Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Акушерские аспекты биохимического скрининга беременных на альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин

На правах рукописи

СОЛУЯНОВА Людмила Анатольевна

АКУШЕРСКИЕ АСПЕКТЫ БИОХИМИЧЕСКОГО СКРИНИНГА БЕРЕМЕННЫХ НА АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИН И ХОРИОНИЧЕСКИЙ

ГОНАДОТРОПИН

14 00 01-Акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Пермь-2007

ооз

003173864

Работа выполнена на базе кафедры ак>шерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им академика Е А Вагнера Росздрава» и Городского диагностического центра пренатальной диагностики и планирования семьи МУЗ МСЧ № 9 г Перми

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Падруль Михаил Михайлович Официальные оппоненты:

доктор медицинских па\к, профессор Голдырева Елена Владимировна: кандидат медицинских паук Трушков Андрей Геннадьевич

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение Уральский Научно-исследовательский инс1иту1 охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий, г Екатеринбург

Защита диссертации состоится « » ___ 2007 г в _ часов на

заседании диссертациониого совета Д 208 067 04 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е А Вагнера Росздрава» (614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА им акад Е А Вагнера Росздрава» (г Пермь, ул Коммунистическая, 26) и на сайте академии www psma ru

Автореферат разослан « » ____ 20071

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А. Сандакова

Актуальность проблемы. В настоящее время врожденная патология плода (ВПГ1) п Российской Федерации занимает прочное второе место в структуре младенческой заболеваемости и смертности после отдельных состояний перинатального периода (Медведев М В , Юдина Е В , 2002, Патрушев А В , 2006) В развитых странах Европы и Северной Америки ВГ1П выходит на первое место в струюуре перинатальной и младенческой смертности (Жульченко JIA, 2003, Adams М М.2001)

Частота врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалии (ХА) у новорожденных составляет 4-5% (Г снетецкая В А , Мальберг О Л , 2003)

По данным Национального центра гго врожденным дефектам (США) в мире ежегодно рождается от 10 до 20 млн детей с врожденными аномалиями Доля этой патологии в структуре как перинатальной, так и младенческой смертности составляет 20% (Новиков В 11, 2004) По данным ВОЗ, частота врожденных и насчедсгвенных заболеваний (ВШ) составггяет 4-6%, из них ВПР - 2,5%, хромосомные аномалии - 0,8% и моногенные заболевания — 1% До 7% мер'1 порождений обусловлены B1I3, а выжившие дети, как правило, становятся гч>бокими инвалидами и требуют лечения, особого ухода и социальной опеки (Баранов ВС, 2004, Haddow J, Palomaki G, 1999) Перечисленные факты убедительно доказывают, что врожденная патология плода представляет собой серьезную медицинскую и социальную пробпемы

Решающая роль в профилактике ВИЗ принадлежит прснатальной диагностике, приоритетной задачей которой остается сегодня их своевременное выявление и предупреждение рождения больного ребенка В связи с тем, чю большинство этих забочевании не поддаются лечению, становится актуальной проблема выделения с помощью скрининговых методов из общего потока беременных группы риска, в которой необходимо проведение дополнительных методов исследования на vровне перинатального центра дтя своевременной постановки диагноза и определения оптимальной акушерской тактики (Юдина Е В , Медведев М В , 2002, Snijders R J , Nicolaides 1995)

В настоящее время во многих странах для оценки состояния плода во время беременности проводится биохимический скрининг, основанный на определении в материнской крови концентрации продуктов фетоплацентарного комплекса (ФПК)

В нашей стране, согласно приказу МЗ РФ № 457 от 28 12 2000 г « О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике ВИЗ у детей», всем беременным в сроке 16-20 недель рекомендуется проведение исследования крови на содержание альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГЧ), которые считаются наиболее изученными и значимыми среди белков и гормонов «зоны беременности» (Шмагель К В , Черешнев В А, 2003, Кулаков В И, 2004)

Несмотря на многолетнюю историю изучения физиологической роли этих маркеров, в практическом здравоохранении основной целью скрининга на АФП и ХГЧ остается формирование группы риска по синдрому Дауна и дефектам заращения нервной трубки (Nicolaides К, 2007) Данные о чувствительности и специфичности этих маркеров по отношению к различным хромосомным аномалиям и врожденным порокам развития в работах разных авторов весьма противоречивы ( Spenser К et al, 2000, Waller D К, 1996)

Наряду с врожденными аномалиями развития, нарушения морфофункционального состояния плаценты представляют собой одну из основных причин осложненного течения беременности и родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности (Сидорова И С , Макаров И О ,2005)

В последние годы накопилось достаточно факторов, свидегельствующих о существенной роли АФП и ХГЧ в рефляции гестационного процесса (Павлова Н Г , 2004, Шмагель К В , 2003, Spenser К, 2000, Haddow J , 1998) Литературные данные о применении их в скрининговом режиме как доклинических маркеров таких акушерских осложнений как фетоплацентарная недостаточность (ФПН) поздний гесгоз, иммунноконфликтная беременность, антенатальная асфиксия плода, крайне неоднозначны (Robinson L , 1989, Morssmk L , 1997, Cuckle H, 1990, Wald N, 1990) Практически не освящены вопросы возможности профилактики таких состояний на стадии биохимических нарушений

Все вышесказанное диктует необходимость дальнейшего углубленного изучения акушерских и генетических аспектов биохимического скрининга беременных с целью повышения эффективности пренатального мониторинга.

