Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нарушения мочекислого обмена при стабильной стенокардии и подходы к их коррекции

Г Б и»

1 в №

МИНЗДРАВМЕДПРОМ РФ

Самарский государственный медицинский университет

На правах рукописи

ОРЕШНИКОВ ЕВГЕНИЙ ВИТАЛЬЕВИЧ

НАРУШЕНИЯ МОЧЕКИСЛОГО ОБМЕНА ПРИ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ПОДХОДЫ К ИХ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Самара, 1996

Работа выполнена в Чувашском государственном университете и Академии наук Татарстана (отдел эндокринологии: зав. - член-корреспондент АНТ профессор В.В. Талантов)

Научный руководитель — заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор В.Н. Саперов

Научный консультант — кандидат медицинских наук,

доцент И.В. Мадянов

Официальные оппоненты — доктор медицинских наук,

профессор H.H. Крюков доктор медицинских наук, профессор И.А. Латфуллин

Ведущее учреждение — Казанская государственная медицинская

академия последипломного образования

Защита состоится 3 апреля 1996 г в. часов на заседании диссертационного Совета К 084.27.04 при Самарском государственном медицинском университете (г. Самара, Московское шоссе, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан марта 1996 года

Ученый секретарь диссертационного Совета

кандидат медицинских наук доцент Т.Н. Желнова

Актуальность темы. Стабильная стенокардия напряжения как одна из основных форм ИБС является существенной проблемой современной кардиологии, значение которой определяется распространенностью, ростом заболеваемости, значительным омоложением, тяжестью осложнений, высокой частотой инвалидизации [Гасилин B.C., Сидоренко Б.А., 1987; Лам-бич И.С., Стожинич С.П., 1990].

Основными направлениями решения этой проблемы являются эффективная профилактика и правильное лечение, выработка которых в значительной степени зависит от учёта факторов риска [Оганов Р.Г., 1990].

Наиболее значимыми факторами риска считаются гиперлипидемия (ГЛП), артериальная гипертензия (АГ), курение; важное значение придается также ожирению (Ож) и нарушениям углеводного обмена [Reiss С., EisenbergP., 1992].

Кроме них, существует ряд состояний, которые причисляются к факторам риска не всеми исследователями. К числу последних относится гиперу-рнкемия (ГУ).

Установлена её связь с Ож, АГ [Белоусов С.С., Гуляева В.В.,1981; Kannel W.B.,1991], сахарным диабетом (СД) [Мадянов И.В., 1992], атеро-генными дислипидемиями (ДЛП) [Барац И.С., 1985; Ванаг И.Г.,1987; Ма-масалиев Н.С., 1981]; описана частота ГУ при разных формах ИБС [Ванаг И.Г., 1987; Клычмурадов К., 1981]. В ряде крупномасштабных популяцион-ных исследований показано, что ГУ даже при исключении влияния всех других общепризнанных факторов риска достоверно связана с ИБС [Мамасалиев Н.С.,1981]. Следует отметить, что большинство подобных наблюдений проводилось в группах с нормальными (не превышающими среднестатистические), частотой факторов риска и заболеваемостью ИБС. Для того, чтобы охарактеризовать нарушения обмена МК и их связь с другими "метаболическими" факторами риска при ИБС, представляет интерес выполнение подобного анализа и в популяции с повышенной заболеваемостью ИБС.

Высокая ассоциация ИБС с ГУ может быть объяснена в рамках концепции так называемого метаболического синдрома [Галлер Г., Га-нсфельд М., Яросс В., 1979; Bjorntorp Р., 1992; Hrnciar J. et al., 1992; Vague Р., Raccah D., 1992; Yuorinen-Markkola H., Yki-Jarvinen H., 1994], включающего в себя Ож, АГ, гипертриглицеридемию, ГУ, углеводные нарушения вплоть до манифестного СД, повышение содержания в крови общего холестерина (ХС) и холестерина лнпопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП). Благодаря частому сочетанию с этими состояниями наличие ГУ предполагает высокий риск развития и прогрессирования атеросклероза и как одного из его проявлений - ИБС.

ГУ, другие мочекислые нарушения и их связь с факторами риска ИБС исследовались рядом авторов как при ИБС в целом (без подразделения на отдельные клинические формы) [Барац И.С., 1984, 1985; Ванаг И.Г.,1987], так и при нестабильной стенокардии [Солаков П., 1987; Шатнришвили Э.Г., 1981], остром инфаркте миокарда (ИМ) [Реус Л.П., 1983; Эндакова Э.А. и др., 1991]. В литературе практически не встречаются работы, посвященные изучению нарушений мочекислого обмена при стабильной стенокардии - одной из наиболее распространённых форм ИБС.

Кроме того, в большинстве работ из исследуемых параметров мочекислого обмена упоминается только урикемия, которая не позволяет достоверно судить о состоянии пуринового обмена.

Существует мнение о целесообразности коррекции мочекислых нарушений при ИБС, и в частности, при стабильной стенокардии [Калягин И.Г.,1992]. Считается, что урикодепрессивная терапия у таких пациентов сопровождается антиоксидантным эффектом и улучшением клинического состояния. Однако в доступной литературе отсутствуют указания на использование урикодепрессивных средств у больных стабильной стенокардией с учетом типа и выраженности расстройств обмена мочевой кислоты (МК), наличия Ож и углеводных нарушений и не изучено комплексное

влияние коррекции мочекислых нарушений на перекисное окисленне липи-дов, углеводный и липвдный метаболизм у этих больных.

Цель исследования: охарактеризовать особенности обмена мочевой кислоты, их взаимосвязь с отклонениями углеводного, липидного и липо-перекисного метаболизма и оценить влияние урикодепрессивной терапии аллопуринолом на динамику обменных нарушений у больных стабильной стенокардией.

Задачи исследования:

1. В популяции жителей Чувашии с повышенной заболеваемостью ИБС изучить связь урикемии с факторами риска этой патологии (ожирением, углеводными и липндными нарушениями, артериальной ги-пертензией).

2. Исследовать связь показателей обмена мочевой кислоты (урикемия, урикозурия, ренальный клиренс уратов, активность гипоксантингуанин-фосфорнбознлтрансферазы) у больных стабильной стенокардией с показателями АД, индексом массы тела, состоянием базальной ннсулиносекреции, параметрами углеводного, липидного и липопереклсного обмена.

