Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью и влияние на нее антигипертензивных лекарственных средств
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью и влияние на нее антигипертензивных лекарственных средств
На правахрукописи
МАКЛЕЦОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА
АКТИВАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ВЛИЯНИЕ НА НЕЁ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
14.00.06 — кардиология
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Казань — 2004
Работа выполнена в ГОУ ВПО Казанском государственном медицинском
университете МЗ РФ
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Альберт Сарварович Галявич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Рафик Галимзянович Сайфутдинов; доктор медицинских наук, доцент Наиль Багаувич Амиров.
Ведущее учреждение: Российский кардиологический
научно-производственный комплекс Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Защита диссертации состоится « » -¿¿А-Л)_2004 г.
В ^ ЪР часов на заседании диссертационного совета К 208.034.01 при ГОУ ВПО Казанском государственном медицинском университете МЗ РФ по адресу: 420012 Казань, ул. Бутлерова, д. 49.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ (Бутлерова, 49«б»).
Автореферат разослан «
2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, профессор
Л.К. Шайдукова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность
В настоящее время ведущее место в структуре причин смертности населения занимают сердечно-сосудистые заболевания. По данным Государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 г. [Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году, 2001], смертность от заболеваний системы кровообращения в 2000 г. составила 1535,1 на 100 тыс. населения, т.е. более половины общей смертности населения (55,3% всех случаев смерти). Более чем в 90% случаев смертность от сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена ишемической болезнью сердца и мозговым инсультом [Демографии, ежегодник, 1997; Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. По данным последних отечественных эпидемиологических исследований ЭПОХА-АГ и. ЭПОХА-ХСН, распространённость артериальной гипертензии среди всех слоев населения составляет 39,7%, что соответствует 50 млн человек в пересчёте на абсолютные цифры.
Исходя из вышесказанного, проблема профилактики сосудистых катастроф (инфарктов и инсультов), а также адекватной терапии артериальной гипертензии становится одной из ведущих в современной практической и теоретической медицине.
При сосудистых катастрофах патоморфологической основой выступает нарушение целостности атеросклеротической фиброзной бляшки с последующим вовлечением свёртывающей системы крови: активацией тромбоцитов, их адгезией и запуском дальнейших ступеней формирования тромба, окклюзирующего просвет сосуда и создающего условия для ишемии кровоснабжаемых сосудом тканей. Таким образом, одно из центральных звеньев патогенеза при сосудистых катастрофах занимают тромбоциты, переходящие из неактивного в активное состояние (процесс, называемый активацией тромбоцитов). По данным мировой литературы последних лет, одним из показателей активации тромбоцитов выступает наличие на тромбоцитарной поверхности специфического гликопротеина СD62 (Р-селектина), являющегося нормальным компонентом а-гранул тромбоцитов. Содержимое а-гранул секретируется при активации тромбоцитов, и CD62 оказывается на клеточной поверхности. Его выявление на мембране тромбоцитов в клинической практике стало возможным после разработки метода проточной цитометрии — после обработки цельной крови моноклональными антителами к Р-селектину, меченными флюоресцеирующими молекулами, регистрируют параметры светорассеяния клеток (инициируемого лазерным излучением), продвигающихся с большой скоростью в потоке жидкости мимо световоспринимающих элементов. Возможность подсчёта клеток, несущих на поверхности Р-селектин, реализуется с применением современных компьютерных технологий.
В настоящее время накоплено некоторое количество сведений, свидетельствующих об увеличении активности компонентов свёртывающей
РОС. НАЦИОНАЛ М1М1 БИБЛИОТЕКА СЛсгаИург л , ОЭ ХяЦлшгООб
системы крови при артериальной гипертензии, т.е. возникает состояние «функциональной гиперкоагуляции» [Sechi L.A. et al., 2000; Lip G.Y. et al., 1995; Blann A.D. et al., 1991]. Одновременно получено большое количество доказательств клинической эффективности многих антигипертензивных средств в плане снижения частоты сосудистых катастроф именно ишемического характера: исследования PROGRESS [PROGRESS Collaborative Group, 2001], SYST-EUR [Staessen J.A. et al., 1997], A1RE [Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993], MAPHY [Wikstrand J. et al., 1991], различные мета-анализы [Collins R. et al., 1990; Rodgers A. et al., 1997]. И поскольку активация тромбоцитов возникает как одно из начальных событий при тромбообразовании [Gasperetti CM. et al., 1993; Vaitkus P.T. et al., 1995], изучение активации тромбоцитов по уровню экспрессии Р-селектина на тромбоцитарной плазмолемме может позволить оценить состояние тромбоцитарного звена гемостаза при проведении антигипертензивной терапии. Цель исследования
Изучение активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью и её изменений под влиянием антигипертензивных лекарственных средств.
Задачи исследования
1. Определить активацию тромбоцитов у пациентов без гипертонической болезни.
2. Определить активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью.
3. Выявить зависимость активации тромбоцитов у больных гипертонической болезнью от пола, возраста и различных клинических характеристик.
4. Изучить зависимость изменений активации тромбоцитов от снижения АД.
5. Оценить влияние на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью р-адреноблокатора метопролола, ингибитора АПФ периндоприла и блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана.
Научная новизна
Впервые детально изучена активация тромбоцитов методом проточной цитометрии в зависимости от различных клинических характеристик больных гипертонической болезнью: пола, возраста, длительности, степени, стадии гипертонической болезни, риска сердечно-сосудистых осложнений, АД в момент забора крови и некоторых других характеристик. Впервые изучено влияние метопролола и эпросартана на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью. Впервые проведена сравнительная оценка влияния метопролола, периндоприла и эпросартана на активацию тромбоцитов у пациентов, страдающих гипертонической болезнью.