Цель настоящего исследования - совершенствование методов пренатальной диагностики врожденной патологии плода и акушерских осчожнений на основании комплексной оценки функционирования системы мать - плацента -плод

Основные задачи исследования

1 Определить влияние различных факторов риска на формирование фетоплацет арной недостаточности, пороков развития и хромосомной патологии плода

2 Изучить региональные особенности уровней альфа-фетопротеина, хориопическо1 о гонадотропина при физиологической беременности и разработать региональные нормативы для каждого маркера в скрининговые сроки (16-20 недель)

3 Установить взаимосвязь между уровнями альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина во 2 триместре и возникновением акушерских осложнений, и ну чин особенности течения беременности, родов и состояния новорожденных у женщин, имеющих различные отклонения сывороточных маркеров

4 Оценить диагностическую значимость каждого биохимического маркера в пренатальной диагностике хромосомной патологии и пороков развития, изучить спектр скрининг-позитивных аномалий

5 Обосновать возможность и эффективное^ применения определения концентраций альфа-фетопротеина и хорионическо1 о гонадотропина в сроке 16-20 недель в качестве скринингового метода при формировании гр\ппы риска по фетончацентарной недостаточности и задержке внутриутробно! о развития плода

Научная новизна исследования Впервые разработаны нормативы уровней АФП. ХГЧ в сыворотке беременных для Уральского региона Проведен сравнительный анализ эффективное ги биохимического скрининга со скринингом по возрасту, анамнезу, эхографии Определена чувствительность и специфичность сывороточных маркеров к различным хромосомным аномалиям и ВГ1Р, у станов теп

спектр ВПР, диагностируемых с помощью метода Доказано, что ХГЧ, наряду с АФП во II триместре является маркером аномалий развития плода Оценена диагностическая значимость их в ранней диагностике и профилактике развития акушерских осложнений Доказано, чю определение АФП и ХГЧ в крови беременных в сроке 16-20 недель может использоваться как скршшнговый метод в формировании группы риска по ФПН Проведен сравнительный анализ эффективности табораторных и инструментальных методов пренаталыюй диагностики в прогнозировании и диагностике морфофункциональных нарушений в ФПК

Теоретическая и практическая значимость Полученные данные расширяют наши представления о диагностической значимости биохимического скрининга беременных на АФП и ХГЧ, ограниченные в литературе, в основном, формированием группы риска по синдрому Дауна и некоторым ВПР плода

Установленные региональные нормативы АФП и ХГЧ для скрининговых сроков беременности позволяют сократить число ложноположительных и ложноотрицательных результатов, тем самым снизить кошчество необоснованных инвазивных процедур, повысить уровни чувствительности и специфичности метода к различным врожденным аномалиям

Разработанные схемы формирования групп акушерского и генетического риска с учетом региональных особенностей основанные на компчекспой динамической оценке морфофункционального состояния ФПК позволяют оптимизировать пренатальную диагностику многих ВПР и хромосомных дефектов плода, морфо-функциональных нарушений в системе мать - плацента - плод и своевременно сформулировать оптимальную тактику ведения беременности и родов

Положения, выносимые на защиту

1 Разработка региональных нормативов для альфа-фетопротеина и хорионического гопадотропина в сыворотке крови беременных в сроке 16-20 недель позволяет повысить эффективность биохимического скрининга в отношении многих врожденных пороков развития, хромосомных аномалий

плода и использовать определение данных маркеров как скрининговый метод с целью формирования группы риска по фетоплацентарной недостаточности и задержке внутриутробного развития плода

2 Доминирующую роль в оценке риска по формированию данной патологии И1 рают факторы, связанные с беременностью длительная угроза прерывания в I и II триместрах, высокая лекарственная нагрузка, инфекции в I и И триместрах, эхографические (нарушения плацентации, аномалии строения плаценты и пуповины, аномальное количество вод, преждевременное созревание плаценты) и биохимические маркеры (альфа-фетопротеин, хорионический гонддотропин), гемодинамические нарушения в сосудах феоплацентарного комплекса, выявленные при допплерографии во втором триместре

3 Комплексная динамическая оценка морфо-функционального состояния системы мать - плацента - птод является основой своевременной диагностики акушерских осложнений и профилактики перинатальных потерь

Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены и обсуждены на Научной сессии ПГМА (Пермь, 2004, 2005 и 2007 гг) , межрегиональной конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2005г) , конференции молодьгх ученых ПГМА (Пермь, 2007)

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного, педиатрического и ФУВ ГОУ ВПО «Пермская медицинская академия им ак Е A Bai нера Росздрава»

Внедрение в практику Уровень внедрения - региональный Усовершенствованный алгоритм пренатальной диагностики и мониторинга внедрен в практику городскою перинатального центра МСЧ №9, женских консультаций i Перми и Пермскою края

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО «Пермская медицинская академия им ак Е А Вагнера Росздрава»

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, рекомендаций практическому здравоохранению Библиография представлена 204 литературными источниками (113 работами отечественных и 91 - зарубежных авторов) Изложенный материал иллюстрирован 49 таблицами и 14 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе Городско1 о диагносгического центра пренатальной диагностики и планирования семьи (ГДЦ) МСЧ №9 в период 2004-2007 гг

Проведено комплексное клинико-лабораторно-ине^ ментальное обследование 1576 беременных женщин г Перми, прошедших биохимический скрининг на АФП и ХГЧ в сыворотке кровк в сроке 16-20 недель гесгации У всех пациенток проведен аначиз анамнестических данных, включающий семейный, анамнез жизни, соматический и акушерско-гинекологический Всем пациенткам проведено медико-генетическое консультирование с оценкой индивидуального риска по рождению ребенка с ВНЗ Ультразвуковой скрининг II и III триместра также производился на базе ГДЦ всем обслед} смым

На основании статистическою анализа 2019 определений АФП и ХГЧ метоцом ИФА определены региональные нормагивы (медианы) для обоих маркеров на каждую неделю гестации для интерпретации их в МоМ С учетом установленных нормативов и традиционных факторов сформированы 1руппы риска по ВПР, ХА плода и ФПН, в которых проводился комплексный динамический мониторинг состояния ФПК

