Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Плацентарная недостаточность при повышенном содержании альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови беременных женщин

На правах рукописи

ГАГАРИНА Александра Владимировна

ПЛАЦЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ПОВЫШЕННОМ СОДЕРЖАНИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА И ХОРИОНИЧЕСКОГО ГОНАДОТРОПИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Павлова Наталия Григорьевна

Научный консультант:

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Баранов Владислав Сергеевич

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Кошелева Нонна Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Цвелев Юрий Владимирович

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства Здравоохранения РФ

Защита диссертации состоится М&р-ГС— 2004 Г. в /3 часов на заседании диссертационного совета Д.001.021.01. при ГУ Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН.

Автореферат разослан ^

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации. В последние десятилетия активно совершенствуются методы пренатальной диагностики, направленные на предотвращение рождения детей с наследственными болезнями и некорригируемыми пороками развития. Одним из скринирующих методов пренатальной диагностики является биохимическое определение в крови женщин в 15-18 недель беременности маркерных сывороточных белков - альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Исследование уровня АФП позволяет выявить плодов с открытыми дефектами заращения нервной трубки, дефектами передней брюшной стенки и некоторыми другими пороками развития, для которых характерно повышение содержания данного белка в крови беременной. Диагностически значимые отклонения уровней маркерных белков в крови беременных наблюдаются и при хромосомных болезнях плода. Так, при наличии у плода трисомии 21 (синдрома Дауна) отмечается снижение уровня АФП и повышение концентрации ХГ в крови матери во втором триместре беременности (Баранов B.C. и др., 1997; Саггега J.M. et al., 1993; Wald N.J. et. al., 2000). Однако, хромосомная патология обнаруживается примерно у одной из 50 беременных, имеющих характерные отклонения уровней АФП и ХГ. Дефекты заращения нервной трубки выявляются у одной из 400 женщин с повышенным содержанием АФП в сыворотке крови, в то время как почти у 90% таких беременных плоды не имеют пороков развития (Баранов B.C. и др., 1997; Кузнецова Т.В. и др., 2002; Boyd P.A. et al., 1992). Содержание маркерных белков в крови беременных женщин зависит от их возраста, массы тела, особенностей соматического и гинекологического анамнеза (Пахомов С.П.б 2000; De Groot C.J.M. et al., 1996). Наряду с этим, существуют данные о том, что при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития у плода отклонения уровней сывороточных белков (АФП и ХГ) у матери могут быть следствием различных акушерских осложнений, включая угрожающее прерывание беременности, преждевременные роды, гестоз, гипотрофию плода (Crandall B.F. et al., 1997; Chung J.E. et al., 2000).

Однако существующие данные о взаимосвязи между изменениями уровней АФП и ХГ в крови матери и патологией беременности противоречивы, а сведения о вероятных патофизиологических механизмах такой зависимости практически не встречаются. В этой связи особый интерес представляет комплексное динамическое исследование состояния функциональной системы мать-плацента-плод в зависимости от содержания в крови

в рамках биохимического скрининга), направленное на изучение возможной прогностической ценности повышения уровней данных маркеров в отношении развития плацентарной недостаточности.

Цель работы - изучить течение беременности, развитие плода и структурно-функциональное состояние плаценты у женщин, имевших повышенное содержание АФП или ХГ в крови в скрининговые сроки беременности, и оценить значение этих показателей для прогноза развития акушерских осложнений.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту акушерских осложнений (и экстрагенитальной патологии) у женщин, имевших повышенное содержание АФП и ХГ в крови в 1518 недель беременности.

2. Изучить динамику концентраций АФП и ХГ в сыворотке крови женщин на протяжении П и Ш триместров беременности при наличии их повышения в скрининговые сроки.

3. Исследовать динамику фетометрических показателей и гемодинамических параметров в функциональной системе мать-плацента-плод во второй половине беременности в зависимости от концентраций АФП и ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности.

4. Исследовать динамику содержания в сыворотке крови плацентарного лактогена на протяжении второй половины беременности у женщин при физиологических и повышенных уровнях АФП и ХГ в крови в сроки биохимического скрининга.

5. Сопоставить результаты морфологического исследования плацент у женщин, имевших повышенные и физиологические концентрации АФП и ХГ в сыворотке крови в 15-18 недель беременности.

6. Сопоставить результаты комплексного исследования фетометрических, допплерометрических, биохимических показателей и морфологического исследования плацент с содержанием АФП и ХГ в крови женщин в сроки биохимического скрининга и на протяжении всей второй половины беременности, а также с исходами беременности.

7. Исследовать содержание АФП и ХГ в крови в скрининговые сроки, а также частоту акушерских осложнений у женщин при наличии ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма.

Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено комплексное динамическое исследование роста и развития плода, кровообращения в

функциональной системе мать-плацента-плод и структурно-функционального состояния плаценты у женщин, имевших в скрининговые сроки беременности (1518 недель) повышенное содержание АФП или ХГ в крови.

Показано, что повышенные уровни АФП и ХГ в 15-18 недель беременности при отсутствии хромосомных болезней и пороков развития у плода могут служить маркерами развивающейся плацентарной недостаточности. Обнаружено, что в патогенезе плацентарной недостаточности у пациенток с повышенным содержанием в крови АФП или ХГ имеют значение нарушения созревания плаценты и изменения гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод. Выявлена прямая зависимость между повышенными в скрининговые сроки беременности концентрациями ХГ в крови женщины и морфологическими признаками нарушений созревания плаценты.

Впервые проведено сопоставление динамики содержания АФП и ХГ в крови беременных и показателей сосудистой резистентности в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении второй половины беременности. Обнаружено наличие прямой зависимости между значениями индексов сосудистого сопротивления маточно-плацентарному и плодово-плацентарному кровотоку и содержанием АФП в крови женщин во второй половине беременности.

Установлено, что повышенный уровень ХГ в крови беременных в сроки проведения биохимического скрининга может быть связан с хромосомным мозаицизмом, ограниченным плацентой, который является фактором риска раннего развития плацентарной недостаточности и преждевременных родов.

Практическая значимость работы. Выявлено, что повышенное содержание АФП или ХГ в крови беременных в 15-18 недель (при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития плода) позволяет отнести таких женщин к группе высокого риска по развитию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода и новорожденного. Установлено, что при наличии повышенного уровня ХГ в крови женщин возрастает риск преждевременных родов. Показано, что определение содержания АФП и ХГ в крови женщин целесообразно для оценки риска развития плацентарной недостаточности только до 24-й недели беременности, а определение уровня ХГ информативно в отношении оценки риска преждевременных родов с 16-й по 32-ю неделю. Обнаружено, что наличие раннего (в 20-24 недели) нарушения маточно-плацентарного кровообращения у пациенток, имевших повышенное содержание АФП или ХГ в крови в скрининговые сроки беременности, увеличивает риск развития гипотрофии плода и новорожденного.

б

Результаты комплексного обследования, включающего ультразвуковую плацентометрию и допплерометрию в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод, позволяют прогнозировать развитие гипотрофии плода у таких женщин уже на 24-й неделе беременности. Основные положения, выносимые па защиту

1. Повышенные относительно физиологических значений уровни АФП или ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности, при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития плода, являются маркерами плацентарной недостаточности, обусловленной нарушениями созревания хориона и изменениями гемодинамики в основных артериях функциональной системы мать-плацента-гоюд.

2. Повышенный уровень ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности сочетается с морфологическими признаками незрелости плаценты, повышенной продукцией плацентарного лактогена в Ш триместре беременности и сопровождается повышенным риском преждевременных родов и гипотрофии плода.

3. Отмечается прямая зависимость между содержанием АФП в крови женщины и значениями показателей сосудистой резистентности маточно-плацентарному и плодово-плацентарному кровотоку во второй половине беременности.