Практическое значение работы
Цитофлоуметрическое определение активации тромбоцитов следует применять для оценки состояния тромбоцитарного звена гемостаза при гипертонической
болезни. При выявлении у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, повышенной активации тромбоцитов особое внимание необходимо уделять снижению систолического АД, причём из трёх изученных препаратов наиболее оптимально применение метопролола.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Активация тромбоцитов у большинства больных гипертонической болезнью повышена.
2. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью не зависит от возраста, пола, стадии гипертонической болезни, индекса массы тела, уровня общего холестерина, наличия гипертрофии левого желудочка.
3. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью зависит от давности повышения АД и уровня АД.
4. Влияние р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на активацию тромбоцитов неодинаково.
5. Выраженность влияния антигипертензивных средств на активацию тромбоцитов зависит от степени снижения АД — в первую очередь систолического.
Апробация работы
Результаты работы доложены на научно-практических конференциях молодых учёных (Казань, 2001, 2002, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003).
Публикация работы
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на •/¿¿г страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и методов исследования, глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована таблицами, рисунками. Библиографический указатель включает источника, в том числе иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы
Обследованы 93 пациента в возрасте от 27 до 82 лет (средний возраст
59,85 + 1,04 года), имевшие гипертоническую болезнь разных степеней. В
основной группе 52 женщины в возрасте от 37 до 79 лет (средний возраст
61,65+1,32 года) и 41 мужчина в возрасте от 27 до 82 лет (средний возраст
57,56+1,62 года).
Отбор пациентов производился по следующим критериям.
1. Достоверно выявленная гипертоническая болезнь, верифицированная данными анамнеза, общеклинического обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования, консультаций специалистов, а также неоднократного измерения АД (3 и более раз) во время амбулаторного приёма в соответствии с рекомендациями ВОЗ/МОГ 1999 г. (набор больных производился на базе поликлиники №11 г. Казани).
2. Отсутствие регулярного приёма антигипертензивных средств длительного действия в течение последних 2 нед (продолжительность жизни тромбоцитов в среднем составляет 10-12 дней [Greenwalt X et al., 1978], поэтому в течение 14 дней гарантированно происходит обновление тромбоцитарной популяции, что нивелирует воздействие на неё лекарственных средств, применявшихся ранее).
3. Отсутствие злоупотребления алкоголем в анамнезе за последние 6 мес. Для верификации анамнестических данных проводилась оценка общепринятого (в странах Европы и США) CAGE-теста.
4. Отсутствие сердечно-сосудистых катастроф (инфаркта, инсульта) в течение последнего года. Основанием для невключения больных в исследование служили анамнестические данные, ретроспективное изучение амбулаторных карт, результаты ЭКГ.
5. Для женщин — обязательно установление менопаузы.
6. Согласие самого больного принимать участие в исследовании после предоставления ему полноценной информации о проводимых процедурах.
В группу сравнения вошло 15 человек в возрасте от 35 до 68 лет (средний возраст
50,8+3,21 года). Женщин в группе сравнения 8, мужчин в группе сравнения 7.
Критериями отбора больных в группу сравнения были следующие.
• Возраст старше 35 лет (в основной группе минимальный возраст больного — 37 лет):
• Отсутствие гипертонической болезни. Заключение делалось на основании трёх измерений, произведённых в различное время на фоне спокойной обстановки; дополнительную информацию давали сбор анамнеза и анализ амбулаторной карты пациента, в которой не должно было содержаться указаний на хотя бы единожды выявленное повышение АД.
• Отсутствие приёма антигипертензивных средств, даже эпизодического, а также других препаратов, способных повлиять на циркулирующие в крови тромбоциты, в первую очередь антикоагулянтов и антиагрегантов, а также нестероидных противовоспалительных средств.
• Отсутствие патологии, способной обусловить изменение активации тромбоцитов: патологии тромбоцитов и свёртывающей системы крови, различных аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита и пр.) и др. Основание — анамнестические данные, анализ амбулаторной карты пациента и последних лабораторных данных.
В исследовании использованы следующие методы:
1. Анализ анамнестических сведений с учётом перенесённых заболеваний, курения, злоупотребления алкоголем (основание для положительного заключения об употреблении алкоголя — результаты CAGE-теста).
2. Общеклиническое обследование (анамнез, физикальное обследование, общий анализ крови, общий анализ мочи).
3. Определение уровня общего холестерина, Р-липопротеидов, креатинина.
4. ЭКГ.
5. Исследование глазного дна.
6. Консультация невролога.
7. Консультация эндокринолога.
Риск сердечно-сосудистых осложнений определялся в соответствии с общепринятыми рекомендациями [приказ МЗ РФ №4 «О мерах по совершенствованию организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией в Российской Федерации» от 24.01.2003 г.], учитывающими наличие факторов риска, сахарного диабета и ассоциированных клинических состояний.
Активация тромбоцитов определялась методом проточной цитометрии.
Проточная цитометрия—метод, позволяющий изучать различные характеристики клеточных популяций по параметрам их светорассеяния. При использовании этого метода клетки в потоке жидкости поочерёдно проходят через оптическую скамью, которую просвечивает лазерный луч со строго определённой длиной волны. При просвечивании клетки свет меняет свои характеристики, что регистрируют как параметры прямого светорассеяния. Кроме того, часть света отражается от клетки в боковом направлении. Отражённый свет разлагается с помощью сложной системы фильтров и дихроических зеркал (отражающих светлишь определённой длины волны) и регистрируется в виде параметров бокового светорассеяния. Крайне важно, что каждая клеточная популяция обладает строго определёнными параметрами прямого и бокового светорассеяния, что и положено в основу различения клеток только по параметрам автофлюоресценции.
Дополнительно после инкубации клеток с антителами против поверхностных антигенов (маркёров), соединёнными с различными флюорохромами, появляется возможность оценивать наличие на поверхности клеток различных специфических антигенов. Для нашего исследования особое значение имело наличие на поверхности тромбоцитов двух антигенов (маркёров)—CD61 и CD62. И если CD61 присущ тромбоцитарной популяции в целом, то CD62 — только активированным тромбоцитам.
