Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Прогнозирование и диагностика антенатальных потерь

09-5 1737

Г(а правах рукописи

ЕВСЕЕВА ЗИНАИДА ПЕТРОВНА

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ДИАГНОСТИКА АНТЕНАТАЛЬНЫХ ПОТЕРЬ

14.00.01- акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Сагамонова Каринэ Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Федорович Олег Казимирович

кандидат медицинских наук

Лебеденко Елизавета Юрьевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития

Защита состоится в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г.Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «0» г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Антенатальная гибель плода составляет 77,9% среди мертворожденных детей. Данное осложнение гестации влечет ча собой не только репродуктивные потери, но в некоторых случаях может служить источником угрозы здоровью и жизни женщины (Доброхотова Ю.Э., 2006, Пустотина O.A., 2006). По мнению Гусак Ю.К. и соавт. (2000), совершенствование тактики ведения беременности и родов у данной категории беременных невозможно без тщательного анализа и изучения тонких патогенетических реакций, происходящих в организме женщины и приводящих к внутриутробной гибели плода.

При всем многообразии причин, провоцирующих гибель плода на различных папах беременности (генетические, иммунные, инфекционные, эндокринные и т.д.), морфологически они сводятся к нарастающей редукции эмбрионально-хорпального и маточно-плацентарного кровообращения в сочетании с инволютивными изменениями ворсин хориона, децидуальной ткани, накоплению фибриноида в межворсинчатом пространстве, перифокаль-пой лейкоцнтарпо-фибрииозной экссудативной реакции эндометрия, а на более поздних сроках гестации - к плацентарной недостаточности (Бурлев В.А., Зайдиева З.С., Тюпонпик В.Л., 2001, Радзинский В.Е., Оразмурадова A.A., 2005, Park Y.W. et al., 2005)

В настоящее время известно, что плацентарная недостаточность является основной причиной замедления развития и роста плода, его внутриутробной гипотрофии в результате нарушений питательной (трофической) функции плаценты, внутриутробной гипоксии, обусловленной изменением газообмена в плацен те, а также антенатальной гибели плода (Савельева Г.М. и соавт., 199!, Мелконов Э.Ю., Маркарьян И.В., 2003, Тютюнник В.Л., Зайдиева З.С.. Бурлев В.А., 2000).

Нарушение функции плаценты может происходить под влиянием различных повреждающих факторов - эндокринных, гипоксических, токсических, инфекционных; вследствие акушерской и экстрагенитальной патологии матери, экологических и фармакологических воздействий в период беременности (Головачев Г'.Д., 1983, Орлов A.B., 2003, Маркарьян И.В., Авруцкая В.В., Шабанова J1.IO. 2005, Сидорова И.С., Макаров И.О., 2007). В большинстве случаев компенсаторные изменения в плаценте сдерживают развивающуюся патологию.

Однако, длительное многофакторное воздействие приводит к значительному снижению адаптационных способностей организма женщины к условиям гестации и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций, вызывающих неминуемую гибель плода (Башмакова Н.В., 2000; Гнипова В.В., Сидслышкова В.М., 2003; Львова А.Г., 2003).

Результаты многочисленных исследований ограничиваются лишь констатацией тех патологических изменений, которые происходят в организме беременной со свершившимся фактом антенатальной гибели плода (Суворова Г.С., 2007, Баймурадова СМ., 2007, Зинченко И.В., 2007). Это значитель-

но снижает возможность своевременной диагностики, профилактики критических состояний плода и определения показаний к немедленному родораз-решению (Рымашевский Н.В. и соавт., 2000, Аржанова О.Н. и соавт., 2006, Ртгге .1. е! а1„ 2005).

В связи с этим очень важны исследования, способствующие появлению новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику критических состояний плода в различные сроки гестации, позволят выделить критерии безуспешности лечения и показания к родоразрешению, а также определят перспективы профилактики материнской и перинатальной заболеваемости и смертности при различных видах акушерской патологии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

На основании сравнительного изучения гормонального состава и показателей гемостаза, содержания специфических белков зоны беременности, факторов роста, параметров маточно-плацентарной гемодинамики у беременных с острым дистрессом, внутриутробной гибелью плода и у пациенток с физиологическим течением гестации выявить ранние диагностические и прогностические маркеры антенатальных потерь.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести сравнительное изучение гормонального состава крови (неконъюгированный эстриол, прогестерон, [3-субъединица хорнонического гонадотропииа), содержания специфических белков зоны беременности (протеин А, ассоциированный с беременностью, альфа-фетопротеин, плацентарный лактоген, трофобластический бета-1 - глобулин, альфа-2 - микроглобулин), факторов роста (фактор роста плаценты) в крови пациенток с физиологическим течением гестации, а также с субкомпенсированной и декомпилированной формами фетоплацеитарной недостаточности.

2. Изучить состояние гемостаза (тканевой и урокипазный активаторы плазминогена, ингибиторы плазминогена - РАУ-1, Д-димер) у пациенток клинических групп.

3. Провести анализ допплерометрических показателей в маточных, пуповинной и средней мозговой артериях плода у беременных с физиологическим течением гестации, субкомпенсированной и декомпенсированной формами фетоплацеитарной недостаточности.

4. Разработать дифференциально-диагностические критерии отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода.

5. Обосновать комплекс мероприятий по профилактике антенатальной гибели плода, а также показания к родоразрешению в группе беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами фетоплацеитарной недостаточности.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые:

- на основании комплексного изучения гормонального состава и показателей гемостаза, содержания специфических белков зоны беременности, факторов роста и показателей маточно-плацентарной гемодинамики у беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами фетопла-центарной недостаточности выявлены маркеры доклинической диагностики критических состояний и антенатальной гибели плода.

- разработаны прогностические критерии отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода, обоснована целесообразность антикоагулянтной терапии и определены показания для экстренного родо-разрешения.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенные комплексные исследования позволили углубить наши представления об этиопатогенетических механизмах развития антенатальных потерь в различные сроки гестации.

Выявленные закономерности осложненного течения гестации у беременных с критическими состояниями и антенатальной гибелью плода, позволили установить патогенетическую взаимосвязь дисфункции плаценты с нарушением гемостаза, уточнить дифференциально-диагностическое значение определения концентрации нерастворимого продукта деградации фибрина и маркера тромбинемии - D-димера в прогнозировании антенатальных потерь, разработать рациональные схемы мониторинга для прогнозирования и диагностики угрожаемых состояний плода.

Для практического здравоохранения с целью профилактики антенатальных потерь обоснована важность включения в алгоритм обследования беременных показателей состояния гемостаза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Полученные результаты внедрены в практику работы консультативной поликлиники, отделения патологии беременных и родильного стационара ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи». Разработанные практические рекомендации используются в лекционных курсах на семинарах для врачей ЮФО.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы представлены на научно-практической городской конференции акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2007, 2008 г.г.), семинарах врачей Южного федерального округа (2007,2008 г.г.). Результаты работы доложены на заседаниях проблемной ко-

миссии ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (2008, 2009 г.г.).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ -3.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 165 страницах и содержит введение, обзор литературы, главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Библиографический указатель включает 142 отечественных и 78 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 12 рисунками.

НАУЧНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Одним из ведущих этиологических факторов развития субкомпен-сированных и декомпенсироваиных форм фетоплацентарной недостаточности, приводящей к антенатальным потерям, является патологическая гиперкоагуляция с избыточным накоплением нерастворимых продуктов деградации фибрина - Д-димера.

