИМ +0,427„,т4* +0,544Fi;F4**

ПЭФ

HLA-DR+

HLA- DRhigh

Фаг-МОН +0,377рз/тч*

Фаг-ГРАН +0,392РЗЛ-4*

ПАМ

ПАН

IRG -0,474П)Т8*

При этом, можно предполагать, что дополнительные "левополушарные" сопряжения возникают как за счет конструктов тревожности и нейротизма, доминирующих в эмоциональном пространстве больных БА, так и за счет повышенной активности парасимпатического контура вегетативной нервной системы. Данные психофизиологических исследований свидетельствуют об ассоциации активности структур левого полушария с показателями тревожности и нейротизма (Heller, 1993; Aftanas et all, 1996; Heller, Nitschke, 1997; Афтанас, 2000), а также с механизмами парасимпатического контроля деятельности сердца (Wittling et all, 1998).

У больных РА по сравнению с КИ и больными БА обнаруживается наиболее "бедная" картина нейроиммунных сопряжений (Табл. 8). Установлено, что у больных РА уровни CD3+ и CD4+ положительно коррелируют с повышенной асимметричной активностью соответственно в передне-височной и задне-височной коре правого полушария в бета-3 диапазоне.

Таблица!

ТЕТА-1 ТЕТА-2 АЛЬФА-1 АЛЬФА-2 БЕТА-1 БЕТА-2 БЕТА-3

СБЗ+ +0,523™*

С04+ +0,602™,,*

СБ8+

СБ 16+

С020+

ИМ

ИИМ

ПЭФ

-0,493р7/п* +0,509т5т*

НЬА- -0,619р7/р8** -0,531ТЭТ6*

Фаг-МОН

Фаг-ГРАН

ПАМ +0,524[ВД*

ПАН

1йМ +0,554р7(Т8*

Значимых корреляций КАС ЭЭГ с С08+, СБ 16+ и СБ20+ не установлено. Качественные характеристики клеточного звена иммунной системы также не оказались вовлеченными в нейроиммунные сопряжения.

На уровне фагоцитарного звена отсутствие нейроиммунных сопряжений характерно для показателей Фаг-ГРАН и Фаг-МОН, но показатель НГА-Б11+ отрицательно коррелировал с повышенной активностью передне-височной коры правого полушария в альфа-2 диапазоне и положительно в задневисочной коры этого же полушария в бета-1 полосе, а показатель НЬА-ОК1"811 отрицательно коррелировал с повышенной активностью передне-височной и задне-височной коры правого полушария в альфа-1 частотном диапазоне. Качественный показатель фагоцитарного звена ПАМ положительно коррелировал с активностью лобной коры левого полушария в тета-1 диапазоне. Иммуноглобулин 1§М также вовлекался в нейроиммунные сопряжений и положительно коррелировал с повышенной активностью передне-височной коры левого полушария в альфа-2 частотном диапазоне Патогенетические нейроиммунные сопряжения свидетельствуют о положительных корреляциях активации задней коры правого полушария с клеточным звеном (С04+), а лобной коры левого полушария - с фагоцитарным (ПАМ) и гуморальным (^М) звеньями иммунной системы. Можно предполагать, что патогенетические "правополушарные сопряжения" возникают за счет конструктов интроверсии и алекситимии, доминирующих в

эмоциональном пространстве больных РА, и повышенной симпатической активации в вегетативном контуре регуляции. Результаты психофизиологических исследований указывают на ассоциацию активности структур правого полушария с показателями интроверсии и алекситимии (Aftanas, Varlamov, 2004), а также с механизмами симпатического контроля деятельности сердца (Wittling et all, 1998). В то же время у пациентов отсутствуют сопряжения КАС ЭЭГ с такими показателями повышенной активности клеточного звена, как ИМ и ИММ.

АНАЛИЗ ОСОБЕННОСТЕЙ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И ВЕГЕТОИММУННЫХ ВЗАИМООТНОШЕНИЙ У ЗДОРОВЫХ, БОЛЬНЫХ БА И РА. Особенности вегетативной регуляции в условиях физиологического покоя и функциональных проб у здоровых, больных с БА и РА. Результаты анализа ВРС в группе КИ в состоянии физиологического покоя свидетельствуют, что испытуемые характеризовались должными, в пределах определенных значений для здоровых, показателями вариабельности (Михайлов, 2002), а в ответ на стресс-тест демонстрировали повышение гуморально метаболических (VLF, VLF%), симпатических (LFnu) и снижение парасимпатических влияний (HF, HF%, HFnu, LF/HF) (Табл. 9, рис. 4).

У больных с БА по сравнению с КИ (Табл. 9) обнаруживают более высокие значения VLF% и снижение LF%, что свидетельствует соответственно об увеличении в механизмах регуляции метаболической компоненты и уменьшении симпатических влияний. В ответ на эмоциональный стресс-тест больные БА демонстрируют относительно физического покоя и при внутригрупповом сравнении, усиление вариабельности ритма сердца, усиление гуморально-метаболических влияний, симпатического контроля в регуляции (RMSSD, LF, LF%,LF, TF, VLF, LF/HF), наряду с относительным снижением парасимпатических влияний (HF, HF%, LF/HF), но при межгрупповом различие от КИ усиление парасимпатической активности (HF, HFnu, LF/HF) и снижение симпатической активности (LFnu) (Рис. 2, 4).

В целом, полученные нами результаты согласуются с немногочисленными данными литературы, свидетельствующими о уровне ВСР (Kazuma et all, 1997), ослаблении активности симпатического (Du et all, 2001; Garrard et all, 1992) и/или повышении активности парасимпатического звена регуляции ритма сердца (Скавронский и др., 2000; Du et all, 2001).