Активация тромбоцитов — процесс перехода тромбоцитов в активное состояние, характеризующий наиболее ранние фазы гемостатической реакции, предшествующие тромбоцитарной адгезии и агрегации. В процессе активации происходит дегрануляция тромбоцитов с высвобождением содержимого гранул тромбоцитов (а также тромбоцитарных лизосом). Дегрануляция знаменуется выбросом большого количества биологически-активных веществ, необходимых как для запуска процесса свёртывания крови, так и для изменения функций различных клеток—в первую очередь лейкоцитов и эндотелиоцитов. При дегрануляции маркёр CD62, в неактивированном тромбоците содержащийся в мембране а-гранул, оказывается на тромбоцитарной поверхности.
В настоящем исследовании использовались два антитела — против CD61 (соединено с флюорохромом фикоэритрином) и против CD62 (соединено с флюорохромом флюоресцеинизотиоцианатом — ФИТЦ). Молекулы обоих флюорохромов при воздействии фотона лазерного света возбуждаются и начинают давать собственное излучение со строго определёнными спектральными характеристиками, что регистрировалось при проведении проточной цитометрии. Ввиду большого количества исследуемых клеток — в каждом образце крови их изучалось порядка 40 000 — для обработки данных использовался компьютер со стандартным для проточного цитометра Becton Dickinson программным обеспечением CellQuest.
В процессе исследования образцов цельной крови на начальном этапе верифицировалась принадлежность каждой клетки к тромбоцитарной популяции по параметрам прямого и бокового светорассеяния, а также по наличию на её поверхности CD61 (свечение по фикоэритрину). Затем определялось наличие на клеточной поверхности ещё и маркера CD62 (свечение по ФИТЦ). Таким образом, неактивированными тромбоцитами признавались клетки, несущие на своей поверхности только маркёр CD61, активированными — как маркёр CD61, так и маркер CD62. Результаты отражались в виде стандартных для CellQuest дот-плотов и гистограмм; при этом активация тромбоцитов выражалась в виде процентной доли активированных тромбоцитов от общей тромбоцитарной популяции.
Расчёты и графические иллюстрации выполнены с помощью электронной табличной базы данных Microsoft Exel XP и специализированного статистического пакета STATISTICA for Windows 5.0. Использовался критерий сопряжённости хи-квадрат Пирсона. Средние значения величины указаны в виде М+/- m.
Результаты собственных исследований
Исследуемая выборка имела обычное для пациентов с гипертонической болезнью распределение по длительности, степеням и стадиям заболевания.
Среднее значение активации тромбоцитов составило 8,9+0,71%, что существенно превышало нормальные значения по данным литературы, а также значительно отличалось от активации тромбоцитов в группе сравнения (группе здоровых), составившей в среднем 1,79+0,26% (р<0,001). Отдельно следует отметить, что активация тромбоцитов не превышала нормальные значения у 21 пациента (22,58%). У остальных 77,42% обследованных пациентов (72 человека) активация тромбоцитов превышала норму в различной степени. Примерно у половины этих пациентов (38 человек — 40,86% от всей группы) активация тромбоцитов находилась на уровне 2,5-10%. Распределение активации тромбоцитов в группе пациентов с гипертонической болезнью представлено на рис. 1.
Рис. 1. Распределение пациентов по активации тромбоцитов.
При изучении корреляции длительности гипертонической болезни и степени увеличения активации тромбоцитов была выявлена нелинейная зависимость между обоими рядами данных, что хорошо прослеживалось при активации тромбоцитов уже более 11% (зависимость сохранялась при увеличении активации тромбоцитов и более 12,5-15%) — существенно возрастала доля пациентов с длительностью гипертонической болезни более 5-6 лет. Таким образом, увеличение длительности гипертонической болезни более 5-6 лет сопровождалось более частым усилением активации тромбоцитов выше 11% (рис. 2).
Была проанализирована зависимость активации тромбоцитов от степени гипертонической болезни. Линейной зависимости не было обнаружено. Тем не менее при более детальном анализе было выявлено, что активация тромбоцитов в первые 4 года при 2 степени гипертонической болезни минимальна и составляет 5,68+1,02%, причем существенные различия отмечались при сравнении вышеуказанной подгруппы с большинством других подгрупп: 2 степень при длительности гипертонической болезни более 4 лет — 3,94% (/?=0,036), 2 степень при длительности гипертонической болезни более 20 лет — 3,98% (н.д.); также были выявлены различия при сравнении вышеуказанной подгруппы с гипертонической болезнью 3 степени любой длительности: при давности гипертонической болезни до 4 лет включительно разница составляла 3,82% (н.д.), более 5 лет — 3,93% (р=0,015), более 10 лет—4,48% (р=0,0215), более 20 лет—4,64% (р=0,0189). Также
ГБ менее 6 лет ГБ дольше 6 лет
□ АкТ более 11% □ АкТ менее 11%
Рис. 2. Увеличение доли пациентов с активацией тромбоцитов более 11% при длительности гипертонической болезни более 6 лет.
было обнаружено, что активация тромбоцитов более 11% с высокой степенью достоверности наблюдалась чаще у больных с гипертонической болезнью 3 степени длительностью более 5 лет по сравнению с гипертонической болезнью 2 степени длительностью менее 5 лет (р=О,ОЗЗ).
Зависимости активации тромбоцитов от стадии гипертонической болезни обнаружено не было.