2. Сывороточная концентрация Д-димера, не превышающая 400 нг/мл при нормальных концентрациях фактора роста плаценты и альфа-фетопротеина у беременных во II-III триместрах гестации, указывает на благоприятное течение и исход беременности. Увеличение содержания Д-димера более 740 нг/мл на фоне сниженной секреции фактора роста плаценты и повышенной продукции альфа-фетопротеина свидетельствует о высокой вероятности антенатальной гибели плода. Уровень Д-димера менее 740 нг/мл, но более 400 нг/мл и концентрация альфа-фетопротеина более 391 нг/мл являются ранними доклиническими диагностическими маркерами неблагоприятного течения беременности и указывают на возможность развития острого дистресса плода.

3. Разработанные дифференциально-диагностические и прогностические критерии отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода, а также комплексные лечебно-профилактические мероприятия на различных этапах беременности позволят снизить частоту плодовых потерь, материнскую заболеваемость и смертность.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С учетом специфики планируемых научных исследований были обследованы 185 беременных с физиологическим и осложненным течением геста-ции.

Отбор беременных, включенных в исследование проводился в ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», центральной городской больнице №1, городской больнице №20, родильном доме №5, областной клинической больнице №2 с 2005 по 2008 г.г.

Включение пациенток клинических групп в исследование проводилось с их информированного согласия. Объем обследования одобрен локальным этическим комитетом ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

При обследовании беременных клинических групп использовали общепринятые методы: сбор анамнеза, жалобы, осмотр, общелабораторные исследования. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на наследственный и семейный анамнез, паритет родов, абортов, особенности течения постабортных и послеродовых периодов, перенесенные гинекологические заболевания и оперативные вмешательства. Обращалось также внимание на менструальную функцию, бесплодие в анамнезе и способы его коррекции, наличие соматических заболеваний, эндокринной патологии, вредных привычек, профессиональных вредностей. Особое внимание уделялось инфекционному статусу пациенток до наступления беременности и в течение всего периода гестации.

При наличии клинических симптомов заболеваний общего характера больные были обследованы соответствующими специалистами и получали необходимое дополнительное лечение.

Срок беременности устанавливали на основании совокупности данных: даты последней менструации, первой явки в женскую консультацию, первого шевеления плода, мнения беременной о соответствии выставляемого срока. Решающее значение в установлении срока беременности имело ультразвуковое исследование, проведенное в первом триместре гестации.

Общепринятые лабораторные методы исследования (RW, ВИЧ, HBS, клинические и биохимические анализы крови) беременной проводились по месту жительства.

Оценка состояния функциональной системы «мать-плацента-плод» основывалась на данных акушерского обследования, ультразвуковой фето- и плацентометрии, допплерометрии, кардиотокографии, а также гормональных исследований.

Ультразвуковое исследование проводили на аппарате «Toshiba (Ессосее) SSA-340» (Япония) с частотой датчика 3,5 МГц у всех беременных.

В ходе исследования определяли основные параметры плода (его положение в матке, фетометрические показатели), количество и качество околоплодных вод, локализацию, толщину и зрелость плаценты по P. Grannum, длину шейки матки. Состояние околоплодных вод оценивали с помощью ультразвукового исследования, амниоскопии и амниоцентеза.

Состояние кровотока в системе мать-плацента-плод оценивали с помощью ультразвуковой допплерометрии. Данное исследование проводили с помощью ультразвуковой диагностической системы « Toshiba (Ессосее) SSA-340» (Япония). Использовали фильтр 200 Гц и датчик с частотой 3,5МГц. Главное внимание обращалось на максимальную систолическую скорость, отражающую сократительную функцию сердца, и конечную диастолическую скорость, которая определяется периферическим сосудистым сопротивлением. На основании соотношения этих показателей вычисляли пульсационный индекс (ПИ), индекс резистентности (ИР) и систоло-диастолическое отношение в обеих маточных артериях, артериях пуповины, средней мозговой артерии, аорты, почечных артериях матери и плода. Расчет производился автоматически.

Сердечная деятельность и реактивность плода оценивались кардиото-кографическим методом перинатальной диагностики.

Диагностика внутриутробной гипоксии основывалась на изменении двигательной активности плода, его сердечной деятельности, состава околоплодных вод.

Эндокринный статус фетоплацентарного комплекса беременных оценивался путем определения в плазме крови концентрации следующих гормонов: стероидных гормонов (эстриола, прогестерона), плацентарных гормонов (хорионического гонадотропина), а также по показаниям оценивалось функциональное состояние щитовидной железы и надпочечников.

Концентрацию гормонов в сыворотке крови определяли иммунофлюо-ресцентным методом с использованием иммуноферментных тест-систем Déifia (Wallac Oy, Turku, Finland).

Для выполнения одной из главных задач исследования особое внимание уделялось определению у пациенток клинических групп сывороточной концентрации: специфических белков зоны беременности (протеин, ассоциированный с беременностью - РАРР-А, альфа-фетопротеин - а-ФП, плацентарный лактоген - ПЛ, трофобластический бета-1 глобулин - ТБГ, альфа-2 микроглобулин фертильности - АМГФ), факторов роста (фактор роста плаценты - ФРП). Протокол обследования также включал оценку состояния гемостаза (тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (t-PA и и-РА), ингибитор активатора плазминогена-1 (РА1-1), Д-димер, матриксные метал-лопротеиназы-2, 9 (ММП-2,9), содержания sFAS Ligand и уровень суммарных антител к аннексину V.

Идентификация вышеперечисленных компонентов в сыворотке крови проводилась методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирм «Monobind Inc.»(USA), BIOSERV Diagnostics (Германия), IMMUN

DIAGNOSTIK. (Европа), ООО «Вектор-Бест» (Россия), TECHNOCLONE (Австрия), R&D Systems (USA), BENDER MEDSYSTEMS (Европа), ORGENTEC Diagnostica (Германия). Промывочный буфер, растворы стандартов, конъю-гаты готовили согласно инструкции к набору. Измерение оптической плотности и обработку результатов проводили на фотометре MULT1LABEL COUNTER 1420 (Финляндия).

С целью уточнения роли микробного фактора в генезе развития изучаемых осложнений беременности был оценен микробный статус женщин с ранних сроков гестации. В качестве материала для исследования у беременных служили: соскобы эпителия цервикального канала, уретры и амниотиче-ские воды. С целью установления инфекционного статуса пациенток использовались бактериологический, бактериоскопический методы и метод поли-меразной цепной реакции.

Статистическая обработка полученных данных

При первичном анализе данных проводилась оценка вида их распределения с использованием пакетов прикладных программ («MegaStar» и Statistica 6.0). Так как оценка распределения исследуемых значений показала, что оно отлично от нормального (Гаусовского), использовались непараметрические методь! анализа. В качестве показателей описательной статистики использовались медиана и иитерквартильный размах.

Для определения статистической обоснованности различий исследуемых групп применялся критерий Манна-Уитни для независимых групп при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р<0,05. Так как анализируемые эмпирические данные имеют распределение отличное от нормального, для выявления значимых признаков, соответствующих клиническим группам, был применен метод оценки корреляции по Спирмену. Величина связи определялась значением соответствующего коэффициента корреляции.