4. Ограниченный плацентой хромосомный мозаицизм сочетается с повышенным содержанием ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности, а также с более высоким риском развития у них преждевременных родов и гипотрофии плода.

Апробация работы и личный вклаз автора. Работа выполнена в лабораториях физиологии и патофизиологии плода (руководитель - д.м.н. Н.Г.Павлова) и пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней (руководитель - член-корр. РАМН, проф. В.С.Баранов) НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.

Результаты исследования доложены на Международном Экологическом Форуме "Окружающая среда и здоровье человека" (Москва, июнь 2003 г), на межлабораторном заседании лабораторий физиологии и патофизиологии плода и пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней (28 ноября 2003 г). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней, лаборатории физиологии и патофизиологии плода и дородового отделения ГУ НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.

Определение АФП и ХГ в крови беременных, а также цитогенетическое исследование проводилось сотрудниками лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН.

Определение содержание плацентарного лактогена (ПЛГ) в крови женщин проведено в эндокринологической лаборатории института (руководитель з.д.н. Р.Ф., д.м.н., проф. В.ВЛотин). Морфологическое исследование плацент проведено в лаборатории нормальной и патологической морфологии НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН. Остальные исследования и анализ полученных результатов выполнены автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 249 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы, содержащего 71 отечественных и 240 иностранных источников. Текст иллюстрирован 40 таблицами и 22 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Под наблюдением находилась 131 женщина с 15-20 недель беременности до срока родоразрешения. На основании результатов биохимического скрининга на наличие хромосомной патологии и пороков развития у плода в 15-18 недель беременности все обследуемые женщины были разделены на четыре группы. В I основную группу вошли 49 беременных, у которых был выявлен повышенный (более 2 МоМ) уровень ХГ (средний уровень ХГ - 4,35+0,25 МоМ, АФП - 0,77+0,08 МоМ). II группу составили 38 беременных с повышенным (более 2 МоМ) содержанием АФП (средний уровень АФП -7,00+0,54 МоМ, ХГ - 1,01 +0,11 МоМ). Группа сравнения была представлена 32 беременными, не имевшими отклонений содержания АФП и ХГ в скрининговые сроки беременности (средний уровень АФП - 1,16+0,05 МоМ, ХГ - 1,10+0,07 МоМ). В настоящее исследование не были включены беременные, у плодов которых обнаруживались пороки развития или хромосомная патология. Однако у 12 беременных в результате пренатального кариотипирования был выявлен хромосомный мозаицизм, ограниченный плацентой. Ввиду наличия литературных данных о возможном влиянии ограниченного плацентой мозаицизма (ОПМ) на результаты биохимического скрининга, эти женщины были включены в отдельную, Ш группу.

Возраст обследованных женщин находился в пределах от 18 до 44 лет. Женщины I и II групп не отличались от пациенток группы сравнения по возрасту, массе тела, данным соматического и акушерско-гинекологического анамнеза. Средний возраст в группе беременных с ОПМ был достоверно выше, чем в группе сравнения (33,7+2,8 и 26,7+0,8 года соответственно, р<0,001). Была выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем АФП в крови женщин и массой их тела (р<0,05). Кроме того, концентрация АФП была достоверно выше у

куряших женщин, по сравнению с некурящими женщинами (р<0,05). Экстрагенитальные заболевания отмечались у 51 (40,2%) из всех обследованных женщин, и их частота не различалась между группами. Примерно в половине всех случаев женщины были первобеременными, и большинство пациенток были первородящими. Доля повторнородящих среди женщин с ОПМ в 5 раз превышала таковую в группе сравнения (р<0,05). В III группе отмечалась высокая частота встречаемости миомы матки (22,2%), в то время как у женщин группы сравнения данная патология не наблюдалась (р<0,05). Однако, эти различия могут быть частично объяснены возрастом женщин III группы, поскольку отмечалась прямая корреляция между возрастом беременных и частотой гинекологических заболеваний в анамнезе (р<0,01).

Наряду с общеклиническими и акушерскими методами обследования, с 16 недель беременности всем женщинам проводили динамическое ультразвуковое обследование плода и допплерометрическое исследование кровообращения в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод. Ультразвуковое и допплерометрическое исследование проводили с использованием стандартных методик, применяемых в акушерской практике, на ультразвуковом диагностическом приборе AL0KA-SSD-2000 (Япония). Анализ допплерограмм выполняли с применением качественных показателей. Для оценки кривых скоростей кровотока (КСК) использовали систоло-диастолическое отношение (СДР), индекс резистентности (ИР) и пульсационный индекс (ПИ). Определение содержания в крови АФП и ХГ проводили в рамках биохимического скрининга и, далее, каждые 4 недели на протяжении второй половины беременности, с использованием наборов реагентов для твердофазного иммуноферментного анализа "ИФА-АФП" и "ИФА-ХГЧ" (ЗАО "Алкор Био"). Определение содержания в крови ПЛГ проводилось методом радиоиммуннологического анализа in vitro с помощью набора реактивов рио-ПЛ-125J (Беларусь) при сроках беременности 20, 24, 28, 32 и 36 недель. Морфологическое исследование плацент включало органометрию, макроскопическое и гистологическое исследования. При морфологическом исследовании оценивали наличие признаков плацентарной недостаточности, соответствие степени зрелости ворсич гестационному сроку и выраженность компенсаторно-приспособительныхреакций.

Результаты исследования обработаны на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0, Statgraphics v. 7.0 и др.). Методы

описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (m), а также частоты встречаемости признаков (с дискретными значениями). Для оценки межгрупповых различий применялись t-критерий Стьюдента, U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а также (при сравнении частотных величин) Х2-критерий Пирсона и точный метод Фишера (ТМФ) [Полллард Дж., 1982; Рунион Р., 1982; Флейс Д., 1989; Гланц С. А., 1998]. Для сравнения парных (сопряженных) выборок использовали парный ^-критерий Стьюдента и парный Ud-критерий Вилкоксона. Использовались также методы линейного корреляционного анализа - критерии Пирсона (г) и Спирмена (rs), одно- и двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA), множественного регрессионного анализа, линейного дискриминантного анализа. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Изучены течение и исходы беременностей у женщин при повышенном уровне АФП или ХГ в их крови в 1518 недель беременности в сопоставлении с динамикой уровней этих маркеров, гемодинамическими параметрами в функциональной системе мать-плацента-плод на протяжении второй половины беременности, а также с результатами морфологического исследования плацент.

В первой половине беременности у 44,4% всех обследованных женщин отмечались акушерские осложнения. Угрожающее прерывание беременности в I триместре наблюдалось у 22,7% всех женщин, причем у беременных II группы частота данного осложнения была в 3 раза больше, чем в группе сравнения (28,9+7,4% и 9,4±5,4% соответственно, р<0,05). По данным литературы, угроза прерывания беременности в I триместре, сопровождающаяся частичной отслойкой плодного яйца, может привести к повышению уровня АФП в крови беременной вследствие плодово-материнской перфузии (Morssink L.P. et al., 1999; Boyd P.A., 1992; Williams, 1992). Частота генитальных инфекций во П группе была в 2,4 раза выше, чем в группе сравнения (44,7+8,1% и 18,8+6,9% соответственно, р<0,05), а частота уреаплазмоза в 3,6 раза превышала аналогичный показатель в группе сравнения (34,2+7,7% и 9,4+5,4% соответственно, р<0,05). Этот факт, вероятно, отражает роль генитальной инфекции в развитии прерывания беременности, в том числе и у женщин, имевших повышенное содержание АФП в крови в сроки биохимического скрининга.

У женщин I и II групп достоверно чаще, чем у беременных группы сравнения, отмечалась анемия (35,0+7,5% и 28,1+8,0% по сравнению с 4,5±4,4%, р<0,05). По данным литературы, повышение уровня АФП при анемии может быть обусловлено увеличением проницаемости клеточных мембран плаценты и плодных оболочек в результате возникающей гипоксии, причем максимальные изменения структурно-функциональной организации мембран плаценты наблюдаются при воздействии гипоксии в период становления плаценты (с 13-й по 19-ю недели) (Федорова М.В., Калашникова Е.П., 1986).

