Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Комплексный клинико-биохимический скрининг в диагностике врожденной патологии у детей

На правах рукописи

БЕЛОУСОВА ВИКТОРИЯ ГЕННАДИЕВНА

КОМПЛЕКСНЫЙ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ В ДИАГНОСТИКЕ ВРОЖДЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09. - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж - 2004

Работа выполнена в Государственном учреждении высшего и профессионального послевузовского образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» (ГУВ и ППО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко»).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Минаев Николай Николаевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Неретина Алла Федоровна доктор медицинских наук, профессор Газазян Марина Григорьевна

Ведущая организация:

Саратовский государственный медицинский университет.

Защита состоится мая 2004 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д.208.009.02. при ГУВ и ППО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко» по адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУВ и ППО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко».

Автореферат разослан

апреля 2004 года.

Ученый секретарь РУ л.

диссертационного совета Ульянова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Актуальность проблемы врожденных аномалий развития у детей определяется высокой частотой возникновения данной патологии. По материалам ВОЗ, 4-5% всех детей появляются на свет с той или иной врожденной патологией. Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственных и врожденных болезней принадлежит пренатальной диагностике, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми, некорригируемыми пороками развития, с социально значимыми смертельными генными и хромосомными болезнями и тем самым уменьшить генетический груз популяции. В настоящее время пренатальная диагностика врожденной патологии плода осуществляется на основе трехкомпонентного: альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека (XI 4), не-конъюгированный эстриол (НЭ) или двухкомпонентного: АФП и ХГЧ биохимического скрининга и ультразвукового исследования плода в 10-14,20-24 и 3234 недели беременности (приказ МЗ России №>457,2000).

Цель исследования - за счет оптимизации пренатальной диагностики врожденных пороков развития (ВПР) и хромосомных аномалий (ХА) в регионе г. Старый Оскол Белгородской области снизить перинатальные потери. Были поставлены следующие задачи:

1. Установить частоту ВПР в регионе г. Старый Оскол за 1984-2002 гг. в целом и по различным нозологиям, их спектр и связь с региональными повреждающими факторами.

2. Определить региональные значения уровня сывороточного АФП при различное. НАЦИОНАЛЬНА![

ных формах ВПР.

БИБЛИОТЕКА 1

3. Выявить наиболее информативные признаки, позволяющие прогнозировать аномалии развития плода.

4. Разработать алгоритм пренатальной диагностики для изучаемого региона.

Научная новизна. Впервые был использован комплексный многофакторный анализ для оценки факторов риска в различных группах обследованных.

Впервые оценена эффективность и экономическая целесообразность массового биохимического и ультразвукового скрининга в выявлении ВПР в регионе г. Старый Оскол.

Создана таблица признаков, позволяющая прогнозировать индивидуальный риск формирования ВПР для региона г. Старый Оскол.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований выявлена малая эффективность и экономическая нецелесообразность действующей скринирующей программы. Впервые для изучения влияния региональных повреждающих факторов на возникновение ВПР был использован дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализ. Для практического здравоохранения был впервые предложен и внедрен комплексный многофакторный анализ, включающий 51 показатель.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена динамика спектра ВПР в г.Старый Оскол за период 1984-2002 гг.

2. Установлен рост аномалий развития в регионе, в том числе по отдельным нозологическим формам.

3. Установлен диагностически значимый уровень сывороточного АФП при ВПР в целом и при различных нозологических формах.

4. Выявлены наиболее информативные признаки для прогноза ВПР.

5. Создан алгоритм пренатального скрининга для региона г. Старый Оскол.

Внедрение результатов работы в практику. Разработанный «Способ дифференциальной диагностики и прогнозирования врожденных пороков развития плода в экологически неблагоприятных условиях» (приоритетная справка №2003112125/14(012855) от 24.04.2003 г.) внедрен в практику работы женской консультации городской больницы №1 г. Старый Оскол Белгородской области.

Апробация. Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС и кафедры детских болезней лечебного факультета Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко 13.02 2004 г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 - в центральной и 1 - в зарубежной печати, оформлена заявка на авторское свидетельство.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения. Библиографический указатель включает 214 источников, в том числе 95 - отечественных и 109 — зарубежных. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 5 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем и методы исследования. Работа выполнена на базе городской больницы №1 г. Старый Оскол Белгородской области (главный врач — врач высшей категории М.Г. Грачев) и кафедре акушерства и гинекологии ФПК и

ППС (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Минаев) Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко (ректор - академик И.Э. Есауленко).

Объем исследования. Проведен мониторинг ВПР и ХА в г. Старый Ос-кол Белгородской области в течение 19 лет (1984-2002 гг.). В исследовании использован метод клинической регистрации, который включал ретроспективный • учет ВПР и ХА у всех живорожденных и мертворожденных, а также у плодов после прерывания беременности по медицинским показаниям. Проанализирована медицинская документация (индивидуальные карты беременных (форма №111), истории родов (форма №096-у), истории развития новорожденных (форма 097-у), протоколы вскрытий (форма 013/у) 207 родов, закончившихся рождением детей с ВПР. В анализ были включены все случаи смерти новорожденных от ВПР, доказанные при патологоанатомическом исследовании.

На основании классификации ВОЗ были выделены 7 клинических групп: первая группа — новорожденные и плоды с врожденными пороками сердца (ВПС); вторая группа - с врождешюй гидроцефалией; третья группа - с множественными внутриутробными пороками развития (МВПР); четвертая группа - с аномалиями почек; пятая группа - с синдромом Дауна; шестая группа - с пороками конечностей; седьмая группа - с расщелинами неба и незаращениями губы. В качестве контрольной группы было проанализировано течение беременности и родов у 200 женщин.