При определении точек CutOff и выделении наиболее значимых факторов применялся метод деревьев решений, реализованный в пакете прикладных программ Statistica 6.0.

Для построения диагностического правила, разделяющего группы, использовался метод логит-регрессии. Так как распределение данных отличалось от нормального, расчет проводился в Statistica 6.0. С целью оценки точности, чувствительности и специфичности полученного правила проводился расчет указанных параметров с использованием возможностей табличного процессора Excel 2003, для чего был разработан специальный макрос.

Формирование таблиц данных контрольной и основных групп проводились с использованием возможностей табличного процессора Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целыо определения наиболее значимых этиопатогенетических факторов осложненной беременности, приводящих к антенатальным потерям,

нами проведено обследование 185 женщин, условно разделенных натри клинические группы: 39 беременных с физиологическим течением гестации (1 контрольная группа), 133 пациенток с антенатальными потерями, из них 67 женщин, беременность которых остановилась в развитии в первом триместре (2 клиническая группа, условно обозначенная «Неразвивающаяся беременность») и 66 обследуемых с антенатальной гибелью плода во втором и третьем триместрах гестации (3 клиническая группа, условно обозначенная «Антенатальная гибель плода»). Помимо этого в исследование были включены 13 беременных с критическим состоянием плода, диагностированным во II-Ш триместрах гестации.

У всех пациенток 1 и 2 клинических групп и у 14 из 66 женщин 3 клинической группы динамическое наблюдение и полное клинико-лабораторное обследование удалось осуществить с ранних сроков гестации.

Сравнительный анализ анамнестических данных позволил установить, что все обследуемые были сопоставимы по возрасту, менструальной функции. Однако имелись значительные различия показателей детородной функции (у беременных 2-й и 3-й групп в отличие от обследуемых контрольной группы данные анамнеза указывали на факты ранее выявленного бесплодия, а также неблагоприятных исходов предыдущих беременностей - поздний аборт, неразвивающающиеся и внематочные беременности, антенатальная гибель плода). При относительно равном количестве повторнобеременных в обследуемых группах обращает на себя внимание тот факт, что 37,3% пациенток 2 группы и 28,8% пациенток 3 группы с антенатальными потерями были первобеременными. Данные о гинекологической заболеваемости позволили определить, что у пациенток 2 и 3 клинических групп значительно чаще регистрировались воспалительные и пролиферативные процессы органов малого таза, по поводу которых им проводились оперативные вмешательства. Кроме того установлено, что у пациенток 2 и 3 групп в значительно большем проценте случаев регистрировалась экстрагенитальная заболеваемость.

Таким образом, проведенный сравнительный анализ позволил сделать вывод о том, что частота гинекологической, экстрагенитальной заболеваемости и акушерских осложнений в группе беременных с антенатальной гибелью плода была достоверно выше, чем в группе контроля.

Дальнейший поиск ранних диагностических критериев, характерных для беременности, осложненной антенатальными потерями, основывался на знаниях, накопленных за последние 20 лет о роли гемодинамических нарушений, патологических сдвигов в состоянии гемостаза, дисбалансе гормонов, ростовых факторов и вазоактивных веществ в развитии осложненного течения гестации.

В связи с этим первый фрагмент собственных исследований был посвящен сравнительному изучению содержания гормонов и факторов роста в сыворотке крови у женщин с благоприятными и неблагоприятными исходами беременности, а также оценке их значимости в диагностике и прогнозировании ранних и поздних антенатальных потерь.

Нами проведен сравнительный анализ сывороточного содержания гормонов стероидной природы - прогестерона, эстриола и Р-субъединицы хо-рионического гонадотропина у пациенток клинических групп в 7-9, 10-12 и 16-17 недель гестации. У обследуемых с неразвивающейся беременностью и антенатальной гибелью плода в 7-9 недель гестации содержание прогестерона и р - субъединицы хорионического гонадотропина не отличалось от физиологических величин. В то же время продукция эстриола у пациенток, беременность которых остановилась в развитии в 1 триместре, была достоверно ниже только по сравнению с контрольной группой.

В 10-12 недель статистически значимых межгрупповых отличий в концентрации прогестерона и р-ХГЧ и эстриола не установлено.

Таким образам, несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов, свидетельствующие о важности оценки гормонального статуса беременной в I триместре гестации в выявлении различных патологических состояний (угроза прерывания, ФПН, СЗРП), анализ собственных данных позволил установить низкую значимость определения прогестерона, эстриола и р-ХГЧ в 10-12 недель в прогнозировании и диагностике ранних и поздних антенатальных потерь.

В то же время в более поздние сроки гестации, в 16-17 недель, из двух изучаемых нами гормонов (эстриола и р-ХГЧ), статистически значимые отличия были установлены в продукции хорионического гонадотропина. У обследуемых, беременность которых завершилась антенатальной гибелью плода, концентрация р-ХГЧ достоверно превышала сравниваемые значения в группе женщин с физиологическим течением гестации (соответственно 35 600 и 36 600 МЕ/л, р<0,05). Регистрируемое увеличение выработки Р-ХГЧ в 16-17 недель у беременных 3 группы, по-видимому, является компенсаторной реакцией развивающейся плаценты на относительно сниженную продукцию эстрогенов, регистрируемую в группе обследуемых с антенатальной гибелью (8,0 (2,7-9,5) нмоль/л).

Нами также оценена особенность продукции других специфических белков, активно изучаемых в настоящее время: протеина, ассоциированного с беременностью, плацентарного а2 - микроглобулина фертильности, трофоб-ластического р1-глобулина, фактора роста плаценты, плацентарного лактоге-на, эмбрионспецифического белка плодового происхождения - альфа-фетопротеина, оказывающих иммуномодулирующее влияние на иммунную систему матери и регулирующих рост и развитие плода.

Полученные данные, свидетельствуют о том, что физиологическому течению беременности свойственно прогрессивное достоверное увеличение продукции РАРР-А, ТБГ, ПЛ, ФРП и а-ФП. При неразвивающейся беременности, напротив, отмечены достоверно низкие концентрации всех изучаемых пептидов (в 1,3-3,6 раза) в исследуемые сроки.

Таким образом, в условиях физиологически протекающей беременности увеличение сывороточной концентрации данных белков отражает функциональные изменения, происходящие в синцитиотрофобласте по мере раз-

вития беременности. При патологическом процессе происходят морфологические изменения плаценты - инволютивно-дистрофические циркуляторные нарушения, которые сказываются на белковом синтезе, что и подтверждается данными нашего исследования. Снижение практически всех изучаемых белков (РАРР-А, ТБГ, ПЛ, ФРП, а-ФП) у пациенток с неразвивающейся беременностью указывает на крайнюю степень истощения адаптивных механизмов в ранние сроки гестации и, по-видимому, определяет патогенез данной патологии.

Не менее интересными, по нашему мнению, явились результаты исследования содержания вышеуказанных биологически активных веществ в сыворотке крови беременных с антенатальной гибелью плода, регистрируемой во втором и в третьем триместрах гестации (таблица 1). Достоверных отличий в продукции РАРР-А, ТБГ, ПЛ у данного контингента обследованных нами не установлено. При этом достоверные отличия были отмечены в сывороточной концентрации фактора роста плаценты и а-фетопротеина. Как показали результаты собственных исследований, в отличие от пациенток контрольной группы у беременных с антенатальной гибелью плода как во II, так и III триместрах гестации секреция фактора роста плаценты была достоверно ниже, (соответственно в 1,5 и 1,6 раза), а а-ФП, напротив, достоверно выше (соответственно в 4,7 и 1,2 раза).