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОКОЙ ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС-ТЕСТ

Рисунок 2. Распределения временных и частотных показателей ВРС у больных БА в состоянии физиологического покоя и в процессе выполнения эмоционального стресс-теста (в % по отношению к группе контрольных испытуемых). * - достоверность межгрупповых различий между КИ и больными БА при р < 0,05.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ ПОКОЙ ЭМОЦИОНАЛЬНЫЙ СТРЕСС-ТЕСТ

Рисунок 3. Диаграмма распределения временных и частотных показателей ВРС у больных ревматоидным артритом (РА) в состоянии физиологического покоя и в процессе выполнения эмоционального стресс-теста (в % по отношению к группе контрольных испытуемых). ♦ -достоверность межгрупповых различий между КИ и больными РА при р < 0,05.

У больных РА, в отличие от КИ (Табл. 9), отмечается резкое уменьшение мощности спектра и ослабление холинергических влияний, свидетельствующие о выраженной жесткости контура регуляции сердечной деятельности. Уже в состоянии физиологического покоя больные РА демонстрируют общее снижение ВРС и парасимпатического контроля (8БМ1М, ЫМЗБВ, Р№Ы50, ТБ, ДО) на фоне усиления метаболических влияний (УЬГ%), при относительном преобладании симпатической активности (ЬР, ЬР%). Эмоциональный стресс-тест при межгрупповом различии приводит только к снижению симпатического влияния (Ц7).

Однако, данные о внутригрупповой динамике показателей ВРС в ответ на эмоциональный стрессор, свидетельствуют о усилении общей мощности спектра (ТБ), гуморально-метаболических влияний (УЫ7) и наибольшем относительном усилении активности симпатического звена регуляции у больных РА ЬР%, ЬРпи, иГ\\¥) (Рис. 3, 4).

Таблица 9.

Средние значения показателей ВРС, в состоянии физиологического покоя и в процессе выполнения эмоционального стресс-теста, у контрольных испытуемых, больных

БАиРА

Контрольные Бронхиальная Ревматоидный

испытуемые астма артрит

M±m M±m M±m

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМ покои

SDNN 40,56±3,70 42,65±2,35 25,90±2,05*

RMSSD 33,62±4,86 37,16±3,78 19,86±2,07*

PNN50 15,47±4,53 15,98±3,42 3,66±1,50*

TF 3031,43±506,71 3101,00±308,80 1279,57±262,49*

VLF 992,44±152,28 1381,74±146,00 705,00±155,3l*

VLF% 37,51±4,40 48,93±3,23* 53,92±4,37*

LF 1028,38±187,69 820,29±98,11 322,29±80,19*

LF% 33,58±3,01 25,82±1,46* 25,73±2,62*

LFnu 54,10±3,62 53,05±2,50 56,65±3,01

HF 1010,69±268,31 898,81±157,11 252,38±59,58*

HF% 28,91±3,11 25,24±2,57 20,35±2,67

HFnu 45,89±3,63 46,94±2,50 43,36±3,02

LF/HF 1,41±0,20 1,47±0,28 1,61 ±0,24

МЕНТАЛЬНЫЙ СТРЕСС-ТЕСТ

SDNN 45,50±4,83 52,90±3,41* 34,57±2,56"

RMSSD 25,75±5,21 29,42±3,37* # 18,29±2,33

pNN50 8,26±3,31 8,96±2,41 * 2,71±1,13

TF 4332,12±925,54 5434,65±664,12# 2363,09±335,53#

VLF 1869,3 8±378,29 3233,32±498,72s 1488,19±263,07*

VLF% 48,63±5,78 53,77±3,20 55,98±4,07

LF 1852,69±522,26 1449,90±151,46# 654,86±70,63*#

LF% 39,71±4,28 31,85±2,29# 32,34±2,65#

LFnu 78,05±1,63" 69,86±2,27* " 74,78±2,34#

HF 610,00hfc228,44 * 751,45±185,20* 220,24±30,74

HF% 11,65±1,98" 14,38±1,83# 11,69±1,87"

HFnu 21,93±1,62# 30,15±2,27* 9 25,26±2,34*

LF/HF 3,92±0,33# 2,92±0,32* * 3,96±0,64s

Примечание: * - достоверность межгрупповых различий между КИ и больными БА и РА при р<0,05; # - достоверность внутригрупповых различий у КИ, больных БА и РА между состояниями физиологического покоя и стресс-теста при р<0,05.

Тем самым, у больных РА в ответ на слабый лабораторный стрессор, возникает относительное преобладание активности симпатического звена регуляции сердечной деятельности на фоне изначально самых низких, выраженной жесткости контура регуляции сердечной деятельности, показателей ВРС. Несмотря на чрезвычайно малое количество исследований, полученные данные согласуются с существующими к настоящему времени публикациями (Lagaña et all, 1997; Bekkelund et all, 1999; Evrengul et all, 2004; Geenen et all, 2006). В одном из ранних исследований отмечается системное нарушение целого ряда показателей ВРС как при доклинических, так и

клинических стадиях заболевания (SDNN, pNN50, LF, HF, LF/HF, TP) (Lagaña et all, 1997). В то же время в более поздних работах появились предположения о преобладании симпатических влияний в нейровегетативном контуре регуляции сердечной деятельности у больных РА, которые могут играть ключевую роль в развитии желудочковых тахиаритмий и являться одной из причин повышенной вероятности внезапной смерти при данном заболевании (Evrengul et all, 2004).

Рисунок 4. Распределение временных и частотных показателей вариабельности ритма сердца в группе КИ, БА и РА в ответ на эмоциональный стресс тест по сравнению с состоянием покоя (в %). ♦ - достоверность внутригрупповых различий между состояниями физиологического покоя и эмоционального стресс-теста при р < 0,05

Вегетоиммунные взаимоотношения у здоровых, больных с БА и РА.