3. Оценить влияние аллопуринола на состояние мочекислого, углеводного, липоперекисного, липидного метаболизма и базальной ннсулиносекреции у больных стабильной стенокардией.

Научная новизна работы

1. На основании клинико-эпидемиологического исследования установлена сопряженность гиперурикемии с артериальной гапертензией, избыточной массой тела, дис,- гиперлипидемиями.

/

2. Впервые показано наличие гиперпродукции мочевой кислоты у больных стабильной стенокардией и охарактеризована диагностическая значимость результатов комплексного исследования у них мочекислого обмена с учетом состояния липидного и углеводного метаболизма, наличия ожирения.

3. Обнаружено благоприятное воздействие включения аллопуринола в лечебный комплекс при стабильной стенокардии на состояние ннсулино-

секреции, мочекислого, липидного, углеводного, лнпоперекнсного метаболизма у больных с избыточной массой тела и гиперпродуктивными типами дисурикемии.

Практическая значимость работы

1. Указано на важность определения при эпидемиологических исследованиях содержания в крови мочевой кислоты для выявления гиперурике-мии как фактора риска ИБС.

2. Показана значимость комплексной оценки обмена МК у больных стабильной стенокардией, особенно в сочетании с ожирением.

3. Установлена целесообразность дифференцированного применения аллопуринола при фармакологической коррекции нарушений обмена МК у больных стабильной стенокардией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гиперурикемия при эпидемиологических исследованиях может рассматриваться фактором риска ИБС.

2. Нарушения мочекислого обмена при стабильной стенокардии представлены гиперпродуктивными типами дисурикемии; они тесно связаны с ожирением, гиперннсулинемией, артериальной гипертензией, усиленным ПОЛ, наличием атерогенных липидных нарушений.

3. Урикодепрессивная терапия при гиперпродуктивных типах дисурикемии особенно показана больным стабильной стенокардией с сопутствующим ожирением: в этих случаях назначение аллопуринола, наряду с нормализацией мочекислого метаболизма, приводит к улучшению показателей базальной инсулиносекреции, липидного обмена и свободноради-кального окисления.

Реализация результатов работы

Результаты исследования используются в повседневной лечебно-профилактической работе кафедры внутренних болезней Чувашского госуниверситета, МСЧ АО "Промтрактор" (г. Чебоксары) , Республиканского кардиологического диспансера и Регионального диабетологического центра Минздрава Чувашской Республики.

Апробация работы

Материалы исследования доложены на научно - практических конференциях "Научные достижения - в практику здравоохранения" (Чебоксары, 1993, 1994 гг.), на заседаниях научных обществ кардиологов, эндокринологов, терапевтов Чувашской республики (май 1994 г., октябрь 1994 г., декабрь 1995 г.), на объединенном заседании научных обществ кардиологов, эндокринологов, терапевтов Республики Татарстан (декабрь 1995 г.), на научно-практической конференции Волго-Вятского региона "Актуальные проблемы клинической диабетологии" (Казань, май 1994 г.), на I Международном конгрессе по реабилитации в медицине (Сочи - Дагомыс, июль 1995г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах печатного текста, имеет 8 таблиц, иллюстрирована 28 рисунками. Указатель литературы содержит ссылки на 229 работ, из них 113 - на иностранных языках.

Связь темы диссертации с планов! основных научно -

исследовательских работ университета

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ Чувашского госуниверситета в рамках темы: "Распространенность и заболеваемость артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца и их связь со средовыми и наследственными факторами риска у жителей Чувашии" (№ государственной регистрации 01870032448).

Материал н методы исследования.

Данная работа является клинико-эпидемиологическим исследованием. Эпидемиологический раздел осуществлен в ходе обследования жителей Чувашии, клинический - на базе Республиканского кардиологического диспансера и кардиологического отделения МСЧ АО "Промтрактор" (г. Чебоксары).

Для решения поставленных задач обследовано 329 человек, из которых было сформировано две группы:

1-я, эпидемиологическая группа - 165 лиц случайной выборки популяции (СВП), проживающих на территории Алатырского района Чувашской Республики - неблагоприятной в плане риска развития атеросклероза кремниевой биогеохимической провинции с в 2 раза повышенной (по сравнению со среднереспубликанской) заболеваемостью ИБС [Степанов Р.В., 1992];

2-я, клиническая группа - 164 больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения II, III и IV функциональных классов.

Обследование лиц СВП включало заполнение составленной нами карты, включающей кардиологический опросник Роуза и перечень вопросов для выявления сахарного диабета и клинических признаков мочекислых нарушений (подагрическая артропатия, мочекаменная болезнь), а также антропометрию, обычное физикалыюе исследование, непрямое измерение АД по Короткову, электрокардиографию (ЭКГ} покоя в 12 стандартных отведениях, утренний (после 14-часового голодания) забор капиллярной и венозной (из локтевой вены) крови для исследования, соответственно, гликемии и определения урикемии, показателей липидограммы.

Обследование лиц клинической группы, кроме определения этих показателей, включало регистрацию функционального класса стенокардии (ФК), класса недостаточности кровообращения (НК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов, наличия перенесенного инфаркта миокарда и сопутствующей постинфарктной аневризмы, суточной экскреции МК (МКмочн) и креатшшна с мочой, активности кшочевого фермента регенерации пуринов - гипоксантингуанннфосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ), обратно пропорциональной так называемому мочекисло - креа-тининовому индексу мочи - отношению суточной экскреции МК к суточной экскреции креатинина с мочой (МКИМ), содержания в крови С-пептида (С-п), промежуточных продуктов ПОЛ - ацилгвдроперекисей (АГП), и ряда других показателей (альдостерона, фибриногена, креатинина, протромбинового индекса, активности аланин- и аспартатаминотранс-феразы - АлАТ и АсАТ). Рассчитывали величины почечного клиренса МК

(клМК) и креатииина по традиционным формулам. Исследовали также уровень глюкозы в крови натощак и через 1 и 2 часа после утреннего приема стандартного пробного завтрака (Го, П, Гг).

Для подтверждения диагноза ИБС, стабильной стенокардии использовалась велоэргомегрия.