Методы исследования. Метод опроса, позволивший установить: возраст беременных, продолжительность работы во вредных условиях до наступления

данной беременности, время menarche, регулярность менструального цикла, периодичность менструаций, их длительность, величину кровопотери, болезненность. Отмечен возраст начала половой жизни, количество сексуальных партнеров, количество беременностей, родов, абортов, выкидышей. Фиксировалось наличие и характер имеющейся гинекологической и соматической патологии. При анализе учитывались: исходное артериальное давление пациентки; группа крови и резус-фактор; общая прибавка веса за беременность; наличие и характер осложнений во время беременности; методы и продолжительность лечения; наличие и продолжительность плановых госпитализаций. Особое внимание уделялось данным биохимического и ультразвукового скрининга; сведениям о продолжительности и характере родовой деятельности, проводимом лечении; сведениям о новорожденном. Учитывался характер изменений плаценты по данным ультразвукового скрининга и ее морфологический диагноз по данным па-тогистологического исследования. Каждый клинический случай рождения ребенка с ВПР или ХА характеризовался набором из 51 показателя.

Статистическая обработка полученных результатов. Для статистической обработки результатов исследования был использован дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализ [Г.Ф. Лакин,1990; Ю.П. Лисицын, 1987]. Значимость полученных значений парных коэффициентов корреляции была проверена на основе ^критерия Стьюдента при уровнях доверительной вероятности Р = 0.95(г (0.05,45) = 2.0141); Р = 0.99 (г(0.01,45) = 2.6896) и P=0..999 (1(0.001,45) = 3.5203).

Обработка результатов проводилась на PC IBM с использованием стандартных программ "Excel 7.0" Microsoft Windows 98. На основании полученных результатов был создан алгоритм региональной пренатальной диагностики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлен рост врожденных пороков развития у детей в регионе г. Старый Оскол Белгородской области за период 1984-2002 гг. (рис. 1).

Рис. 1. Частота ВПР в регионе г. Старый Оскол Белгородской области за период 1984-2002 гг.

Установлена частота отдельных нозологических форм врожденных аномалий развития в регионе за исследованный период (рис.2). Суммарная частота ВПР и ХА составила 20,5 - 25,2 на 1000 рождений.

Краткая клиническая характеристика представлена в таблице I. Средняя продолжительность работы женщин во вредных условиях производства до наступления беременности, закончившейся рождением ребенка с ВПР или ХА, составила 4,26±1,6 лет. Большинство беременных перенесли одно или несколько

Врожденные гидроцефалии -14%

Расщелины 1 и незаращеш

ВПС - 34,29%

\ X

.Врожденные аномалии почек -12,57%

МВПР-19,8%

губы -6,78%

Пороки конечностей -9,18%

Синдром Дауна -3,38%

Рис.2. Частота различных форм ВПР и ХА в регионе г. Старый Оскол Белгородской области за период 1984 - 2002 гг.

гинекологических заболеваний (182 из 207, или 88,2 ±8,5%) - в среднем 1,83±0,26. Наибольший удельный вес составили: эрозия шейки матки, хроническое воспаление придатков, кольпит, а также их сочетания.

Большинство беременных в основной группе имели в анамнезе хронические соматические заболевания (134 из 207, или 64,7±13,4%). Наибольший удельный вес составили: заболевания щитовидной железы, почек, сердечнососудистой системы; эндокринные заболевания, в том числе ожирение I и II степени. В 63,5% случаев имелась комбинация из двух или трех заболеваний. Общая продолжительность соматической патологии до наступления данной беременности составила в среднем 4,38 ±1,56 лет.

В основной группе наличие угрозы прерывания на фоне ОРВИ отмечено в 0,83±0,18 на каждый клинический случай в I половине и в 1,94 ±0,34 во II половине беременности.

Таблица 1.

Краткая клиническая характеристика женщин обследованных групп.

Юшни-ческая группа ВПР Число исследований Средний возраст Средний возраст Среднее число

Menarche начала-половой ЖИЗНИ беременностей родов абортов выкидышей

М±т M±m М±т М±т М±т Mira М±ш

ВПС(1) 71 24,67± 2,28 13,40± 0,55 18,33± ио 1,00+ 0,59 0Д7± 0,26 0,40± 0,28 0,33± 0,40

Гидроцефалия (II) 29 23,00± 3,27 13,10± 0,71 17,40± 1,97 1,00± 1,22 0Д0± 0,36 0,40± 0,50 0,40± 0,69

МВПР ою 41 24,80± 6,04 12,40± 1,88 18,00± 3,62 1,40± 2,42 0,60± 1,11 0,60± 1,11 0,20± 0,56

Аномалии почек (IV) 26 28,50 ± 12,63 13,00± 2,91 21,75± 5Д Ц50± 3,05 1,00± 1,84 0,5± 149 0,00± 0,00

Синдром Дауна (V) 7 32,40± 9,48 13,20± 1,62 22,60± 4,8 3,00± 1,96 1,80± 1,62 0,40± 0,68 0,40± 0,88-

Пороки конечностей (VI) 19 26,00± 8,14 13,40± 2,57 18,80± 4,84 0,80± 1,62 0,40± 1,11 оло± 0,56 0,20± 0,56

Расщелина неба, незараще-ниегубы (VII) 14 27,63+ 6,19 12,75± 0,87 20,88± 3,7 0,75± 1,16 0,50± 0,63 0,00+ 0,00 0,25± 0,59

ВСЕГО 207 26,13± 1,8 13,06± 0,34 19Д8± 1,38 1ДЗ± 0,40 0,43+ 0,21 0,45+ 0,19 0,36± 0,21

Хроническая фето-плацентарная недостаточность (ХФПН) достоверно зарегистрирована в 0,70+0,23, хроническая внутриутробная гипоксия плода - в 0,85±0,20, гипотрофия плода - в 0,30±0,13 случаев. В 17,8% случаев отмечены отклонения уровня сывороточного АФП. Значение АФП при ВПР плода в среднем составило 0,96±0,14 MOM. Наличие ультразвуковых маркеров ВПР отмечено в 25,5% случаев, в 75,5% различные аномалии развития диагностированы в постнатальном периоде. Наибольший удельный вес при морфологическом исследовании плаценты составили признаки ХФПН и воспаления.