Результаты анализа корреляционных связей у контрольных испытуемых (Табл. 10) свидетельствуют, что в физиологические вегетоиммунные сопряжения вовлекаются клеточное и фагоцитарное звеньев иммунной системы. Значения активности симпатического звена положительно, а парасимпатического - отрицательно коррелируют с уровнями СВЗ+ и СБ4+. Более высокие интегральные показатели вариабельности ритма сердца (81)М]\Т, ТЕ), а также симпатического (ЕР) и парасимпатического (НРпи) звеньев регуляции положительно ассоциируются с количеством СП8+. В отношении качественных характеристик клеточного звена иммунной системы отмечается разнонаправленные взаимоотношения: ИИМ положительно коррелирует с симпатическим (ЕРпи) и отрицательно с парасимпатическим (НРпи, НР%) звеньями, а ПЭФ отрицательно коррелирует с симпатическим (ЕРпи) и

КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТУЕМЫЕ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

1 I ФИЗ. ПОКОЙ —•—ЭМОЦ.СТРЕСС-ТЕСТ j

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

положительно с парасимпатическим (НРпи) звеньями. Что касается натуральных киллеров (СБ 16+), их количество находится в обратной зависимости от представленности в спектре регуляции метаболической компоненты (УЬР). В фагоцитарном звене выявляются отрицательные корреляции симпатического (ЬРпи) и положительные влияния парасимпатического звеньев (НРпи, НР%) регуляции на уровень Фаг-ГРАН. Об этом же свидетельствуют данные и Фаг-МОН, которые положительно коррелируют с высокими значениями интегральных показателей вариабельности ритма сердца (ЗО^Л^Г, ЯМЗБО, р№^150, ТР) и вагусного контроля (НРпи, №%), и отрицательно - с индексом симпатической активации (ЬЕпи), а НЬЛ-ОК1"811 и гуморальное (^М) звено иммунной системы положительно с гуморалыю-метаболическим влиянием (УЬР). Важно отметить, что полученные данные позволяют предполагать существование достаточной избирательности в вегето-иммунных сопряжениях: парасимпатические влияния имеют отрицательные корреляции с Т-хелперами (СБ4+) и положительные с Т-эффекторами (СБ8+), отражая определенную реципрокность регулирующих влияний (Рис. 5).

Рисунок 5. Ассоциации между коэффициентами парасимпатических влияний (НРпи) и _показателями клеточного звена иммунитета (СР4+ и СР8+) у КИ_

С04+ уэ. НРпи = -0,635 (р=0.004)

С 09* уз. НРпи 0,501 (р=0,040)

Рисунок 5. Ассоциации между коэффициентами парасимпатических влияний (НРпи) и показателями клеточного звена иммунитета (С04+ и СВ8+) у КИ. Примечание: К -коэффициент корреляции (в скобках указана достоверность)

У больных БА, как и у КИ, значения активности симпатического звена (ЬРпи) положительно коррелировали с уровнем СОЗ+, а парасимпатического (НРпи) - отрицательно. Является показательным тот факт, что по другим показателям иммунитета значимых корреляционных связей у больных БА не обнаружено, таким образом патогенетические вегетоиммунные сопряжения у пациентов с БА не обнаруживаются.

При РА, по сравнению с КИ, наблюдается меньшее количество корреляционных связей между показателями иммунной системы и ВРС (Табл. 11). Показатель гуморалыю-метаболических влияний на ВРС положительно коррелируют с уровнями СБЗ+. Не обнаруживаются вегетоиммунные сопряжения с измененными, в группе РА, показателями клеточного (СБ4+), фагоцитарного (ПАМ) и гуморального (1§М) звеньев иммунной системы.

Таблица 10.

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и ВРС _в состоянии физиологического покоя у контрольных испытуемых_

Гуморалыю-метаболнческие влияния Симпатические влияния Парасимпатнч. влияния

СБЗ+ + 0,577 ипи* -0,571 НРпи*

СБ4+ + 0,633 ЬРпи* -0,635 НРпи**

С08+ + 0,494 БОШ* + 0,511 ТР* + 0,560 и* + 0,501 НРпи*

СО 16+ -0,651 УЬИ**

СР20+

ИМ

иим + 0,527 ипи* - 0,549 НРпи* - 0,517 т%*

ПЭФ - 0,642 Цчш** + 0,642 НРпи**

Моноциты НЬА-ОИ+

Моноциты ИЬЛ-Ок1"811 + 0,763 Уи**

Фаг-МОН + 0,632 5БКМ** + 0,631 ЯМЗЗО* + 0,634 рШ50* + 0,560 ТР* -0,643 1Л-пи** + 0,637 НРпи** + 0,617 №%**

Фаг-ГРАН - 0,554 ипи* + 0,560 НРпи* + 0,466 НР%*

ПАМ

ПАН

1еМ + 0,557 УЬР*

1йА

1ес

1еЕ

Но наряду с этим выявляются патогенетические сопряжения: отрицательные корреляции парасимпатического (НИпи) и положительные корреляции симпатического (ЬРпи) звеньев регуляции с фагоцитарным (НЬА-ОЯ+ и НЬА-ОИ1"®11) и гуморальным (1§С) звеньями иммунной системы.

Таблица 11.

Значения коэффициентов корреляции между показателями иммунной системы и ВРС _в состоянии физиологического покоя у больных РА_

Гуморалыю-метаболические влияния Симпатические влияния Парасимпатич. влияния

CD3+ + 0,549 SDNN*

CD4+

CD8+

CD 16+

CD20+

ИМ - 0,566 ипи* + 0,566 HFnu*

ИИМ

ПЭФ

Моноциты HLA-DR+ -0,458 RMSSD*

Моноциты ULA-DR1"6" -0,592 SDNN** - 0,599 RMSSD** - 0,466 TF* + 0,453 ЬРпи* - 0,453 HFnu*

Фаг-МОН

Фаг-ГРАН

ПАМ

ПАН

1еМ

IeA

IgG + 0,467 ЬР/о* + 0,646 или** - 0,646 HFnu**

КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ ПСИХОНЕЙРОВЕГЕТО-ИММУННЫХ

ВЗАИМООТНОШЕНИЙ У ЗДОРОВЫХ, БОЛЬНЫХ БА И РА.

Комплексный анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме, у больных БА и РА, проводился с помощью методов многомерной статистки.