Все лабораторные и инструментальные показатели, за исключением параметров гемостаза, контролировались двукратно - при поступлении и непосредственно перед выпиской больных из стационара.

Забор крови и интерпретацию полученных данных проводили также, как у лиц эпидемиологической группы.

Антропометрия включала определение роста в метрах (с точностью до 0,005 м), массы тела в кг (с точностью до 0,1 кг) и вычисление индекса массы тела (ИМТ) как отношения массы тела в кг к квадрату роста в м; Ож диагностировали при ИМТ£ 26,0 кг/м2.

Измерение АД проводилось ртутным сфигмоманометром в положении сидя на правой руке дважды с интервалом в 5 мин, учитывая среднее. Оценку результатов проводили согласно рекомендациям ВОЗ.

Электрокардиографию проводит! в покое в 12 стандартных отведениях с последующим общепринятым анализом электрокардиограмм с определением водителя ритма, положения электрической оси сердца, длины интервалов, амплитуды и ширины зубцов. Обращалось внимание на наличие признаков Рубцовых изменений миокарда желудочков и постинфарктной аневризмы. Подробно анализировался интервал С>Т: исследовалась не только его абсолютная длина в сек, но и отношение её к длительности всего сердечного цикла (далее - (^Т/ЯЯ), вычислялось также отношение найденной (2171111 к должной ОТ/ЯЯ (д(2Т/Ш1), названное нами "приведенный к должному <ЗТ" - "п.д.ОТ". Удлинение интервала С>Т диагностировали при п.д.дТ>1,1.

Исследование липидного спектра сыворотки крови проводили в ли-пидиой лаборатории кафедры внутренних болезней медицинского институ-

та Чувашского государственного университета на базе Республиканского кардиологического диспансера согласно протоколу Отдела стандартизации биохимических методов исследования Института профилактики неинфекционных заболеваний Всероссийского научно-исследовательского Центра профилактической медицины. Качество работы лаборатории на протяжении всего периода исследования соответствовало III фазе программы стандартизации биохимических исследований.

Содержание общего ХС в сыворотке крови определяли методом, основанным на реакции Либермана-Бурхарда в модификации Абеля-Кендела, триглицеридов (ТГ) - унифицированным методом по реакции с ацетилаце-тоном после экстракции их смесью гептан-изопропанол, содержание ХСЛПВП - методом, основанным на. осаждении ЛПНП и ЛПОНП гепарином в присутствии солей марганца.

Ряд показателей определяли расчётным методом, предложенным А.Н.Климовым (1984): уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) делением содержания ТГ на 5; концентрацию ХСЛПНП - как разницу между содержанием общего ХС и суммой ХСЛПОНП и ХСЛПВП; индекс атерогенности (ИА) определяли как отношение разности концентраций ХС и ХСЛПВП к содержанию ХСЛПВП.

Оценку липидограммы и диагностику гиперлипидемий проводили по Фредриксону с учетом рекомендаций А.Н. Климова. Верхним пределом концентрации общего холестерина считали 5,20 ммоль/л, ХСЛПНП - 3,36 ммоль/л, ТГ — 2,3 ммоль/л (в соответствии с рекомендациями группы экспертов Национальной (США) программы обучения в отношении холестерина).

Содержание МК в сыворотке крови и моче определяли прямой спек-трофотометрией по Маримонт - Лондону, основанной на свойствах МК поглощать ультрафиолетовые лучи длиной волны 285-295 нм после осаждения из пробы белков методом термокоагуляции, с учётом рекомендаций И.В. Мадянова (1992): использовали УФ-лучи длиной волны 289 нм, при-

менялся предложенный и обоснованный им уточняющий коэффициент пересчета, приводящий данные спектрофотометрии к результатам уриказно-го метода, равный 1,25 для сыворотки и 1,1 - для мочи. Методика определения концентрации МК в моче соответствовала таковой при анализе МКсЫБ.

За нормальные возрастно-половые границы урикемии принимались значения, приведенные И.В. Мадяновым (1992) - так как они основываются на наблюдениях, выполненных на территории Канашского района Чувашии - благоприятной биогеохимической провинции с нормальной,, соответствующей среднереспубликанской, заболеваемостью ИБС [Степанов Р.В.,1992]:

мужчины до 40 лет- 230-368 мкмоль/л, старше 40 лет - 237-372 мкмоль/л, женщины до 40 лет- 213-351, старше 40 лет - 229-358 мкмоль/л. Нормальными пределами урикозурии считались 1,54-4,14 ммоль/сут [Мухин Н.А. и др., 1994].

Результаты исследования гликемии натощак и теста толерантности к углеводам оценивали в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Кроме нарушенной толерантности к углеводам и СД, учитывалось наличие так называемой гипертолерантности к углеводам, которая диагностировалась при выявлении "плоской" постпрандиальной гликемической кривой, по которой рассчитывался коэффициент толерантности, определяемый как отношение суммы гликемии через 1 и 2 часа после углеводной нагрузки к гликемии натощак. Гипертолерантность определялась при коэффициенте толерантности й 2,1 отн. ед. [Мадянов И.В., 1992].

Уровень АГП в плазме крови определяли согласно рекомендациям В.Б.Гаврилова, М.Н.Мишкорудной (1983). Исследование содержания С-пептида и альдостерона в сыворотке крови проводилось методом радиоиммунологического анализа в условиях отделения радионуклидной диагностики МСЧ АО "Промтрактор" Использовались I125- содержащие наборы фирмы "CIS bio international". Нормальными границами содержания С-

пептида, согласно приложенным к наборам инструкциям, считали 0,12 -1,25 пмоль/л, алъдостерона - 35 - 350 пг/мл.

Статистическую обработку результатов исследования проводили методами параметрического и непараметрического анализа, использовались критерии Стьюдента, Уилкоксона-Манна-Уитни и Колмогорова-Смирнова. Надежность критериев обозначали символами р - для критерия Стьюдента, ри - для критерия Уилкоксона-Манна-Уитни, рь - для критерия Колмогорова-Смирнова. Различия между выборками считались достоверными при р, ри, pts< 0,05.