При сравнительном анализе уровней а2 — микроглобулина фертильно-сти у здоровых беременных и у пациенток с антенатальными потерями независимо от срока гестации и исхода, статистически значимых отличий нами выявлено не было.

Установленное отсутствие отличий в секреции РАРР-А, ТБГ, ПЛ, АМГФ у обследуемых с физиологическим течением гестации и у пациенток с антенатальной гибелью плода, на наш взгляд, является вполне закономерным, поскольку период максимальной выработки этих белков приходится на 1-И триместр беременности. В более поздние сроки концентрация вышеуказанных биологически активных веществ либо снижается, либо остается стабильной. Случаи антенатальной гибели плода у обследуемого контингента больных регистрировались в более поздние сроки беременности (средние сроки беременности составили 33,4±0,5 недель), что, по-видимому, исключило возможность определения различий между группами.

Иная ситуация прослеживается при осмыслении причин повышенной продукции а-ФП у беременных с антенатальной гибелью плода (таблица 1). С одной стороны, данный изучаемый белок достигает своего максимума в сыворотке крови беременных только к 34 неделе, и высокие его показатели в III триместре объяснимы. С другой стороны, однонаправленность проницаемости плацентарного барьера (от плода к матери) для а-ФП в значительной степени свидетельствует о том, что данный белок отражает состояние плода. Несвойственная физиологическому течению гестации гиперпродукция а-фетопротеина у беременных с антенатальной гибелью плода указывает на

неблагоприятную акушерскую ситуацию и может расцениваться как сигнал «беды».

В этих условиях регистрируемые достоверно низкие показатели ФРП у беременных с антенатальной гибелью также являются доказательством нарастающих инволютивно-дистрофических изменений, происходящих в плаценте. При этом речь идет не столько о гипоксических проявлениях (на секрецию ФРП в отличие от СЭФР не влияет содержание кислорода), как о морфологических нарушениях, происходящих в плаценте.

Таблица 1

Содержание плацентарных и эмбрионспецифических белков у

пациенток с антенатальными потерями

Содержание плацентарных и :>мбршшспсцнфнческнх белков Неразвивающаяся беременность (1 триместр) п = б7 Антенатальная гибель (II триместр) п = 25 Антенатальная гибель (III триместр) п = 41

1 2 3

Медиана и интерквартильный размах

l'AI'l'-A (mlu/ml) 1,3 0,7-1,7 14,6 11,3-20,6 15,9 8,2-26,2

АМГФ (III/MJI) ТЫ (иг/мл) 113,7 98,6-121,6 92,4 89,1-94,6 107,7 106,8-112,5

16410 10430-38170 170300 86080-290600 269500 266100-315800

Плацентарный лактогеи (mg/l) 0,3 0,1-0,5 4,7 3,9-8,7 9,1 9,0-9,8

ФРП (ш/мл) 26,5 17,6-36,4 72,9 44,5-178,8 396,1 (372,5-507,8)

а-ФП (нг/мл) 4,6 2,7-5,1 224,1 155,0-522,8 271,0 159,7-300,6

Таким образом, в отличие от группы беременных с неразвивающейся беременностью, отсутствие статистических отличий в продукции изученных нами плацентарных и плодовых белков (РАРР-А, АМГФ, ТБГ, ПЛ) у беременных с антенатальными потерями во 11-Ш триместрах гестации, а также выявление достоверно значимых разнонаправленных изменений секреции ФРП и а-ФП указывает на иные патогенетические механизмы поздних антенатальных потерь и обосновывает поиск диагностически значимых маркеров.

К настоящему времени накоплены знания, свидетельствующие о том, что нормальный рост и развитие плаценты, поддержание ее гормоипродуци-рующей и белоксинтетической функций в значительной степени обеспечиваются адекватностью плацентарного кровообращения, состоянием сосудистой системы и определенными реологическими свойствами крови. Последние, в свою очередь, зависят от сбалансированности соотношения показателей прокоагуляитных и антикоагулянтных звеньев гемостаза матери.

С этих позиций достаточно интересным, на наш взгляд, явилось изучение основных коагулопатических показателей у пациенток клинических групп.

Задачей настоящего фрагмента исследований явилось сравнительное изучение показателей гемостаза у женщин с физиологическим и крайне осложненным течением беременности, а также оценка их значимости в ранней диагностике и прогнозировании антенатальных потерь.

Анализ собственных данных позволил установить следующие особенности. Во 11 и 111 триместрах физиологически протекающей беременности в ответ на снижение фибринолитических реакций в организме женщины, отмечалась закономерная активация свертывающей системы крови (таблица 2).

Так, к концу гестационного срока выявлялось достоверное снижение содержания ингибитора активации плазминогена (РА1 -1) - с 91,6 (77,8-102,4) нг/мл (в I триместре) до 79,0 (69,7-90,7) нг/мл (в 111 триместре) и, напротив, достоверное усиление продукции тканевого активатора плазминогена (t- РА) - с 1,6 (1,4-2,4) нг/мл (в I триместре) до 2,7 (2,0-3,5) нг/мл (в Ш триместре). По-видимому, вышеописанные изменения гемостаза сопровождали и случаи антенатальных потерь. Как свидетельствуют данные, статистически значимых отличий в исследуемых показателях у беременных с антенатальными потерями и у обследуемых контрольной группы в исследуемые сроки установлено не было.

В то же время достоверно значимые внутри- и межгрупповые отличия были установлены при сравнительном изучении содержания Д-димера - одного из важнейших показателей гемостаза. По мере прогрессирования физиологически протекающей беременности отмечалось динамическое нарастание концентрации данного молекулярного маркера. От исходных значений Д-димера, равных 60,8 (52,6-177,3) нг/мл, ко II и III триместрам, обнаруживалось 4-х и 6-ти кратное повышение его концентрации (соответственно 249,4 (222,8-380,1) нг/мл и 348,1 (247,0-424,8) нг/мл). Еще более значимые изменения были установлены в концентрации изучаемого фактора при осложненном течение гестации. Уровень Д-димера у беременных с антенатальными потерями был достоверно выше во все анализируемые сроки. При неразвивающейся беременности концентрация Д-димера составила 194,9 (69,8-258,8) нг/мл, что более, чем в 3 раза было выше, чем в группе контроля в соответствующие сроки (р=0,015643). При диагностируемой антенатальной гибели плода во II триместре гестации уровень изучаемого маркера был равен 477,0 (361,3-799,3), что в 2 раза превышало сравниваемый показатель у женщин с физиологическим течением беременности (р=0,039669). Содержание Д-димера в сыворотке крови женщин с антенатальной гибелью плода в более поздние сроки беременности (в III триместре) в 3 раза превысило нормальные значения - 848,9 (723,6-980,4) нг/мл, р=0,038506.

Выявление патологических состояний гемостаза, сопровождаемых внутрисосудистым отложением фибрина и, в свою очередь, определяемых избыточным накоплением Д-димера у беременных с антенатальными поте-

рями, явилось основанием для определения и оценки диагностической значимости данного маркера при осложненном течении гестации. На этом этапе исследований перед нами возник закономерный вопрос - какие изменения могут иметь место при состоянии плода, предшествующего его гибели?