Проведен анализ течения беременности и родов у 94 женщин с ВПР, 15 пациенток с ХА плода, выявленными пренаталыю или после рождения ребенка

Проведена сравнительная оценка npoi ностической ценности методов пренатальной диагностики у 106 беременных с подтвержденной ФПН

Комплексное обследование женщин включало определение АФП и ХГЧ в скрининговом режиме в сроке 16-20 недель, эхографию, допплерометрию, кардиотокографию, обследование на урогенитальные инфекции и инфекции TORCH-комплекса По показаниям использовались инвазивные методы пренатальной диагностики (кордоцентез) с последующим кариотипированием пчода

Морфологические изменения ФПК и ВПР подтверждались патолого-анатомичееким и гистологическим исследованиями

Определение уровней АФП и ХГЧ проводилось всем обследованным женщинам в сроке 16-20 недель беременности в скрининговом режиме на базе ГДЦ МСЧ № 9 г Перми на основе ИФА с применением наборов реагентов для ИФА АФП и ХГЧ в сыворотке крови фирмы «Алкор Био», Санкт-Петербург Определение срока беременности дня расчета биохимических показателей производилось с учетом ультразвуковой фетометрии Результаты исследований АФП и ХГЧ в сыворотке крови матери интерпретировались в МоМ ( как кратность медиане, разработанной нами для данной лаборатории на основании анализа 2019 исследований в период с 2003 по 2006 i г ) На основании полученных результатов производился расчет индивидуальною риска но хромосомной патологии плода

Эхографическое обследование при беременности проводилось всем обследуемым женщинам в сроке 10-14, 20-24, 30-34 недели на ультразвуковом сканере Aloka-5500 Во втором и третьем триместрах всем женщинам проводилась доиплерометрия с оценкой кровотока в маточных артериях, артериях пуповины, аорте пчода и средней мозговой артерии с расчетом систоло-диастоличекого отношения, индекса резистентности, пульсационного индекса

По показаниям в группе риска но хромосомной патологии плода производился трансабдоминальный кордоцентез с последующим кариотипированием плода в условиях цитогенетическои лаборатории МСЧ № 9

Цифровой материал, полученный в результате исследований, обрабатывали методом вариационной статистики на компьютере Pentium с использованием программы Microsoft Excel 2003 дчя сравнения показателей в вариационных рядах

вычисляли среднюю арифметическую величину (М) и стандартную ошибку средней (ш) Определение показателя существенной разницы между двумя средними арифметическими и их стандартными ошибками проводили по критерию Стьюдента (0 Разница считалась достоверной при уровне значимости Р<0,05, то есть, когда вероятность различия была более 95%

Результаты статистической обработки данных визуализированы с помощью габлиц, графиков и диаграмм

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Большое число ложноположительных результатов и недостаточная эффективность биохимического скрининга в отношении синдрома Дауна послужила поводом для изучения кривых распределения уровней АФГГ и ХГЧ в скрининговые сроки для жительниц нашего региона и разработки собственных медиан для каждого биохимически о маркера

Методом случайной выборки отобраны 2019 случаев определения АФГ1 и ХГЧ в крови у беременных г Перми в сроке 16-20 недель На основании статистического анализа полученных данных разработаны медианы на каждую неделю скрипишовою срока

Как показали наши исследования, концентрация АФГ1 в сыворотке крови беременных с 16 до 20 недель линейно возрастает, а ХГЧ постепенно снижается, что согласуется со многими проведенными ранее исследованиями (габл 1) Полученные средние уровни и медианы АФП оказались достоверно выше аналогичных показателей в предложенных ранее для проведения биохимического скрининга рекомендациях (рис 1) Медианы уровней ХГЧ в крови во II триместре, разработанные для наше! о региона также отличались от общероссийских (рис 2)

Таблица 1

Медианы АФП и ХГЧ в сроке 16-20 недель

16 недель 17 недель 18 недель 19 недель 20 недель

АФП, нг/мл 38,3 47,1 54,9 60,7 71

ХГЧ, мМЕ/мл 37,3 32,3 29,9 25,4 22,4

_________ Срок гестации _______________ _____

—Собственные уровни АФП !

Медианы АФП, предложенные МГЦ, г. С-Петербург

Рис. 1. Особенности уровней АФП в сроке ¡6-20 недель у беременных г. Перми.

—Собственные медианы ХГЧ

I

! —»- Медианы ХГЧ, рекомендованные МГЦ, г.С-Петербур:г

Рис. 2. Особенности уровней ХГЧ в сроке 16-20 недель у беременных г. Перми.

Для оценки прогностической значимости различных изменений концентраций АФП и ХГЧ в пренатальной диагностике патологии плода и ФПК мы проследили исходы беременности у 1576 пациенток в зависимости от выявченных в результате биохимического скрининга отклонений

Результаты исследований интерпретированы в МоМ как кратность медиане, разработанной нами на каждую неделю скрининг ового срока для каждого маркера За нормальные принимали значения равные 0,7-2,0 МоМ В результате, концентрации в пределах 1естационной нормы установлены у 1310 беременных, что составило 83,1% Различные отклонения однот или обоих сывороточных маркеров имели 266 (16,9%) женщин В группе пациенток с изолированным снижением АФП или ХГЧ случаев выявления аномалий развития плода мы не наблюдали У одной женщины (7,7%) с пониженным до 0,3 МоМ уровнем АФП беременность закончилась самопроизвольным выкидышем в сроке 21-22 недели на фоне артериальной гипертензии и НЛО

Частота преждевременных родов в группах со снижением как АФП, так и ХГЧ была одинаково высокой (61,5 и 50% соответсчвенно) в сравнении с группой беременных с нормальными биохимическими показателями