В результате исследования было отмечено преобладание новорожденных мужского пола при ВПР (0,66+0,14).

Вероятностный анализ клинических данных. Достоверно отмечено, что вероятность возникновения ВПР возрастает с увеличением продолжительности работы женщин во вредных условиях до наступления беременности (у.в. 0,5681). Наибольшую диагностическую значимость составила взяимосвязь между показателями: х40 - срок беременности; х42 — масса (у.в. 0,60395); х44 — длина (у.в. 0,64738); х45 - окружность головки плода (у.в. 0,56375). Установлено, что взаимная корреляция (1-критерий Стьюдента) выделенных показателей является существенной на высочайшем уровне значимости - Р = 0.999 (1(0.001,45) = 3.5203). Для графического изображения связи между этими показателями был использован регрессионный анализ.

На рисунке 3 представлена прогностическая значимость массы плода.

Очевидно, что масса плода в случае нормальных родов при одинаковом сроке беременности существенно ниже массы плода при ВПР, а при малых сроках (30 недель и менее) вообще выходит за пределы доверительного интервала для уравнения регрессии.

На этом основании можно утверждать, что при малых сроках беременности большая предполагаемая масса плода при ультразвуковом исследовании может свидетельствовать о наличии аномалии развития и служить основанием для проведения дополнительных обследований беременной.

15 20 25 30 35 40 Срок беременности (неделя)

Рис. 3. Прогностическая значимость массы плода (точками изображены соответствующие показатели для ВПР и ХЛ у детей; жирной сплошной линией - график уравнения регрессии; нижней и верхней пунктирными линиями — нижняя и верхняя границы доверительного интервала. Крестиками изображена масса плода для нормы (контрольная группа), сплошной тонкой линией - квадратичный тренд, построенный по этим точкам)

На рис.4 представлена прогностическая значимость окружности головки плода.

Очевидно, что превышение значений окружности головки плода при ВПР и ХА над аналогичными значениями в контрольной группе является не менее существенным (даже с учетом процентильных данных). При малых сроках беременности (30 недель и менее) показатели при ВПР и ХА плода также вообще выходят за пределы доверительного интервала для уравнения регрессии. Полученные данные позволяют рекомендовать дополнительное обследование беременной для исключения аномалии развития плода.

15 20 25 30 35 40

Срок беременности (неделя)

Рис. 4. Прогностическая значимость окружности головки плода (точками

изображены соответствующие показатели для ВПР и ХА плода; жирной сплошной линией — график уравнения регрессии; нижней и верхней пунктирными линиями - нижняя и верхняя границы доверительного интервала. Крестиками изображена окружность головки плода для нормы (контрольная группа), символами " — " - границы доверительного интервала для нормы с учетом процентильных данных. Через эти точки проведены линии квадратичного тренда - сплошная тонкая линия).

На рис.5 представлена прогностическая значимость длины плода.

Очевидно, что для случаев с ВПР и ХА также характерно некоторое превышение значений длины плода по сравнению с контрольной группой. На основании полученных данных можно утверждать, что при малых сроках беременности большая предполагаемая длина плода при ультразвуковом скрининге может свидетельствовать о наличии аномалии развития.

Рис. 5. Прогностическая значимость длины плода (точками изображены соответствующие показатели для ВПР и ХА плода; жирной сплошной линией — график уравнения регрессии; нижней и верхней пунктирными линиями - нижняя и верхняя граница доверительного интервала. Крестиками изображена длина плода для нормы (контрольная группа), сплошной тонкой линией — квадратичный тренд, построенный по этим точкам).

Вероятностный анализ исследования уровня АФП. Установлено, что на уровень АФП при ВПР в регионе оказывают влияние: наличие ХФПН (у.в. 0,5069); размеры плаценты - диаметр (у.в. 0,6721), длина (у.в. 0,5556); аномальное количество околоплодных вод (ул. 0,5333). Кроме того уровень АФП в регионе зависит от локализации плаценты (у.в. 0,5003) и от наличия осложнений I половины (угроза прерывания и ОРВИ) - у.в. 0,5734 и II половины беременности (угроза прерывания и ОРВИ - у.в. 0,5534, гестоз - у.в. 0,5618).

В I клиническую группу был выделен 71 случай — 34,29% возникновения ВПС у новорожденных.

Число гинекологических заболеваний до наступления беременности составило в среднем 1,93±0,4. Наибольший удельный вес составили хронические воспалительные заболевания придатков. Соматическая патология в анамнезе отмечена у 33 женщин - в среднем 0,47±0.28, длительность - в среднем 2,00±1,31 года. Средняя продолжительность работы во вредных условиях до беременности составила 3,40±0,55 лет. Отмечено наличие группы крови 0(1) у 64,90%, А(Н) у 20,07%, B(III) у 15,03% беременных.

Осложнения I половины беременности (угроза прерывания, ОРВИ) были отмечены у 57 беременных (в среднем 0,80±0,31). Установлено увеличение количества осложнений II половины беременности по сравнению с выборкой в целом - 2,13+0,63 (угроза прерывания, гестоз, воспалительные заболевания почек, анемия I и II степени). ХФПН диагностирована в 0,73±0,26 случаев, хроническая внутриутробная гипоксия плода - в 0,87±0,20, гипотрофия плода - в 0,40±0,28 случаев.

Отмечена преимущественная локализация, плаценты в дне матки (0,80±0,23). При ультразвуковом исследовании диагностированы отклонения (многоводие, маловодие, ХФПН) в 0,07±0,14 случаев. Среднее значение АФП составило 1,1±0,28 MOM.

При ВПС зарегистрировано практически одинаковое количество новорожденных мужского и женского пола (0,53±0,28).

