Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Аллергические контактные дерматозы у лиц, занятых на производстве антибиотиков (клинико-иммунологическое исследование)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЕ СССР

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧГО-ИССВДОттаЬШЯ КОЗНО-ВЕНЕЮЛОГШЕСКИЯ

ШСТИТУТ

На правах рукопкси

Б017Ш Петр Григорьевич

АЖШЖЕСЮШ КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТОЗЫ У ЛИЦ, ЗАНЯТЫХ НА ПРОИЗВОДСТВЕ АНТИБИОТИКОВ (клинико-зимтнологнческое исследование)

(14.00.II - коготке и венерические болезни)

Автореферат

диссертащш на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1991

Работа выполнена в Московской полицияской академии ем. И.М. Сеченова.

Научный руководитель: докгор «адицинских наук, профессор И.Я.Шахтмейстер

Официальные оппоненты:

докгор медицинских наук, профессор А.А.Антоньев доктор медицински наук, профессор Й.В.Петрова

Ведущее научное учреждение: Военно-медицинская ордена Ленина акадзшя ям. С.М.Кирова, г.Санкт-Петербург.

Защита состоится 25 декабря 1991 года в часов на засад:

иии специализированного совета (Д-074.10.01) Центрального научно-исследовательского когно-венерологяческого института Министерств здравоохранения СССР (Москва, 107076, ул. Короленко, 3).

С диссертацией ыокно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского кохно-венеролоппеского института Минздрава СССР.

Автореферат разослан " 25 " ноября 1991 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Н.К.Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последнее годы наряду с общим ростом заболеваемости аллергическими болезнями отмечается рост профессиональных аллергических контактных дерматозов (А.А.Аитоньев с соавт., 1985; Sertoli А. et al. , 1986; Collhauaen R. et al. , 1988; Kanerva I. et al., 1988; Laubatein П., Monnich T. , 1989; Meding В., Swanbeck G., 1990). В связи с этим, вопроси профилактики, прогнозирования распространения и особенностей течения профессиональных аллергических контактных дерматозов, выяснение предрасполагающих к заболеванию факторов тлеют важное социальное и медицинское значение.

Установление генетических факторов предрасположенности к аллергическим контадтнш дерматозам тлеет большое значение дал выявления лиц повышенного риска развития болезни, прогноза течения заболевания, а также для выявления генетически обусловленная механизмов заболевания. Актуальность подобных исследований определяется еще л тем, что к настоящему времени вопросы о генетических факторах л механизмах предрасположенности к аллергическим болезням до сих пор не нашли своего решения.

В последнее время наибольшие успехи в изучении генетической основы предрасположенности к ряду заболеваний получены с помощью изучений связи заболевания с антигенами системы HIA, т.е. антигенами центрального генетического аппарата функционирования иммунной системы. - •

Вопрос о возможной связи системы HIA с возникновением аллергических контактных дерматозов остался практически неизученным. Данные отдельных работ по исследованию связи НГА с аллергическими контактными дерматозами противоречивы. Одни авторы находили связь заболевания с HIА антигенами ( Kapoor-Pillariaetti A. et al., I981; faiton 3. et al. , 1987; Mazzanioa C. et al. , 1990) другие (Houpe G. et al. , 1979; 3ilvennolnen-Kaasinea S. et al., 1980; I Id en S. et al. , 1981; Яаивеп H.B. et al. ,1982-^1*6 3.1., 1986) этой связи не находили. Изучение связи системы HfA с заболеваемостью аллергическими контактными дерматозами необходимо для выяснения роли этой генетической система в предрасположенности к заболеванию среди других факторов в ыногофакторпой природе контактной аллергии и, следовательно, для выявления возможных Н1А-ан*гиген-

ных маркеров предрасположенности к болезни и механизмов, через которые такая предрасположенность пожег реализоваться.

Таким образом, нетученноотъ проблемы о той роли, которую, может играть систзкш Н1А в предрасположенности к аллергическим контактным дерматозам, ставят решение этой проблемы б ряд актуальных задач современной ишуногенетики и дерматология.