Также была изучена зависимость активации тромбоцитов от риска сердечнососудистых осложнений, определённого в соответствии с общепринятыми рекомендациями [приказ МЗ РФ №4 «О мерах по совершенствованию организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией в Российской Федерации» от 24.01.2003 г.], учитывающими наличие факторов риска, сахарного диабета и ассоциированных клинических состояний. При детальном анализе выявлена следующая тенденция — при среднем риске доля пациентов с высокой активацией тромбоцитов меньше, чем при высоком риске сердечно-сосудистых осложнений и в некоторых случаях — чем при очень высоком риске сердечнососудистых осложнений, однако высокий риск характеризовался более значительным повышением активации тромбоцитов, чем очень высокий риск.
Также было высказано предположение о возможной зависимости активации тромбоцитов от уровня АД в момент забора крови. Была выявлена положительная линейная зависимость между активацией тромбоцитов и уровнем АД в момент забора крови — чем выше было АД (как систолическое, так и диастолическое), тем выше оказывалась активация тромбоцитов (рис. 3,4).
При анализе связи активации тромбоцитов и степени гипертонической болезни, возраста пациентов, пола, индекса массы тела, наличия сахарного диабета, уровня общего холестерина, гипертрофии левого желудочка какой-либо зависимости обнаружено не было.
При изучении влияния антигипертензивных средств метопролола, эпросартана и периндоприла — было найдено, что все они приводят к ослаблению активации тромбоцитов. Во всей группе активация тромбоцитов при повторном определении составила 5,69+0,60% (рис. 5). Активация тромбоцитов в среднем снижалась на 3,44% при р=0,0001.
Учитывая выявленную ранее зависимость активации тромбоцитов от уровня АД, нами была проанализирована корреляция уменьшения активации тромбоцитов и степени снижения АД — систолического и диастолического. При анализе зависимости уровня систолического АД и активации тромбоцитов линейной зависимости не было найдено, однако при более детальной оценке было выявлено следующее.
1. Доля пациентов, у которых не снизилась активация тромбоцитов, значимо (р=0,0075) выше в группе пациентов, у которых систолическое АД не изменилось или даже повысилось, по сравнению с аналогичной долей пациентов в группе больных со снижением систолического АД (доли составили 60 и 18,52% соответственно).
35 30 25 20
15
10 5 0
' САД/4, мм рт. ст.
АкТ, %
Усреднённый тренд АкТ, %
Рис. 3. Зависимость активации тромбоцитов и систолического АД.
2. Пациенты, у которых систолическое АД уменьшилось на фоне проводимого лечения, были поделены на две группы — снижение систолического АД до 25 мм рт.ст. и более 25 мм рт.ст. При анализе активации тромбоцитов в этих группах обнаружено, что доля пациентов, у которых активация тромбоцитов уменьшилась более чем на 5%, значимо выше (р=0,028) среди пациентов, у которых систолическое АД снизилось более чем на 25 мм рт.ст. (доли составили 62,96 и 33,33% соответственно).
Таким образом, полученные данные подтвердили наличие зависимости между степенью снижения систолического АД и уменьшением активации тромбоцитов, что согласовывалось с выявленными нами ранее данными (более значительное повышение активации тромбоцитов при увеличении систолического АД в момент забора крови).
Зависимости между степенью снижения диастолического АД и уменьшением активации тромбоцитов после 2-недельной антигипертснзивной терапии выявлено
■ ДАД/3, мм рт.ст.
АкТ. %
■■ Усреднённый трека ЛкТ, %
Рис. 4. Зависимость активации тромбоцитов и диастолического АД.
не было (равно как и при более детальном анализе после разделения пациентов по степени снижения диастолического АД и определения долей пациентов с различным снижением активации тромбоцитов).
Тем не менее при анализе изменений пульсового АД и их связи с активацией тромбоцитов было выявлено, что активация тромбоцитов снижалась в минимальной степени при отсутствии снижения (увеличении) пульсового АД, максимально — при снижении пульсового АД более чем на 25 мм рт.ст. (р=0,031). Между указанными интервалами тенденция сохранялась — чем меньше снижалось пульсовое АД, тем меньше ослаблялась активация тромбоцитов, однако статистически значимых различий выявлено не было. Обнаруженная тенденция получила развитие при сравнении активации тромбоцитов на фоне отсутствия снижения АД с активацией тромбоцитов в других группах: при снижении пульсового АД более 0 (разница активации тромбоцитов составила 2,38%; н.д.), более 10 мм рт.ст. (разница 2,7% при р=0,044), более 20 мм рт.ст. (разница 2,93% при р=0,05), более 25 мм рт.ст.
□ До лечения □. После лечения 2 нед
Рис. 5. Снижение активации тромбоцитов после 2-недельной антигипертензивной терапии.
(разница 3,31% при p=0,043). Также было выявлено, что при отсутствии снижения пульсового АД активация тромбоцитов не уменьшилась в большем проценте случаев (41,18%), чем при наличии снижения пульсового АД (доля таких пациентов составила 18,00%) при p=0,018. Таким образом, полученные данные позволяют сделать вывод о наличии зависимости снижения пульсового АД и активации тромбоцитов—чем в большей степени снижалось пульсовое АД, тем существеннее уменьшалась активация тромбоцитов.
Далее нами была произведена оценка различий во влиянии на активацию тромбоцитов трёх применённых антигипертензивных средств.
Лечение метопрололом в средней дозе 55+8,25 мг/сут сопровождалось достоверным снижением активации тромбоцитов: до лечения она составляла в среднем 8,96+1,31%, после 2-недельного приёма метопролола — 5,57+1,34% (численность группы 21 человек). Средняя разница составила 3,45 + 1,05% (/?=0,0018).
Лечение периндоприлом в средней дозе 3,55+0,29 мг/сут также сопровождалось достоверным снижением активации тромбоцитов: до лечения она составляла в среднем 8,81 + 1,47%, после 2-недельного приёма периндоприла— 6,62+1,10% (численность группы 22 человека). Средняя разница составила 2,20+0,77% (р=0,0049).