Таблица 2

Показатели гемостаза у пациенток клинических групп

Контрольная Критические Антенатальная

группа состояния плода гибельплода

Показатели п = 39 п = 13 п = бб

гемостаза 1 2 3

Медиана и интерквартильиый размах

t-PA 2,5 3,9* 4,0°

(нг/мл) 1,8-3,1 3,2-4,7 2,9-4,8

и-РА 0,7 1,0 1,1

(нг/мл) 0,4-1,2 0,6-1,2 0,4-1,7

РА 1-1 88,2 80,2 81,9

(нг/мл) 72,1-95,8 60,2-94,2 75,1-94,2

D-днмср 337,6 416,1*° 732,6°

(Ш'/мЛ) 234,4-421,1 276,2-562,5 374,7-947,5

ММР-2 181,8 132,6* 170,8

(нг/мл) 166,4-199,1 95,5-156,0 132,9-191,5

ММР-9 822,8 1082,0* 1021,3°

(нг/мл) 662,5-971,9 945,7-1257,0 764,4-1545,0

* р<0,05 - дос товерность отличий между показателями в контрольной группе и в группе беременных с критическими состояниями плода

" р<0,05 - достоверность отличий между показателями в контрольной группе и в группе беременных с антенатальной гибелью плода

" р<0,05 - достоверность отличий между показателями в группе беременных с антенатальной гибелью плода и пациенток с критическими состояниями плода

С этой целью в исследование в исследование были включены 13 беременных во II- III триместрах гестации, у которых на момент обследования впервые при допплерометрии были диагностированы отсутствие конечной диастолической скорости либо реверсный кровоток в артериях пуповины плода. Помимо допплерометрического исследования, установившего достоверно низкую интенсивность кровотока в маточно-плацеитарном бассейне у данного контингента обследуемых, также были изучены все вышеперечисленные биохимические параметры и показатели гемостаза.

При отсутствии статистически значимых отличий в концентрации РАРР-А, АМГФ, ТБГ, ПЛ у женщин с физиологическим течением гестации, у пациенток с антенатальными потерями и беременных с критическими состояниями плода, у последних достоверные различия были обнаружены в продукции ФРП и ct-ФП. Так, в группе беременных с критическими состояниями плода концентрация ФРП во И-Ш триместрах гестации была в 1,7-1,8 раза ниже, чем в контрольной группе и не имела достоверных отличий от по-

казателей в группе обследуемых с антенатальной гибелью плода. В противоположность этому, уровень а-ФП у пациенток с критическими состояниями плода в изучаемые сроки был в 1,3-1,5 раза выше, чем в группе контроля и также не отличался от сравниваемых значений в группе с антенатальной гибелью плода.

Общность патогенеза формирования суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности у беременных с критическими состояниями и антенатальной гибелью плода была подтверждена и при анализе показателей гемостаза в этих группах.

Так же как и ранее, изучение содержания наиболее важного продукта деградации фибрина и одного из маркеров тромбинемии - Э-димера позволило установить важные закономерности. У беременных с критическим состоянием плода уровень О-димера был достоверно выше - 416,1 (276,2-562,5) нг/мл, р=0,038005, чем в контрольной группе, однако не достигал значений, характерных для беременных со свершившимся фактом антенатальной гибели плода. У последних концентрация изучаемого параметра была соответственно в 2,2 и 1,8 раза выше, чем у пациенток контрольной группы и у обследуемых с критическим состоянием плода и составила 732,6 (374,7-947,5) нг/мл.

Отличительной особенностью функционирования системы гемостаза у беременных с критическим состоянием плода также являлось несвойственное физиологическому течению беременности повышение активности тканевого активатора плазминогена, приводящего к компенсаторному увеличению фибринолитической активности. Так, в отличие от беременных контрольной группы и пациенток с антенатальными потерями, активность тканевого активатора плазминогена была наивысшей - 3,9 (3,2-4,7) нг/мл.

Совокупность изменений в содержании ФРП, а-ФП и Д-димера, характерных для беременных с критическими состояниями плода, отличающих их от нормы и антенатальных потерь, в определенном смысле, свидетельствует о промежуточном положении (между нормой и выраженной патологией) этих состояний, предшествующих неминуемой гибели плода.

Можно предположить, что при критических состояниях плода в плаценте прогрессируют реологические нарушения, которые к концу беременности проявляются в виде обширных кровоизлияний и тромбозов межворсинчатого пространства плаценты, гиповаскуляризации ворсин, очагов фиброза и массивных отложений кальцификатов, что приводит к внутриутробной гипоксии и даже внутриутробной гибели плода.

Подтверждение этого факта находит свое отражение в морфологических изменениях плаценты. При морфологическом исследовании плацент пациенток, беременность которых остановились в развитии в I триместре гестации, обнаруживаются тромботические изменения и инфаркты плаценты. Такие же изменения обнаруживаются в плацентах при внутриутробной смерти плода. Аналогичные, но менее значимые изменения установлены также при гистологическом исследовании плацент женщин, родоразрешенных дос-

рочно по показаниям со стороны плода (отсутствие конечной диастолической скорости либо реверсный кровоток в артериях пуповины плода).

Поскольку основная цель проведенных нами исследований была направлена на поиск прогностических маркеров критических состояний плода, помимо определения важности изученных нами эмбрионспецифических белков и показателей гемостаза в оценке внутриутробного состояния плода при физиологической и осложненной беременности, нами также проведена оценка их прогностической и диагностической значимости в выявлении патологических состояний плода, предшествующих его внутриутробной гибели.

С этой целью в статистический анализ были включены все ранее указанные показатели гормонального, белкового состава крови, а также активаторы и ингибиторы свертывающей, противосвертывающей и фибринолити-ческой систем организма беременных при физиологическом течении геста-ции и при беременности, осложненной критическими состояниями плода и антенатальной гибелью. Математическая обработка полученных результатов проводилась с использованием метода «анализа древовидных диаграмм» («метод деревьев решений»). Из всех изучаемых показателей наиболее значимыми в прогнозировании антенатальных потерь явились Д-димер и а-ФП (рис.1). Было установлено, что неблагоприятные исходы беременности (критические состояния плода и антенатальная гибель плода) с высокой вероятностью могут прогнозироваться при значениях Д-димера, превышающих 740,5 нг/мл и а-ФП выше 391,5 нг/мл.

-Норма23

- ¿шгибгз

-КрнтСост

Classification Tree for KOD Number of spills = 1, Number of terminal nodes = 2

Рис. 1. Диаграмма «Дерево решений».

В то же время умеренная секреции а-ФП (ниже 391,5 нг/мл) при содержании Д-димера ниже указанного уровня (менее 740,5 нг/мл) свидетельствовала о возможности более благоприятного исхода, однако совокупность

указанных признаков не исключала случаев критических состояний плода (рис. 2).

-Норма23 ■АнтГиб23 -КритСосг

Classification Tree for KOD Numbei o(spills - 2, Numbei ofleimlnal nodes = 3

Рис. 2. Диаграмма «Дерево решений».

Дальнейшие наши усилия были направлены на поиск «безопасного порога» Д-димера, свидетельствующего о неосложиенном течении гестации и низкой вероятности антенатальных потерь в исходе беременности.