Лекарственная аллергия продолжает оставаться проблемой, актуальной для практической аллергологии и иммунологии и крайне сложной в отношении теоретического осмысления ее патогенетических механизмов.

Бэта-лакташше антибиотики семейства пенициллине® относятся к группе веществ с очерченным иммунологическим механизмом. Поагоцу изучение иммунологических механизмов пенициллиновой аллергии помогает понять некоторые общие закономерности развития истинной лекарственной аллергии.

Рель исследования

Целью исследования являлось изучение патогенеза аллергических контактных дерматозов антибиотнковой природы путем исследования роди системы ША в генетической предрасположенности к их развитию, выявление закономерностей формирования гуморального и клеточно-опосредованного иммунного ответа к пенициллину при различных цутя: сенсибилизации; изучение роли специфических к пенициллину антител принадлежащих к различным классам иммуноглобулинов, в развитии кя нйЧ'Эских проявлений пенициллиновой аллергии.

Оонознь^ задачи исследования:

1. Изучение особенностей распределения ЩА-антигенов у больных аллергическими контактными дерматозами вызванными антибиотика юг.

2. Выявление возможных НЕА-ангитенных маркеров предрасполоаен ности,резистентности к аллергическим контактным дерматозам, антн-биотаковой природа и использование их в профессиональном отборе.

3. Изучение характера иммунного ответа на пенициллин в завн-ешоегв от путей сенсибилизации.

4. Изучение роли специфических к пенициллину антител классов 150 , в развитии различных клинических проявлений пенв-

щшшновой аллергии.

5. Предложение патогенетически обоснованных методов профилактики и лечения аллергических контактных дерматозов антибиотиковой природы.

Научная новизна исследований

Впервые получены данные о существовании сцепленных с системой ША-генов предрасположенности и резистентности к аллергическим контактным дернетозам антибиотиковой природа.

Впервые выявлены ассоциированные с аллелями HIA BI3 и ЩА DR 4 гены, контролируйте предрасположенность к сенсибилизации антибиотиками пенициллияового ряда.

Впервые выявлены ассоциированные с HIA BI2 и HIA DQ* I гены, контролирующие устойчивость к сенсибилизации антибиотиками певи-циллинового ряда.

Впервне установлено, что на основании HIA-генетических паркеров можно выделить две группы населения: одну с чрезвычайно высоким риском развития аллергических контактных дерматозов, вызванных антибиотиками ( ан=9,23 для HIA BI3; НН=46,3 для DR 4, в другую, со значительной устойчивостью к их возникновению (1/RR= 5,56 для HIA BIZ; 1/нн = 11,11 для DQff I ).

Изучен характер иммунного ответа на пенициллин з зависимости от путей сенсибилизации и получены давние о роли специфических к пенициллину антител классов igE, igG, igM в развитии различных клинических проявлений пенициллиновой аллергия.

Практическая значимость работы

Подученные результаты указывают на существенную роль HIA сцепленных генов в предрасположенности и устойчивости к развитию аллергических контактных дерматозов антибиотиковой природа. В своп очередь, обнаружение этой роли углубляет представление о функции системы ША.

Обнаружение ША маркеров (BI3 и Dß4 ) предрасположенности и hia маркеров (BI2 и dqwi ) устойчивости к этим заболеваниям открывает перспективы индивидуального прогноза и иожет использоваться как один из критериев профессионального отбора. Прогностическое значение имеют также данные о раннем дебюте заболевания (до 2 лет) у лиц с наличием в фенотипах антигенов HIA BI3 и антигенов ША DH4

Полученные данные о характере вкдпшого ответа на пенициллин свидетельствует о тем. что введение пенициллина в организм парентеральным путей с лечебной целью илн контактным путем в процессе производственной деятельности, вызывает форсированна иммунного ответа к пенициллину. Аллергжчеокие реакции, развивавдиеся при контактной оеисйбндизащш, характеризуются развитием чувствительности замедленного типа. Выявленные механизмы патогенеза изученных дерматозов позволили рекомендовать обоснованные метода их профилактики и лечения.