У 60,6% всех женщин течение второй половины беременности осложнилось гестозом. В 16,7% всех случаев наблюдались угрожающие преждевременные роды. Достоверных различий по частоте встречаемости гестоза и угрожающих преждевременных родов у беременных разных групп выявлено не было.

Задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) в III триместре беременности была выявлена у 19 из 131 женщин. Во всех случаях ЗВРП была представлена асимметричной формой. У женщин, имевших в скрининговые сроки беременности повышенное содержание в крови ХГ или АФП, частота ЗВРП составила 27,8±7,5% и 23,5±7,3% соответственно, в то время как в группе сравнения она не отмечалась (р<0,05).

В двух случаях (у одной беременной в I группе и одной беременной во II группе) в 34-36 недель беременности произошла внутриутробная гибель плода в связи с декомпенсацией плацентарной недостаточности на фоне морфологических признаков нарушения созревания хориона.

Беременность завершилась срочными родами у 104 (91,2%) женщин, преждевременными - у 10 (8,8%). При этом у пациенток, родивших преждевременно, средний уровень ХГ в крови в 15-18 недель беременности был достоверно выше, чем у женщин, у которых беременности завершились срочными родами (4,21+0,81 и 2,33+0,19 МоМ соответственно, р<0,05). С помощью метода множественного регрессионного анализа была выявлена прямая зависимость между уровнем ХГ в крови женщины в скрининговые сроки беременности и наличием преждевременных родов (р<0,05). Прямая корреляция наблюдалась также между содержанием ХГ в крови женщин с 16 по 28 недели, АФП в 24 недели и частотой преждевременных родов (р<0,01). Кроме того, была выявлена обратная корреляция между уровнем ХГ в крови беременной в 20, 24 недели и продолжительностью беременности (г= - 0,47, р<0,001 и г= - 0,44; р<0,01 соответственно). Частота спонтанных преждевременных родов была наибольшей у

пациенток с ОПМ (22,2+13,8%), тогда как в группе сравнения преждевременных родов не отмечалось (р<0,05).

Интранатальная гипоксия плода отмечалась в 16,9% всех изученных случаев. Ее частота в сопоставляемых группах достоверно не различалась.

Гипотрофия была выявлена у 22 новорожденных (19,3%). У женщин I и II групп гипотрофия новорожденных встречалась в 6 раз чаще, чем в группе сравнения (р<0,05) (рис. 1).

■ I группа

oil группа

О III группа

□ Группа сравнения

Рис. 1. Частота гипотрофии новорождеггных в исследуемых группах (* - р<0,05 относительно группы сравнения).

Достоверных различий по частоте встречаемости различных степеней тяжести гипотрофии новорожденных у женщин исследуемых групп выявлено не было. Наблюдалась прямая зависимость между наличием гипотрофии новорожденного и частотой преждевременных родов. Гипотрофия новорожденного в случаях спонтанных преждевременных родов отмечалась почти в 6 раз чаще, чем при срочных родах (75,0+15,3% и 13,5+3,4% соответственно, р<0,001). Полученные результаты согласуются с данными литературы о частом сочетании плацентарной недостаточности и угрозы прерывания беременности. По данным разных авторов, частота ПН при невынашивании составляет 50-77% (Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. и др.,2000; Савельева Г.М. и др., 1991; Salafia СМ., 1992).

Поскольку гипотрофия новорожденного достоверно чаще наблюдалась у женщин, имевших в скрининговые сроки повышенное содержание в крови АФП или ХГ (рис. 1), мы проанализировали динамику концентраций данных маркеров в крови беременных на протяжении всей второй половины беременности. С 16-й по 24-ю неделю беременности концентрация ХГ в крови женщин, имевших ее повышенные значения в скрининговые сроки (I группа), постепенно снижалась, тогда как у пациенток группы сравнения и II группы она практически не изменялись. В результате, различия средних концентраций этого гормона у женщин сопоставляемых групп уменьшались, и к 24-й неделе уровень ХГ в крови женщин I группы лишь в 2 раза превышал таковой в группе сравнения (р<0,05).

Различия в содержании АФП в крови женщин II группы (имевших его повышение в скрипинговые сроки) и группы сравнения с 16-й по 24-ю неделю беременности также уменьшались. При этом содержание АФП в крови женщин группы сравнения, I и Ш групп нарастало, а у беременных П группы средний уровень этого белка в крови достоверно не менялся, и к 24-й неделе сохранялась лишь тенденция к более высокому его содержанию в крови женщин II группы относительно женщин группы сравнения (р=0,058)(рис.2). После 24-й недели беременности содержание АФП и ХГ в крови женщин основных групп и группы сравнения достоверно не различалось.

Мы провели анализ содержания АФП и ХГ в крови обследованных женщин во второй половине беременности, в зависимости от наличия у них гипотрофии новорожденного. Было обнаружено, что у женщин, родивших детей с гипотрофией, средний уровень ХГ в крови в 20 недель беременности был в 2,5 раза выше, чем у пациенток, новорожденные которых по весо-ростовым параметрам соответствовали гестационному сроку (146,9+61,2 МЕ/мл и 59,7+10,9 МЕ/мл, р<0,05). С другой стороны, гипотрофия новорожденных достоверно чаще наблюдалась у женщин с повышенным (более 2 МоМ) содержанием ХГ в крови в 20 недель беременности по сравнению с пациентками, имевшими нормальные концентрации гормона в эти сроки (46,7+12,9% и 14,3+6,6% соответственно, р<0,05). Нами была выявлена прямая корреляционная зависимость между содержанием ХГ в крови женщин в 20, 24 недели беременности и наличием гипотрофии у новорожденных (р<0,05), и обратная зависимость между содержанием ХГ в крови женщин в эти сроки и массой новорожденных (р<0,01).

Кроме того, была обнаружена обратная корреляция между содержанием АФП в крови женщин в 24 недели беременности и массой тела новорожденных (р<0,05). При этом среди всех женщин, родивших детей с гипотрофией, более тяжелые ее степени наблюдались у пациенток, имевших повышенное содержание АФП в крови в 16 недель беременности. Гипотрофия новорожденного И-Ш степени у них встречалась в 7 раз чаще, чем у женщин с физиологическими уровнями белка в крови в указанные сроки беременности (в 70±14,5% и в 10±9,5% .случаев соответственно, р<0,05).

Поскольку процессы синтеза ХГ максимально выражены в ранние сроки беременности, и его определение является информативным для оценки синтетической функции плаценты лишь в 1-Й триместрах, для ее. оценки в III триместре беременности мы проанализировали динамику содержания в крови женщин плацентарного лактогена (ПЛГ), который синтезируется теми же структурными элементами плаценты, что и ХГ, и считается метаболическим гормоном второй половины беременности.

Сопоставление содержания в крови ПЛГ на протяжении второй половины беременности у женщин исследуемых групп (с помощью метода множественных сравнений) выявило более высокие концентрации гормона в крови беременных, имевших повышенные концентрации ХГ в скрининговые сроки (I и III группы), по сравнению с женщинами II группы и группы сравнения (р<0,001). По-видимому, сочетание повышенного содержания ХГ в крови во II триместре с увеличенными концентрациями ПЛГ в Ш триместре у женщин I и III групп отражало возрастание массы и/или синтетической активности трофобласта, являющегося местом синтеза этих гормонов.

Как известно, основной причиной плацентарной недостаточности и связанной с ней задержки внутриутробного развития плода (ЗВРП) являются гемодинамические нарушения в функциональной системе мать-плацента-плод. Результаты наших допплерометрических исследований показали, что у женщин, имевших в скрининговые сроки беременности повышенное содержание в крови ХГ (I группа) или АФП (II группа), а также у пациенток с ограниченным плацентой мозаицизмом, с 28 недель беременности отмечалось достоверное повышение сосудистой резистентности в маточных артериях, относительно женщин группы сравнения (рис. 3).