В случаях снижения обоих маркеров (от 0,1 до 0,6 МоМ) мы выяви чи высокую вероятность самопроизвочьного прерывания беременности (50%) в течение 1-5 недель с подтверждением во всех случаях гистологическим исследованием развития декомпеисированной кронической ФПН, несмотря на комплекс проводимых лечебных мероприятий В 25% при умеренном снижении АФП до 0,6-0,7 МоМ и ХГЧ до 0,6 МоМ у плода диагностирован в последующем синдром Эдвардса (трисомия 18)

Группа со снижением АФП и повышением ХГЧ в крови матери во втором триместре характеризовалась высоким риском хромосомной патологии плода, которая была выявлена у 8 из 36 беременных с такими отклонениями сывороточных маркеров У 16,7% пациенток данной группы сформировалась хроническая ФПН

Наиболее часто ВПР ассоциировались с повышением АФП, а также одновременным повышением обоих маркеров (54,5 и 55,9%) Аномалии развития

были выявлены у половины плодов с подобными изменениями, в то время как при нормальных уровнях ЛФП и ХГЧ частота ВПР составила 1,9%

Наиболее неблагоприятным в прогностическом плане в отношении ФПН и ЗВРП можно считать повышение обоих маркеров и повышение ЛФП при пониженном уровне ХГЧ ФПН сформировалась у 42,6% пациеток группы с повышением обоих маркеров и у 100% женщин с повышением АФГ1 при сниженном ХГЧ ЗВРП досюверно чаще диагностирована в последующем у беременных в группах с повышением АФП и ХГЧ, чем у женщин с концентрациями биохимических маркеров в пределах i естационной нормы

Показатели перинатальной смертности при повышении АФП в 34 раза превышали таковые в ipynne без оислонений маркеров Таким образом, отклонения уровней ЛФП и ХГЧ в сыворотке крови беременных во II гриместре коррелируют с неблагоприятными исходами беременности и являются прогностически значимыми в диагностике врожденной патологии плода и ФПК

Наше исследование показало высокую чувствительность скрининга не только к синдрому Дауна, но и к синдрому Эдвардса Доказано, что повышение АФП и ХГЧ является маркером ФПН и многих ВПР, что позволяет сформировать концентрированную ipynriy риска по врожденной патологии плода и ФПК уже в сроке 16-20 недель для осуществления в ней динамического наблюдения на уровне перинатального цен фа с целью своевременного определения оптимальной акушерской тактики

Проведен подробный анализ результатов биохимического скрининга у женщин с ВПР и ХЛ плода

Основную ipynny составили 10S пациенток, у которых пренатально или после рождения были диагностированы ВПР и/или ХА плода или новорожденного в Городском перинатальном центре МСЧ №9 за период 2004-2007 гг В структуре основной группы выделены 2 подгруппы в зависимости от типа выявленных врожденных аномалий

В подгруппу IA включены 94 женщины, у которых диагностированы ВПР плода пренатально (86 езучаев) или после рождения ребенка (8 случаев), в подгруппу 1Б - 11 беременных, у которых с помощью инвазивных методов

выявлены хромосомные абберации плода и 4 женщины, беременность у которых закончилась рождением детей с грубыми хромосомными синдромами

В контрольную группу (II группа) вошли 280 пациенток, беременность у которых закончилась рождением детей без ВНЗ

На I месте в структуре ВПР были аномалии развития ЦНС (18%), на II месте - дефекты передней брюшной стенки (16%), на III месте - пороки мочевыделительной системы (13,8%) Выявляемос1ь ВПР в основной группе составила 91,5%

Средний уровень АФП в IA группе был достоверно выше, чем в контрольной (4,98±1,06 и 1,1±0,31 МоМ соответственно) Средний уровень ХГЧ также оказался выше в группе с ВПР (2,48±0,88 и 1,21± 0,42 МоМ соответственно)

Таблица 2

Сравнительная оценка средних уровней АФП и ХГЧ при нормальном

развитии плода и ВПР

Показатели Группа IA (п=94) Группа И (п=280)

Средний уровень АФП 4,98± 1,06 МоМ 1,1±0,31 МоМ

Средний уровень ХГЧ 2,48± 0,88 МоМ 1,21± 0,42 МоМ

Нормальные показатели АФП и ХГЧ имели 25 (26,6%) женщин с ВПР Отклонения биохимических маркеров выявлены у 69 (73,4%) беременных этой группы Наиболее часто при ВПР наблюдали повышение обоих показателей (40,4%) и изолированное повышение АФП (25,5%) Кроме этого, в 5,3% случаев IA группы регистрировали резкое повышение АФП до 4,6-8,4 МоМ при одновременном снижении ХГЧ до 0,4-0,6 МоМ Необходимо отметить, что в 4 из них в течение ipex недель диагностировали неразвивающуюся беременность Два случая ВПР плода характеризовались изолированным повышением ХГЧ при нормальной концентрации АФП (омфалоцеле и общии АВК) Анализируя результаты биохимического скрининга и исходов беременностей можно сделать вывод о чувствительности биохимического скрининга к широкому спектр} аномалий развития плода (табл 3)