Алробатя работы

Материалы диссертации доложены:

- на Ш Всероссийской конференции по профессиональной дера тало ген, Челябинск, декабрь, 1981;

- на научно-практической конференции, посвященной проблемам современной дер&атолоига в венерологии;

Отдел здравоохранения Ленинского района, лаборатория по изучение репаративных процессов коей I ШЛИ ш. ИЛЛ.Сеченова, Москва, декабрь, IS86;

- на У1 ВсероссиЗокок съезде дерматологов и венерологов, Челябинск, сентябрь, 1989.

По штериалаы диссертации опублихсоваяы 4 научные работы.

4 Структура и объем^ диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания сетодек исследования, 5 глав собственных исследований, обсуздения полученных данных, выводов и указателя литературы. Работа изложена на III страницах иатинописи, юшзстрнрована 12 таблицами. Указатель литературы содержит 75 отечественных й 127 иностранных источников .

СОДЕШШЕ РАБОТУ

Материалы и методы исследования

С цельв изучения патогенеза аллергических контактных дерматозов выявление и отбор больных осуществляли в процессе ежегодных профилактических осмотров. Ежегодно подвергали осмотру до 1700 работников, занятых в производстве антибиотиков и имещих непосредственный контакт с ними. 1Ъ% работников составляли женщины. Благодаря периодическим осмотрам нами было выявлено 70 лиц, страдающих аллергическими контактными дерматозами, из них 59 женщин (84,2$) и II мужчин (15,62!). Среди этих лиц аллергический контактный дерматит диагностирован в 42 случаях (у 6 мужчин и 36 женщин), кон- <-тактная экзема в 28 случаях (у 5 мужчин и 23 женщин). Кроме того нами было обследовано 83 больных, у которых применение пенициллина с лечебной целью осложнилось аллергическими реакциями. Таким образом, нами было обследовано 153 человека.

Диагаоз аллергического контактного дерматоза ставили на основании клинической картины, данных анамнеза, результатов кожных тестов с антибиотиками и изучение;.: профессионального маршрута больного. Больные аллергическими контактными дерматозами и контактной экземой составили так называемую группу контактного дерматита.

Следует отметить, что диагноз профессионального дерматоза был установлен только в 10£ случаев, в основной, из-за противодействия администрации к бюрократической процедуры оформления документации. •

При проведении обследования и опроса рабочих, была выявлена группа лиц с большим стажем работы, производственная деятельность которых протекала в тех же условиях, что и у выявленных наии большие, однако, не предъявляющих на протяжении всей своей работы никаких жалоб на поражения кожи, дыхательной системы, слизистых оболочек носа и глаз. Эта группа в количестве 60 рабочих названа наш условно "группа резистентных". Она состояла из 10 мужчин и 50 жен-цин.

Для установления возможных генетических факторов, предраопола-ганцнх к заболеванию или вызывающих устойчивость, нами бшга титрованы по антигенам первого класса HIA А, В и второго класса HIA dr , dq 58 лиц группы контактного дерматита и 60 человек группы

резистентных. Распределение антигенов HIA в общей популяции устанавливали по широкой выборке (267 здоровых доноров крови). Группе больных, резистентных и сравнения (доноры) были представлены ките' лями Москвы и Подмосковья русской национальности.

HIA-фенотипы устанавливали в стандартном микролимфоцитотокси-ческоы тесте с использованием широкого набора аллоантисывороток выявляющих 32 антигена. Для выявления закономерностей ^морального и клеточно-опосредованного ответа к пенициллину при различных путях сенсибилизации у лиц групп контактного дерматита, резистентных и пациентов с различными аллергическими ')еакциями на введение пенициллина определялись иымуноферментныы методом elisa спецд фическиа к пенициллину igE, igQ, igU и общий уровень igß

в сыворотке крови.

Для оценки участия аллергии замедленного типа в вогчикновении аллергических контактных дерматозов у 71 пациента была проведена реакция торможения миграции лейкоцитов (РШД) по методу Clausen J.E. (1971) в модификации Toge Т. et al. (1975).

У лиц группы контактного дерматита и резистентных были проведены обследования гелудочно-ктиечного тракта, клинические исследо вашш крови, а такяе осмотр на наличие микотического поражения кося и ногтевых пластинок.