По данным множественного регрессионного анализа по изучению сочетанного влияния независимых переменных (психоэмоционального статуса, КАС ЭЭГ и показателей активности вегетативной нервной системы в регуляции ритма сердца) на звенья иммунной системы, были выделены устойчивые мультивариативные модели влияния независимых предикторов на показатели иммунного статуса в качестве зависимых переменных у здоровых, больных БА и РА (Табл. 12, 13, 14).

В группе КИ основные конструкты психоэмоционального статуса (ситуативная тревожность, социальная желательность, агрессия, алекситимия), КАС ЭЭГ передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в различных частотных диапазонах ЭЭГ и показатели активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы оказались достоверными предикторами активности клеточного, и гуморального

звеньев иммунной системы (Табл. 12). Основные результаты показывают, что низкие показатели алекситимии (ТАБ-СОМ) в сочетании с активацией теменных отделов левого полушария (в альфа-1 диапазоне) предсказывают высокое процентное содержание СОЗ+, а в сочетании с активацией передне-височной коры правого полушария (в бета-1 диапазоне) - СБ4+.

Таблица 12.

Значения показателей в моделях множественной регрессии у контрольных _испытуемых_

Завис, переменная Независ, переменные Показатели моделей множественной регрессии

В Р Т^а! Я Я Р^а!.

СОЗ+ а1 РЗ-Р4 -0,259 -0,379 -2,208

ТАБ-СОМ -0,174 -0,520 -2,893 0,807 0,652 15,895 0,000

С04+ 01 Р7-Р8 2,090 0,400 2,567

ТА8-СОМ -0,420 -0,623 -3,996 0,768 0,590 12,252 0,001

СБ8+ 01 Р7-Р8 -4,986 -0,700 -3,219

§ РЗ-Р4 0,432 0,495 2,276 0,627 0,393 5,492 0,014

СБ 16+ 01 РЗ-Р4 5,302 0,595 3,217

НР % 0,263 0,410 2,214 0,661 0,436 6,579 0,008

ИМ р1 Р7-Р8 2,970 0,736 5,969

р1 РЗ-Р4 -1,629 -0,514 -4,320

5 РЗ-Р4 0,933 0,415 3,347 0,881 0,776 18,495 0,000

НЬА-ОЯ+ 01 РЗ-Р4 -0,335 -0,535 -3,831

а2 Р7-Р8 0,088 0,345 2,473

02 РЗ-Р4 -0,206 -0,354 -2,435 0,841 0,708 12,927 0,000

Фаг-ГРАН СТ 0,216 0,416 2,743

НР пи 0,147 0,592 3,905 0,791 0,626 14,206 0,000

Фаг-МОН а1 Р7-Р8 -0,469 -0,530 -3,329

а2 Т5-Т6 0,689 0,531 3,376

01 РЗ-Р4 1,065 0,371 2,340 0,789 0,622 8,787 0,001

Фаг-МОП К-АГР 0,282 0,634 4,842

РАЦ 0,702 0,450 3,438 0,849 0,721 21,929 0,000

ПАН СТ -1,214 -0,635 -3,814

К-АГР 0,521 0,535 3,208 0,741 0,548 10,321 0,001

сто+ СТ -1,228 -0,742 -14,44

ЕРО-Ь -0,139 -0,179 -3,481 0,765 0,586 11,104 0,000

Примечание: В - не стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, р -стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, Т-в1а1 - Т-статистика для частичных коэффициентов, Я - коэффициент регрессии модели регрессии, И2 - коэффициент детерминации модели регрессии, р-51а1 - статистика Фишера для модели регрессии, Э^й -уровень достоверности модели регрессии.

Высокие показатели процентного содержания С1Э8+ предсказываются только нейрофизиологическими предикторами - активацией передне-височной (в бета -1 диапазоне) и лобной коры левого полушария (в дельта диапазоне). Высокие показатели процентного содержания СБ 16+ предсказываются более высокой активностью лобной коры правого полушария (в бета-1 диапазоне) и высокими показателями парасимпатических влияний (НР %) в регуляции ритма

сердца. Высокий ИМ предсказывается активацией передне-височной коры правого (в бета-1 диапазоне) и теменной области левого полушария (в бета-1 тета диапазоне).

В фагоцитарном звене иммунной системы высокий Фаг-ГРАН определялся высокими значениями СТ и парасимпатических влияний HF nu, а Фаг-МОН предсказывается активацией передне-височной области (в альфа-1 диапазоне) правого полушария в сочетании с активацией задне-височной (в альфа-2 диапазоне) и теменной областей (в тета-1 диапазоне) левого полушария, а также высокими показателями К-АГР и МПЗ по типу РАЦ. Процент моноцитов, экспрессирующих HLA-DR+, предсказывался повышенной активацией теменной (в тета-1 диапазоне), лобной областей (в тета-2 диапазоне) правого полушария и передне-височной коры левого полушария (в альфа-2 диапазоне), высокие показатели активации ПАН предсказывались высокими значениями К-АГР и низкими значениями СТ. В гуморальном звене иммунитета высокое процентное содержание CD20+ предсказываются низкими показателями СТ, EPQ-L. Показатель активации ПАН находится под прямым влиянием МПЗ по типу ЗАМ и асимметричной активации передне-височной коры правого полушария. Нами впервые установлены нейро- и вегетоиммунные сопряжения, характер которых указывает на возможное их вовлечении в процессы "слепого гомеостаза" (Ярилин, 2004). Известно, что субпопуляции Т-лимфоцитов (CD4+ ,CD8+) находятся в конкурентных взаимоотношениях. В рамках "слепого гомеостаза" выявляется определенная асимметрия: CD8+ клетки проявляют более высокую способность к конкуренции, чем CD4+ клетки. (Ernst et all, 1999; Ярилин, 2004). Нами показано, что повышенная активация передней коры правого полушария оказывает стимулирующие влияния на CD4+, а симметричных отделов левого полушария - на CDB+. Выявленные сопряжения свидетельствуют как о высокой дифференцированное™, так и определенной реципрокности нейровегетативных модулирующих влияний на клеточное звено иммунной системы.