Таблица 3

Средние уровни АФП и ХГЧ при различных ВПР плода, выявленных _ црепатально__

ВПР плода АФП, МоМ ХГЧ, МоМ

Аномалии развития ЦНС

Анэнцефалия 8,6 2,9

Изолированная гидроцефалия 4,4 2,8

Энцефалоцеле 5,3 1,0

Спшшо-мозговая фыжа 6,8 2,1

Синдром Денди-Уокера 2,7 1,5

Аневризма вены Галена 0,8 1,1

Лицевых структур и шеи

Кистозная гифома 6,9 7,3

Расщелина губы и/ или неба 2,4 0,8

Легких и диафрагмы

Кистозно-аденоматозный порок легких 3,2 2,5

Диафрагмальная грыжа 2,8 2,9

Сердца и магистральных сосуоов

Дефект межжелудочковой перегородки 1,1 2,0

Общин атрновентрикулярныи канал 0,8 4,8

Гипопласгический синдром левых отделов сердца 2,6 1,8

Транспозиция магистральных сосудов 1,9 1,4

Тетрада Фалло 2,7 3,5

Передней брюшной стенки

Гастрошизнс 6,4 2,6

Омфалоцете 3,7 2,7

Жечудочно-кишечного тракта

Атрезия пищевода 2 9 1,2

Атрезия гонки о и готстого кишечника 3,3 3,4

Мочевыделип.ечьной системы

Агенезпя почек 4,7 3,8

Мультикистозная дисплазия ночек 4,0 1,7

Поликнстозная болешь почек 3,6 1,3

- инфантильного типа

- взрослого типа

Обструктивиые уропатии (гидронефроз) 5,4 2,4

Опорно-двигатепыюй системы

Ахондроплазия 1,1 3,0

Полидактилия 1,3 1,9

Аплазия лучевой кости 0,8 1,6

Опухоли плода

Рабдомиома 2,5 2,8

Крестцово-копчиковая тератома 3 5 3,1

Киста яичника 1,5 0,7

Множественные пороки развития (МВПР) 2,8 2,7

Скрининг-позитивными в нашем исследовании были

1 аномалии развития ЦНС анэнцефалия, гидроцефалия, спинно- мозговая и черепно-мозговая грыжи, синдром Денди-Уокера,

2 легких и диафрагмы кистозно-аденомагозный порок легких, диафрагмальная грыжа,

3 ЖКТ и брюшной стенки омфалацеле, гастрошизис, атрезия кишечника,

4 почек мульгикистозная дисплазия, поликистоз инфантильного и взрослого типов, обструктивные уропатии,

5 опухоли кистозная гигрома, тератома крестцово-копчиковая, рабдомиома,

6 МВПР плода.

Скрининг-негативными ВНР можно считать 1 ВПС (гипоплазия легочной артерии, ДМПГТ, ДМЖП, коарктация аоргы), аномалии развития ЦНС аневризму вены Галена, агенезию мозолистого тела,

2 аномалии опорно-двшателыюй системы ахондронлазию, полидактилию, аплазию лучевой кости,

3 расщелину губы ,

4 кисты яичника

Проанализировав результаты биохимическою скрининга в группе с хромосомной патологией плода (1Б), мы пришли к выводу о достаточно высокой его чувствительности к синдрому Дауна и синдрому Эдвардса у плода

Средний уровень АФП в ней был достоверно ниже, а ХГЧ достоверно выше в основной группе 1Б, чем в контроле (табл 4)

Таблица 4

Сравнительная оценка средних уровней АФП и ХГЧ при нормальном

развитии плода и ХА

Показатели Группа 1Б (п 94) Группа И (п=280)

Средний уровень АФП 0,68± 0,66 МоМ 1,1 ±0,31 МоМ

Средний уровень ХГЧ 1,98± 0,88 МоМ 1,21± 0,42 МоМ

У двух из 12 беременных плодом с синдромом Дауна показатели АФП и ХГЧ находились в пределах нормы (от 0,7 до 2,0 МоМ), в обоих случаях женщины не попали в группу риска по ХА, эхографических маркеров также выявлено не было Диагноз ребенку- поставлен только после рождения

У 8 пациенток 1Б группы было выявлено снижение АФП до 0,5 - 0,68 МоМ и повышение ХГЧ от 2,1до 5,8 МоМ, которое, как известно, считается фактором риска по синдрому Дауна Всем 8 женщинам предложено пренатальное кариотипирование плода В 7 случаях проведение кордоцентеза поволило выявить 7 плодов с трисомией - 21 и прервать беременность до начата периода жизнеспособности плода Одна пациентка от инвазивной диагностики отказалась В этом наблюдении беременность закончилась рождением ребенка с синдромом Дауна

В двух из 12 случаев трисомии - 21 выявлены высокие уровни ХГЧ (4,3 и 4,7 МоМ) во втором триместре при нормальных концентрациях АФП (1,3 и 0,9 МоМ)в крови В обоих случаях пренаталыю диагностирован синдром Дауна, беременность прервана по медицинским показаниям

Синдром Эдвардса был выявлен у 1 плода с помощью кордоцентеза с последующим кариотипирсванием Показанием к инвазивной диагностике послужили эхографические маркеры ХА В одном случае трисомия - 18 диагностирована у новорожденного с ВПС У обеих женщин показатели АФП и ХГЧ были ниже гестационной нормы и составляли соответственно 0,59 и 0,69 МоМ для АФП и 0,7 и 0,34 МоМ длч ХГЧ

У одной пациентки с повышением ХГЧ до 7,7 МоМ с помощью кордоцентеза, проведенного в сроке 21 нед, диагностирован синдром Гернера Показаниями к проведению ипва винного вмешательства послужили возраст 38 тст и отклонение биохимического маркера (ХГЧ)

Подводя итог вышесказанному, можно сделать вывод о достаточно высокой эффективности опредетения в сыворотке крови АФП и ХГЧ во втором триместре в формировании группы риска по ВПР и ХА плода при соблюдении принципов скринингового исследования Разработка региональных нормативов для АФП и ХГЧ в сыворотке крови беременных в сроке 16-20 недель позволяет повысить

эффективность биохимического скрининга в отношении многих ВПР и ХА плода и использовать определение данных маркеров как скрининговый метод с целью формирования группы риска по ФПН и ЗВРП

Нами проведена оценка прогностической ценности традиционных факторов риска и методов пренатальной диагностики врожденной патологии плода, проводимых в регионе

Средний возраст женщин в группах с ВПР и ХА достоверно не отличался Возраст старше 35 лет достоверно чаще имел место у беременных обеих основных подгрупп, чем в группе контроля (13,8, 26,7 и 9,3% соответственно) Число пациенток моложе 18 лет также выше оказалось в группах с ВПР и ХА плода (10,6, 26,7 и 7,1% соответственно)