Аналогичным образом лечение эпросартаном в средней дозе 442,9+33,5 мг/сут сопровождалось достоверным снижением активации тромбоцитов: до лечения она составляла в среднем 9,62+1,35%, после 2-недельного приёма эпросартана — 4,83+0,50% (численность группы 21 человек) при средней разнице 4,69+1,20% ф=0,0044).
Изменение активации тромбоцитов на фоне применения всех трёх изучавшихся препаратов представлено на рис. 6.
Мегопропол Перивдэприл Эпросартан
□ Дэ лечения □ После лечения
Рис. 6. Различия во влиянии на активацию тромбоцитов антигипертензивных лекарственных средств.
Разница в исходной активации тромбоцитов между тремя группами оказалась статистически незначимой. Более того, при сравнении долей пациентов с различными интервалами активации тромбоцитов (более 15%, более 10% и т.д.) статистически значимых различий выявлено не было. Таким образом, все три группы по исходной активации тромбоцитов не различались.
Разница в активации тромбоцитов после 2-недельной антигипертензивной терапии между тремя группами также была статистически незначимой (что было выявлено при проведении однофакторного дисперсионного анализа), однако при сравнении долей пациентов с различными интервалами активации тромбоцитов выявлены некоторые различия.
• Снижение активации тромбоцитов до 1,79% и менее (до средних значений у здоровых индивидуумов) при использовании метопролола достигалось чаще (38,09%), чем при назначении периндоприла (13,64%; р=0,061) и эпросартана (9,52%; р=0,027).
• Снижение активации тромбоцитов до 2,5% и менее достигалось чаще при назначении метопролола (47,62%), чем при назначении периндоприла (22,73%; р=0,082) и эпросартана (14,29%; р=0,018).
• Снижение активации тромбоцитов до 5% и менее при применении метопролола и эпросартана достигалось чаще (по 66,67%; /7=0,044), чем при назначении периндоприла (36,26% пациентов, получающих периндоприл).
ВЫВОДЫ
1. Активация тромбоцитов у здоровых индивидуумов, не имеющих гипертонической болезни, составляет 1,79+0,26%.
2. Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью повышена в 77% случаев.
3. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью не зависит от возраста, пола, стадии гипертонической болезни, индекса массы тела, уровня общего холестерина, наличия гипертрофии левого желудочка.
4. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью зависит от давности заболевания и уровня АД.
5. Антигипертензивные средства оказывают на активацию тромбоцитов неоднозначное влияние: наибольшим подавляющим влиянием обладает (3-адреноблокатор метопролол, средним — блокатор рецепторов ангиотензина II эпросартан, меньшим — ингибитор АПФ периндоприл.
6. Выраженность снижения активации тромбоцитов под влиянием антигипертензивных средств зависит от степени снижения АД—в первую очередь систолического.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение активации тромбоцитов методом проточной цитометрии рекомендуется применять для оценки выраженности её повышения у больных гипертонической болезнью.
2. При лечении пациентов с гипертонической болезнью, имеющих повышенную активацию тромбоцитов, с целью её коррекции следует эффективно снижать систолическое АД..
3. При лечении пациентов, страдающих гипертонической болезнью и имеющих повышенную активацию тромбоцитов, следует применять р-адреноблокатор метопролол.
Список опубликованных работ по теме диссертации
1. Маклецова С.А. Влияние лекарственных средств, применяемых у кардиологических больных, на активацию тромбоцитов / Маклецова С.А. // VI научно-практическая конференция молодых учёных (22 июня 2001 г.): Тез. докл. — Казань: КГМУ, 2001. — С. 58-59.
2. Маклецова С.А Влияние периндоприла и эпросартана на активацию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией / Маклецова С.А. // VII научно-практическая конференция молодых учёных (2002 год): Тез. докл. — Казань: КГМУ, 2002.— С. 85-86.
3. Маклецова С.А. Состояние активации тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией и влияние на неё антигипертензивных средств / Маклецова С.А., Галявич А.С., Вележинская Т.А. // Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии: Сборник тезисов Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ (18-20 сентября 2003 г.). — С.-Пб., 2003, т. 1, приложение. — С. 179-180.
4. Маклецова С.А. Влияние антигипертензивных лекарственных средств на активацию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией / Маклецова С.А., Галявич А.С, Вележинская Т.А. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — М., 2003, т. 2, №3, приложение. — С. 198.
5. Маклецова С.А. Влияние антигипертензивных лекарственных средств на активацию тромбоцитов у больных с артериальной гипертензией / Маклецова С.А. // Научно-практическая конференция молодых учёных (24 апреля 2003 г.): Тез. докл. — Казань: КГМА,2003. — С. 92-93.
6. Галявич А.С. Определение влияния новых лекарственных средств на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью методом проточной цитометрии. Этап 2001 г. Отработка проточно-цитометрического метода одновременной регистрации CD61/CD62 и CD61/CD62OC в цельной крови / Галявич А.С, Маклецова С.А., Вележинская Т.А. // Конкурс проектов '2001. Фундаментальные науки. Отчёты. Часть первая — направления 1,2,3,4. — Казань: Изд-во «Фэн», 2003. — С. 220-221.
7. Маклецова С.А. Сердечно-сосудистые лекарственные средства и активация тромбоцитов / Маклецова С.А., Галявич А.С. // Казанский медицинский журнал. — Казань, 2003, т. 84, №3. — С. 204-207. — Библиогр.: 43 назв.
«8- 7646
Л.РТ № 0238/1998 Подписано в печать 15.04.2004 г. Ризография. Бумага офсетная 60 х 84/16 Объём 1,0 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 42 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, типография КГМУ
Оглавление диссертации Маклецова, Светлана Александровна :: 2004 :: Казань
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ОГЛАВЛЕНИЕ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Проспективные исследования по влиянию различных лекарственных средств на частоту сосудистых катастроф.