Основные результаты регрессионного анализа у больных БА (Табл. 13) показали, что в клеточном звене иммунной системы, в отличие от КИ, не наблюдаются стимулирующие нейровегетативные влияния лобной коры правого полушария на процентное содержание количественных показателей иммунного статуса, достоверно-значимых моделей влияния независимых предикторов на уровни CD4+ и CD8+ не обнаружено. Но увеличение процентного содержания CD3+ в периферической крови у больных БА, в отличие от КИ, предсказывается преобладанием активности в передне-височной (в альфа-1 диапазоне)и лобной коре левого полушария (в бета-3 Диапазоне).В МПЗ обнаруживается, что низкие значения показателей РЕГР и РО предсказывают увеличение процентного содержания CD16+. Повышенный у больных БА ИМ предсказывается возникновением, отсутствующих у здоровых, положительных сопряжений с асимметричной активацией лобной коры левого (в тета-1 диапазоне) и теменной коры (в бета-1 диапазоне) правого полушария, а также усилением гуморально-метаболических влияний (VLF %) в

вегетативном контуре регуляции. В фагоцитарном звене иммунной системы, активность которого снижена, не обнаруживаются характерные для здоровых стимулирующие ваготонические влияния на фагоцитоз, а его супрессия предсказывается высоким ЕРО-К, как для Фаг-МОН, так и для Фаг-ГРАН. Для повышенного показателя ПАМ отсутствуют психонейровегетоиммунные сопряжения, в отличие от ПАН.

Таблица 13.

Значения показателей в моделях множественной регрессии у больных БА

Завис, переменная Независ, переменные Показатели моделей множественной регрессии

В Р T-stat R R F-stat. Sig.

CD3+ ß3 F3-F4 -5,832 -0,466 -2,813

al F7-F8 0,620 0,383 2,313 0,539 0,291 5,530 0,010

CD 16+ РЕГР -1,769 -0,387 -2286

PO -1,302 -0,349 -2,061 0,507 0,257 4,489 0,021

ИМ 91 F3-F4 1,437 0,601 4,575

ßl РЗ-Р4 1,523 0,322 2,444

VLF % 0,119 0,306 2,328 0,732 0,536 10,378 0,000

Фаг-ГРАН ЗАМ 0,366 0,296 4,937

EPQ-N -0,155 -0,339 -5,664 0,430 0,185 25,923 0,000

Фаг-МОН 02 P3-P4 0,833 0,443 2,962

a2 F7-F8 0,771 0,330 2,195

EPQ-N -0,177 -0,316 -2,113 0,633 0,400 6,008 0,003

ПАН ß3 F7-F8 19,647 0,512 3,130

ЗАМ 1,204 0,392 2,394 0,591 0,349 6,695 0,005

CD20+ LF/HF -0,456 -0,470 -3,681

al F7-F8 1,459 0,398 3,087

IRE 0,107 0,327 2,562

ßl F3-F4 3,120 0,298 2,329 0,778 0,605 9,204 0,000

Примечание: В - не стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, р -стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, Т-вШ - Т-статистика для частичных коэффициентов, Я - коэффициент регрессии модели регрессии, Я2 - коэффициент детерминации модели регрессии, р-51а1 - статистика Фишера для модели регрессии, Б^й -уровень достоверности модели регрессии.

В гуморальном звене иммунной системы возникают патогенетические сопряжения, предсказывающие его повышенную активность: асимметричная активация передней-височной коры левого полушария в альфа-1 и передней коры правого полушария в бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с усилением ваготонических вегетативных влияний (1Л7НР) и увеличением концентрации ^Е в периферической крови предсказывают повышение процентного содержания В-лимфоцитов (С020+).

У больных РА, по сравнению со здоровыми, а также больными БА, наблюдаются менее выраженные психонейровегетоиммунные взаимоотношения (Табл. 14).

Значения показателей в моделях множественной регрессии у больных РЛ

Завис, переменная Независ, переменные Показатели моделей множественной регрессии

В 3 Т^а! Я Я Р-яШ.

сэз+ ЕРСЗ-Е -0,258 -0,789 -4,839

СТ -0,272 -0,469 -2,872 0,762 0,581 12,476 0,000

С04+ ЕР(?-Е -0,255 -0,468 -2,563

КОМП -0,719 -0,405 -2,219 0,634 0,403 6,064 0,010

ЕРО-Е 0,037 0,497 3,374

ИА -0,069 -0,459 -3,202

ЬР/НР 0,041 0,416 2,782 0,813 0,661 11,051 0,000

НР -0,025 -0,630 -3,713

Р2 РЗ-Р4 0,327 0,455 2,682 0,706 0,499 8,962 0,002

ПАМ РЕГР -0,894 -0,539 -3,447

ЕРО-Е -0,212 -0,485 -3,106 0,750 0,563 11,574 0,001

Примечание: В - не стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, р -стандартизованные частичные коэффициенты регрессии, Т-х1а1 - Т-статистика для частичных коэффициентов, Я - коэффициент регрессии модели регрессии, Я2 - коэффициент детерминации модели регрессии, Р-эШ - статистика Фишера для модели регрессии, Sig -уровень достоверности модели регрессии.

В основном предиктивные свойства сохраняются у некоторых факторов психоэмоциональной реактивности (СТ, ИА, РЕГР). В клеточном звене увеличение процентного содержания СОЗ+ предсказывается низкими показателями ЕРС>-Е и СТ, а СВ4+ - сниженными показателями ЕР<3-Е и МПЗ по типу КОМП. Процент моноцитов, экспрессирующих НЬА-1Ж+ с различной степенью предсказывался в двух регрессионных моделях. В первой модели высокие значения ЕР(3-Е, ЬР/НР, а также низкие показатели ИА предсказывают высокие значения моноцитов НЬА-ОЯ+. В другой модели этот же эффект предсказывался относительным уменьшением парасимпатических влияний (НР) и повышенной активацией лобной коры правого полушария (в бета-2 диапазоне). В фагоцитарном звене, повышение показателя ПАМ предсказывался низкими значениями ЕР<3-Е и МПЗ по типу РЕГР.