При анализе профессиональной принадлежности отмечено, что занятость женщин на вредном производстве в основных подгруппах достоверно не отличалась от таковой в группе контроля (2,1, 6,7 и 5,4% соответственно) Доля курящих и принимавших в течение беременности наркотические средства женщин также принципиально не отличалась Злоупотребляющих алкоголем пациенток в основных подгруппах не было, в то время как в контрольной группе их доля составила 1,1%

Частота эксграгенигальиых заболевании в группах достоверно не оыичалась и составила в группе с ВПР 59,6%, с хромосомными дефектами плода -60%, в контрольной -61,1%

В структуре соматической патологии у женщин как основной так и контрольной групп, преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (30,9, 40 и 29,6% соответственно) На 2 месте оказались хронические заболевания мочевыделительной системы, частота встречаемости которых между группами существенно не отличалась (23,4, 26,7 и 26,1% соответственно) При анализе экстрагенитальной заболеваемости выявлено, что патология эндокринной системы у беременных плодом с ВИЗ встречается несколько чаще (18,1 и 20%) по сравнению с группой контроля (10,0%) ВПР плода были выявлены у 3 женщин (3,2%), страдающих сахарным диабетом и нарушением липидного обмена и у 14 беременных (14,9%) с патологией щитовидной железы В подгруппе Б у 3

пациенток (20%) с заболеваниями щитовидной железы пренатально выявлены хромосомные дефекты плода

При анализе структуры хинекологической заболеваемости установлено, что достоверно чаще у беременных с аномалиями развития по сравнению с контрольной группой имели место хронические воспалительные заболевания матки (12 и 3,93% соответственно) и придатков (24,07 и 12,1% соответственно)

При исследовании репродуктивной функции пациенток выявлено, что у беременных основной группы частота самопроизвольных выкидышей в анамнезе (12,9%) и привычное невынашивание (3,7%) были достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (2,14 и 0,4% соответственно) Число женщин, имевших в прошлом медицинские аборты, в обеих группах существенно не отличалось (27,8 и 28,6%) Осложнения предыдущих родов и послеродового периода также достоверно не различались у беременных I и II групп Антенатальная гибель в анамнезе имела место у 1 нашей пациентки с выявленным при настоящей беременности синдромом Эдвардса у плода (0,9%) В контрольной группе перинатальные потери в анамнезе наблюдались у 2 женщин (0,71%) У 2 наших пациенток II группы установлен факт рождения в прошлом ребенка с синдромом Дауна В обоих случаях семейные пары кариотинированы, носительства супругами хромосомных перестроек выявлено не было Настоящая беременность у обеих пациенток закончилась рождением здоровою ребенка

В контрольной группе были диагностированы 2 случая носительства одним из супругов семейной хромосомной транслокации, частота которой составила 0,71%

Проанализировав течение настоящей беременности у пациенток основной и контрольной групп, установлена взаимосвязь между частотой отдельных осложнений гестационного процесса и наличием у плода врожденных аномалий разви гия

Частота угрозы прерывания в период эмбриогенеза в группе с аномалиями развития плода была ночги в 3 раза выше, чем в контрольной (22,2 и 7,14% соответственно) Частота развития раннего токсикоза достоверно не отличалась в обеих группах (14,8 и 15,7%) ОРВИ в I триместре беременности перенесли 12

женщин (9,26%) основной и 16 (5,7%) - контрольной группы Частота угрозы прерывания беременности во II триместре была достоверно выше в группе ВПР и ХА плода, чем в контроле (14,8 и 4,29% соответственно) Беременность в основной группе протекала на фоне ФПН в 10 раз чаще, чем в контрольной (33,3 и 3,2% соответственно) В 12 наблюдениях аномалии развития плода сочетались с ЗВРП (11,1 по сравнению с 0,4% в контрольной группе) У 6 плодов с ВПР, то есть в половине случаев, признаки ЗВРП выявлены уже на II скрининговом УЗИ Достоверно чаще, чем в контрольной группе, при беременности с ВПР плода диа1 ностировали аномалии расположения плаценты (8,4 и 3,5% соответственно)

Данные наших исследований, свидетельствуют о высокой лекарственной нагрузке у беременных основной группы в 1 триместре В группе с ВПР плода достоверно чаще применялись спазмолитические, гемостатические, седативные препараты при лечении угрозы прерывания, метоклопрамид при печении раннего токсикоза Число беременных основной и контрольной групп, получавших в I триместре с профилактической цетью различные витамино-минеральные комплексы, существенно не различалось и составило 14,8 и 15 7% соответственно Фолиевую кислоту в период органо1енеза принимали 14 (12,9%) беременных основной группы, что отмечается в 2 раза меньше, чем в группе контроля - 67 (23,9%)

Связи между иммуноконфликтной беременностью, развитием раннею токсикоза, позднего гестоза и формированием ВПР в настоящем исследовании не установлено

Анализ результатов обследования пациенток на инфекции ТСЖСН-комплекса показал отсутствие достоверной взаимосвязи между их наличием у беременной и риском развития ВПР и ХА Специфические инфекционные заболевания диагностированы у 8 (7,4%) женщин основной, что достоверно выше, чем у женщин контрольной группы

Среди склонений нормальной эхографической картины в 1 триместре как в основной, так и в контрочыюй группах преобладают предлежание ворсинчатого хориона и признаки угрозы прерывания беременности, но при обследовании женщин I группы частота данных эхографических находок значительно превышает контрольные показатели

Расширение толщины воротникового пространства (ГВП) в I группе определяли достоверно чаще Из 4 наблюдений, в которых ТВП в сроке11-14 недель превышала 2,5мм в одном - в последующем у плода диагностирована трисомия - 21, в трех случаях - пороки сердца и магистральных сосудов Ультразвуковая диагностика в I триместре позволила выявить 3 случая ВПР (3,5% от выявленных ВПР), а также сформировать группу риска по хромосомной патологии плода с целью пренатального кариотипирования