С этой целью проанализированы исходы беременности и родов в группе обследуемых с критическими состояниями плода. Установлено, что из 13 новорожденных от пациенток, родоразрешенных в экстренном порядке по показаниям со стороны плода 5 умерли на 1-3 сутки жизни, остальные 8 после лечебных и реабилитационных мероприятий в условиях реанимационного отделения и отделения патологии новорожденных ФГУ «РНИИАП Рос-медтехнологий» были выписаны в удовлетворительном состоянии.

Более углубленный повторный статистический анализ совокупных данных, объединяющих случаи антенатальной гибели плода и гибели новорожденных в раннем неонатальном периоде позволил установить, что благоприятные исходы регистрировались в подавляющем большинстве случаев у беременных с сывороточным содержанием Д-димера ниже 400 нг/мл вне зависимости от уровня других изучаемых маркеров.

Схематично причинно-следственная связь событий, приводящих к антенатальной гибели плода и состояний, предшествующих ей просматривается следующим образом. На фоне гемодинамических нарушений (нарушений плацентарного, фетоплацеитарного кровотока) происходит снижение перфузии крови в плаценте, что создает условия для хронической, нарастающей в динамике гипоксии, в результате которой изменяются метаболические процессы, происходящие как в плаценте, так и в организме плода.

Вышеописанные изменения инициируют инволютивно-дистрофические процессы плаценты, что сопровождается снижением ее бе-локсинтетической функции и проявляется достоверным снижением продукции фактора роста плаценты (до 202,6-210,1 пг/мл). В то же время нарастает содержание плодового белка - а-фетопротеина (до 184,6-219,2 нг/мл).

Параллельно в условиях нарастающей патологической гиперкоагуляции, характерными признаками которой является несвойственное физиологическому течению беременности чрезмерное повышение активности тканевого (до 3,9-4,0 нг/мл) и урокиназного активаторов плазминогена (до 1,0-1,1 нг/мл), на фоне стабильно низких концентраций ингибиторов плазминогена (80,2-81,9 нг/мл), вазоконстрикция маточных, плацентарных и фетальных сосудов способствует замедлению тока крови и развитию тромботических процессов. Тромбообразование в мелких, средних и крупных артериях плаценты и пуповины, в свою очередь, усугубляет гипоксию плода. Создается «порочный» круг патологических реакций, приводящих к образованию внутрисосу-дистого тромба в сосудах пуповины, препятствующего дальнейшему току крови, что при допплерометрии регистрируется как отсутствие конечной диастолической скорости либо реверсный кровоток в артериях пуповины плода. Возникает ситуация острой гипоксии плода, препятствующей его дальнейшей жизнедеятельности, в результате чего возникает антенатальная гибель.

Многочисленные данные литературы указывают на важность определения параметров гемостаза у женщин с синдромом потери плода, то есть в тех случаях, когда антенатальные потери (неразвивающиеся беременности, невынашивание, антенатальные гибели плода) уже имели место. Проведенные нами исследования не позволили установить прямой зависимости гемо-стазиологических нарушений у беременных с наличием антифосфолипидно-го синдрома. Напротив, результаты нашего исследования, свидетельствуют об отсутствии достоверных отличий в сывороточной концентрации антител к аннексину V у обследуемых с физиологическим течением гестации и у пациенток с антенатальными потерями (таблица 3). Помимо этого проведенные нами исследования указывают на то, что именно первобеременные женщины заслуживают в этом смысле пристального внимания. Собственные данные, свидетельствуют о том, что случаи антенатальной гибели плода в 50% регистрировались у первородящих женщин и в 30,3% при неосложненном течении гестации.

Данные, указывающие на отсутствие осложнений гестации и нормальные показатели состояния гемодинамики фетоплацентариого комплекса у 1/3 беременных со столь неблагоприятными исходами, позволяют предположить существование другого сценария событий, приводящих к антенатальной гибели плода. По-видимому, у части пациентов под воздействием определенных стимулов возникает стремительная, нарастающая за короткий промежуток времени гиперкоагуляция, сопровождающаяся критическим накоплением нерастворимых продуктов деградации фибрина (Д-димера) и растворимых

фибрин-мономерных комплексов (РФМК), что приводит к повышенному тромбообразованию и формированию внутрисосудистого тромба, обтури-рующего просвет пуповинных сосудов. В результате этого возникает острая гипоксия плода и последующая его внутриутробная гибель. Описанные события, возможно, схожи с ситуацией, происходящей в момент острого инфаркта миокарда, при которой мгновенная смерть обусловлена тромбирова-нием основного сосуда, питающего сердечную мышцу. Клинически «уловить» момент обтурации тромбом пуповинного сосуда, питающего плод, практически невозможно ввиду низкой нацеленности врача на данное осложнение у беременной с нормальным течением гестационного процесса.

Таблица 3

Содержание факторов, регулирующих апоптоз в сыворотке крови у пациенток клинических групп

Контрольная Критические Антенатальная

группа состояния плода гибель плода

Содержание п = 39 п = 13 п = 66

факторов 1 2 3

Медиана и интерквартилышй размах

Ат к аннскелну V 3,0 3,1 3,7

(и/ш1) 2,2-4,5 2,6-4,5 3,2-5,0

1"Л,Ч-Ь 0,07 0,08 0,05

(нг/мл) 0,05-0,10 0,04-0,10 0,04-0,08

Следовательно, необходимость выявления тромбофилических маркеров при физиологическом и патологическом течении беременности продиктована не только важностью диагностики «неясных» причин страдания плода, но и целесообразностью своевременного назначения соответствующего профилактического лечения и выбора рациональной акушерской тактики, направленных на снижение неблагоприятных исходов беременности.

Риск различных тромботических осложнений, закономерно повышенный в период беременности вследствие перестройки свертывающей, проти-восвертывающей и фибринолитической систем организма, может быть значительно снижен профилактическими мероприятиями, обоснованными объективными показателями гемостаза (сывороточная концентрация Д-димера), включенными в алгоритм обследования беременных. По нашему мнению, при оценке течения гестационного процесса, помимо традиционно используемых сывороточных эмбрионспецифических белков, необходимо динамическое определение уровня Д-димера, как наиболее ценного прогностического и диагностического маркера коагулопатических состояний при беременности.

ВЫВОДЫ

1. Прогностическим критерием ранних антенатальных потерь является снижение белоксинтетической функции плаценты, проявляющееся синхронным уменьшением сывороточной концентрации РАРР-А, ТБГ, ПЛ, ФРП, ос-ФП.

2. Поздним антенатальным потерям (II-III триместр гестации) предшествуют разнонаправленные изменения сывороточного содержания ФРП и а-ФП - снижение уровня ФРП и повышение уровня а-ФП на фоне нарастающей гиперкоагуляции при стабильных концентрациях РАРР-А, АМГФ, ТБГ, ПЛ.

3. Одним из ключевых этиопатогенетических факторов развития суб-компенсированных и декомпенсированных форм фетоплацентарной недостаточности, приводящей к антенатальным потерям, является нарушение гемостаза у беременных.

4. Наиболее прогностически и диагностически важным маркером нарушения гемостаза у беременных, угрожаемых по антенатальным потерям, является Д-димер, гиперпродукция которого свидетельствует о патологической гиперкоагуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным вне зависимости от степени акушерского и перинатального риска в алгоритм обследования целесообразно включение мониторинга показателей гемостаза.

2. Беременных с сывороточным уровнем Д-димера более 400 иг/мл следует выделять в группу риска по антенатальным потерям.