Для определения направленности и силы связи между изучаемыми признаками вычисляли коэффициенты линейной корреляции (г), строились корреляционные матрицы. Уровень достоверности этих коэффициентов считался приемлемым при р<0,05.

Расчеты проводили на персональном компьютере IBM PC/AT с использованием разработанных для этого класса вычислительной техники программ калькуляции электронных таблиц и многомерного статистического анализа.

Для достижения поставленных задач статистический анализ данных проводили как в группах в целом, так и в подгруппах - в зависимости от наличия наиболее важных клинических проявлении нарушенного обмена МК - ГУ, гиперурикозурии, а также Ож - как состояния, подразумевающего частое сочетание этих проявлений с факторами риска ИБС.

Основные результаты исследования

1. Результаты исследования эпидемиологической группы

У лиц эпидемиологической выборки, проживающих на территории кремниевой ^шогеохимической провинции с повышенной заболеваемостью инфарктом миокарда, урикемия составила 280±5 мкмоль/л. ГУ была выявлена у 10,9 ±2,4 %, ГипоУ - у 12,3 ±2,6 % обследованных. Выявленная нами частота ГУ в 2 раза превышала таковую у лиц, проживающих в благопри-

ятной (с нормальной частотой ИБС) биогеохимической провинции [Мадянов И.В.,1992].

МКсыв достоверно коррелировала с ДАД (г=0,19), ХСЛПВП (г=-0,16), ТГ (г=0,28), ИА (г=0,20). Эти результаты вполне согласовывались с данными литературы и позволили рассматривать повышенный её уровень у представителей СВП индикатором неблагоприятных сдвигов липидного обмена и склонности к АГ.

Для более глубокого изучения взаимосвязей ГУ с отклонениями липидного и углеводного обмена нами были выделены подгруппы с ГУ и без ГУ.

Средняя концентрация МКсыв у лиц с ГУ (п=18) составила 403±12 мкмоль/л при колебаниях 369 - 587,5 мкмоль/л, у лиц без ГУ (п=147) -264±4 мкмоль/л при колебаниях 137,5 - 356 мкмоль/л.

МКсыв у лиц СВП с ГУ коррелировала только с САД (г=0,8б; р<0,01), у лиц без ГУ - с ХС (г=0,20; р<0,05), ХСЛПВП (г= -0,24; р<0,01), ТГ (г=0,24; р<0,01), ХСЛПНП (г=0,22; р<0,05), ИА (г=0,32; р<0,05).

При сравнении подгрупп по каждому исследуемому показателю оказалось, что лица, имеющие ГУ, отличается достоверно более высокими показателями САД (145±4 против 132±2 мм рт.ст.; р<0,05) и сывороточной концентрации триглицеридов (2,00+0,08 против 1,11 ±0,07 ммоль/л; р<0,05; ри <0,05). Эти результаты подчёркивают значение ГУ как маркера АГ и ДЛП.

Важнейшим клиническим признаком наличия метаболических расстройств атерогенной направленности является ожирение. Поэтому нам представилось целесообразным оценить урикемию и её взаимосвязи с исследуемыми параметрами в подгруппах с Ож и без Ож.

Средняя концентрация МК в сыворотке крови в подгруппе СВП без Ож (76 чел) составляла 280±8 мкмоль/л при минимальном и максимальном значениях 150 и 587,5 мкмоль/л. ГУ имели 6,7±2,9 %, ГипоУ - 5,3±3,6% обследованных. МКсыв была достоверно связана с САД (г=0,28; р<0,05), ДАД (г=0,34; р<0,01), ХСЛПВП (г=-0,28; р<0,05). Таким образом, связь урике-

мни, параметров липидного обмена и уровня АД, свидетельствующая о высоком риске развития атеросклероза у лиц с ГУ в популяции с повышенной заболеваемостью ИБС, имеется и при отсутствии избыточной массы тела.

У лиц с Ож (89 чел) МКсыв составила 288±8 мкмоль/л. ГУ была найдена у 18,9+5,4% испытуемых - в 2,5 раза чаще, чем у лиц без ожирения (р<0,01), ГипоУ - у 6,2 ±3,6 %. МКсыв достоверно коррелировала с триглицеридемией (г=0,40), причем эта связь, отсутствующая у лиц без Ож, здесь была почти в 1,5 раза прочнее, чем подобная корреляция, найденная в популяционной группе в целом (0,40 против 0,28). Лица с ожирением, по сравнению с обследованными, имевшими нормальный вес, отличались достоверно большими САД (142±3 против 127±2 мм рт.ст.; р< 0,05; ри< 0,001), ДАД (90±2 против 81±1 мм рт.ст.; р< 0,05; ри<0,001), ТГ (1,72±0,19 против 0,92±0,06 ммоль/л; р<0,01), ИА (3,ЗОЮ,19 против 2,43+0,13 отн. ед.; р<0,01) и меньшим ХСЛПВП (1,28±0,05 против 1,52±0,05 ммоль/л; р<0,05). Эти данные подтверждали вышеприведенный вывод о сопряженности ГУ с АГ и атеро-генными метаболическими нарушениями и указывали, кроме того, на большую прочность таких связей при ожирении.

Таким образом, на уровне популяции ГУ ассоциирована с АГ, атеро-генными липидными нарушениями, Ож, что позволяет рассматривать её при эпидемиологических исследованиях одним из факторов риска ИБС.

2. Результаты исследования клинической группы

Средние показатели обмена МК больных стабильной стенокардией соответствовали гиперпродуктивному типу дисурикемии по классификации И.В.Мадянова (1992). МКсьа в среднем составила 315±10 мкмоль/л, МКмочн - 5,33±0,27 ммоль/сут, клиренс МК - 15±1 мл/мин, МКИМ -0,99±0,07 отн.ед. ГУ обнаружена у 23,8±3,3%, ГипоУ - у 18,0±2,9% пациентов. Обнаруженная нами частота ГУ существенно не отличалась от данных, приводимых отечественными авторами [Клычмурадов, 1981]. Гиперурикозурия выявлена у 57,9±4,4% обследованных, гипоурикозурия - у 5,8±1,9%, - что свидетельствует о наличии гиперпродукции уратов у большинства больных

стабильной стенокардией.