Интенсивность маточного кровотока зависит от резистентности в периферическом сосудистом звене, в том числе в спиральных артериях. При физиологической беременности формируется низкорезистентный кровоток в

бассейне маточных артерий вследствие морфологических преобразований спиральных артерий в результате внутрисосудистой инвазии трофобласта (Frusca Т. et al., 1989; Nicolaides K.H. et al, 2000).

Отсутствие или недостаточность этих процессов считается основным морфологическим субстратом для формирования патологических кривых скоростей кровотока (КСК) в маточных артериях (Voigt H.J. et al, 1992; Hafher E. et al., 2001). При этом частичная неполноценность процессов инвазии трофобласта может быть в различной мере компенсирована (Steel S.F. et al., 1990; Aardema M.W. et al., 2001), что, возможно, происходило у обследованных нами женщин во II триместре беременности. Наблюдаемое с 28 недель беременности повышение сосудистой резистентности в маточных артериях у женщин основных групп, вероятно, отражает недостаточность компенсаторно-приспособительных реакций в функциональной системе мать-плацента-плод. Неполноценно преобразованные спиральные артерии были не способны к максимальной дилатации, необходимой для адекватного обеспечения растущих с увеличением срока беременности потребностей плода. Следствием такого несоответствия явилось нарастание нарушений маточно-плацентарной гемодинамики, которые были наиболее выражены в 36 недель беременности. В эти сроки средние значения систоло-диастолического отношения (СДР) КСК, индекса резистентности (ИР) и пульсационного индекса (ПИ) в маточных артериях у женщин I группы соответственно на 12%, 9% и 14%, у женщин II группы - на 15%, 9% и 22%, и у пациенток Ш группы - на 20%, 14% и 29% превышали аналогичные показатели у беременных группы сравнения. Нарушения маточно-плацентарного кровотока в Ш триместре беременности у женщин I, II и Ш групп встречались в несколько раз чаще, чем у женщин группы сравнения (табл. 1).

Как следует из таблицы 1, у плодов женщин II группы (с повышенным содержанием АФП) в III триместре беременности повышение сосудистой резистентности в артерии пуповины отмечалось в 3,5 раза чаще, чем в группе сравнения. Известно, что неадекватная маточная перфузия приводит к гипоксической ишемии в межворсинчатом пространстве с вторичной вазоконстрикцией артериол ворсин, что, в свою очередь, обусловливает повышение сосудистой резистентности и в артерии пуповины (Carrera J.M. et al., 1998; FerrazziE., 1999).

Таблица 1

Частота регистрации нарушений кровотока в маточных артериях и артерии пуповины у беременных исследуемых групп в III триместре беременности (%)

Сосуд Обследованные женщины

I группа (п=43) 11 группа (п=38) III группа (п=7) Группа сравнения (п=22)

Артерия пуповины 39,5±7,5 44,7±8,1* 42,9±18,7 13,6±7,3

Маточные артерии 69,8±7,0** 65,8*7,7* 85,7±13,2* 31,8±9,9

* - р<0,05, ** - р<0,01 дано относительно группы сравнения.

Несмотря на то, что в III триместре частота нарушений кровотока в артерии пуповины плода у беременных группы сравнения и I группы достоверно на различалась, гипотрофия новорожденного у последних встречалась в 6 раз чаще. По мнению Kingdom J. (2000), длительное поддержание нормального кровотока в артерии пуповины при наличии изменений маточного кровотока и гипотрофии плода может быть результатом нарушений развития плаценты вследствие неадекватной инвазии трофобласта в спиральные артерии. Возникающая при этом ишемия плаценты способствует активации сосудистого эндотелиального фактора роста, поддерживающего способность ворсин к образованию большого числа ветвящихся сосудов, характерных для ранних сроков физиологической беременности. С другой стороны, недостаточное напряжение кислорода в тканях препятствует продольному росту сосудов, приводя к недостаточному формированию полноценных сосудов терминальных ворсин, наряду с увеличением общей массы плаценты, что и наблюдалось нами у женщин I группы.

У беременных с ОПМ среднее значение ИР в маточных артериях было на 15-17% выше аналогичного показателя у женщин I и II основных групп уже в 20 недель беременности (р<0,001 и р<0,01 соответственно). Кроме того, у этих женщин отмечалась максимальная частота нарушений маточно-плацентарного

кровообращения в 20-24 недели беременности (44,4+16,6%), которая почти в 3 раза превышала соответствующий показатель в группе сравнения (р<0,01). Это может свидетельствовать о выраженной недостаточности физиологических преобразований спиральных артерий у женщин с ОПМ, приводящей к раннему развитию нарушений маточной гемодинамики.

У обследованных нами женщин при раннем (в 20-24 недели) появлении нарушений маточного кровотока, гипотрофия новорожденных встречалась в 5 раз чаще, чем при отсутствии гемодинамических нарушений (в 70% и 14,5% случаев соответственно, р<0,001). Обнаружена достоверная прямая зависимость между значениями СДО КСК в маточных артериях женщин, ПИ в аорте плода в 24 недели беременности и наличием впоследствии гипотрофии у новорожденного (г=0,42 и г=О,55 соответственно, р<0,001). Прямая зависимость наблюдалась также между степенью тяжести гипотрофии новорожденного с одной стороны и значениями СДО КСК в аорте плода в 32 недели беременности, и ПИ в артерии пуповины в 36 недель - с другой (г=0,58 и г=0,65 соответственно, р<0,05). Результаты допплерометрических исследований подтверждают ведущую роль нарушений гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод в развитии плацентарной недостаточности и гипотрофии новорожденных у обследованных нами женщин.

Известно, что догатлерометрические параметры маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока отражают интенсивность плацентарной перфузии, которая считается основным регулятором транспорта веществ через плаценту (ВаИ^Ца Б.С. еИ а1, 1986). В нашем исследовании было проведено сопоставление концентраций АФП и ХГ в крови беременных с параметрами сосудистой резистентности в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении второй половины беременности. Была обнаружена прямая зависимость между содержанием АФП в крови беременной и значениями индексов сосудистой резистентности в маточных артериях, артерии пуповины и аорте плода на протяжении второй половины беременности (табл. 2). Подобной зависимости между индексами сосудистого сопротивления и концентрацией ХГ в крови женщин выявлено не было.

Выявленная зависимость между содержанием АФП в крови женщин и значениями индексов сосудистого сопротивления, вероятно, отражает роль плацентарной перфузии в регуляции транспорта АФП. 1апишаих Е. еИ а1. (1994) показали, что повышение сосудистой резистентности в маточных артериях приводит к увеличению скорости кровотока в маточно-плацентарных сосудах и

появлению в межворсинчатом пространстве турбулентного движения крови, которое может повреждать ворсинчатый барьер, приводя к усилению транспорта АФП. Кроме того, возрастание гидростатического давления в капиллярах ворсин является одной из причин увеличенного транспорта АФП, связанного с массивным переходом жидкости через плацентарный барьер (Вго-гаЬШ Р. й а1., 2000). Следовательно, высокое содержание АФП в крови беременных в 15-18 недель может быть результатом нарушений кровотока в артериях функциональной системы мать-плацента-плод в эти сроки, что свидетельствует о раннем формировании плацентарной недостаточности, приводящей в дальнейшем к ЗВРП.