1.2. Тромбоциты и их участие в процессах внутрисосудистого образования тромба.
1.3. Активация тромбоцитов и Р-селектин как маркёр активации.
1.4. Условия, влияющие на активацию тромбоцитов.
1.5. Клинические эффекты повышенной тромбоцитарной активации.
1.6. Клиническое применение цитофлоуметрического определения Р-селектина.
1.7. Влияние лекарственных средств на различные тромбоцитарные функции.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Маклецова, Светлана Александровна, автореферат
Актуальность
В настоящее время ведущее место в структуре причин смертности населения занимают сердечно-сосудистые заболевания. По данным Государственного доклада о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году [Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2000 году, 2001], смертность от заболеваний системы кровообращения в 2000 г. составила 1535,1 на 100 тыс. населения, т.е. более половины общей смертности (55,3% всех случаев смерти). Более чем в 90% случаев смертность от сердечно-сосудистых заболеваний обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС) и мозговым инсультом [Демографич. ежегодник, 1997; Ога-нов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2000]. По данным последних отечественных эпидемиологических исследований ЭПОХА-АГ и ЭПОХА-ХСН, распространённость артериальной гипертензии (АГ) среди всех слоёв населения составила 39,7%, что соответствует 50 млн человек в пересчёте на абсолютные цифры.
Исходя из вышесказанного, проблема профилактики сосудистых катастроф (инфарктов и инсультов), а также адекватной терапии АГ становится одной из ведущих в современной практической и теоретической медицине.
При сосудистых катастрофах патоморфологической основой выступает нарушение целостности атеросклеротической фиброзной бляшки с последующим вовлечением свёртывающей системы крови: активацией тромбоцитов (АкТ), их адгезией, агрегацией и запуском дальнейших ступеней формирования тромба, окклюзирующего просвет сосуда и создающего условия для ишемии кровоснабжаемых сосудом тканей. Таким образом, одно из центральных звеньев патогенеза при сосудистых катастрофах занимают тромбоциты, переходящие из неактивного в активное состояние (процесс, называемый АкТ). Одним из показателей АкТ выступает специфический белок CD62P (GMP-140, Р-селектин, PADGEM), являющийся нормальным компонентом мембраны а-гранул тромбоцитов. Содержимое а-гранул секретируется при АкТ, мембрана а-гранулы становится частью мембраны тромбоцита, и Р-селектин оказывается на клеточной поверхности. Его выявление на мембране тромбоцитов стало возможным после разработки метода проточной цитометрии, когда после обработки цельной крови моноклональными антителами к Р-селектину, меченными флюорес-цеирующими агентами, регистрируют параметры светорассеяния клеток (инициируемого лазерным излучением), продвигающихся с большой скоростью в потоке жидкости мимо световоспринимающих элементов. Возможность подсчёта клеток, несущих на поверхности Р-селектин, реализуется с применением современных компьютерных технологий.
В настоящее время накоплено некоторое количество сведений, свидетельствующих об увеличении активности компонентов свёртывающей системы крови при АГ, т.е. возникает состояние «функциональной гиперкоагуляции» [Blann A.D. et al., 1991; Lip G.Y. et al., 1995; Sechi L.A. et al., 2000]. Одновременно получено большое количество доказательств клинической эффективности многих антигипертензивных средств в плане снижения частоты сосудистых катастроф именно ишемического характера: исследования PROGRESS [PROGRESS Collaborative Group, 2001], SYST-EUR [Staessen J.A. et al., 1997], AIRE [Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators, 1993], MAPHY [Wikstrand J. et al., 1991], различные мета-анализы [Collins R. et al., 1990], [Rod-gers A. et al., 1997]. И поскольку АкТ возникает как одно из начальных событий при тромбообразовании [Gasperetti С.М. et al., 1993; Vaitkus Р.Т. et al., 1995], изучение АкТ по уровню экспрессии Р-селектина на тромбоцитарной плазмо-лемме может позволить оценить состояние тромбоцитарного звена гемостаза при проведении антигипертензивной терапии.
Цель исследования
Изучение АкТ у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и её изменений под влиянием антигипертензивных лекарственных средств.
Задачи исследования
1. Определить активацию тромбоцитов у пациентов без гипертонической болезни.
2. Определить активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью.
3. Выявить зависимость активации тромбоцитов у больных гипертонической болезнью от пола, возраста и различных клинических характеристик.
4. Изучить зависимость изменений активации тромбоцитов от снижения АД.
5. Оценить влияние на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью p-адреноблокатора метопролола, ингибитора АПФ периндоприла и блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана.
Научная новизна
Впервые детально изучена активация тромбоцитов методом проточной ци-тометрии в зависимости от различных клинических характеристик больных гипертонической болезнью: пола, возраста, длительности, степени, стадии гипертонической болезни, риска сердечно-сосудистых осложнений, АД в момент забора крови и некоторых других характеристик. Впервые изучено влияние метопролола и эпросартана на активацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью. Впервые проведена сравнительная оценка влияния метопролола, периндоприла и эпросартана на активацию тромбоцитов у пациентов, страдающих гипертонической болезнью.
Практическое значение работы
Цитофлоуметрическое определение активации тромбоцитов следует применять для оценки состояния тромбоцитарного звена гемостаза при гипертонической болезни. При выявлении у пациентов, страдающих гипертонической болезнью, повышенной активации тромбоцитов особое внимание необходимо уделять снижению систолического АД, причём из трёх изученных препаратов наиболее оптимально применение метопролола.
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в практику Республиканской клинической больницы №2.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Активация тромбоцитов у большинства больных гипертонической болезнью повышена.
2. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью не зависит от возраста, пола, стадии гипертонической болезни, индекса массы тела, уровня общего холестерина, наличия гипертрофии левого желудочка.
3. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью зависит от давности повышения АД и уровня АД.