МКмочи достоверно коррелировала с ИМТ, НК, Го , содержанием в плазме крови АГП (г, соответственно, 0,31; 0,19; 0,21; 0,38). Положительные корреляционные связи клиренса МК были найдены с теми же показателями (г, соответственно, 0,26; 0,19; 0,22; 0,33), а кроме того, с П (г=0,27). Таким образом, при стабильной стенокардии гиперпродукция МК ассоциирована с ожирением и повышенной активностью ПОЛ.

В связи с тем, что ГУ является одним из часто упоминаемых признаков нарушенного пуринового обмена и считается фактором риска ИБС, представилось целесообразным проанализировать исследуемые взаимоотношения мочекислого, углеводного, липоперекисного, липидного метаболизма, других клинических и лабораторных показателей у обследованных больных В ЗаВИСИМОСТИ ОТ ИСХОДНОГО УРОВНЯ МКсыв.

Больные без ГУ (125 чел) составляли 76,2±3,2%, а лица с ГУ (39 чел) -23,8±3,2% всей клинической группы. У большинства больных обеих подгрупп была обнаружена гиперурикозурия, что свидетельствовало о том, что независимо от показателей урикемии больным стабильной стенокардией свойственна гиперпродукция МК (соответственно, 57,0±4,4% и 58,8±7,9%).

Больные с ГУ (среднее значение МКсыв 486±18 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без ГУ (среднее значение МКсыв 251+5 мкмоль/л), не'отличаясь по средним значениям суточной урикозурии (5,33±0,51 против 5,33±0,51 ммоль/сут), имели более низкий клиренс МК (8±1 против 15±1 мл/мин; р<0,05), меньшее содержание в сыворотке крови ХСЛПВП (1,19±0,05 против 1,35±0,04 ммоль/л; ри<0,05), большую частоту АГ (75,0+7,7% против 53,4±4,4%; р<0,05) и эпизодов ИМ в анамнезе (88,5±6,3% против 67,9±4,4%; р<0,05), требовали более длительного пребывания в стационаре (18,8±0,8 против 17,5±0,3 койко-дней; ри<0,05).

МКсыв у больных с исходной ГУ была достоверно связана с Го (г=-0,31), урикозурия - с ИА (г=0,55), клиренс МК - с ХСЛПВП, Го (г, соответственно, -0,48; 0,53), МКИМ - с п-Д-QT (г= 0,58).

Это дало нам основания рассматривать гиперурикозурию и повышенный клиренс уратов у больных стенокардией с исходной ГУ индикаторами атерогенной направленности липидного обмена. Мочекисло-креатининовый индекс мочи, обратно пропорциональный активности ГГФРТ, как показатель, прямо пропорциональный п.д.С}Т, у больных с ГУ может указывать на высокий риск развития опасных нарушении сердечного ритма.

У больных без ГУ урикозурия коррелировала с ИМТ, АГП (г, соответственно, 0,30 и 0,39), клиренс МК - с ИМТ, НК, Го, Гг, АГП (г, соответственно, 0,28; 0,19; 0,28; 0,21; 0,32), МКИМ - с ХСЛПНП (г=0,20; р< 0,001—0,05). Наиболее тесные связи параметров обмена МК с ИМТ и АГП позволили рассматривать гиперурикозурию и высокий клиренс уратов у таких больных признаками повышенной активности ПОЛ, склонности к развитию Ож, а МКИМ, обратно пропорциональный активности ГГФРТ -маркером атерогенной направленности липидного метаболизма.

Учитывая наличие пшерпродукции МК у большей части наших пациентов, мы сочли необходимым проведение анализа взаимоотношений параметров уратного метаболизма с другими исследуемыми признаками в зависимости от исходного количества МК, выделяемого за сутки с мочой -показателя продукции МК в организме.

Как уже отмечалось, лица с исходной гиперурикозурией (95 чел: среднее значение МКмочи 7,05±0,32 ммоль/сут) составляли большинство (57,9±4,4%) пациентов; 13,9±4,1% из них имели ГУ, 12,1±3,8% - ГипоУ.

Эти больные, в отличие от обследованных без гиперурикозурии, имели достоверно больший ренальный клиренс МК (19±1 против 8±1 мл/мин; р<0,01), более высокие ИМТ (27,4±0,5 против 25,3±0,6 кг/м2; ри<0,05), сывороточную концентрацию С-пептида (1,92±0,32 против 1,10+0,15 пмоль/л;

ри<0,05), они также имели большую частоту Ож (58,3±5,1% против 34,6±5,8%; р<0,05) и гиперинсулинемии (48,1±5,9% против 22,1±5,8%; р<0,05). Если при этом учесть, что при пшерурнкозурии бьш повышен мо-чекисло-креатининовый индекс мочи (1,13±0,П против 0,81±0,07; р<0,05), то можно полагать, что избыточное выделение МК является при стабильной стенокардии признаком недостаточной реутилизации пуринов и маркером гиперинсулинемии. Об этом свидетельствуют и данные корреляционного анализа: у больных с гиперпродукцией уратов МКмочи достоверно коррелировала с ИМТ, НК, С-п, АГП (г, соответственно, 0,23; 0,29; 0,67; 0,65), клиренса МК - с Го, П , П, АГП (г, соответственно, 0,31; 0,27; 0,31; 0,42).

Принимая во внимание сопряженность избыточного веса с нарушениями мочекислого, углеводного, липоперекисного и липндного метаболизма, мы изучили взаимоотношения параметров обмена уратов с другими изучаемыми показателями в зависимости от наличия ожирения.

Средние величины параметров обмена МК больных стабильной стенокардией без ожирения (85 чел) свидетельствовали о преобладании у них гиперпродуктивных ТИПОВ дисурикемии: МКсыв - 296±12 мкмоль/л, МКмочи -4,78±0,34 ммоль/сут, клиренс МК - 14±1 мл/мин, МКИМ - 0,90±0,07 отн. ед. 17,4±4,1% больных имели ГУ (в 2,5 раза чаще, чем в подгруппе СВП без Ож; р<0,05), 16,4±4,0% - ГипоУ, 45,4±5,4% - гиперурикозурию, 9,1±3,1%-гипоурнкозурию.