Вероятностный анализ клинических данных. Наиболее значимой является взаимосвязь между значениями длины плода (у.в.0,56117) и сроком беременности.

Вероятностный анализ исследования уровня АФП. На уровень АФП в регионе оказывают влияние: ХФПН и хроническая внутриутробная гипоксия плода (уз. 0,5632 и 0,5721 соответственно), осложнения I - угроза прерывания и ОРВИ (у.в. 0,5111) и II половины беременности - ОРВИ и гестоз (у.в. 0,5122).

II клиническую группу составили 29 случаев — 14,0% врожденной гидроцефалии у новорожденных.

Гинекологические заболевания до беременности отмечены в среднем у 1,90±0,71 женщин. Наибольший удельный вес занимали эрозии шейки матки и хронические воспалительные заболевания придатков. Среднее количество соматических заболеваний составило 0,50±0,38, продолжительность - 1,80±1,65 лет. Длительность работы во вредных условиях составила в среднем 2,60±2,39 лет. Отмечено, что группу крови 0(1) имели 44,8%, А(Ы) - 27,6%, В(Ш) - 27,6% беременных.

Установлено увеличение количества осложнений II половины беременности (угроза прерывания, гестоз, обострение хронического пиелонефрита) по сравнению с I половиной (угроза прерывания и ОРВИ) - 1,20±0,35 и 0,70±0,81 соответственно. Наличие ХФПН отмечено в 0,60±0,37 случаев, гипотрофии плода - в 0,1 ±0,23.

Плацента локализовалась исключительно в дне матки (1,00±0,0). Изменения при ультразвуковом исследовании (многоводие с 22-23 недель) были выяв-

лены в 0,20±0,30 случаев, гидроцефалия у плода диагностирована в 1 случае в 31 неделю беременности. Уровень ЛФП составил в среднем 1,50 MOM.

Установлен факт значительного увеличения количества новорожденных мужского пола - 0,90+0,23.

Вероятностный анализ клинических данных. Особую значимость имела связь между массой, (у.в.0,60394), длиной (у.в.0,64738), окружностью головки плода (у.в.0,56373) и сроком беременности.

Вероятностный анализ исследования уровня АФП. Установлено влияние на уровень АФП хронической внутриутробной гипоксии плода - у.в.0,5124, аномального количества околоплодных вод (многоводие и маловодие) -у.в.0,5221, локализации плаценты - у.в.0,5222. Кроме того, уровень АФП зависит от массы - у.в.0,5216 и длины плода - у.в.0,5321. Наиболее значимой является длительность работы во вредных условиях производства - у.в.0,6112..

III клиническую группу составил 41 случай - 19,80% МВПР у новорожденных и плодов. Данная аномалия развития занимает 2 место по частоте возникновения в структуре всех ВПР в изучаемой популяции.

Гинекологические заболевания отмечены в среднем в 1,60±1,42 случаев. Соматическую патологию имели 26 женщин (в среднем 0,40±0,68), продолжительность составила от 2,0 до 5,5 лет. Группа крови 0(I) зарегистрирована у 24,4% беременных, А(П) - У 41,5%, В(Ш) - у 17, 05% и AB(IV) также у 17,05%. Осложнения I половины беременности (анемия, угроза прерывания на фоне ОРВИ) отмечены в 0,60+0,68 случаев, II половины в - 1,20+1,62. ХФПН диагностирована в 0,80±0,56, гипотрофия плода- в 0,60±0,68.

Уровень сывороточного АФП при МВПР плода составил 0,58±0,18 MOM. При проведении ультразвукового обследования отмечена локализация плаценты исключительно в дне матки (1,00±0,0); в 0,20±0,56 исследований обнаружены различные аномалии количества околоплодных вод с 21-22 недель беременности.

В группе с МВПР также отмечено преобладание новорожденных и плодов мужского пола - 0,80±0,56.

Вероятностный анализ клинических данных. Наибольшее значение в диагностике МВПР имеет зависимость между показателями длины плода (у.в.0,7815) и сроком беременности.

Вероятностный анализ исследования уровня АФП. На уровень АФП при МВПР в регионе оказывают влияние хроническая внутриутробная гипоксия плода (абсолютное количество значений в группе) — у.в. 0,6221 и локализация плаценты (в дне в абсолютном значении) — у.в. 0,6111.

IV клиническую группу составили 26 случаев - 12,57% врожденных аномалий почек. В структуре ВПР в регионе данная патология занимает IV место по частоте возникновения.

В среднем 0,75±2,39 беременных имели гинекологические заболевания. Соматическая патология отмечена всего у 14 женщин (в среднем 0,50±0,92). Длительность соматических заболеваний составила в среднем 3,75±7,62 лет. Группа крови 0(1) была у 34,7% беременных, A(II) у 53,8%, В(111) у 7,7% и AB(IV) y 3,8%.

Отмечено наличие осложнений I половины беременности (угроза прерывания, анемия и ОРВИ) в 0,75±0,80, П половины (гестоз) - в 1,50+1,59 случаев. ХФГШ диагностирована в 0,75+0,80 случаев, хроническая внутриутробная гипоксия плода — у всех беременных (1,00+0,00), гипотрофия пледа — в 0,75+0,80. При проведении ультразвукового обследования беременных были выявлены изменения в 0,25+0,80 случаев (гипотрофия плода, многоводие и маловодие), аномалии развития почек были диагностированы в 2 случаях: в 32-33 и в 36 недель беременности. Плацента при данной патологии локализовалась исключительно в дне матки — 1,00+0,0.

Установлен факт рождения в группе с аномалиями почек только новорожденных мужского пола (1,00+0,0).

Вероятностный анализ клинических данных. Наибольшее значение имеет зависимость массы (у.в.0,92651) и длины плода (у.в.0,88167) от срока беременности.