Наличие HIA-ассоциаций оценивали по величине относительного риска ( Ш ) с проверкой на достоверность (р) отличия RR от I по точному двухстороннему тесту Фишера для четырехпольных таблиц. Поправку величины р на количество тестируемых Н1А-ангигенов ( а ) проводили ПО формуле Pc=I-(I-p)n ( Eduarde JiH. f 197-х).

В остальном статистическая обработка подученных данных включала традиционные метода и представляла собой группировку материала, вычисление среднего арифметического (М) среднего квадратичного от клонения (Ь), ошибки средней ( и ). Достоверность различия коли чественных показателей определяли с помощью критерия t. по Стью денту. .

Результаты исследования

Среди 70 рабочих, страдающих аллергическими контактными дерма тозами антибиотиковой природы большинство являются женщинами 59 (84,2£). Наибольшей удельный вес заболеваемости приходится на воз раст от 40 до 50 лет (44,2£). Аллергический контактны? дерматит

а

характеризовался появлением гиперемии, отека, узелковых и пузырьковых высыпаний, корочковых элементов, шелушения на участках контакта - коже кистей и предплечий. У значительного числа больных (22) он носил распространенный характер, при этом элементы локализовались не только на кистях и предплечьях, но также на коже лица, леи, туловища и нижних конечностях. Клиническая картина экземы была представлена эритемой и отечностью кожи кистей и предплечий, выраженной инфильтрацией, появлением везикул, папулезно-везикулез-анх высыпаний, значительным мокнутием. I большинства пациентов о аллергическим контактным дерматитом (30) и контактной экземой (20) зл елась выраженная картина микотического поражения коки стоп и зогтевых пластинок.

Проведенный анализ распределения больных в зависимости от нашла производственного контакта с антибиотиками показал, что ал-иергические контактные дерматозы возникли в довольно ранние сроки: Т 34,3% рабочих в течение I года, у 50% - в срок до 2 лет.

Изучение условий труда в производстве антибиотиков показало, 1»о основным неблагоприятным фактором, специфическим для этой отрасли промышленности является контакт с антибиотиками, в большей »тепени выраженный на заключительных стадиях технологического процесса.

Результаты обследования у наших пациентов желудочно-кишечного ;ракта свидетельствуют о тесной связи аллергических дерматозов с [этологией органов пищеварения. Различные поражения пищеваритель-[ого аппарата мы выявили у 34 (55,7$?) из 61 обследованного рабочего, страдавших аллергическими дерматозами. Б то же время у здоро-(ых рабочих только у II (18,6$) из 59 обследованных обнаружены те ели иные нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Чаще всего [Иагностировалн гипоцидный гастрит (18 человек) и хронический хо-гецистит (10 человек); язва желудка была выявлена у 4, хроничес-яй колит - у 2 больных.

Проводя общеклинические обследования наблюдаемых нами рабочих, и обратили внимание на частые патологические изменения крови как • больных с аллергически)«! контактными дерматозами, так и у эдоро-ых. Различные, нарушения в виде снижения уровня гемоглобина, лей-опении, лимфоцитоза, были выявлены в 60$ случаев у пациентов с оигактной экземой и в 85,1$ у больных с аллергическими контактнн-и дерматитам. Из 39 здоровых рабочих у 24 (61,5;?) бита также вы-

явлены 8ти изменения. Обнаруженные изменения крови у обследовании рабочих находящихся в длительном и постоянном контакте с антибиот! ками, свидетельствуют о значительной токсическом воздействии их не организм человека.

Следует ошегить, что большинство больных аллергическими контактными дерматозами (7152) имели вырр*енные клинические ироявленш мккотического характера. Возможно, что повыиенная чувствительности организма в этих случаях была обусловлена выделением дерматофиташ специфических веществ, антигенная структура которых вызывает допо. ннтельную сенсибилизацию организма.

В связи о ростом профессиональных заболеваний, в частности, профессиональных аллергодерматозов и их большой социальной значимости, представляется важным установление генетических факторов предрасположенности к таким болезням.