В- ходе корреляционного анализа были найдены достоверные связи урикозурии с ИМТ (г=0,26), клиренса МК с гликемией натощак и содержанием С-пептида (г, соответственно, 0,31 и -0,38). Следовательно, и при отсутствии ожирения продукция МК зависит от индекса массы тела, а клиренс МК - т. е. скорость элиминации уратов из крови почками - связан с состоянием углеводного обмена. Отрицательная зависимость между сывороточной концентрацией С-пептида и величиной клиренса МК, согласно данным литературы [Quinones-Galvan A. et al., 1995], свидетельствовала о на-

личии физиологических взаимоотношений между базальной инсулнносек-рецией и функцией почек по выведению МК у больных стабильной стенокардией без ожирения.

Ожирение является часто выявляемым клиническим признаком комплекса метаболических нарушений атерогенной направленности. Поэтому особенное внимание мы уделили изучению мочекислого обмена и взаимоотношений его параметров с другими клиническими и лабораторными показателями у больных стабильной стенокардией с ожирением (79 чел). Средние показатели обмена МК у них были выше, чем у больных без сопутствующего. ожирения и составили: МКсыв - 336±7 мкмоль/л, МКмочи -5,96±0,41 ммоль/сут, клиренс МК - 16 мл/мин(ри< 0,01-0,05), МКИМ -1,12±0,13 отн.ед. ГУ имело 30,3±5,2% больных с Ож - в 1,7 раза чаще, чем больные без ожирения, ив 1,5 раза - чем лица СВП с Ож. ГипоУ обнаружена у 11,6±3,6% - в 1,3 раза реже, чем у больных без Ож (р<0,05). Повышенная урикозурия найдена у 70,2±6,1% больных - в 1,5 раза чаще, чем у больных без Ож (р<0,05).

По сравнению с больными без ожирения, эти пациенты отличались ещё большей гиперурикозурией и высоким ренальным клиренсом МК (ри<0,05). Кроме того, пациенты с избыточной массой тела достоверно превосходили больных нормальной массы по сывороточной концентрации С-пептида (1,96+0,19 против 1,04±0,22 пмоль/л; ри<0,05), гликемии натощак (4,98±0,14 против 4,67±0,15 ммоль/л; ри<0,05) и через 2 часа после стандартного углеводного завтрака (5,64±0,21 против 5,38±0,27 ммоль/л; ри<0,05), частоте гиперинсулинемии (50,0±5,6% против 25,0±8,2%; р<0,05). Это еще раз указывало на тесную связь такой серьёзной аномалии обмена, как Ож, с нарушениями метаболизма углеводов и ориентировало на дальнейшее изучение диабетоидных сдвигов во взаимоотношения избыточной массы тела и мо-чекислых расстройств.

В ходе корреляционного анализа были выявлены связи урикемии с ХСЛПВП (г=-0,24; р<0,05), ХСЛПНП (г=0,24; р<0,05), ИА (г=0,27; р<0,05);

урикозурии с содержанием в сыворотке крови С-пептнда (г=0,74; р=0,0001), ЛГП (г=0,62; р<0,01), клиренса МК с ИМТ (г=0,28; р<0,05) и содержанием в сыворотке крови С-пептнда (г=0,51; р<0,05).

Таким образом, у больных стабильной стенокардией в сочетании с Ож увеличение урикемии сопряжено с ростом ИА и содержания в крови ХСЛПНП, а также снижением ХСЛПВП. Гиперурикозурия может рассматриваться признаком пшеринсулинемии и усиленного ПОЛ.

Эффекты, аллопуринола, применённого в течение 2-х недель в суточной дозе 0,3 г на фоне стандартной терапии, включавшей нитраты пролонгированного действия, Р-адреноблокаторы, антагонисты Са2+, антиагреганты, проанализированы у 59 лиц клинической группы. 29 этих лиц имели нормальную массу тела и 30. - Ож. Показаниями к применению аллопуринола у большинства этих пациентов служили ГУ и/или гиперурикозурия (7 пациентов имело ГУ, из них 4 - пиперурикозуршо на фоне ГУ; у 35 больных была гиперурикозурия без ГУ)- Кроме того, учитывая данные литературы о целесообразности использования аллопуринола с антиоксидантной целью -независимо от наличия мочекислых' нарушений гиперурикемизирующей направленности [Калягин И.Г., 1992], он был назначен 17 испытуемым, не имевшим ГУ гаи гиперурикозурии.

Прием аллопуринола больными сопровождался достоверным снижением урикемии (с 295+15 до 225±8 мкмоль/л), урикозурии (с 5,24+0,32 до 4,43±0,36 ммоль/сут) и показателей АГП (с 3,50±0,16 до 2,82±0,13 отн.ед./мл). Другие клинические и лабораторные параметры не изменились.

Для того, чтобы доказать, что улучшение показателей мочекислого обмена и свободнорадикального окисления действительно связано с применением аллопуринола, мы изучили динамику этих же параметров в контрольной репрезентативной подгруппе из 59 пациентов, отобранных методом случайной выборки, не получавших урикодепрессивных препаратов. В ходе статистического анализа достоверная динамика значений урикемии (до лечения 299±14; после - 275±15 мкмоль/л), урикозурии (до лечения -

5,42±0,42; после - 5,52±0,38 ммоль/сут), АГП (до лечения - 3,45±0,23; после -3,28±0,16 отн.ед./мл) у этих лиц не выявлена. Таким образом, уменьшение урикемии, урикозурии и АГП свойственно только больным стенокардией, в терапевтический комплекс которых был включен аллопуринол.

Ожирение как частое клиническое проявление комплекса взаимосвязанных гормонально - метаболических аномалий, включающих ГУ, атеро-генные ДЛП, диабетический тип углеводного обмена, АГ, усиленное ПОЛ, является важным фактором, отягощающим течение и ухудшающим прогноз больных ИБС. Учитывая высокую частоту избыточной массы тела у больных стабильной стенокардией (в нашем исследовании - у 47,6±3,9% лиц клинической группы), а также свойственную ожирению гиперпродукцию МК (70,2+6,1% больных стабильной стенокардией с сопутствующим ожирением имели гиперурикозурию), нами был проведен анализ результатов применения аллопуринола в зависимости от наличия/отсутствия Ож.