Таблица 2

Зависимость между значениями индекса резистентности (ИР) в маточных артериях, артерии пуповины и аорте плода, сроком беременности и уровнем АФП в сыворотке крови беременных (результаты множественного регрессионного анализа)

Показатель Срок беременности Концентрация АФП в крови R2 F Р

t Р t Р

ИР в артерии пуповины -9,56 <0,001 3,37 <0,001 0,41 47,79 <0,001

ИР в маточных артериях -4,94 <0,001 4,11 <0,001 0,16 13,36 <0,001

ИР в аорте плода -1,79 0,07 3,19 <0,002 0,69 5,10 <0,008

Примечание: I - парциальный коэффициент регрессии, Я2 - коэффициент множественной детерминации, Р — коэффициент Фишера.

По данным литературы, в ранние сроки беременности недостаточность прогестерона может способствовать повышению сосудистой резистентности маточно-плацентарному кровотоку посредством смещения баланса локальных вазоактивных веществ в сторону вазоконстрикторов (Rurak D.W., 2000). Обнаруженное нами увеличение частоты встречаемости угрожающего выкидыша ранних сроков у женщин с повышенным в скрининговые сроки содержанием в крови АФП, не позволяет исключить у таких пациенток наличия прогестероновой недостаточности и развития нарушения маточно-плацентарного кровотока по описанному механизму. Снижение интенсивности маточного кровотока и гипоксия тканей плаценты любого генеза, в свою очередь, способствуют нарушению физиологических преобразований спиральных артерий. Это влияние опосредовано увеличением синтеза плазминоген-активатора, способствующего

повышению уровня в плаценте трансформирующего фактора роста {3, который является ингибитором инвазии вневорсинчатого трофобласта. Кроме того, в условиях гипоксии повышается транскрипционная активность генов эндотелина и ангиотензин-превращающего фермента, что еще больше усиливает вазоконстрикцию и нарушение кровообращения (Степанов С.А. и др, 1988; Friedman S.A., 1991). Следовательно, повышение уровня АФП в крови женщины в 15-18 недель беременности может быть следствием рано возникшего изменения маточного кровообращения, которое может играть роль в нарушении нормальной трансформации спиральных артерий, что служит причиной прогрессирующего нарушения маточно-плацентарного кровотока и плацентарной недостаточности.

В нашем исследовании при раннем (в 20-24 недели) выявлении повышенной сосудистой резистентности в маточных артериях отмечались особенности динамики содержания АФП и ХГ в крови женщин основных групп во II триместре беременности, состоящие в большем нарастании концентрации АФП и замедлении темпов снижения ХГ. Содержание АФП у таких женщин с 16-й по 24-ю неделю возрастало в среднем на 221,2+58,2 нг/мл по сравнению с 60,9±28,3 нг/мл у беременных, не имевших в 20-24 недели нарушений маточной гемодинамики (р<0,05). Возможно, выраженное нарастание содержания АФП в крови таких женщин может быть следствием увеличения его транспорта в материнский кровоток в условиях измененной плацентарной перфузии. Средний уровень ХГ в крови женщин, у которых отмечалось повышение сосудистого сопротивления в маточных артериях, с 16-й по 20-ю неделю практически не менялся, в то время как при нормальных показателях маточно-плацентарной гемодинамики содержание ХГ снижалось в среднем на 36,4+12,2 МЕ/мл (р<0,05). Данный феномен, вероятно, можно объяснить недостаточным кровоснабжением межворсинчатого пространства и ишемией тканей плаценты вследствие нарушения маточного кровотока, что, по данным некоторых авторов, способствуют реактивации герминативной зоны цитотрофобласта с усилением функциональной активности его клеток, участвующих в синтезе XT (Jauniaux E., GulbisB., 1996).

Результаты морфологического исследования плацент выявили, что их средняя масса была достоверно больше у женщин, имевших в скрининговые сроки беременности повышенное содержание ХГ (516,45+23,92 г), по сравнению с плацентами женщин II группы (414,07+16,06 г, р<0,001) и группы сравнения (423,89+ 18,94 г, р<0,01). Поскольку содержание ХГ в крови женщин определяется уровнем его синтеза в плаценте и непосредственно зависит от ее функциональной

массы (Rurak D.W., 2001), можно предположить, что у женщин I группы увеличение размеров плацент происходило уже во II триместре, обусловливая повышенное содержание ХГ в крови. В пользу этого свидетельствуют данные G. Pardi (1997) о том, что рост плаценты во II триместре беременности тесно коррелирует с ее массой к моменту родов.

Частота выявления в плацентах патологических изменений (инфарктов, гиалиноза сосудов, кальщшатов и гематом) у женщин I и П групп была достоверно выше, чем в группе сравнения (87,5+6,8% и 75,9±7,9% соответственно по сравнению с 38,9+11,5%; р<0,001) По данным S.C. Mitra et al (2001), S.Sagol et al. (2001) подобные изменения часто обнаруживаются в плацентах женщин, родивших детей с гипотрофией.

У 53 из всех женщин были выявлены морфологические признаки нарушений созревания хориона, в том числе: отставание от гестационного срока, диссоциированное созревание, вариант хаотичного склерозирования ворсин (согласно классификации А.П. Милованова, 1999). Нарушения созревания ворсинчатого дерева сопровождаются недостатком терминальных ворсин и снижением функциональной активности плаценты, что приводит впоследствии к развитию гипотрофии у плода (Chard Т., 1986). При этом нарушения созревания хориона встречались у женщин I и III групп в 5 раз чаще, а у женщин П группы - в 4 раза чаще, чем в группе сравнения (рис. 4).

Рис. 4. Частота обнаружения морфологических признаков нарушения созревания плаценты у женщин исследуемых групп (** - р<0,01; *** - р<0,001 дано по сравнению с группой сравнения).

В большинстве случаев нарушения созревания плаценты были представлены отставанием от гестационного срока с наличием промежуточных незрелых и зрелых ворсин, и диссоциированным созреванием с элементами незрелости.

У женщин, у которых морфологическое исследование плаценты выявило признаки нарушения ее созревания, в 2-4 раза чаще наблюдалось повышенное содержание ХГ в крови с 16-й по 24-ю неделю беременности, по сравнению с пациентками, у которых нарушений созревания плаценты не было (рис. 5).

I группа II группа III группа группа

сравнения

срок беременности, недели

Рис. 5. Частота повышенного содержания ХГ в крови беременных в 16-24 недели, в зависимости от наличия морфологических признаков нарушения созревания плаценты (* - р<0,05; ** - р<0,01).

Считается, что персистенция промежуточных незрелых ворсин возникает вследствие антенатального повреждении с 8-й по 18-ю неделю гестации (Милованов А.П., 1999). По-видимому, повышенное содержание ХГ в крови беременных в скрининговые сроки могло быть связано с отставанием созревания плаценты от гестационного срока. Задержка созревания плаценты на этапе, характеризующемся максимальной продукцией ХГ, вероятно, может способствовать пролонгированию времени высокого уровня его синтеза, обусловливая во втором триместре беременности повышенное содержание ХГ в крови женщин. Вместе с тем, нарушения созревания плаценты могут служить морфологической основой для дальнейшего развития ПН, ЗВРП и невынашивания на поздних сроках беременности. Согласно А.П. Милованову (1999), вероятным патогенетическим механизмом нарушения созревания плаценты по типу отставания от гестационного срока с преобладанием промежуточных незрелых ворсин может быть неполноценность второй волны инвазии трофобласта в спиральные артерии, совпадающей по времени с образованием этих ворсин. По данным Б.Л. Бйгщш (1995), нарушение инвазии трофобласта может играть определенную роль в развитии преждевременных родов. Вероятно, этим объясняется обнаруженная нами взаимосвязь между высоким содержанием ХГ в крови женщин во II триместре беременности и большей частотой преждевременных родов. Общность патогенетических механизмов развития ПН и невынашивания беременности поздних сроков обусловливает более высокую частоту ЗВРП при преждевременных родах, выявленную у обследованных нами женщин. Следствием неадекватной инвазии трофобласта является также нарушение маточного кровотока, что имело место у женщин основных групп.