Для изучения возможной связи антигенов гистосовместимости (HIA) с аллергодерматозами у рабочих, занятых производством антибиотиков, нами был использован популяционный метод, позволяющий изучить генетическую предрасположенность к заболеванию, учесть фа торы окружающей среды, выяснить конкретный HIA-антиген связанный с предрасположенностью к болезни, установить степень связи того или иного антигена, выяснить гетерогенность заболевания, сцененну по разным признакам.

При первоначальном анализе распределения HIA-антигенов в грзт пе^70 больных о аллергодерматозами не было выявлено достоверного отклонения от контроля в распределении большинства изученных анп генов. Исклтение составили: HIA-антигеш: BI3, DR4 , DQW 5С- к dqsi . В сравнении о общей популяцией у больных бали повышены частоты HIA-антигенов BI3 (Ra =2,72; pZ. 0,01), DR4 (HR =2,57;

0,05), DQff 53 (RR =5,09; pZ. 0,001) и снижена частота HIA-антигена dqwi ( rr=0,23; pZ.0,01).

Для последуйте го анализа, с целью выявления возможных ассоцн. ций цежду HIA-антигенами и устойчивостью к возникновению контактной аллергии, нами была выделена и типгрована по антигенам ША группа из 60 здоровых рабочих, длительно (более 5 дет) устойчивы к ааболеваншо, несмотря на такие же, как у больных условия, контактирования о антибиотиками в процессе их производства. В групп "резистентных" оказались достоверно повышены, в сравнении с обще популяцией, частоты HIA BI2 ( RR =2,98; pZ.0,001), BI4 ( RK=2,7I

- íi -

р -¿10,05), DR5 (Hib2,8; 0,025) и достоверно снижены частоты антигенов Ш4 (ШЫЗ, 05; р^0,001) в сравнении с общей поцуляци-ей.

Получив эти данные, мы провели анализ распределения антигенов HIA в группе больных, использовав в качестве сравнения распределение их в группе "резнетентных". В результате выяснилооь, что в первой группе частоты антигенов HIA BI3 и антигенов HIA DT11 кросс-реагнруиаей группы значительно превышают ровень характерный для общей популяции, а частоты этих же антигенов в группе "резистентных" значительно ниже этого уровня; в первой груше частоты антигенов RIA BI2 и антигенов HIA dqwi кросс-реагарутацей группы значительно ниже уровня в общей популяции, а частоты этих же антигенов в группе "резистентных" значительно выше этого уровня. Такой "отбор" в частоте антигеноь Я1А BI3, HIA и BI3, - кросс-

группы в сторону больных аллергодерматозаыи уяазыгчет на вовлечение генетических факторов, сцепленных с аллелями HIA BI3, ША ИН я BI3.DR4 - кросс-групп предрасполагающих к заболеванию, в то se время как "отбор" в частоте антигенов HLA BI2, HIA UQWI -т ВТ2, DQWI кросс-групп в сторону здоровых рабочих укапывает на устойчивость к заболеванию.

При сравнении частот HIA - антигенов в группах больных н "резистентных" выявлены достоверные положительные ассоциации заболевания с ША-антнгенаыя DH4 (KR =46,3; Ро в 0,0003) и BI3 (щ? =9,23; Рс = 0,032), а также отрицательная ассоциация заболевания с ША - dqwi ( rr=0,Ü9; 1/нн =11,11} Ро = 0,0026) и BI2 (на =0,18; 1/ШЬ5,56; Рс = 0,0221).

Сопоставление частот HIA-антнх'енов в двух опнозитяых группах s больных я "резистентных", дает преимущества в выявлении ША-аосо-цяацдй по сравнению с соо тве тс 1ву адом сопоставлением у больных в общел популяции, так как в последнем случае величины ЯН оглаживаются, делая затруднительным выявление связи. Это обстоятельство может служить одним из объяснений противоречивости в опубликованных данных по поиску HlA-ассоциаций яри аллергическом контактном дерматите немедикаментозной агиологии, так кс - во вое* подобные исследованиях иеподьзовалея общий понуляцяонный контроль.а не груша устойчивых к болезни.