4. Влияние Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II на активацию тромбоцитов неодинаково.
5. Выраженность влияния антигипертензивных средств на активацию тромбоцитов зависит от степени снижения АД — в первую очередь систолического.
Публикация и апробация работы По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Результаты работы доложены на научно-практических конференциях молодых учёных (Казань, 2001, 2002, 2003), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), на Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003). Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и методов исследования, глав собственного исследования, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами, 41 рисунком. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе 168 иностранных.
Заключение диссертационного исследования на тему "Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью и влияние на нее антигипертензивных лекарственных средств"
выводы
1. Активация тромбоцитов у здоровых индивидуумов, не имеющих гипертонической болезни, составляет 1,79+0,26%.
2. Активация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью повышена в 77% случаев.
3. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью не зависит от возраста, пола, стадии гипертонической болезни, индекса массы тела, уровня общего холестерина, наличия гипертрофии левого желудочка.
4. Степень активации тромбоцитов у пациентов с гипертонической болезнью зависит от давности заболевания и уровня АД.
5. Антигипертензивные средства оказывают на активацию тромбоцитов неоднозначное влияние: наибольшим подавляющим влиянием обладает р-адреноблокатор метопролол, средним — блокатор рецепторов ангиотензина II эпросартан, меньшим — ингибитор АПФ периндоприл.
6. Выраженность снижения активации тромбоцитов под влиянием антигипертензивных средств зависит от степени снижения АД — в первую очередь систолического.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение активации тромбоцитов методом проточной цитометрии рекомендуется применять для оценки выраженности её повышения у больных гипертонической болезнью.
2. При лечении пациентов с гипертонической болезнью, имеющих повышенную активацию тромбоцитов, с целью её коррекции следует эффективно снижать систолическое АД.
3. При лечении пациентов, страдающих гипертонической болезнью и имеющих повышенную активацию тромбоцитов, следует применять |3-адреноблокатор метопролол.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Маклецова, Светлана Александровна
1. Галявич А.С. Диагностика и лечение артериальных гипертоний / А.С. Галя-вич. — Казань: ГУЛ «Пик Идел-Пресс», 2000. — 169 с.
2. Галявич А.С. Отдельные артериальные гипертонии. / А.С. Галявич. — Казань: ГУП «Пик Идел-Пресс», 2002. — 116 с.
3. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Феде-радии в 2000 году // Здравоохранение Рос. Федерации. — 2002. — №5. — С. 3-19.
4. Демографический ежегодник России:, статистический сборник. Госкомстат России. — М., 1997. — С. 580.
5. Кобалава Ж.Д. Прогресс во вторичной профилактике инсультов (основные результаты исследования PROGRESS) / Ж.Д. Кобалава, B.C. Моисеев // Клин. фарм. тер. — 2001. — №10 (4). — С. 39-42.
6. Моисеев B.C. Профилактика артериальной гипертензии в популяции или в группе риска / B.C. Моисеев // Кл. фарм. и терапия. — 1998. — №13. — С. 512.
7. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертензии в России и возможности профилактики / Р.Г. Оганов // Тер. архив. — 1997. — Т.54. — №4. — С.13-15.
8. Оганов Р.Г. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половие XX столетия: тенденция, возможные причины, перспективы / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиология. — 2000. — №6. — С. 4-8.
9. Ощепкова Е.В. Утренний подъём артериального давления (по данным суточного мониторирования) и агрегация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью / Е.В. Ощепкова, Н.В. Лазарева, Л.В. Филатова // Тер. архив. — 2000. — №4. — С. 47-51.
10. О мерах по совершенствованию организации медицинской помощи больным с артериальной гипертонией в Российской федерации: Приказ Минздрава
11. России от 24.01.03 №4 // Здравоохранение. — 2003. — №6. — С. 76-115.
12. Бышевский А.Ш. Тромбоциты (состав, функция, биомедицинское значение) / А.Ш. Бышевский, C.JI. Галян, И.А. Дементьева. — Тюмень, 1996. — 144 с.
13. Федеральная Целевая Программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации». — М., 2001.
14. Фетищева И.С. Артериальная гипертония — профилактика и лечение / И.С. Фетищева, Е.Г. Клипель // Сестринское дело. — 2003. — №3 (45) — С. 10-11.
15. Abela G.S. Laser-light scattering, a new method for continuous monitoring of platelet activation in circulating fluid / G.S. Abela, R. Huang, H. Ma // J. Lab. Clin. Med. — 2003. — Vol. 141(1). — P. 50-57.
16. Alvarez-Guerra M. The hemostatic agent ethamsylate enhances P-selectin membrane expression in human platelets and cultured endothelial cells / M. Alvarez-Guerra, M.R Hernandez, G. Escolar // Thromb Res. — 2002. —Vol. 107(6). — P. 329-335.
17. Andrews N.P. Mechanisms underlying the morning increase in platelet aggregation: a flow cytometry study / N.P. Andrews, H.R. Gralnick, P. Merryman // J. Am. Coll. Cardiol. — 1996. — Vol. 28(7). — P. 1789-1795.
18. Andrews R.K. Molecular mechanisms of platelet adhesion and activation / R.K. Andrews, J.A. Lopez, M.C. Berndt // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 1997. — Vol. 29(1). —P. 91-105.
19. Andrioli G. Study of platelet adhesion in patients with uncomplicated hypertension/ G. Andrioli, R. Ortolani, L. Fontana // J. Hypertens. — 1996.— Vol. 14(10). —P. 1215-1221.
20. Ardlie N.G. Influence of catecholamines on nucleotide-induced platelet aggregation / N.G. Ardlie, G. Glew, C.J. Schwartz // Nature. — 1966. — Vol. 212. — P. 415-417.