V клиническую группу составили 7 случаев - 3,38% рождения детей с синдромом Дауна.

Группа крови В(Ш) зарегистрирована у 42,8% беременных, 0(1) - у 28,6% и А(П) - у 28,6%. Во всех случаях беременность протекала на фоне угрозы прерывания и ОРВИ в I половине (1,00+0,0). Во II половине беременности различные осложнения отмечены в среднем в 2,60+1,11 случаев. ХФПН зарегистрирована в 0,80+0,56, гипотрофия плода - в 0,40+0,68 случаев.

Биохимический скрининг проведен у 5 беременных. Средний уровень АФП составил 0,80+0,56 MOM. При ультразвуковом исследовании патология

головного мозга плода была диагностирована у 1 беременной в 32-33 недели, при этом уровень АФП составил 1,2 MOM. В 2 случаях отмечено маловодие и гипотрофия плода. Локализация плаценты была также преимущественно в дне матки -0,80+0,56.

В группе с синдромом Дауна также отмечено некоторое преобладание новорожденных мужского пола (0,80±0,56).

Вероятностный анализ клинических данных. Установлена взаимосвязь между массой (у.в. 0,6650), длиной плода (у.в. 0,7706) и сроком беременности.

VI клиническую группу составили 19 случаев — 9,18% возникновения пороков конечностей у новорожденных.

Высокий уровень гинекологической и соматической патологии в анамнезе (1,60±1,11 и 0,60±0,68 соответственно) аналогичен выборке в целом. Средняя продолжительность работы во вредных условиях до беременности составила от 1,40 до 4,12 лет.

Осложнения I и II половины беременности составили в среднем 1,00+0,88 и 1,60±1,42 соответственно. Возникновение угрозы прерывания беременности на фоне ОРВИ также отмечены в большинстве случаев. Значения АФП в сыворотке крови беременных при пороках конечностей у плода составили от 0,60 до 1,28 MOM.

В отличие от других групп, при пороках конечностей отмечено существенное преобладание новорожденных женского пола (0,20+0,56).

Вероятностный анализ клинических данных. Наиболее значимыми также являются данные зависимости массы (у.в. 0,7949) и окружности головки плода (у.в. 0,6119) от срока беременности.

Вероятностный анализ исследования уровня АФП. Установлена значимость таких критериев, как "локализация плаценты" (в дне в абсолютном значении) — у.в. 0,6451 и наличие осложнений I (у.в. 0,5987) и II половины беременности (у .в. 0,5941).

В VII клиническую группу были объединены 9 случаев расщелин неба и 5 случаев незаращения губы (в дальнейшем проводилось исследование 14 патологий - 6,78%).

В этой группе отмечен более высокий уровень гинекологической заболеваемости - 2,50±0,45. При анализе остальных показателей существенных отличий по сравнению с другими группами не установлено. Уровень АФП в сыворотке крови беременных при расщелинах неба и незаращениях губы у плода составил от 0,13 до 0,42 MOM.

При проведении ультразвукового обследования беременных также отмечена преимущественная локализация плаценты в дне матки (0,75±0,39), изменения количества околоплодных вод (0,50+0,45) с 29-30 недель.

В данной группе отмечено практически одинаковое количество новорожденных мужского и женского пола- 0,50±0,45.

Вероятностный анализ клинических данных. Существенных отличий по сравнению с другими клиническими группами не выявлено.

ВЫВОДЫ

1. Установлена частота, спектр ВПР в регионе г. Старый Оскол за период 1984-2002 гг. На протяжении 19 лет отмечена тенденция к росту ВПР. Преобладают ВПС - 34,29% и МВПР - 19,80%, частота которых остается высокой из года в год. Отмечена тенденция к росту врожденных аномалий почек - 12,57%. Пороки конечностей - 9,18% имеют тенденцию к снижению. Частота ХА остается постоянной: синдром Дауна- 3,38%, расщелины неба и незаращения губы -6,78%.

Статистически достоверно установлены региональные повреждающие факторы: продолжительность работы во вредных условиях до наступления беременности; наличие и длительность гинекологической и соматической патологии в анамнезе

2. Определены региональные значения уровня сывороточного АФП при различных формах ВПР: все ВПР - 0,96 (0,82 - 1,1) MOM; ВПС - 1,1 (0,82 -1,38) MOM; врожденные гидроцефалии - 1,50 (0,58 -2,42) MOM; МВПР - 0,58 (0,40 - 0,76) MOM; синдром Дауна - 0,80 (0,24 - 1,36) MOM; пороки конечностей - 0,60 (0,60 - 1,28) MOM; расщелины неба и незаращения губы - 0,13 (0,13 -0,42) MOM.

3. Прогнозировать у плода ВПР позволяют:

- группа крови беременной O(I) Rh (+) при ВПС и при врожденной гидроцефалии; А(И) Rh(+) при МВПР и при аномалиях развития почек; В(Ш) Rh(+) при синдроме Дауна;

- угроза прерывания на фоне ОРВИ в I и II половине беременности;

- локализация плаценты в дне матки при ультразвуковом исследовании;

- признаки ХФГШ при ультразвуковом исследовании;

- большая по сравнению с нормой предполагаемая масса, длина и окружность головки плода при ультразвуковом исследовании (для всех ВПР);

- плод мужского пола при ультразвуковом исследовании (аномалии развития почек, врожденная гидроцефалия, МВПР, синдром Дауна).

4. На основании полученных результатов исследования разработан алгоритм региональной пренатальной диагностики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Созданы диагностические таблицы, позволяющие прогнозировать возникновение ВПР. Разработан алгоритм региональной пренатальной диагностики для г. Старый Оскол Белгородской области.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ БЕЛОУСОВОЙ ВИКТОРИИ ГЕННАДИЕВНЫ

1. Белоусова В.Г. Мониторинг врожденных пороков развития и хромосомных аномалий у детей в г. Старый Оскол Белгородской области / В.Г. Белоусова, Н.Н. Минаев // Материалы IV Российского форума "Мать и дитя": Тезисы докладов. - М/, 2002.- 4II. - С. 488-489.