3. Беременным с сывороточным содержанием Д-димера 400 нг/мл -740 нг/мл и уровнем альфа-фетопротеина более 391 нг/мл необходимо проведение динамического контроля состояния свертывающей системы крови, своевременное включение антикоагулянтов в комплекс лечебных мероприятий. «Безуспешность» коррекции патологической гиперкоагуляции (нарастание продукции Д-димера) требует пересмотра дальнейшей акушерской тактики и определения оптимального срока родоразрешения.

4. Тактика ведения беременных в сроке до 34 недель с критическими показателями кровотока в артерии пуповины плода по данным допплеромет-рического мониторинга должна определяться с учетом динамики уровня Д-димера.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации изложены в следующих работах:

1. Заманская Т.А., Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Евсеева З.П. Ранние прогностические и диагностические гемодинамические критерии формирования акушерской патологии. Актуальные вопросы акушерства и педиатрии // «Известия высших учебных заведений». Северо-Кавказский регион. Спецвыпуск - Ростов-на-Дону, 2006.- С.28-31.

2. Заманская Т.А., Евсеева З.П. Патологическая продукция прогестерона в I триместре гестации - прогностический маркер нарушений развития плода. // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «мать и дитя»,-М., 2007.-С.80-81.

3. Евсеева З.П., Сагамонова К.Ю., Палиева Н.В., Заманская Т.А., Мар-карьян И.В., Мелконов Э.Ю. Критерии ранней диагностики фетоплацентар-ной недостаточности и синдрома задержки роста плода. // «Российский вестник акушера-гинеколога». - М., 2008,-№3,- С.12-15.

4. Заманская Т.А., Евсеева 3.П., Евсеев A.B. Биохимический скрининг в 1 триместре при прогнозировании осложнений беременности. // «Российский вестник акушера-гинеколога». - М., 2008,- №3.- С.71-73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

пл плацентарный лактоген

хг хорионический гонадотропин

Е3 эстриол

ТБГ трофобластический Р, - глобулин

РАРР-А протеин, ассоциированный с беременностью

а-ФП альфа - фетопротеин

ФРП фактор роста плаценты

АМГФ - а2 микроглобулин, ассоциированный с беременностью

РАУ-1 ингибитор активатора плазминогена-1

^РА тканевой активатор плазминогена

и-РА уроки назный активатор плазминогена

ММ-2, ММ-9 матриксные металлопротеиназы-2,9

Д-димер продукт деградации фибрина

РФМК растворимые фибрин-мономерные комплексы

ФПН фетоплацентарная недостаточность

СЗРП синдром задержки развития плода

СИП синдром потери плода

РАв-лиганд рецепторы факторов некроза опухолей

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1377. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

09-1866 9

и

Y г

2008151772

Актуальность проблемы. Профилактика репродуктивных потерь является одной из актуальных проблем современного акушерства и находится под постоянным вниманием ведущих отечественных и мировых научных школ (Савельева Г.М., 2005, Радзинский В.Е., 2005, Beer Е., 2000, Красно-польский В.И., 2006, Сидельникова В.М., 2005, Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Рыбин М.В., 2006). Особую значимость эта проблема в нашей стране приобрела в последние годы в связи с резким снижением уровня рождаемости и ростом показателя естественной убыли населения (Манухин И.Б., 1999, Сидорова И.С., Макаров И.О., 2007). На сегодняшний день сохранение репродуктивного здоровья женщины является приоритетной государственной задачей и рассматривается как важнейшая общемедицинская и социальная проблема (Доброхотова и соавт., 2006, Фетисова И.Н., 2006, ПГабалдин А.В. и соавт., 2007).

Фундаментальные открытия в биологии и медицине, ознаменовавшие последние 20 лет, кардинально изменили взгляд на патогенез многих осложнений как в общеклинической практике, так и в акушерстве (Демидова Е.М., 2006, Башмакова Н.В., 2006). Прогресс современной перинатологии привел к необходимости решения новых задач, связанных с гестационным процессом и антенатальной охраной плода (Агаджанова А.А, 1999, Сапов И. А., Мари-нушкин Д.Н., 2000, Макацария А.Д., 2001, Керчелаева С.Б., 2003) Современные представления сводятся к тому, что беременность - это экстремальная ситуация пролонгированной функциональной нагрузки на все органы и системы жизнеобеспечения организма: нервную, эндокринную, иммунную, систему гемостаза (Бабаскина А.Н., 2005, Пустотина О.А., 2006). Чрезмерное напряжение в этих системах, особенно при отягощенном течении беременности, приводит к различным функциональным и органическим нарушениям. С таких позиций беременность является провоцирующим фактором для скрыто протекающих патологических процессов в целостном организме. Одним из крайних проявлений полного несоответствия гравидарных изменений в органах и системах материнского организма и потребностей плода является антенатальная гибель плода.

Антенатальная гибель плода, составляющая 77,9% среди мертворожденных детей, актуальная клиническая проблема. Данное осложнение беременности влечет за собой не только репродуктивные потери, но в некоторых случаях может слулсить источником угрозы здоровью и жизни женщины (Доброхотова Ю.Э., 2006, Пустотина О.А., 2006). По мнению Гусак Ю.К. и соавт. (2000) совершенствование тактики ведения беременности и родов у данной категории беременных невозможно без тщательного анализа и изучения тонких патогенетических реакций, происходящих в организме лсенщины и приводящих к внутриутробной гибели плода.

Ввиду отсутствия одного из важных звеньев системы «мать-плацента-плод», антенатальная гибель плода представляет собой уникальную модель для изучения особенностей построения адаптивных программ в организме женщины. Особенно важную роль в становлении адаптации при беременности играет плацента (Милованов А.П., 2001, Орлов А.В. и соавт., 2005). Синтез специфических протеинов зоны беременности и фертильных факторов различными отделами плаценты определяет своевременное включение и поддержание синтоксических адаптивных программ (Морозов В.Н., 1999, Бурлев В.А. и соавт., 1999, Гусак Ю.К., 2001-2002). Сбой этих программ приводит к плацентарной недостаточности различной степени выралсенности (Зарубина Е.Н. и. соавт., 2000, Аржанова О.Н. и соавт., 2001). Однако компенсаторные изменения в плаценте чаще всего сдерживают развивающуюся патологию. При осложненном течении беременности - гестозе, внутриутробной инфекции, экстрагенитальных заболеваниях выралсенность проявлений плацентарной дисфункции варьирует от гипоксических процессов, задержки внутриутробного роста до гибели плода (Серов В.Н., 2003, Зинчук В.В., 2006).

Исследования последних лет показали, что в основе многих видов акушерской патологии лежит плацентарная недостаточность, этиологически связанная с инфекционными факторами, эндокринными заболеваниями, аутоиммунными процессами, нарушениями свертывающей системы крови, анатомической неполноценностью матки и т.д. (Львова А.Г., 2003, Иванец Т.Ю., 2004, Бабаскина А.Н. и соавт., 2005, Макацария А.Д. и соавт.,2005). Во многих случаях каждый из названных этиопатогенетических факторов в отдельности может не сопровождаться патологическим течением беременности. Однако их сочетание приводит к значительному снижению адаптации организма женщины к условиям гестации и может стать своего рода «триггером» в каскаде патологических реакций, вызывающих неминуемую гибель плода. (Башмакова Н.В., 2000, Мещерякова А.В., 2000).