Учитывая выявленную нами зависимость между содержанием АФП в крови женщин и показателями сосудистой резистентности в маточных артериях, можно предположить, что повышенные концентрации АФП во II триместре беременности, как и высокая частота встречаемости нарушений созревания плаценты у женщин II группы, могут быть следствием нарушения физиологических преобразований спиральных артерий на ранних сроках беременности.

Признаки гиповаскуляризации ворсин отмечались у 9 (24,3+7,0%) женщин I группы и 4 (35,5+8,6%) женщин П группы, в то время как у пациенток группы сравнения они обнаружены не были (ТМФ: р=0,023 и р=0,018 соответственно). Гиповаскуляризация ворсин может быть следствием незрелости плаценты с нарушениями процессов ангиогенеза. Кроме того, уменьшение количества сосудов возможно в результате их вторичной облитерации (Kuhlmann R.S. et al., 1990; Ishihara N. et al., 2002). Недостаточное количество сосудов ворсин приводит к повышению сосудистого сопротивления в плаценте с последующим снижением кровотока в артерии пуповины плода и является серьезным препятствием для развития компенсаторно-приспособительных реакций сосудистого русла плаценты (Mitra S. С. et al., 2000; Kuhlmann R.S. et al., 1990).

Сужение межворсинчатых пространств плаценты, обусловленное нарушениями кровообращения, у пациенток I и П основных групп отмечалось в 4,5-5,5 раз чаще, чем у женщин группы сравнения (45,9+8,2% в I группе, р<0,05 и 54,8+8,9% во II группе, р<0,01, по сравнению с 10,5+7,0% в группе сравнения).

При исследовании терминальных ворсин недостаточное количество синцитио-капиллярных мембран у пациенток I группы наблюдалось в 5 раз чаще, у женщин II группы - в 4 раза чаще и у женщин с ограниченным плацентой хромосомным мозаицизмом - в 6 раз чаще, чем у пациенток группы сравнения (в 57,1+8,4% случаев в I группе, ТМФ: р=0,001, в 48,4+9,0% случаев во П группе, ТМФ: р=0,012 и в 71,4+17,1% случаев в Ш группе, ТМФ: р=0,007 относительно 11,1+7,4% в группе сравнения). Как известно, синцитио-капиллярные мембраны -это специализированные для транспорта веществ зоны трофобласта, недостаточность которых считается индикатором его неполноценной дифференцировки и приводит к снижению транспортной функции плаценты (Fox Н., 1986; Степанов С.А.и др., 1988).

У 38,3% женщин были выявлены признаки воспаления в тканях плаценты. Достоверных различий в частоте встречаемости морфологических признаков воспаления и его отдельных форм у женщин сопоставляемых групп не выявлено.

Мы провели оценку выраженности компенсаторно-приспособительных реакций в плацентах обследованных женщин. К ним относили: повышенное количество терминальных ворсин, очаговую гиперплазию их капилляров, увеличение числа синцитиальных узлов и синцитио-капиллярных мембран (Яковцова А.Ф., 1991; Милованов А.П., 1999). У женщин основных групп недостаточная выраженность компенсаторно-приспособительных реакций отмечалась в 8-15 раз чаще, чем у пациенток группы сравнения (рис. 6).

I группа II группа III группа Группа

сравнения

Рис. 6. Частота недостаточности компенсаторно-приспособительных реакций в тканях плаценты у обследованных женщин (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 дано по сравнению с группой сравнения).

По результатам морфологического исследования плацент, признаки плацентарной недостаточности (ПН) были выявлены у 65,6% всех обследованных женщин, причем частота ее у женщин основных групп в 4-4,5 раза превышала таковую у пациенток группы сравнения (78,4±6,8% в I группе, р<0,001; 77,4±7,5% во II группе, р<0,001; 85,7±13Д% в III группе, р<0,01, относительно 19,0±8,6% в группе сравнения).

Большую роль в развитии ПН у обследованных нами женщин играли нарушения созревания хориона, которые обнаруживались в 84,1% всех случаев ПН. При этом при субкомпенсированной и декомпенсированной ПН нарушения созревания плаценты наблюдались почти в 2 раза чаще, чем при компенсированной ПН (р<0,001 и р<0,05 соответственно).

У обследованных нами женщин при наличии морфологических признаков нарушений созревания плаценты гипотрофия новорожденных встречалась почти в 19 раз чаще, чем в отсутствие указанных нарушений (35,8±6,6% случаев и 2,3±2,3% случаев соответственно, р<0,001). С другой стороны, при наличии гипотрофии новорожденных признаки нарушений созревания хориона наблюдались с частотой 95±4,9%, в то время как при отсутствии гипотрофии их частота составила 44,7±5,7% (р<0,001).

Сопоставление результатов морфологического исследования плацент с данными определения АФП и ХГ в крови женщин во II триместре беременности показало, что повышенные концентрации ХГ в крови пациенток в 16 и 20 недель беременности встречались при наличии признаков ПН соответственно в 2 и 4,7 раза чаще, чем при их отсутствии (рис. 7).

При декомпенсированной ПН повышение уровня ХГ в крови женщин в 20-24 недели беременности отмечалось в 100% случаев, при субкомпенсированной - в 38,5± 13,5% и при компенсированной ПН- в 43,8±12,4% случаев, (р<0,05).

Результаты нашего исследования выявили, что при наличии гипотрофии новорожденных у женщин с повышенным уровнем ХГ в крови в скрининговые сроки беременности у них наблюдались и более высокие концентрации АФП в 20 недель, а у пациенток с повышенным содержанием АФП отмечались более высокие концентрации ХГ в 24 недели (рис. 8).

Вероятно, подобное сочетание повышения уровня одного маркерного белка с последующим повышением уровня другого отражает более глубокие нарушения структуры и функций плаценты, следствием чего является повышение частоты гипотрофии новорожденных.

Таким образом, результаты нашего исследования показали взаимосвязь между повышенным содержанием АФП или ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности и ранним развитием у них плацентарной недостаточности вследствие нарушений созревания плаценты и гемодинамических нарушений в функциональной системе мать-плацента-плод, что обусловливает в дальнейшем задержку внутриутробного развития плода. У таких пациенток мы наблюдали компенсаторно-приспособительные и патологические реакции, возникающие в плаценте при развитии плацетарной недостаточности. На начальных ее этапах повышение содержания АФП и ХГ в крови беременных, вероятно, отражало изменение транспортной и синтетической функций плаценты, что можно расценивать как компенсаторно-приспособительные реакции. В дальнейшем, по мере прогрессирования ПН, отмечалось снижение всех функции плаценты и уменьшение проницаемости плацентарного барьера, что проявлялось уменьшением повышенных концентраций АФП и ХГ и сопровождалось появлением изменений маточно-плацентарной, а затем и плодово-плацентарной гемодинамики. При этом выраженность изменений концентраций АФП и ХГ в крови женщин и гемодинамических нарушений коррелировала с морфологическими изменениями в плаценте, а также с развитием гипотрофии плода. Полученные результаты позволяют рассматривать повышенные уровни АФП или ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности в качестве ранних маркеров развивающейся плацентарной недостаточности. Одной из причин повышения уровня ХГ в сыворотке крови беременных может служить наличие ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма, являющегося фактором риска возникновения акушерской и перинатальной патологии, включая ПН.

ВЫВОДЫ

1. Повышенное содержание АФП или ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности является маркером раннего развития плацентарной недостаточности и последующей гипотрофии плода.

2. Значения массы и роста новорожденных находятся в обратной зависимости от концентраций в крови женщин ХГ в 20 и 24 недели, а также АФП в 24 недели беременности.

3. Раннее нарушение маточно-плацентарного кровообращения (в 20-24 недели беременности) сочетается с выраженным нарастанием концентрации АФП и уменьшением темпов снижения ХГ в крови женщин.

4. Наблюдается прямая зависимость между содержанием АФП в крови женщин и показателями сосудистой резистентности в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной циркуляции на протяжении второй половины беременности.