2. Белоусова В.Г. Пренатальная диагностика врожденных аномалий развития плода на основе комплексного многофакторного анализа / В.Г. Белоусова, Н.Н.Минаев // Материалы 5-го Российского научного форума "Охрана здоровья матери и ребенка": Тезисы докладов. - М/, 2003. - С. 29-30.

3. Belousova V.G. Monitoring of childrens congenital defects of development and chromosome anomalies in the town of Stari Oscol Belgorod region /V.G.Belousova,

N.N.Minaev // Материалы международного экологического форума "Окружающая среда и здоровье человека". "Environment and Human Health". - СПб, 2003. -ЧП.

4. Белоусова В.Г. Мониторинг врожденных пороков развития и хромосомных аномалий у детей в г. Старый Оскол Белгородской области / В.Г. Белоусова, Н.Н. Минаев // Факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов - 20 лет: Материалы научно-практической деятельности сотрудников факультета. - Воронеж, 2003. - С. 266-268.

5. Белоусова В.Г. Способ дифференциальной диагностики и прогнозирования врожденных пороков развития плода в экологически неблагоприятных условиях / В.Г. Белоусова, Н.Н.Минаев // Воронежский центр научно-технической информации, 2003. - Информационный листок № 79-006-03.

6. Белоусова В.Г. Способ дифференциальной диагностики и прогнозирования врожденных пороков развития плода в экологически неблагоприятных условиях/ В.Г.Белоусова, Н.Н.Минаев // Федеральный институт промышленной собственности, 2003. -Заявка №2003112125/14 (012855).

Подписано в печать 17.04.2004 г. Формат 60х84 1 /16. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Гарнитура Тайма Тираж 100 экз. Заказ № 7322.

Центр Документации. 394018, г. Воронеж, пл. им. Ленина, 2, к. 101, тел. (0732) 54-53-09

Р - 8 3 5 8

Появление на свет ребенка с врожденными дефектами развития всегда ошеломляет семью, эта тема - одна из самых тяжелых в акушерстве и педиатрии. По материалам ВОЗ, 4-5% всех детей появляются на свет с той или иной врожденной патологией. Среди 1000 родившихся живыми в среднем 10 детей страдают моногенными, 6 - хромосомными болезнями, у 20 — выявляются врожденные пороки иного, в том числе инфекционного, происхождения, почти у 10 детей - болезни с выраженной наследственной предрасположенностью [1,4, 7, 14].

Согласно ориентировочным данным, в России ежегодно рождаются около 100 000 детей с врожденными аномалиями различной этиологии [5,7]. Почти 10% из них погибают в первый год жизни. Среди всех детей, доживших до 7 лет, 5% имеют те или другие расстройства развития [5,7,9]. В структуре заболеваемости этих детей преобладает психоневрологическая патология, почти треть которой — тяжелые органические поражения ЦНС: синдром Дауна, микроцефалия, ДЦП и т.п. [5,7]. И это лишь малая часть тех, кто нуждается в пожизненном попечении родителей и государства, в медицинской, педагогической, социальной помощи и реабилитации.

Установлено, что в структуре перинатальной смертности в г. Старый Оскол врожденные аномалии занимают второе место после внутриутробной гипоксии и асфиксии плода. В настоящее время отмечается резкое снижение рождаемости в городе и области [10]. На фоне низкой рождаемости увеличение количества детей с различными врожденными и наследственными аномалиями заставляет оптимизировать усилия в поиске методов раннего выявления ВПР.

Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственных и врожденных болезней принадлежит прена-тальной диагностике, позволяющей предотвратить рождение детей с тяжелыми, не корригируемыми пороками развития, с социально значимыми смертельными генными и хромосомными болезнями и тем самым уменьшить генетический груз популяции [11,18,21]. По сути дела, речь идет о современном оформлении научно-практического направления «плод как пациент», которое имеет неоспоримый отечественный приоритет в мировой медицине [1,7,12,14].

В практическом плане пренатальная диагностика — это комплекс методов, направленных на диагностику морфологических, функциональных или молекулярных нарушений развития, проявляющихся в виде изолированных или множественных врожденных уродств, деформаций, недоразвитии, хромосомных или моногенных болезней, в пороках или дисфункциях жизненно важных систем, органов и тканей, приводящих к тяжелым, нередко смертельным заболеваниям в постнатальном периоде [3,14,25,36].

Этой теме посвящено большое количество работ. Все они направлены на поиск различных методов наиболее ранней диагностики ВПР, что большинство авторов рассматривает как резерв снижения перинатальной и ранней неонатальной смертности. Большинство работ, посвященных пренаталь-ной диагностике врожденных и наследственных заболеваний, сводится к оценке степени эффективности той или иной модели скринирующих программ [12,15,18,22]. Однако, в литературе явно недостаточно работ, направленных на выяснение причин, способствующих возникновению ВПР, либо они носят обобщающий статистический характер [12,18,22,34].

В настоящее время для диагностики состояния плода применяется модель пренатального скрининга, предложенная Медико-генетическим центром РАМН. В основе этой модели скрининга лежит массовый трехкомпонентный (сывороточный альфа-фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), свободный (неконъюгированный) эстриол) или двухкомпо-нентный (сывороточный альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин человека) биохимический скрининг и ультразвуковое исследование плода [14,38,47].

Большое количество работ посвящено современной концепции прена-тальной профилактики ВПР и ХА плода, которая основана на формировании групп высокого риска среди беременных [14,17,26,43,51].