Назначение урикодепрессивной терапии больным стабильной стенокардией с сопутствующим Ож привело к уменьшению показателей урикемии (с 311±26 до 233±11 мкмоль/л; р<0,05), урикозурии (с 5,90±0,47 до 4,62+0,39 ммоль/сут; р<0,05), нормализации содержания в крови ХС (с 5,93±0,18 до 5,08±0,21 ммоль/л; р<0,05) и С-пептида (с 2,09±0,12 до 1,09±0,11 пмоль/л; р<0,05), АГП (с 5,12±0,27 до 3,13±0,17 отн.ед./мл; р<0,05) . При этом скорость снижения МКмочи линейно коррелировала с темпами падения содержания в сыворотке крови С-пептида (г=0,68; р<0,05).

У пациентов контрольной подгруппы находящихся на стандартном лечении, значимое снижение урикозурии, содержания в крови МК, ХС, С-пептида и АГП отсутствовало (значения этих показателей до и после лечения составили, соответственно: МКмочи - 6,0410,69 и 5,71±0,70 ммоль/сут; МКсыа - 352+22 и 299±31 мкмоль/л; ХС - 5,82±0,17 и 5,56±0,25 ммоль/л; С-пептид - 2,32±0,15 и 2,36±0,27 пмоль/л; АГП - 4,70±0,27 и 4,12±0,32 отн.ед./мл; р>0,05 во всех случаях).

Таким образом, у больных стабильной стенокардией с сопутствующим Ож, которое, как правило, сочеталось с гиперпродуктивными типами дису-рикемии, применение аллопуринола в комплексе лечебных мероприятий, наряду с уменьшением продукции МК приводит к снижению холестерине-мии, нормализации базальной инсулиносекрецни и уменьшению интенсивности ПОЛ.

В отличие от больных стабильной стенокардией с Ож, у пациентов без Ож прием аллопуринола привел только к достоверному уменьшению сывороточного содержания МК (с 278±15 до 218±11 мкмоль/л; р<0,05) без изменений остальных показателей (значения которых до и после лечения составили, соответственно: МКмочи - 4,57±0,40 и 4,2б±0,60 ммоль/сут; ХС -5,39+0,21 и 5,63±0,27 ммоль/л; С-пептид - 0,94±0,28 и 0,75±0,15 пмоль/л; АГП - 3,42±0,32 и 2,81+0,36 отн.ед./мл; р>0,05 во всех случаях).

Для подтверждения связи снижения уровня МКсыв у больных без Ож с назначением аллопуринола, динамика изучаемых параметров была прослежена у пациентов без Ож, не получавших урикодепрессивной терапии. Оказалось, что достоверные изменения у них отсутствуют (значения этих показателей до и после лечения составили, соответственно: МКсыв - 305±17 и 261+14 мкмоль/л; МКмо™ - 4,94+0,52 и 5,39±0,42 ммоль/сут; ХС -5,66+0,14 и 5,55+0,17 ммоль/л; С-пептид - 1,21±0,39 и 0,95±0,24 пмоль/л; АГП - 3,41±0,48 и 3,26±0,34 отн.ед./мл; р>0,05 во всех случаях). Это дало основания считать уменьшение урикемии у лиц без Ож, получавших комплексную терапию, результатом воздействия аллопуринола.

Следовательно, при стабильной стенокардии без сопутствующего ожирения применение аллопуринола приводит лишь к снижению урикемии и малоэффективно для достижения нормализации показателей липидного, лнпоперекисного и углеводного обмена.

В обнаруженной у больных стабильной стенокардией с сопутствующим Ож благоприятной комбинации эффектов аллопуринола наше внимание привлекла сочетанпая нормализация показателей мочекислого, липнд-

ного, углеводного, липоперекисного обмена, которая, с учетом данных литературы [Галлер Г., Ганефельд М., Яросс В., 1979; Modan М., Halkin Н., Fuchs Z. et al., 1987; Bjorntorp Р.,1992; Hrnciar J. et al., 1992; Vague Р., Raccah D., 1992; Yuorinen-Markkola H., Yki-Jarvinen H., 1994], позволила высказать предположение о том, что эти изменения связаны с устранением базальной гнперинсулинемии.

Чтобы подтвердить правомерность такого вывода, мы проанализировали параметры тех больных, у которых на фоне приема аллопуринола произошло снижение содержания в сыворотке крови общего холестерина. Из 59 лиц, получавших урикрдепрессивную терапию таких пациентов было 35 (59,3±6,5%). У'подавляющего большинства этих больных (33 из 35) падению содержания ХС в сыворотке крови сопутствовало снижение базальной инсулиносекреции. На фоне комплексной терапии, включавшей аллопури-нол, у этих пациентов уменьшились урикозурия (с 5,35±0,31 до 3,86±0,25 мкмоль/л; р<0,05), плазменная концентрация промежуточных продуктов ПОЛ - АГП(с 3,86+0,13 до 2,60±0,15 отн.ед./мл; р<0,01), параметров липи-дограммы (ХС: с 5,91 ±0,18 до 4,97±0,16 ммоль/л; ХСЛПНП: с 3,82±0,20 до 3,19±0,14 ммоль/л; р<0,05 в обоих случаях) и базальной инсулиносекреции (С-пептид: с 1,54+0,25 до 0,73±0,11 пмоль/л; р<0,05). Примечательно, что все эти сдвиги сопровождались снижением урикемин (с 328±28 до 219±11 мкмоль/л; р<0,01). В то же время у пациентов с отсутствием положительной динамики холестеринемии на фоне терапии, включавшей аллопуринол, выявлено только уменьшение МКсьш (с 272±15 до 231±12 мкмоль/л; р<0,05) и МКмочи (с 5,98±0,50 до 3,92±0,30 ммоль/сут; р<0,05). Прочие показатели достоверно не изменились (значения их до и после лечения составили, соответственно: С-пептид - 0,95±0,19 и 0,67+0,15 пмоль/л; ХС - 5,45±0,24 и 6,16+0,26 ммоль/л; ХСЛПНП - 3,32±0,20 и 3,89±0,21 ммоль/л; АГП -3,04±0,19 и 3,42±0,20 отн.едУмл; р>0,05 во всех случаях).