Во втором триместре нормальная ультразвуковая картина наблюдалась у 25 пациенток (23,1% обследованных) основной группы Достоверно чаще при ультразвуковом исследовании во втором триместре в основной группе регистрировались такие особенности ФПК как ЗВРП, аномалии расположения плаценты, эхо-признаки ее утолщения, истончения, патология пуповины, а также аномальное количество вод и участки сокращенного миометрия В этом сроке была диагностирована значительная часть выявленных препатально BITP плода (90,7%)

42 беременным основной и 34 - контрольной групп произведено 78 допплерографических исследований во II триместре, выявленные 1емодинамические отклонения в системе мать-плацента-плод показали высокую частоту изменений КСК при ВПР и ХА Нарушения МТТТЖ выявлены у каждой третьей пациентки с ВПП

Изучая диагностическую ценность различных факторов в формировании морфо-функцион&льных изменений ФПК, мы провели подробный анализ течения беременности у 106 пациенток с хронической ФПН, подтвержденной гистологическим исследованием и сравнили прогностическую значимость отдельных факторов в формировании группы высокого риска по данной патологии

В контрольную группу вошли 212 беременных, не имевших морфо-функниональных отклонений ФПК

Средний возраст женщин в группах достоверно не различался Возраст старше 35 лет достоверно чаще имел место у беременных основной группы, чем группы контроля (12,3 и 9,4% соответственно) Число пациенток моложе 18 лет гакже выше оказалось в группах с ФПН (6,6 и 3,3% соответственно)

Занятость женщин на вредном производстве в основной группе достоверно не отличалась от таковой в группе контроля (5,7 и 4,7% соответственно)

Доля курящих женщин в основной группе была несколько выше, чем в контроле (7,5 и 4,2% соответственно) Злоупотребляющих алкоголем и принимавших наркотические средства пациенток в основной и контрольной группах не было

Частота экстраг епитальных заболеваний в группах также достоверно не отличалась и составила в группе с ФПН 56,7%, в контрольной — 59% В структуре соматической патологии у женщин как основной, так и контрольной групп, преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (26,4 и 29% соответственно) На 2 месте оказались хронические заболевания мочевыделительной системы, частота встречаемости которых между группами существенно не отличалась (24,5 и 27,8% соответственно) При анализе экстрагенитальной заболеваемости обращает на себя внимание высокая частота при ФПН таких заболеваний как синдром вегетативной дисфункции, артериальная гипергензия, нарушение жирового обмена и сахарный диабет

При анализе структуры гинекологической заболеваемости установлено, что достоверно чаще у беременных с ФПН по сравнению с контрольной группой имеют место хронические воспалительные заболевания матки (11,3 и 3,8% соответственно) и придатков (14 и 8% соответственно) Частота других гинекологических заболеваний в группах принципиально не отпичалась

При исследовании репродуктивной функции обследованных женщин выявлено, что у беременных основной группы частота самопроизвольных выкидышей (4,7%), абортов (27,3%) и преждевременных родов (2,8%) в анамнезе были достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (1,9, 17,9 и 0,9% соответственно) в то время как осложненное течение предыдущих беременностей, частота оперативных родов и перинатальных потерь существенно гге отличались

Проанализировав течение настоящей беременности у пациенток с ФПН установлена взаимосвязь между частотой отдельных осложнений гестационного процесса и риском формирования морфо-функциональных нарушений в системе мать-плацента-плод Частота угрозы прерывания в I триместре в группе с ФПН была в 2 раза выше, чем в контрольной (15 и 6,6% соответственно) Частота

развития раннего токсикоза достоверно не отличалась в обеих группах (11,3 и 9%) ОРВИ в Ггриместре беременности перенесли 10 женщин (9,4%) основной и 8 (3,8%) - контрольной группы

Данные наших исследований свидетельствуют о высокой лекарственной нагрузке у беременных основной группы в I триместре Прием беременными фолиевой кислоты вшамино-минеральных комплексов на формирование ФПН существенно не влиял

Частота угрозы прерывания беременности во II триместре была достоверно выше в группе с ФПН, чем в контроле (20,8 и 2,8% соответственно) Течение беременности, осложненной ФПН, характеризовалось высокой частотой анемии (14,2%), иммуноконфликтом (5,7%), аномалиями расположения плаценты (13,2%)

В основной группе поздний гестоз имел место в 6 раз чаше, чем в контроле Частота данного осложнения гестационного процесса составила при ФГШ 79,7% от числа беременностей, закончившихся родами

Наиболее частыми клиническими проявлениями хронической ФПН при беременности стали гроза преждевременного прерывания беременности, ЗВРГ1, ХВГП При каждой третьей беременности, осложнившейся ФПН в настоящем исследовании выявлены аномалии развития плода Анализируя результаты обследования на инфекции ТСЖСН-комплекса, еде тан вывод о значимости таких инфекции как краснуха, ВПГ, ЦМВИ в формировании хронической ФПН Специфические инфекционные заболевания диагностированы у 14 (13,2%) женщин основной, что достоверно выше, чем у женщин контрольной группы (4,7%) В структуре И11ПП у женщин обеих групп преобладали хламидиоз и трихомониаз Частота выявления неспецифических воспалительных заболеваний влагалища при ФПН принципиально не отличалась от таковой в контроле В структуре данной патологии в основной группе бактериальный вагиноз наблюдали чаще (12,3 и 8,5% соответственно)

Нормальная эхографическая каргича в сроке 10-14 недель наблюдалась у 64 (71,1%) обследованных с хронической ФГШ Среди ультразвуковых находок в I триместре как в основной, так и в контрольной группах преобладают предлежание ворсинчатого хориона и признаки угрозы прерывания беременности, но при