Достоверная отрицательная ассоциация с забедеьанвем аитвгенов

HIA DQWI и BI2 дает основание считать их маркерами резистентности. Лица, в ША-фенотвле которых присутствует HlA-антиген dqwi в II pas долее устойчивы к заболеванию, чем лица без этого антигена. Это соотношение для ША-антигена равно 5.

В свою очередь положительно ассоциированные ША-антигены I3fH е BI3 указывают на чрезвычайно высокую степень предрасподоженлоо-ти к заболеванию. Риск развития болезни при наличии в фенотипе HIA-антигена. Ш4 в 46 раз выше, чем при его отсутствии. Для HIA маркера BI3 это соотношение равно 9. Более высокий уровень ассоциации с заболеванием ША-антигенов П класса в сравнении с антигенами I класса согласуется о современными представлениями о важной роли молекул M и ВД в развитии аллергических контактных дерматозов (Barker J.N.W. et al. , 1988; Barker J.H.W, at al., 1987; Gatrkrodger D.J. et al. , 1937; Roberta L.K. et al. ,1985).

Проведя ткпирование по HIA-антиген?* i среди больных аллергическими контактными дерматозами, мы обратили внимание на то, что у большинства лиц (71$) о наличием в фенотипах антигенов HIA BI3 или антигенов ША DR4 отмачалс.1 ранний де1вт заболевания, в сроки до 2 лет от первого производственного контакта с антибиотиками, что по нашему мнению свидетельствует о значительной склонности их к контактной аллергии.

Следует отметить, что использование HIA-маркера высокой генетической предрасположенности к заболеванию может способствовать более успешному изучении других яегенетических факторов, низших значение для развития заболевания на фоне генетической предрасположенности: профессионального фактора, стресса и др.

•. Таким образом, итогом наших иммуногенетичеоких исследований явилооь обнаружение HIA-оцепленинх генов предрасположенности и устойчивости к возникновению аллергических дерматозов, обусловленных контактом о антибиотиками.

В.последние годы болшяе перспективы в серологии аллергии овязаны с широким использованием имиуноферментннх методов-реакщга энзншоченннх антител ( Buiter v.p. , 1978), особенно их

твердофазной модификадши - enzyme-linked-inmunl-sorbent assay выза простой и воспроизводимый метод для определения

антител к прчкциллнну, более чувствительный чем rast ( Навп V. et al. , 1979).

Нами этот метод применялся для определения специфических к пенициллину антител классов 18», 1вМ и общего уровня Хев в сыворотках крови 83 пациентов, у которых применение пенициллина о лечебной целью осложнялось аллергическими реакциями, у 70 рабочих страдающие аллергическими контактными дерматозами и 60 здоровых рабочих.

Определение 1цв антител к пенициллину в сыворотках кр ви лиц о аллергическими регчцяями имеет наибольшее зыа- ние, так как самые серьезше клинические проявления аллергии, такие как анафилактический шок, отек Квинке и др., являются 1&В-опосредованными реакциями.

Специфические к пенициллину 1еК антитела мы определяла в сыворотках крови лш;, у которых имели место аллергические реакции на парентеральное введение Ьсшицаллина, но не выявили в сыворотках крови лиц, имевших профессиональный контакт о ^еницилляноы, в процессе его . роизводотва. антитела к пенициллину определяются у всех оболедованншс, но их уровни в сыворотках крови больных с аллергическими реакциями значительно выше, чем у рабою о профессиональным контактом. По-видимому, парентеральное введение пенициллина по сравнению с другими путями является предпочтительным для формирования ^з и ^а ответа, то есть выявляется зависимость характера иммунного ответа от путей сенсибилизации. С другой стороны, определение специфических к пенициллину антител о высоким уровнем 1е<1 антител у лиц с аллергическими реакциями на пенициллин свидетельствуют, по-видамоуу, о высокой иммунологической реактюноогн определенной части лвц, которые могут составлять группу риска в плане развития лекарственной аллергии.

Однако, вероятность обнаружения 1&й антител зависит от дав-пооти развития аллергичеокнх реакций. Для установления диагноза пенициллиновой аллергии целесообразно проводить исследования в ранние сроки - от одного месяца после развитая аллергической реакции. Б других случаях определение специфических к пенициллину 1е0 антител монет иметь определенное диагностическое значение, так как уровни Те« антител длительно остаются высокими, тогда как уровни ГвЯ антител к пенициллину быстро снижаются.