При сравнении показателей пациентов, "реагирующих" и "не реагирующих" на включение аллопуринола в комплекс лечебных мероприятий

мы обнаружили, что больные с положительным метаболическим "ответом" на урикодепрессорное вмешательство характеризуются, в отличие от лиц, не "отвечающих" на подобное лечение, в среднем более высоким ИМТ (27,9±0,9 против 24,9±0,7 кг/м2; р<0,05), исходно большими значениями ' гликемии через один (6,55±0,44 против 5,74±0,57 ммоль/л; ри<0,05) и два часа (5,67±0,32 против 5,32±0,60 ммоль/л; ри<0,05) после приема стандартного углеводного завтрака. Это подтвердило наши предположения о большей целесообразности назначения аллопурннола больным стабильной стенокардией с сопутствующим ожирением. По нашему мнению, такое многоплановое позитивное действие аллопурннола у пациентов с сопутствующим ожирением указывает, что сдвиги в мочекислом, углеводном, липидном, лнпоперекисном метаболизме больных стабильной стенокардией не только взаимосвязаны, но и взаимообусловлены.

ВЫВОДЫ

1. На уровне популяции гиперурикемня ассоциирована с артериальной гипертензней, избыточной массой тела, дис,- пшерлипидемиями, что позволяет рассматривать её при эпидемиологических исследованиях фактором риска ИБС.

2. У больных стабильной стенокардией нарушения пуринового обмена, особенно при сопутствующем ожирении, характеризуются высокой продукцией мочевой кислоты в организме: у пациентов с нормальным весом и у пациентов с ожирением гиперпродуктивные типы дисурикемии обнаруживаются, соответственно, в 45,4±5,4% и 70,2±6,1% случаев.

3. Гиперпродукция мочевой кислоты у больных стабильной стенокардией может рассматриваться маркером гиперинсулинемии, атерогенной направленности липидного обмена и усиленного свободнорадикального окисления.

4. У пациентов со стабильной стенокардией напряжения без сопутствующего ожирения урикозурия положительно связана с индексом массы тела, а увеличение ренального клиренса уратов сопряжено с ростом гликемии и уменьшением базальной инсулиносекреции.

5. При стабильной стенокардии в сочетании с ожирением увеличение урикемии сопряжено с ростом индекса атерогенности и содержания в крови ХСЛПНП, а также снижением ХСЛПВП; урикозурия положительно связана с базальной инсулиносекрецией и уровнем в плазме промежуточных продуктов перекисного окисления липидов.

6. У больных стабильной стенокардией в сочетании с ожирением применение аллопуринола в комплексе лекарственной терапии при гиперпродуктивных типах дисурикемии наряду со снижением продукции МК приводит к снижению холестеринемин, нормализации базальной инсулиносекреции и уменьшению содержания в плазме крови промежуточных продуктов перекисного окисления липидов.

7. При стабильной стенокардии без сопутствующего ожирения применение аллопуринола приводит лишь к снижению урикемии и малоэффективно для достижения нормализации показателей липидного, липопере-кисного и углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение профилактических осмотров должно сопровождаться определением в сыворотке крови обследованных содержания мочевой кислоты. Исследование этого показателя может использоваться в ходе эпидемиологических исследований как скрининговый тест, для выявления склонности к атерогенным метаболическим нарушениям и артериальной гипер-тензии.

2. У больных стабильной стенокардией, ввиду наличия у большинства из них гиперпродукции мочевой кислоты, контроль урикемии должен со-

провождаться исследованием суточной урикозурии и ренального клиренса МК.

3. При назначении больным стабильной стенокардией по поводу имеющихся мочекислых нарушений урикодепрессора аллопурннола должно приниматься во внимание наличие сопутствующего ожирения, при котором можно ожидать комбинации позитивных эффектов: нормализации урикемии, урикозурии, базальной инсулиносекреции, содержания в сыворотке крови холестерина и продуктов ПОЛ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Орешников Е.В., Мадянов И.В. Связь урикемии с некоторыми антропометрическими данными у больных стабильной стенокардией II Научные достижения - в практику здравоохранения: тезисы докладов.— Чебоксары, 1993.—С. 20-21

2. Орешников Е.В., Мадянов И.В. Связь урикемии с показателями липидного обмена у больных стабильной стенокардией // Там же. — С. 2122. '

3. Орешников Е.В., Мадянов И.В. Артериальное давление и уровень мочевой кислоты сыворотки крови у больных ншемической болезнью сердца II Там же. — С. 22-23.

4. Орешников Е.В., Мадянов И.В., Саперов В.Н. Связь мочекислых нарушений с активностью печеночных трансаминаз и некоторыми показателями гемостаза у больных стенокардией напряжения II Медицинский журнал Чувашии.— 1993.— № 1(2).— С. 56-57.

5. Орешников Е.В., Мадянов И.В., Саперов В.Н., Талантов В.В. // Влияние аллопуринола на состояние мочекислого липидного, углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца, ассоциированной с метаболическим синдромом //Актуальные вопросы клинической диабетологии: научные труды, том 3.— Казань.—1994.— С. 90-93.

6. Орешников Е.В., Саперов В.Н., Мадянов И.В., Будылина Г.Е. Исследование мочекислого и липидного обмена в случайной выборке сельских жителей Чувашии II Вопросы клинической медицины: сборник научных трудов.— Чебоксары.— 1994 —С. 69-70.

7. Орешников Е.В., Саперов В.Н., Мадянов И.В. Некоторые взаимоотношения составляющих метаболического синдрома при ИБС // Там же.— С. 70-72.

8. Мадянов И.В., Саперов В.Н., Орешников Е.В. Гипоурикемия как индикатор гипоксии тканей // Сборник докладов 5 - го Национального конгресса по болезням органов дыхания.— Москва, 14-17 марта 1995 года.—С. 1599.

9. Орешников Е.В., Мадянов И.В., Саперов В.Н. Пшерурикемия и ишемическая болезнь сердца: проблемы взаимосвязи // Медицинский журнал Чувашии.— 1995.— № 1-2 (4). — С. 67-70.

10. Орешников Е.В., Мадянов И.В., Саперов В.Н., Кириллова И.А. Влияние традиционной терапии стабильной стенокардии на показатели лейкограммы и мочекислого обмена // International Journal of Immuno-reabilitation.— 1995.—№ 1.—P. 82.