Результаты многочисленных исследований ограничиваются лишь констатацией тех патологических изменений, которые происходят в организме беременной со свершившимся фактом антенатальной гибели плода (Суворова Г.С., 2007, Баймурадова С.М., 2007, Зинченко И.В., 2007). Это значительно снижает возможность своевременной диагностики, профилактики критических состояний плода и определения показаний к немедленному родораз-решению (Аржанова О.Н. и соавт., 2006, Piazze J. et al., 2005).

В связи с этим очень важны исследования, способствующие появлению новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику критических состояний плода в. различные сроки гестации, позволят выделить критерии безуспешности лечения и показания к родоразрешению, а также определят перспективы профилактики материнской и перинатальной заболеваемости и смертности при различных видах акушерской патологии.

Цель работы

На основании сравнительного изучения гормонального состава и показателей гемостаза, содержания специфических белков зоны беременности, факторов роста, параметров маточно-плацентарной гемодинамики у беременных с острым дистрессом, внутриутробной гибелью плода и у пациенток с физиологическим течением гестации выявить ранние диагностические и прогностические маркеры антенатальных потерь.

Задачи исследования:

1. 1.Провести сравнительное изучение гормонального состава крови (неконъюгированный эстриол, прогестерон, р-субъединица хорионического гонадотропина), содержания специфических белков зоны беременности (протеин А, ассоциированный с беременностью, альфа-фетопротеин, плацентарный лактоген, трофобластический pi - глобулин, альфа -2 - микроглобулин), факторов роста (фактор роста плаценты) в крови пациенток с физиологическим течением гестации, а также с субкомпенсированной и декомпенсиро-ванной формами фетоплацентарной недостаточности.

2. 2.Изучить состояние гемостаза (тканевой и урокиназный активаторы плазминогена, ингибиторы плазминогена - PAY-1, Д-димер) у пациенток клинических групп.

3. 3.Провести анализ допплерометрических показателей в маточных, пуповинной и средней мозговой артериях плода у беременных с физиологическим течением гестации, субкомпенсированной и декомпенсированной формами фетоплацентарной недостаточности.

4. 4.Разработать дифференциально-диагностические критерии отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода.

5. 5.Обосновать комплекс мероприятий по профилактике антенатальной гибели плода, а также показания к родоразрешению в. группе беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами фетоплацентарной недостаточности.

Новизна исследования

Впервые:

- на основании комплексного изучения гормонального состава и показателей гемостаза, содержания специфических белков зоны беременности, факторов роста и показателей маточно-плацентарной гемодинамики у беременных с субкомпенсированной и декомпенсированной формами фетоплацентарной недостаточности выявлены маркеры доклинической диагностики критических состояний и антенатальной гибели плода.

- разработаны прогностические критерии отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода, обоснована целесообразность анти-коагулянтной терапии и определены показания для экстренного родоразре-шения.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенные комплексные исследования позволили углубить наши представления об этиопатогенетических механизмах развития антенатальных потерь в различные сроки гестации.

Выявленные закономерности осложненного течения гестации у беременных с критическими состояниями и антенатальной гибелью плода, позволили установить патогенетическую взаимосвязь дисфункции плаценты с нарушением гемостаза, уточнить дифференциально-диагностическое значение определения* концентрации нерастворимого продукта деградации фибрина и маркера тромбинемии - D-димера в прогнозировании антенатальных потерь, разработать рациональные, схемы мониторинга для прогнозирования и. диагностики угрожаемых состояний плода.

Для практического здравоохранения с целью профилактики антенатальных потерь обоснована важность включения в алгоритм обследования показателей состояния гемостаза.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Одним из ведущих этиологических факторов развития субкомпен-сированных и декомпенсированных форм фетоплацентарной недостаточности, приводящей к антенатальным потерям, является патологическая гиперкоагуляция с избыточным накоплением нерастворимых продуктов деградации фибрина - Д-димера.

2. Сывороточная концентрация Д-димера, не превышающая 400 нг/мл при нормальных концентрациях фактора роста плаценты и альфафетопротеина у беременных во П-Ш триместрах гестации, указывает на благоприятное течение и исход беременности. Увеличение содержания Д-димера более 740 нг/мл на фоне сниженной секреции фактора роста плаценты и повышенной продукции альфа-фетопротеина свидетельствует о высокой вероятности антенатальной гибели плода. Уровень Д-димера менее 740 нг/мл, но более 400 нг/мл и концентрация альфа-фетопротеина более 391 нг/мл являются ранними доклиническими диагностическими маркерами неблагоприятного течения беременности и указывают на возможность развития острого дистресса плода.

3. Разработанные дифференциально-диагностические и прогностические критерии отбора беременных, угрожаемых по антенатальной гибели плода, а также комплексные лечебно-профилактические мероприятия на различных этапах беременности позволят снизить частоту плодовых потерь, материнскую заболеваемость и смертность.

Внедрение результатов в практику здравоохранения,

Полученные результаты внедрены в практику работы консультативной поликлиники, отделения патологии беременных и родильного стационара ФГУ «Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Росмедтехнологий». Разработанные практические рекомендации используются в лекционных курсах на семинарах для врачей ЮФО:

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены на научно-практической городской конференции акушеров-гинекологов (г. Ростов-на-Дону, 2007, 2008 г.г.), семинарах врачей Южного федерального округа (2007,2008 г.г.). Результаты работы доложены на заседаниях проблемной комиссии Ростовского НИИАП (2008, 2009 г.г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ -3.

Структура и объем работы

137 ВЫВОДЫ

1. Прогностическим критерием ранних антенатальных потерь является снижение белоксинтетической функции плаценты, проявляющееся синхронным уменьшением сывороточной концентрации РАРР-А, ТБГ, ПЛ, ФРП, а-ФП.

2. Поздним антенатальным потерям (П-1П триместр гестации) предшествуют разнонаправленные изменения сывороточного содержания ФРП и а-ФП - снижение уровня ФРП и повышение уровня а-ФП на фоне нарастающей гиперкоагуляции при стабильных концентрациях РАРР-А, АМГФ, ТБГ, ПЛ.

3. Одним из ключевых этиопатогенетических факторов развития суб-компенсированных и декомпенсированных форм фетоплацентарной недостаточности, приводящей к антенатальным потерям, является нарушение гемостаза у беременных.

4. .Наиболее прогностически и диагностически важным маркером нарушения гемостаза у беременных, угрожаемых по антенатальным потерям, является Д-димер, гиперпродукция которого свидетельствует о патологической гиперкоагуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем беременным вне зависимости от степени акушерского и перинатального риска в алгоритм обследования целесообразно включение мониторинга показателей гемостаза.

2. Беременных с сывороточным уровнем Д-димера более 400 нг/мл следует выделять в группу риска по антенатальным потерям.

3. Беременным с сывороточным содержанием Д-димера 400 нг/мл -740 нг/мл и уровнем альфа-фетопротеина более 391 нг/мл необходимо проведение динамического контроля состояния свертывающей системы крови, своевременное включение антикоагулянтов в комплекс лечебных мероприятий. «Безуспешность» коррекции патологической гиперкоагуляции (нарастание продукции Д-димера) требует пересмотра дальнейшей акушерской тактики и определения оптимального срока родоразрешения.

4. Тактика ведения беременных в сроке до 34 недель с критическими показателями кровотока в артерии пуповины плода по данным допплеромет-рического мониторинга должна определяться с учетом динамики уровня Д-димера.