Наши дачные свидетельствуют, что определение специфических к прцициадтгу Гек антител на имеет диагноотичеохогъ значения у

лиц о профессиональным контактом. Определение -gQ антител к пенициллину, не превышающих уровня их в сыворотках крови у лиц контрольной группы, свидетельствуют лишь о факте контакта о пенициллином.

Состояние повышенной чувствительности замедленного типа к пенициллину оценивали по результатам реакции тормоления миграции лейкоцитов о пенициллином. Из 47 лиц, имевших производственный контакт о пенициллином, в анамнезе ила на момент обследования, положительный результат РТЫЛ получен у 6 лиц о профессиональными ал-лергодерматозами. Торможение миграции лейкоцитов (¡№-¡0,82) получено у двух рабочих о зронической экземой. Стимуляция миграции лейкоцитов (Ш=1,23) наблюдалась у лиц о относительно свежими, недавно развившимися поражениями кожи, связанными о работой о полусин-тётическими пенициллинами, и у одной о хроническим профессиональным дерматитом. По-видимому, механизмы повышенной чувствительности замедленного типа играют определенную роль в патогенезе профессиональных дерматозов в ранние сроки их формирования, чем объясняется малое число положительных результатов я данное исследовании.

Проведенные исследования позволяют также заключить, что характер иммунного ответа на пенициллин в значительной мере определяется путями сенсибилизации. Формирование igB и XgG ответа к пенициллину характерно для парентерального пути введения пенициллина, тогда как контактный путь сенсибилизации может вызвать развитие чувствительности замедленного типа. Роль специфических к пенициллину rsQ антител в патогенезе аллергических реакций на пенициллин пока не уточнена, однако, обнаружение высокого уровня антител к пенициллину в сыворотке крови имеет определенное диагностическое значение.

Учитывая выявленные патогенетические механизмы развития дерматозов у лиц занятых на производстве антибиотиков, разработанные нами методы терапии были направлены одновременно на нормализацию функционально-морфологических изменений пищеварительного тракта я на лечение патологического процесса на кожа.

70 пациентам (II мужчинам и 59 женщинам) назначали индомета-цин по 25 мг 3 раза в день в течение 10-20 дней. Наружную терапию кремом и мазью Целеегодеры v проводили индивидуально, в зависимости от степени внраженнооти процесса. Больным аллергическими

контактными дерматозами о поранением жедудка рекомендовали такае ддзту я ириеи пиан пэ иене; 4-5 раз в сутки, в одна и те за часы» побольшка количествами в механически и хиинчеоки щадящем виде.

50 больных с адиэрг •.чеехима контактными дерматозами и сшкоти-чэезшя порааенаен коза стой и ногтевых пдаетшок получали антими-яогачзскоа лечение. 7 25 пациентов о микозами стоп без поранения ногтей о успехом применяли ыазь ¡¿нкоопор,

В результате лечения клиническое выздоровление наступаю у 42 человек (6055); значительное улучшение - у 14 (2С|); улучшение -у 7 (1№; 7 больным (10%) лечение не дало клинического эффекта. Следует огаетить, что наилучшие результаты мы наблюдали при назначении индометацина больным с аллергически® контактными дерлатитана: практически у всех 42 пациентов наблюдали купирование процесса в течение 3-5 дней, разрешение высыпаний в пределах 10 дней. У 7 больных, у которых клинический эффект от лечения не отвечали - была хроническая контактная экзема.

Диспансерное наблюдение после окончания терапии продолжалось 0,5 года до 1,5 лет. За вреда наблюдения рецидивы заболевания возникли у 10 больных экземой и 2 аллергическим дерматитом, ьа во ~х случаях причины рецидивов не былл связаны с профессиональными факторами.