5. Повышенные концентрации ХГ в крови женщин с 15-й по 24-ю неделю беременности сочетаются с повышенным содержанием ПЛГ в крови в Ш триместре, с морфологическими признаками нарушения созревания плаценты, а также с высокой частотой преждевременных родов.

6. Одной из причин повышения уровня ХГ в сыворотке крови женщин во втором триместре беременности может быть ограниченный плацентой хромосомный мозаицизм, являющийся фактором риска развития преждевременных родов и плацентарной недостаточности на фоне нарушений созревания плаценты и изменений маточно-плацентарной гемодинамики.

Рекомендации для внедрения в практику

1. Беременные, имеющие повышенное содержание АФП или ХГ в крови в сроки биохимического скрининга (15-18 недель), относятся к группе высокого риска по развитию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода, в связи с чем необходимо проведение ранней профилактики данных акушерских осложнений.

2. Беременные,. у которых в скрининговые сроки беременности наблюдается увеличенное содержание в крови ХГ, относятся к группе повышенного риска по развитию преждевременных родов, в связи с чем целесообразно раннее проведение профилактики невынашивания.

3. Обследование беременных, имеющих повышенное содержание в крови АФП или ХГ в скрининговые сроки, должно включать ультразвуковую фетометрию, плацентографию и допплерометрию в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод в динамике, начиная с 20 недель беременности.

4. Риск развития гипотрофии у плодов женщин, имевших в 15-18 недель беременности повышенные концентрации АФП или ХГ в крови, может быть рассчитан в 24 недели беременности с помощью дополнительного прогностического индекса по формуле:

ПИГ=0,028-А+ 1,507-В +2.150С +0.034-D Где: ПИТ - прогностический индекс развития гипотрофии новорожденного; А - значение СДО КСК в маточных артериях в 24 недели; В - значение ПИ в аорте плода в 24 недели;

С - коэффициент, отражающий наличие повышения относительно нормативных значений ИР в маточных артериях в 20-24 недели бере менности (при наличии повышения С=1, при отсутствии - С=0); D - толщина плаценты при УЗИ в 24 недели беременности, мм. Значение прогностического индекса, превышающее 7,22, свидетельствует о высокой степени вероятности развития гипотрофии плода.

5. Определение содержания в крови беременных АФП и ХГ для оценки риска развития плацентарной недостаточности целесообразно проводить только до 24-й недели беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Гемодинамические параметры в функциональной системе мать-плацента-плод у женщин, имевших повышенные уровни алъфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонад отропина (ХГ) во втором триместре беременности // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Вып. 4. - С. 22-26. - (соавт. Павлова Н.Г., КащееваТ.К.).

2.Особенности течения и исхода беременности при хромосомном мозаицизме, ограниченном плацентой // Журнал акушерства и женских болезней. - 2002. - Том LI. - Вып.1. - С. 40-45. - (соавт. Кузнецова Т.В., Ожиганова И.Н., Павлова Н.Г., Баранов B.C.).

3. Ограниченный плацентарный мозаицизм: биологические и медицинские аспекты // Пренатальная диагностика. - 2002. - Том 1. -№ 2. - С. 141-153. - (соавт. Кузнецова Т. В., Баранов В. С).

4.Pregnancy outcomes in women with CPM: 12 cases report // European Journal of Human Genetics, 2002. -Vol.10, Suppl. 1. - P. 281-282. - (Kuznetzova T.V., Kascheeva Т.К., Pavlova N.G., Ogiganova I.N., BaranovV.S.).

5. Intrauterine growth restriction in women with elevated second trimester maternal serum alpha-fetorpotein and chorionic gonadotropin // Environment and human health: The complete Works of International Ecologic Forum, 2003 / Ed. by G. A. Sofronov. -St. Petersburg, 2003. - P. 423-425. - (Pavlova N. G., Kascheeva Т. К.).

Отпечатано методом оперативной полиграфии в ООО « Элексис Принт ». С-Пб, ул. Гороховая, 70. Тираж 100 экз. Заказ № Л

* - 4 1 95

В последние десятилетия активно совершенствуются методы прена-тальной диагностики, направленные на предотвращение рождения детей с наследственными болезнями и некорригируемыми пороками развития. Одним из скринирующих методов пренатальной диагностики является биохимическое определение в крови женщин в 15-18 недель беременности маркерных сывороточных белков, альфа-фетопротеина (АФП) и хорионического гонадотропина (ХГ). Исследование уровня АФП позволяет выявить беременных повышенного риска наличия у плода открытых дефектов заращения нервной трубки, дефектов передней брюшной стенки и некоторых других пороков развития, для которых характерно повышение содержания данного белка в крови беременной [7,26,289]. Кроме того, диагностически значимые отклонения уровней маркерных белков в крови беременных наблюдаются при хромосомных болезнях плода. Так, при наличии у плода трисомии 21 (синдрома Дауна) отмечается снижение уровня АФП и повышение концентрации ХГ в крови матери во втором триместре беременности [7,316]. Однако, отклонения концентраций АФП и ХГ в крови женщин недостаточно специфичны для хромосомных болезней и пороков развития плода. Так, хромосомная патология обнаруживается примерно у одной из пятидесяти беременных, имеющих характерные отклонения уровней АФП и ХГ. Дефекты заращения нервной трубки выявляются у одной из четырехсот женщин с повышенным содержанием АФП в сыворотке крови, в то время как почти у 90% таких беременных плоды не имеют пороков развития [7,35,96,247]. По данным литературы, содержание маркерных белков в крови беременных зависит от их возраста, веса, данных соматического и гинекологического анамнеза [27,46,126]. Наряду с этим, существуют данные о том, что при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития у плода, отклонения уровней сывороточных белков (АФП и ХГ) у матери могут быть связаны с наличием акушерских осложнений, включая угрожающее прерывание беременности, преждевременные роды, гестоз, гипотрофию плода [114,119,120,204,327].

Несмотря на то, что в литературе в течение длительного времени дискутируется взаимосвязь между изменениями (в большинстве случаев — повышением) уровней маркерных сывороточных белков (АФП и ХГ) в крови матери и патологией беременности, существующие данные крайне противоречивы, а предположения о вероятных патофизиологических механизмах такой зависимости практически не встречаются. В связи с наличием результатов биохимического скрининга в 15-18 недель беременности у большинства женщин, особый интерес представляет комплексное динамическое исследование состояния функциональной системы мать-плацента-плод в зависимости от уровней в крови беременных АФП и ХГ, направленное на изучение возможной прогностической ценности определения данных маркеров в отношении развития плацентарной недостаточности и гипотрофии плода.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель работы — изучить течение беременности, развитие плода и структурно-функциональное состояние плаценты у женщин, имевших повышенное содержание АФП или ХГ в крови в скрининговые сроки беременности и оценить значение этих показателей для прогноза развития акушерских осложнений.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту акушерских осложнений (и экстрагениталь-ной патологии) у женщин, имевших повышенное содержание АФП и ХГ в крови в 15-18 недель беременности.

2. Изучить динамику концентраций АФП и ХГ в сыворотке крови женщин на протяжении II и III триместров беременности при наличии их повышения в скрининговые сроки.

3. Исследовать динамику фетометрических показателей и гемодинамиче-ских параметров в функциональной системе мать-плацента-плод во второй половине беременности в зависимости от концентраций АФП и ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности.

4. Исследовать динамику содержания в сыворотке крови плацентарного лактогена на протяжении второй половины беременности у женщин при физиологических и повышенных уровнях АФП и ХГ в крови в сроки биохимического скрининга.

5. Сопоставить результаты морфологического исследования плацент у женщин, имевших повышенные и физиологические концентрации АФП и ХГ в сыворотке крови в 15-18 недель беременности.