обследовании женщин I группы частота данных эхографических находок значительно превышала контрольные показатели Достоверно чаще при ультразвуковом исследовании во втором триместре в основной группе регистрировались такие особенности ФПК как ЗВРП, аномалии расположения плаценты, эхо-признаки ее утолщения, истончения, патология пуповины, а также аномальное количество вод

Допплерографические исследования в системе мать- плацента-плод показали высокую частоту изменений КСК при ФПН, начиная с 22 недель Нарушения МППК выявлены у каждой второй пациентки с хронической ФПН

Таким образом, в основе формирования групп риска по врожденной патологии плода и ФГШ лежат общие факторы риска Социально-бытовые факторы, соматическая патология, акушсрско-гинекологический и семейный анамнез являются недостаточно специфичными Факторы, связанные с беременностью длительная угроза прерывания и инфекции в Г и Д триместрах, высокая лекарственная нагрузка, эхографические (аномалии прикрепления и строения плаценты и пуповины, аномальное количество вод, преждевременное созревание плаценты) и биохимические маркеры (АФП и ХГЧ в сроке 16-20 недель), гемодинамические нарушения в сосудах ФПК, выявленные при допплерографии во втором гриместре играют доминирующую ро 1Ь в формировании группы риска по врожденной патологии плода и ФПН

Проведенные исследования показали, что факторы, связанные с беременностью длительная угроза прерывания и инфекции в I и II триместрах, высокая лекарственная нагрузка, эхографические (аномалии прикрепления и строения плаценты и пуповины, аномальное количество вод, преждевременное созревание плаценты) и биохимические маркеры (АФП и ХГЧ в сроке 16-20 недель), гемодинамические нарушения в сосудах ФПК, выявленные при допплерографии во втором триместре играют доминирующую роль в формировании группы риска по врожденной патологии плода и ФПН

Комплексная оценка морфо-функционального состояния системы мать-плацента-плод с применением биохимического и ультразвукового скрининга и допплерографии позволяют сформировать группу риска по врожденной патологии плода и ФПН и своевременно решить вопрос оптимальной акушерской тактики

выводы

1 Уровни АФП и ХГЧ при беременности в сроке 16-20 недель имеют региональные особенности Интерпретация показателей в МоМ и разработка региональных нормативов позволяет повысить эффективность биохимического скрининга и снизить число ложноположительных результатов в отношении многих ВПР и ХА плода

2 В основе формирования групп риска по врожденной патологии плода и по ФПН лежат общие факторы Доминирующую роль в оценке риска по формированию данной патологии играют факторы, связанные с беременностью длительная у1 роза прерывания в 1 и II триместрах, высокая лекарственная нагрузка, инфекции в I и II триместрах, эхографичеекие (нарушения пчацентации, аномалии строения плаценты и пуповины, аномальное количество вод,, преждевременное созревание плаценты) и биохимические (АФП,ХГЧ) маркеры, гемодинамические нарушения в сосудах ФПК, выявленные при допплерографии во втором триместре

3 Социально-бытовые факторы, соматическая патология, акушерско-I инеколо1 ический и семейный анамнез малозначимы для адекватного формирования группы высокого риска с целью проведения в ней дополнительных методов пренатальной диагностики на уровне перинатального центра

4 Диагностически значимым в пренатальной диагностике ВПР можно считать повышение как АФП, так и ХГЧ в сыворотке крови беременных женщин во втором триместре

5 Определение концентрации АФП и ХГЧ в сыворотке крови беременных в сроке 16-20 недель може1 быть использован в качестве скрииингового метода в формировании группы риска по ФПН и ЗВРП

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1 При обследовании беременных женщин проводить опредетепие концентраций альфа-фетопротеина и хорионическо1 о гонадотрошша в сроке 16-20 недель в скрининговом режиме с целью формирования группы риска по ВПР, хромосомной патологии плода, ФПН и ЗВРП

2 Биохимический скрининг в регионе должен проводится в условиях единой сертифицировашюй лаборатории с интерпретацией результатов анализов в МоМ с учетом разработанных региональных нормативов уровней АФГ1 и ХГ Ч За нормальные следует принимать значения сывороточных маркеров от 0 7 до 2 О МоМ

3 Беременных женщин, имеющих отклонения биохимических маркеров, следует относить к группе риска по врожденной патологии плода и ФГПС

4 В группе риска рекомендуется проведение расширенного пренатального мониторинга на уровне перинатального центра, включающего медико-генетическое консультирование, эхографию допплерометрию, по показаниям -инвазивные методы пренатальной диагностики

Список работ, опубликованных по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 5 работ

1 Биохимический скрининг в профилактике врожденных и наследственных заболевании // Материалы научной сессии 2005 года - Пермь-Ижевск, 2005 -С 79-81

2 К вопросу о показаниях к инвазивным методам пренатальной диагностики // Материалы V Российского Форума «Мать и дитя» - Москва, 2004 - С 386388 (Соавт ММ Падруль)

3 Комлексная оценка значимости факторов, влияющих на формирование врожденных пороков развития // Пермский медицинский журнал - 2007 -Т XXIV, № 1-2 приложение - С 97-100

4 Опыт внедрения инвазивных методов пренатальной диагностики хромосомной патологии плода в Пермском регионе // Материалы научной сессии 2004 года.-Пермь-Ижевск, 2004 - С 264-265

5 Роль биохимического скрининга в пренатальной диагностике ВИЗ /> Материалы научной сессии Саранской медицинской академии 2005 года -Саранск. 2005 -С 114-116

Подписано в печать 28 09 2007 Формат 60X90/16 Набор компьютерный Тираж 100 жч Уел печ л 1,0 Заказ № Ю2-к/2007

Отпечатано в типографии ИД «Пресстайм» Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105