В настоящей работе наиболее полно мультипараметрические взаимодействия представлены у здоровых, а выраженное их нарушение обнаруживается при БА и РА. Обнаруживаемое при сравнении со здоровыми уменьшение количества психонейровегетоиммунных сопряжений у больных БА и РА является общебиологической закономерностью, отражающей разрушение нормальных взаимосвязей между функциональными системами при патологии, в основе которой лежит эмоциональный стресс (Судаков, 1997, 1998; Судаков, 2003). При РА наблюдалось минимальное количество психоиммунных взаимоотношений по сравнению со здоровыми и больными БА, что свидетельствует о нарастании разобщенности между иммунной, вегетативной и центральной нервной системами в процессе перехода от аллергических к аутоиммунным состояниям. Принято даже считать, что патологическое функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой

оси и/или системы провоспалительных цитокинов разрушает регулирование обратной связи между нейроэндокринной и иммунными системами и способствует развитию нервно-психических и иммунологических расстройств (Raison, Miller, 2001). При БА и РА формируются патофизиологические психонейровегетоиммунные сопряжения, свидетельствующие о формировании патологических межсистемных взаимоотношений, которые нарушают нормальное функционирование различных звеньев иммунной системы и потенцируют характерные для исследованных заболеваний изменения в иммунной системе.

Основной психонейровегетоиммунный паттерн больных БА характеризуется сочетанием повышенных показателей тревожности и нейротизма с недаптивными МПЗ, в основе которых лежат стратегии регрессионных реакций, нарушением реактивности мозговых регулирующих систем по тормозному типу за счет низкочастотных мозговых осцилляторов (дельта активность ЭЭГ), усилением парасимпатических влияний в вегетативном контуре регуляции в ответ на стрессовую провокацию. "Автономизация" функционирования иммунной системы заключается в выраженном разобщении с активностью вегетативных отделов нервной системы (уменьшение физиологических сопряжений), а также формированием патофизиологических сопряжений с факторами индивидуальной эмоциональной реактивности, мозговой и нейровегетативной активности. Патофизиологические психонейровегетоиммунные сопряжение с высокой вероятностью предсказывают состояние гуморального звена иммунной системы.

Основной психонейровегетоиммунный паттерн пациентов с РА характеризуется сочетанием интроверсии и депрессии с выраженным чувством вины (аутоагрессия), малоадаптивными МПЗ, имеющих в основе стратегию вытеснения нежелательной информации, нарушением реактивности мозговых регулирующих систем по возбудимому типу за счет высокочастотных мозговых осцилляторов (бета активность ЭЭГ), усилением симпатических влияний в вегетативном контуре регуляции в ответ на стрессовую провокацию. Выраженная "автономизация" функционирования иммунной системы проявляется в сохранении предиктивных свойств на активность функциональных звеньев иммунной системы, главным образом, у факторов психоэмоциональной реактивности.

Выводы.

1. Установленные у здоровых физиологические психоиммунные сопряжения характеризуются положительными корреляциями конструктов тревожности, гнева и агрессии, а также отрицательными корреляциями конструкта алекситимии с клеточным, фагоцитарным и гуморальным звеньями иммунной системы.

2. В норме в процессы физиологической нейроиммунной интеграции вовлекаются функциональные межполушарные асимметрии головного мозга, характер сопряжения (знак и сила корреляции) которых зависит от передне-

заднего топографического градиента коры больших полушарий, частотного диапазона ЭЭГ и функционалыюго звена иммунной системы.

3. У здоровых обнаруживается реципрокный характер нейро- и вегетоиммунных сопряжений с субпопуляциями Т-хелперов н Т-эффекторов: повышенная активация передне-височной коры правого полушария в высокочастотных диапазонах ЭЭГ положительно коррелирует с уровнем СБ4+, а симметричных отделов левого полушария - с уровнем СБ8+; в контуре вегетативной регуляции повышенная активность парасимпатического звена (НРпи) отрицательно ассоциируется с количеством С04+ и положительно - с СЭ8+.

4. У здоровых ключевые конструкты, характеризующие психоэмоциональную реактивность (ситуативная тревожность, социальная желательность, агрессия, алекситимия), межполушарные функциональные активационные асимметрии передних и задних областей коры больших полушарий головного мозга в различных частотных диапазонах ЭЭГ и показатели активности парасимпатического контура регуляции вегетативной нервной системы (НР%, НРпи) являются достоверными предикторами функциональной активности клеточного (СБЗ+, С04+, СБ8+, СО 16+, ИМ, ИИМ), фагоцитарного (Фаг-ГРАН, Фаг-МОН, НЬА-Б11+, ПАН) и гуморального (С020+) звеньев иммунной системы.

5. По сравнению со здоровыми больные БА обнаруживают сочетанное повышение показателей ситуативной и личностной тревожности, нейротизма, алекситимии, враждебности (за счет показателя "подозрительность"), а также незрелых МПЗ "проекция" и "регрессия". В патофизиологические психоиммунные сопряжения вовлекаются фагоцитарное и гуморальное звенья иммунной системы: ПАМ- положительная корреляция с фактором "подозрительность", С020+ - положительная корреляция с фактором "гнев, направленный "на себя". Для ряда психоэмоциональных показателей (гнев, тревожность, агрессия) у больных БА либо отсутствуют характерные для здоровых психоиммунные сопряжения, либо наблюдается их инверсия (положительные, а не отрицательные корреляции алекситимии с Т-клеточным звеном).