6. Сопоставить результаты комплексного исследования фетометрических, допплерометрических, биохимических показателей и морфологического исследования плацент с содержанием АФП и ХГ в крови женщин в сроки биохимического скрининга и на протяжении второй половины беременности, а также с исходами беременности.

7. Исследовать содержание АФП и ХГ в крови в скрининговые сроки, а также частоту акушерских осложнений у женщин при наличии ограниченного плацентой хромосомного мозаицизма.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Впервые проведено комплексное динамическое исследование роста и развития плода, кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод и структурно-функционального состояния плаценты у женщин, имевших в скрининговые сроки беременности (15-18 недель) повышенное содержание АФП или ХГ в крови.

Показано, что повышенные уровни АФП и ХГ в 15-18 недель беременности при отсутствии хромосомных болезней и пороков развития у плода могут служить маркерами развивающейся плацентарной недостаточности. Обнаружено, что в патогенезе плацентарной недостаточности у пациенток с повышенным содержанием в крови АФП или ХГ имеют значение нарушения созревания плаценты и изменения гемодинамики в функциональной системе мать-плацента плод. Выявлена прямая корреляционная зависимость между повышенными в скрининговые сроки беременности концентрациями ХГ в крови женщин и морфологическими признаками нарушений созревания плаценты.

Впервые проведено сопоставление динамики содержания АФП и ХГ в крови беременных и показателей сосудистой резистентности в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении второй половины беременности. Обнаружено наличие прямой зависимости между значениями индексов сосудистого сопротивления маточно-плацентарному и плодово-плацентарному кровотоку и содержанием АФП в крови женщин во второй половине беременности.

Установлено, что повышенный уровень ХГ в крови беременных в сроки проведения биохимического скрининга может быть связан с хромосомным мозаицизмом, ограниченным плацентой, который является фактором риска раннего развития плацентарной недостаточности и преждевременных родов.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ

Выявлено, что повышенное содержание АФП или ХГ в крови беременных в 15-18 недель (при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития плода) позволяет отнести их к группе высокого риска по развитию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода и новорожденного. Установлено, что при наличии повышенного уровня ХГ в крови женщин возрастает риск преждевременных родов. Показано, что определение содержания АФП и ХГ в крови женщин целесообразно для оценки риска развития плацентарной недостаточности только до 24-й недели беременности, а определение уровня ХГ информативно в отношении оценки риска преждевременных родов с 16-й по 32-ю неделю. Обнаружено, что наличие раннего (в 20-24 недели) нарушения маточно-плацентарного кровообращения у пациенток, имевших повышенное содержание АФП или ХГ в крови в скрининговые сроки беременности, увеличивает риск развития гипотрофии плода и новорожденного. Результаты комплексного обследования, включающего ультразвуковую плацентометрию и допплерометрию в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод, позволяют прогнозировать развитие гипотрофии плода у таких женщин уже на 24-й неделе беременности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Повышенные относительно физиологических значений уровни АФП или ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности, при отсутствии хромосомной патологии и пороков развития плода, являются маркерами плацентарной недостаточности, обусловленной нарушениями созревания хориона и изменениями гемодинамики в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод.

2. Повышенный уровень ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности сочетается с незрелостью плаценты, повышенной продукцией плацентарного лактогена в III триместре беременности и сопровождается повышенным риском преждевременных родов и гипотрофии плода.

3. Отмечается прямая зависимость между содержанием АФП в крови женщины и значениями показателей сосудистой резистентности ма-точно-плацентарному и плодово-плацентарному кровотоку во второй половине беременности.

4. Ограниченный плацентой хромосомный мозаицизм сочетается с повышенным содержанием ХГ в крови женщин в скрининговые сроки беременности, а также с более высоким риском развития у них преждевременных родов и гипотрофии плода.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Работа выполнена в лабораториях физиологии и патофизиологии плода (руководитель - д. м. н. Павлова Н. Г.) и пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней (руководитель - член-корр. РАМН, профессор Баранов В. С.) НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН.

Результаты исследования доложены на Международном Экологическом Форуме "Окружающая среда и здоровье человека" (Москва, июнь 2003 г), на межлабораторном заседании лабораторий физиологии и патофизиологии плода и пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней (28 ноября 2003). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, список которых приведен в конце автореферата. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней, лаборатории физиологии и патофизиологии плода и дородового отделения ГУ НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН.

Определение АФП и ХГ в крови беременных проводилось сотрудниками биохимической группы лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН. Цито-генетические исследования выполнены сотрудниками цитогенетической группы лаборатории. Определение содержание ПЛГ в крови женщин проведено в эндокринологической лаборатории института (руководитель з.д.н. Р.Ф., д.м.н., проф. Потин В. В.). Морфологическое исследование плацент проведено в лаборатории нормальной и патологической морфологии

НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН. Остальные исследования и анализ полученных результатов выполнены автором самостоятельно.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 249 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 71 отечественных и 240 иностранных источников. Текст иллюстрирован 40 таблицами и 22 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Повышенное содержание АФП или ХГ в крови женщин в 15-18 недель беременности является маркером раннего развития плацентарной недостаточности и последующей гипотрофии плода.

2. Значения массы и роста новорожденных находятся в обратной зависимости от концентраций в крови женщин ХГ в 20 и 24 недели, а также АФП в 24 недели беременности.

3. Раннее нарушение маточно-плацентарного кровообращения (в 20-24 недели беременности) сочетается с выраженным нарастанием концентрации АФП и уменьшением темпов снижения ХГ в крови женщин.

4. Наблюдается прямая зависимость между содержанием АФП в крови женщин и показателями сосудистой резистентности в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной циркуляции на протяжении второй половины беременности.

5. Повышенные концентрации ХГ в крови женщин с 15-й по 24-ю неделю беременности сочетаются с повышенным содержанием ПЛГ в крови в III триместре, с морфологическими признаками нарушения созревания плаценты, а также с высокой частотой преждевременных родов.

6. Одной из причин повышения уровня ХГ в сыворотке крови женщин во втором триместре беременности может быть ограниченный плацентой хромосомный мозаицизм, являющийся фактором риска развития преждевременных родов и плацентарной недостаточности на фоне нарушений созревания плаценты и изменений маточно-плацентарной гемодинамики.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. Беременные, имеющие повышенное содержание АФП или ХГ в крови в сроки проведения биохимического скрининга (15-18 недель), относятся к группе высокого риска по развитию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода, в связи с чем необходимо проведение ранней профилактики данных акушерских осложнений.

2. Беременные, у которых в скрининговые сроки беременности наблюдается увеличенное содержание в крови ХГ, относятся к группе повышенного риска по развитию преждевременных родов, в связи с чем целесообразно раннее проведение профилактики невынашивания.

3. Обследование беременных, имеющих повышенное содержание в крови АФП или ХГ в скрининговые сроки, должно включать ультразвуковую фе-тометрию, плацентографию и допплерометрию в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод в динамике, начиная с 20 недель беременности.

4. Риск развития гипотрофии у плодов женщин, имевших в 15-18 недель беременности повышенные концентрации АФП или ХГ в крови, может быть рассчитан в 24 недели беременности с помощью дополнительного прогностического индекса по формуле:

ПИГ=0,028-А+1,507\В +2Д50-С +0,034-D Где: ПИГ - прогностический индекс развития гипотрофии новорожденного;

А - значение СДО ЬССЬС в маточных артериях в 24 недели; В - значение ПИ в аорте плода в 24 недели;

С — коэффициент, отражающий наличие повышения относительно нор мативных значений ИР в маточных артериях в 20-24 недели беремен ности (при на личии повышения С=1, при отсутствии - С=0); D - толщина плаценты при УЗИ в 24 недели беременности, мм. Значение прогностического индекса, превышающее 7,22, свидетельствует о высокой степени вероятности развития гипотрофии плода.

5. Определение содержания в крови беременных АФП и ХГ для оценки риска развития плацентарной недостаточности целесообразно проводить только до 24-й недели беременности.

213