Таким образом, необходимость дальнейших исследований по оценке информативности, специфичности и экономической целесообразности различных моделей массового пренатального скрининга и поиска оптимальных путей взаимодействия различных звеньев скринирующих программ, очевидна. С этой точки зрения наиболее перспективным на. С этой точки зрения наиболее перспективным направлением является поиск новых методов ранней диагностики врожденных и наследственных аномалий развития плода. Следует полагать, что выявление наиболее значимых клинических признаков различных ВПР, позволит, в свою очередь, прогнозировать возникновение аномалий, а не только констатировать их при рождении больного ребенка.

Цель: за счет оптимизации пренатальной диагностики ВПР в регионе г.Старый Оскол Белгородской области снизить перинатальные потери.

Поставленная цель предопределила решение следующих задач:

1. Установить частоту ВПР в регионе г. Старый Оскол за период 19842002 гг. в целом и по различным нозологиям, их спектр и связь с региональными повреждающими факторами;

2. Определить региональные значения уровня сывороточного АФП при различных формах ВПР;

3. Выявить наиболее информативные признаки, позволяющие прогнозировать аномалии развития плода;

4. Разработать алгоритм пренатальной диагностики для г. Старый Оскол Белгородской области.

Положения, выносимые на защиту.

1. Установлена динамика спектра ВПР в г. Старый Оскол за период 1984-2002 гг.;

2. Установлен рост аномалий развития в регионе, в том числе по отдельным нозологическим формам;

3. Установлен диагностически значимый уровень сывороточного АФП при ВПР в целом и при различных нозоологических формах;

4. Выявлены наиболее информативные признаки для прогноза ВПР;

5. Создан алгоритм пренатального скрининга для региона г. Старый Оскол.

Научная новизна.

Впервые был использован комплексный многофакторный анализ для оценки факторов риска в различных группах обследованных;

Впервые оценена эффективность и экономическая целесообразность массового биохимического и ультразвукового скрининга в выявлении ВПР в регионе г. Старый Оскол;

Создана таблица клинических признаков, позволяющая прогнозировать индивидуальный риск формирования ВПР для региона г. Старый Оскол.

Практическая ценность.

В результате проведенных исследований выявлена малая эффективность и экономическая нецелесообразность действующей скринирующей программы. Впервые для изучения влияния региональных повреждающих факторов на возникновение ВПР был использован дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализ. Для практического здравоохранения был впервые предложен и внедрен комплексный многофакторный анализ, включающий 51 показатель. Публикации.

1. Белоусова В.Г. Мониторинг врожденных пороков развития и хромосомных аномалий у детей в г. Старый Оскол Белгородской области / В.Г. Белоусова, Н.Н. Минаев // Материалы IV Российского форума "Мать и дитя": Тезисы докладов. - М /, 2002.- ЧII. - С.488-489.

2. Белоусова В.Г. Пренатальная диагностика врожденных аномалий развития плода на основе комплексного многофакторного анализа / В.Г. Белоусова, Н.Н.Минаев // Материалы 5-го Российского научного форума "Охрана здоровья матери и ребенка": Тезисы докладов. — М /, 2003. — С.29-30.

3. Belousova V.G. Monitoring of childrens congenital defects of development and chromosome anomalies in the town of Stari Oscol Belgorod region / V.G.Belousova, N.N.Minaev // Материалы международного экологического форума "Окружающая среда и здоровье человека". "Environment and Human Health". - СПб, 2003. - Ч П.

4. Белоусова В.Г. Мониторинг врожденных пороков развития и хромосомных аномалий у детей в г. Старый Оскол Белгородской области / В.Г. Белоусова, Н.Н. Минаев // Факультету повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов - 20 лет: Материалы научно-практической деятельности сотрудников факультета. — Воронеж, 2003. — С. 266-268.

5. Белоусова В.Г. Способ дифференциальной диагностики и прогнозирования врожденных пороков развития плода в экологически неблагоприятных условиях / В.Г. Белоусова, Н.Н.Минаев // Воронежский центр научно-технической информации, 2003. — Информационный листок № 79-006-03.

6. Белоусова В.Г. Способ дифференциальной диагностики и прогнозирования врожденных пороков развития плода в экологически неблагоприятных условиях/ В.Г.Белоусова, Н.Н.Минаев // Федеральный институт промышленной собственности, 2003. - Заявка №2003112125/14 (012855).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 125 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы (214 наименований), приложения. Работа иллюстрирована 11 таблицами и 5 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. На протяжении 19 лет отмечена тенденция к росту ВПР. Преобладают ВПС - 34,29%, МВПР - 19,80%, врожденные гидроцефалии - 14,0%. Отмечена тенденция к росту врожденных аномалий почек - 12,57%. Пороки конечностей имеют тенденцию к снижению - 9,18%. За 2001 -2002 гг. отмечено снижение количества новорожденных с ВПС, МВПР и врожденными гидро-цефалиями. Частота ХА остается постоянной: синдром Дауна - 3,38%, расщелины неба и незаращения губы - 6,78%.

Установлена связь с региональными повреждающими факторами:

- продолжительность работы во вредных условиях до наступления беременности (ВПС - у.в. 0,8298; врожденные гидроцефалии — у.в. 0,8537; МВПР - у.в. 0,7119; аномалии развития почек - у.в. 0,8575; синдром Дауна - у.в. 0,9871; пороки конечностей - у.в. 0,7264; расщелины неба и незаращения губы - у.в. 0,8603);

- наличие и длительность гинекологической и соматической патологии в анамнезе (ВПС — у.в. 0,7334 и 0,8250; врожденные гидроцефалии -у.в. 0,6407 и 0,9376; МВПР - у.в. 0,6864 и 0,6124; аномалии развития почек - у.в. 0,8922 и 0,5819; синдром Дауна - у.в. 0,5849 и 0,6974; пороки конечностей - у.в. 0,5449 и 0,6124 соответственно).