6. На уровне центральной нервной системы у больных БА наблюдается повышенная тоническая активированность всего коркового плана в покое, уменьшение величины подавления мощности в дельта, альфа-2 и бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с инверсией реакции в низкочастотной области спектра ЭЭГ (дельта-полоса) в ответ на сенсорную стимуляцию, ослабление реакции подавления мощности в альфа-2 диапазоне с увеличением мощности в дельта-полосе в ответ на отрицательную эмоциональную стимуляцию. Патофизиологические нейроиммунные сопряжения отражаются в положительных корреляциях асимметричной активности (КАС ЭЭГ) в различных частотных диапазонах лобной коры правого и левого полушарий с показателями активности клеточного (ИМ) и гуморального (0320+) звеньев иммунной системы. Кроме того, у пациентов "теряется" характерная для

здоровых функциональная сопряженность КАС ЭЭГ с показателями Т-клеточного и фагоцитарного (ПАМ) звеньев иммунной системы.

7. На уровне вегетативной регуляции больные БА в ответ на эмоциональный стресс-тест демонстрируют усиление не симпатических (как у здоровых), а парасимпатических (рост КМББО, НР, НГпи) регулирующих влияний, а характерные для здоровых вегетоиммунные сопряжения не обнаруживаются.

8. Данные анализа предсказательных способностей факторов психоэмоциональной реактивности, межполушарных активационных ЭЭГ асимметрий и вегетативного баланса на активность различных звеньев иммунной системы свидетельствуют о нарушении у больных БА процессов психонейровегетоиммунной интеграции. В фагоцитарном звене, активность которого снижена, не обнаруживаются стимулирующие ваготонические влияния на фагоцитоз, а его суппрессия предсказывается высоким нейротизмом. В гуморальном звене у больных БА возникает патофизиологическое взаимодействие, предсказывающее его повышенную активность: гнев, направленный "на себя", асимметричная активация передней коры левого полушария в альфа-1 и правого полушария в бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с усилением ваготонических вегетативных влияний и увеличением концентрации ^Е в периферической крови предсказывают повышение процентного содержания В-лимфоцитов (СБ20+).

9. По сравнению со здоровыми больные РА демонстрируют повышенные показатели личностной тревожности, депрессии, алекситимии, враждебности (за счет показателя "обида"), выраженную патологическую направленность вектора агрессивности "на себя", а также повышенные уровни малоадаптивных МПЗ "регрессия", "вытеснение" и "отражение". Патогенетические психоиммунные сопряжения характеризуются: в клеточном звене отрицательными корреляциями экстраверсии/интроверсии с Т-хелперами (С04+), положительными корреляциями депрессии с С08+ и алекситимии - с индексом миграции; в фагоцитарном звене - отрицательной корреляцией экстраверсии/интроверсии и положительной корреляции враждебности с показателем активации моноцитов (ПАМ); в гуморальном звене положительными корреляциями конструктов алекситимии с ИА с 1§М.

10. На уровне центральной нервной системы у больных РА наблюдается повышенная тоническая активированность лобной коры в альфа-2 диапазоне в покое, уменьшение величины подавления мощности в дельта, альфа-2 и бета-1 диапазонах ЭЭГ наряду с инверсией реакции в высокочастотной области спектра ЭЭГ (бета-2 полоса) в ответ на сенсорную стимуляцию, резкое ослабление амплитуды альфа-1 и альфа-2 диапазонов десинхронизации в ответ на отрицательную эмоциональную стимуляцию в передней коре. Патогенетические нейроиммунные сопряжения характеризуются положительными корреляциями асиметричной активности задней коры правого полушария с клеточным звеном (С04+), а лобной коры левого полушария - с фагоцитарным (ПАМ) и гуморальным (^М) звеньями иммунной системы.

11. На уровне вегетативной регуляции ритма сердца у больных РА наблюдается резкое снижение вариабельности и парасимпатического контроля (SDNN, RMSSD, PNN50, TF, HF) на фоне усиления метаболических влияний (VLF%), а также уменьшение количества вегетоиммунных сопряжений. Наряду с этим выявляются патофизиологические сопряжения, характеризующиеся отрицательными корреляциями парасимпатического (RMSSD, SDNN, TF, HFnu) и положительными корреляции симпатического (LFnu) контуров регуляции с фагоцитарным (HLA-DRhigh) и гуморальным (IgG) звеньями иммунной системы.

12. Данные анализа предсказательных способностей факторов психоэмоциональной реактивности, межполушарных активационных ЭЭГ асимметрий и вегетативного баланса на активность различных звеньев иммунной системы свидетельствуют о выраженных нарушениях процессов психонейровегетоиммунной интеграции у больных РА — предиктивные свойства сохраняются, главным образом, у факторов психоэмоциональной реактивности.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Абрамова Т.Я., Кожевников B.C., Абрамов В.В., Труфакин C.B. и др. Функциональная асимметрия полушарий головного мозга как фактор патогенеза бронхиальной астмы // Структурно-функциональные и нейрохимические закономерности асимметрии и пластичности мозга. — М.: "Икар", 2005. - С. 5-8.

2. Абрамова Т.Я., Соловьева И.Г., Труфакин C.B., Кожевников B.C. и др. Патогенетическая разнородность иммунопатологических заболеваний пациентов с различной функциональной асимметрией полушарий головного мозга // "Иммунопатогенез и иммунотерапия основных заболеваний человека: от эксперимента к клинике" Материалы 7-й научной конференции ГУ НИИ КИ СО РАМН г. Новосибирск. -Новосибирск, 2006. - С.132-135.

3. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Лещинская В.В., Афтанас Л.И. Анализ биоэлектрической активности головного мозга в условиях отрицательной эмоциональной активации у больных с бронхиальной астмой // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда г. Томск / Бюллетень Сибирской медицины. - 2005. - Том 4. Приложение 1. — С. 172.

4. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Лещинская В.В., Леонова М.И., Афтанас Л.И., Козлов В.А. Анализ биоэлектрической активности головного мозга в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации у больных с психосоматическими расстройствами: (I) бронхиальная астма // Бюллетень СО РАМН. - 2005. -№3(117).- С. 5258.

5. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Афтанас Л.И., Козлов В.А., Труфакин C.B. Нейроиммунные взаимоотношения у человека в условиях

физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 4 (118). - С. 46-52.

6. Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Козлов В.А. Анализ биоэлектрической активности головного мозга у больных с психосоматическими заболеваниями: бронхиальная астма и ревматоидный артрит // Сборник тезисов докладов I Международного конгресса «Психосоматическая медицина - 2006» г. Санкт-Петербург. - СПб, 2006. - С. 49.

7. Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Труфакин C.B., Афтанас Л.И. Психоиммунологические особенности пациентов с бронхиальной астмой // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда г. Томск / Бюллетень Сибирской медицины. - 2005. - Том 4. Приложение 1. - С. 176.

8. Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Козлов В.А. Психосоматические механизмы бронхиальной астмы и ревматоидного артрита // Сборник тезисов докладов I Международного конгресса «Психосоматическая медицина -2006» г. Санкт-Петербург. - СПб, 2006. - С. 126.

9. Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Труфакин C.B. и др. Психонейроиммунологические аспекты бронхиальной астмы // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - № 1 (39). - С. 1720.

10.Лещинская В.В., Валеев Р.Г., Труфакин C.B. и др. Психонейроиммунологические аспекты ревматоидного артрита // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2006. - № 2 (40). - С. 5458.

П.Малышева O.A., Труфакин C.B., Ширинский B.C. Изучение нервной регуляции сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и рассеянным склерозом // Терапевтический архив. - 2002. - № 10. - С. 4851.

12.Сорокин О.В., Труфакин C.B., Кожевников B.C., и др. Иммунорегулирующие функции вегетативной нервной системы // Нейроиммунология: XI Всероссийская конференция г. Санкт-Петербург. - СПб, 2002. - С.50.

13.Сорокин О.В., Маркова Е.В., Труфакин C.B., и др. Новые аспекты участия автономной нервной системы в иммунорегуляции. // Нейроиммунология. - 2003. - Т.1. - №2. - С. 136-137.

14.Труфакин C.B., Валеев Р.Г., Афтанас Л.И. Анализ биоэлектрической активности головного мозга в условиях отрицательной эмоциональной активации у больных с ревматоидным артритом // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда г. Томск / Бюллетень Сибирской медицины. - 2005. - Том 4. Приложение 1. - С. 180.

15. Труфакин C.B., Валеев Р.Г., Лещинская В.В., Сизиков А.Э., Афтанас Л.И., Козлов В.А. Анализ биоэлектрической активности головного мозга в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации у больных с психосоматическими расстройствами: (II) ревматоидный артрит // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 3 (117). - С. 59-64.

16.Труфакин C.B., Валеев Р.Г., Афтанас Л.И., Козлов В.А. Особенности механизмов вегетативной регуляции при психосоматических заболеваниях: бронхиальная астма и ревматоидный артрит // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 4 (118). - С. 53-58..

17. Труфакин C.B., Валеев Р.Г., Козлов В.А. Анализ психонейроиммунных нарушений при соматических заболеваниях: бронхиальная астма и ревматоидный артрит // Сборник тезисов докладов I Международного конгресса «Психосоматическая медицина - 2006» г. Санкт-Петербург. -СПб, 2006.-С. 186.

18.Труфакин В. А., Афтанас Л.И., Морозова Н.Б., Труфакин C.B. Оптимизация психонейроиммунных взаимоотношений в постстрессорных состояний с помощью современных нейротехнологий // Труды научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии. Системный подход в физиологии - 2004. - Т. 12. - С. 49-61.

19.Ширинский B.C., Малышева O.A., Труфакин C.B.и др. Психонейроиммунные нарушения при стрессовых расстройствах // Доклады СО РАН Высшей школы. - 2001. - № 1(3). - С. 103-111.

20.Ширинский B.C., Малышева O.A., Труфакин С.В.и др. Психонейроиммунные нарушения при социально-стрессовых воздействиях // Медицинская иммунология. — 2001. — Т.З. - №1. - С.89-94.

Список сокращений.

CD3+ — общее (%) количество Т-лимфоцитов

CD4+ - относительное (%) количество Т-хелперов (типа - Thl и Th2)

CD8+ - относительное (%) количество Т-киллеров/супрессоров

CD 16+ - относительное (%) количество натуральных киллеров

CD20+ - относительное (%) количество В-лимфоцитов

ИРИ - иммунорегуляторный индекс (CD4/ CD8)

ИМ - индекс миграции

ИИМ - индекс ингибиции миграции

ПЭФ - показатель эффекторных функций

Фаг-МОН — фагоцитоз моноцитов (%);

Фаг-ГРАН - фагоцитоз гранулоцитов (%);

HLA-DR+ — количество моноцитов экспрессирующих HLA-DR (%)

HLA-DRh,gh - уровень экспрессии HLA-DR на моноцитах (у.е.)

ПАМ - показатель активации моноцитов (у.е.)

ПАН - показатель активации нейтрофилов (у.е.)

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы (у.е.)

IgA — иммуноглобулин А (г/л)

IgG - иммуноглобулин G (г/л)

IgM - иммуноглобулин M (г/л)

IgE - иммуноглобулин Е (МЕ/мл)

Л-ГНЕВ - личностная гневливость

С-ГНЕВ - ситуативная гневливость

ГНЕВ-IN - направленность гнева внутрь

ГНЕВ-ОиТ - направленность гнева во вне

К-ГНЕВ - контроль гнева

К-АГР - косвенная агрессия

ТАБ-СОМ - сложность в описании ощущений

ЕР<3-Е - экстраверсия/интроверсия

ЕРС>-Р - психотизм

ЕР<3-Ь - шкала лжи

СМ - социальная желательность

ЗАМ - защита по типу «замещения»

КОМП - защита по типу «компенсации»

РО - защита по типу «реактивного образования»

РАЦ - защита по типу «рационализации»

Соискатель:

Зак. 231. Тир. 100. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Типография ЗАО РИЦ "Прайс-курьер", г. Новосибирск, пр. ак. Лавреньтьева, 2007 г.

Автореферат диссертации по медицине на тему Патофизиологические особенности психонейровегетоиммунных взаимоотношений при иммунной патологии различного генеза

Похожие научные работы

Каталог диссертаций