Для предупреждения профессиональных заболеваний кожа по нашим рекомендациям, о участием пршсанврачей, на заводе был проведен ряд профилактических мероприятий: герметизация дозировочных устройств, изоляция у. зстка полировка капсул на фасовочных линиях, оборудование автоматов бортовыми отсосами на участках работ с сыпучими материалами, проведение развески суспензии антибиотиков в боксах, автоматизация загрузки, выгрузки бункеров использование средетв индивидуальной защиты органов дыхания, проведение санитарно-гигиенической подготовки рабочих, снабжение их чистой, регулярно сменяемой спец.одеждой.

Таким образом, в результате патогенетического комплексного леченая и санитарно-гигиенических мероприятий на рабочих местах удалось снизить заболеваемость аллергическими контактными дерматозами на заводе но производству антибиотиков на 14$.

выводы

1. Клиническое, иммунологическое и иммуногенетическое ociследование 153 больных о аллергическими реакциями на антибиотики пени-циллинового ряда, в том числе 70 с аллергическими контактными дерматозами, занятых на производстве антибиотиков и 83, которым пенициллин применяли о лечебной целью позволило описать особенности течения аллергических контактных дерматитов и экземы и уточнить патогенетические механизмы этих процессов.

2. Установлено, что введение пенициллина в организм парентеральным или контактным путем вызывает формирование иммунного ответа к антибиотику, что подтверждается обнаружением в сыворотке крови специфических антител классов lg<S и igM - Аллергические реакции при контактной сенсибилизации характеризуются также развитием повышенной чувствительности замедленного типа, проявляющиеся положительными результатами реакции торможения миграции лейкоцитов периферической крови.

3. Обнаружена предрасположенность к развитию или устойчивости к аллергическим контактным дерматозам в зависимости от характера сцепленных с системой RIA-генов. 1 лиц, занятых в производстве антибиотиков выявлены нммуногенетические маркеры наиболее высокого профессионального риска: HIA-антагены DR4 , BI3 и HIA - маркеры устойчивости к заболеванию - DQffl, BI2. При наличии в фенотипах антигенов ПА BI3 или антигенов HIA DR4 отмечается ранний дебют заболевания, в сроки до 2-х лет от первого производственного контакта с антибиотиками. Выявленные маркеры мыут быть использованы как гест для проведения профессионального отбора.

4. Разработанные и внедренные меры профилактики (совершенствование производственной технологии, улучшение санитарно-гигиенических условий) и патогенетические методы лечения (противовоспалительная, антимикоткческая, местная терапия, компенсация желудочно-кишечной патологии) позволили снизить заболеваемость у лиц, занятых производством антибиотиков на 14$.

5. Существующая в настоящее время система установления и регистрации профессиональной кожной патологии приводит к занижению

ее показателей; основной причиной этого является противодействие администрации предприятий, данное положение требует пересмотра. Введение элементов страховой медицина на производстве, по нашему мнении, позволит во мноюм разрешить эху проблему.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Богуш И.Г. Профдврыагозы у лиц, занятых на производстве аи-тилтиков. - В сб.: Профессиональные заболевания кожи. Н., 1982. -о. 117—118.

2. Богуш И.Г., Бачурин П.С., Яздовскнй В.В., 11!ахтмейстер И.Я., Алексеев Л.П. HIA и адлерга зские контактные дерматозы у яиц, занятых в производстве антибиотиков. - Веотник дерматологии и венерологии. - 19°5. - И!, - о, 54-56.

3. Богуш П.Г., Иольнер A.A., Савельева В.Ф., Багаева Л.В. Состояние иммунологического статуса у лиц с заболеваниями кожи, занятых в промышленной производстве антибиотиков. Тезисы докладов 71 Всероссийского съезда дерматологов а венерологов. - Москва, IS89, часть Н, о. 413.

4. Хаитов P.M., Алексеев 1,11., Яздовокий В.В., Бачуркн П.С., Бшуш П.Г. Нмвдногег,етач:зские шркеры профессионального риока развитая аллергических контактных дерматозов при воздействии антибиотиков. - Иммунология, ■ 1990. - Я 6. - с. 45-47.

участок шюьнтепьиой ,~£хнмки вонц амн ссср

попп. к печати 21 И <}| п • |ГкаГз^5 тиран i00 ä<i" "