2. Определены региональные значения уровня сывороточного АФП при различных формах ВПР:

- все ВПР-0,96 (0,82-1,1) MOM;

- ВПС - 1,1 (0,82 - 1,38) MOM;

- врожденные гидроцефалии - 1,50 (0,58 -2,42) MOM;

- МВПР - 0,58 (0,40 - 0,76) MOM;

- синдром Дауна - 0,80 (0,24 - 1,36) MOM;

- пороки конечностей - 0,60 (0,60 - 1,28) MOM;

- расщелины неба и незаращения губы - 0,13 (0,13 - 0,42) MOM.

3. Прогнозировать наличие у плода ВПР позволяют:

- группа крови беременной 0(1) Rh (+) при ВПС - 64,9%, при врожденной гидроцефалии - 44,8%; А(П) Rh(+) при МВПР - 41,5%, при аномалиях развития почек — 53,8%; В(Ш) Rh(+) при синдроме Дауна -42,8%;

- угроза прерывания и ОРВИ в I и II половине беременности (ВПС -у.в. 0,6654 и 0,7172; МВПР - у.в. 0,6591 и 8306; пороки конечностей у.в. 0,2157 и 0,8204 соответственно);

- локализация плаценты в дне матки при ультразвуковом исследовании (в абсолютном значении при врожденной гидроцефалии - у.в. 0,4389, МВПР - у.в. 0,6111, аномалиях развития почек - у.в. 0,6590 и конечностей - у.в. 0,6124; в большинстве случаев при ВПС - у.в. 0,4389, синдроме Дауна — у.в. 0,8278, расщелинах неба и незаращениях губы — у.в. 0,5563);

- признаки ХФПН при ультразвуковом исследовании - ВПС у.в. 0,5307, врожденная гидроцефалия у.в. 0,5330, МВПР у.в. 0,5512, аномалии развития почек у.в. 0,8412, синдром Дауна у.в. 0,6667, пороки конечностей у.в. 0,8364, расщелины неба и незарашения губы у.в. 0,7071;

- большая по сравнению с нормой предполагаемая масса, длина и окружность головки плода при ультразвуковом исследовании - характерно для всех ВПР;

- плод мужского пола при ультразвуковом исследовании (в абсолютном значении при аномалиях развития почек — у.в. 0,7412, в большинстве случаев при врожденной гидроцефалии - у.в. 0,7194, МВПР — у.в. 0,5512, синдроме Дауна —у.в. 0,5145).

4. На основании полученных результатов исследования разработан алгоритм региональной пренатальной диагностики.

Внедрение алгоритма в практику работы женской консультации городской больницы №1 г. Старый Оскол Белгородской области способствовало снижению количества новорожденных с ВПС в 10 раз, с МВПР в 8,7 раз, с врожденной гидроцефалией в 8 раз в 2001-2002 гг. по сравнению с 19962000гг.

Кроме того, отмечена тенденция к росту пренатально диагностируемых аномалий развития плода. Число беременностей, прерванных по медицинским показаниям, увеличилось с 7 в 1998 г. и 8 в 2000 г. до 11 в 2001 г. и 10 в 2002 г.

Врожденные пороки сердца, множественные внутриутробные пороки развития и врожденные гидроцефалии имеют наибольший удельный вес в структуре перинатальных потерь в изучаемой популяции.

Уменьшение количества новорожденных детей с данными аномалиями развитая за счет оптимизации региональной пренатальной диагностики способствовало снижению перинатальной смертности с 18,2%о в 1997 г. до 7,1%о в 2002 г.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В структуре перинатальной смертности в г. Старый Оскол Белгородской области врожденные аномалии развития занимают второе место после внутриутробной гипоксии и асфиксии плода. Частота ВПР и ХА за 1984 -2002 гг. составила 20,5 - 25,2 на 1000 рождений. На протяжении 19 лет отмечена тенденция к росту ВПР. Наибольший удельный вес в структуре ВПР составили врожденные пороки сердца — 34,29%, множественные внутриутробные пороки развития - 19,8%, врожденные гидроцефалии - 14,0%.

Решающая роль в комплексе мероприятий по профилактике и предупреждению наследственных и врожденных аномалий развития принадлежит пренатальной диагностике. Одним из важнейших направлений является определение спектра патогенного воздействия факторов окружающей среды на плод. Этой проблеме уделяется все большее внимание из-за повсеместно ухудшающейся экологической обстановки, нарастающего экологического прессинга на здоровье человека, в том числе на его репродуктивное здоровье.

Для оценки факторов риска при проведении исследования был использован комплексный многофакторный анализ. Каждый клинический случай характеризовался набором из 51 показателя.

В результате проведенного исследования было установлено, что с учетом традиционных показаний к группе высокого риска относились лишь 97 из 207 беременных основной группы - 47%.

Анализируя данные биохимического скрининга, были установлены отклонения уровня сывороточного АФП при ВПР плода в 37 исследованиях -17,8%.

При оценке результатов ультразвукового скрининга наличие маркеров ВПР в основной группе отмечено в 25,5 % случаев. В 74,5% случаев различные аномалии развития плода были диагностированы в постнатальном периоде.

Для выявления всех диагностически значимых факторов в проведенном исследовании был использован дисперсионный, корреляционный и регрессионный анализ.

В результате статистически достоверно установлены:, региональные повреждающие факторы; определены региональные значения уровня сывороточного АФП при различных формах ВПР; выявлены наиболее информативные признаки, позволяющие прогнозировать аномалии развития плода.

На основании полученных результатов исследования разработан алгоритм региональной пренатальной диагностики.

Внедрение алгоритма в практику работы женской консультации городской больницы №1 г. Старый Оскол Белгородской области способствовало снижению количества новорожденных с ВПС в 10 раз, с МВПР в 8,7 раз, с врожденной гидроцефалией в 8 раз в 2001-2002 гг. по сравнению с 19962000гг.

Уменьшение количества новорожденных детей с данными аномалиями развития привело к снижению перинатальной смертности с 18,2 %о в 1997 г. до 7,1 %о в 2002 г.