21. Becker B.F. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl,
22. C. Kupatt // Z. Kardiol. — 2000. — Vol. 89(3). — P. 160-167.
23. Becker R.C. Dynamic nature of thrombin generation, fibrin formation, and platelet activation inunstable angina and non-Q-wave myocardial infarction / R.C. Becker, E.G. Bovill, J.M. Corrao // J. Thromb. Thrombolysis — 1995.— Vol. 2(1). — P. 57-64.
24. Berger G. P-Selectin and Platelet Clearance / G. Berger, D.W. Hartwell,
25. D.D. Wagner // Blood. — 1998. — Vol. 92(11). — P. 4446-4452.
26. Berman C.L. A platelet alpha-granule membrane protein that is associated with the plasma membrane after activation. Characterization and subcellular localization of platelet activation-dependent granule-external membrane protein / C.L. Berman,
27. E.L. Yeo, J.D. Wencel-Drake // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 78 (130).
28. Blann A.D. Soluble P-selectin in atherosclerosis: A comparison with endothelial cell and platelet markers / A.D. Blann, G.Y.H. Lip, D.G. Beevers // Thromb. Haemost. — 1997. — Vol. 77. — P. 1077.
29. Blann A.D. Pharmacological Modulation of Platelet Function in Hypertension / A.D. Blann, S.Nadar, G.Y.H. Lip // Hypertension. — 2003. — Vol. 42(1) — P. 1-7.
30. Blann A.D. Soluble P-selectin in peripheral vascular disease: Relationship to the location and extent of atherosclerotic disease and its risk factors / A.D. Blann, M. Seigneur, M.R. Boisseau // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 1996. — Vol. 7. — P. 789.
31. Bonfanti R PADGEM (GMP-140) is a component of Weibel-Palade bodies of human endothelial cells / R Bonfanti, B.C. Furie, B. Furie // Blood. — 1989. — Vol. 73. —P. 1109.
32. Bosio P.M. Plasma P-selectin is elevated in the first trimester in women who subsequently develop pre-eclampsia / P.M. Bosio, S. Cannon, P.J. McKenna// В JOG. — 2001. —Vol. 108(7). —P. 709-715.
33. Bray P.F. Pkatelt glycoprotein polymorphisms as risk factor for thrombosis / P.F. Bray // Curr. Opin. Hematol. — 2000. — Vol. 7(5). — P. 284-289.
34. Broadley AJ. Supine rest reduces platelet activation and aggregation / A.J. Broadley, P. Gapper, M. Schmitt // Platelets. — 2003. — Vol. 14(1). — P. 3-7.
35. Brooks D.P. Pharmacology of eprosartan, an angoitensin II receptor agonist: exploring hypothesis from clinical data / D.P. Brooks, E.H. Ohlstein, R.R. Ruffolo // Am. Heart. — 1999.—Vol. 138. —P. 247-251.
36. Burger P.C. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development / P.C. Burger, D.D. Wagner // Blood. — 2003. — Vobo 101(7). — P. 2661-2666.
37. Cattaneo M. Fibrinogen-independent aggregation and deaggregation of human platelets: studies in two afibrinogenemic patients / M. Cattaneo, R.L. Kinlough-Rathbone, A. Lecchi // Blood. — 1987. — Vol. 70. — P. 221-226.
38. Chong B.H. Plasma P-selectin is increased in thrombotic comsumptive platelet disorders / B.H. Chong, B. Murray, M.C. Berndt // Blood. — 1994. — Vol. 83. — P. 1535.
39. Controversies in the management of heart failure // Ed. Coats A. — Churchill Livingstone, 1997. —179 p.
40. Dai H. Effects of diltiazem on platelet activation and cytosolic calcium during percutaneous transluminal coronary angioplasty / H. Dai, J. Chen, Q. Tao // Postgrad. Med. J. — 2003. — Vol. 79(935). — P. 522-526.
41. Davenpeck K.L. Activation of human leukocytes reduce surface P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1, CD 162) and adhesion to P-selectin in vitro / K.L. Davenpeck, M.E. Brummet, S.A. Hudson // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165(5).—P. 2764-2772.
42. De Caterina R. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 as a biohumoral correlate of atherosclerosis / De Caterina R., Basta G., Lazzerini G. // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. — 1997. — Vol. 17. — P. 2646-2654.
43. De Leeuw F.E. Endothelial cell activation is associated with cerebral white matter lesions in patients with cerebrovascular disease / F.E. de Leeuw, M. de Kleine, C.J. Frijns // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2002. — Vol. 977. — P. 306-314.
44. Dockrell M.E. Platelet aggregation in young men with contrasting predisposition to high blood pressure / M.E. Dockrell, B.R. Walker, J.P. Noon // Am J Hypertens. — 1999. —Vol. 12(2 Pt 1). — P. 115-119.
45. Dunlop L.C. Characterization of GMP-140 (P-selectin) as a circulating plasma protein / L.C. Dunlop, M.P. Skinner, L.J. Bendall // J. Exp. Med. — 1992. — Vol. 175. —P. 1147-1150.
46. Einecke D. PROGRESS Study examines transient cerebral ischemia and stroke patients / D. Einecke // Fortschr Med. — 2001. — Vol. 143(26-27). — P. 4-5.
47. El-Sayed M.S. Effects of exercise on blood coagulation, fibrinolysis and platelet aggregation / M.S. El-Sayed // Sports Med. — 1996. — Vol. 22. — P. 282-298.
48. Elstad M.R. The interaction of leukocytes with platelets in blood coagulation / M.R. Elstad, T.M. Mclntyre, S.M.Prescott // Curr. Opin. Hematol. — 1995.— Vol. 2. —P. 47.
49. Facer C.A. Elevated plasma level of P-selectin (GMP-140/CD62) in patients with Plasmodium falciparum malaria / C.A. Facer, A. Theodoridou // Microbiol. Immunol. — 1994. — Vol. 38. — P. 727.
50. Freedman J.E. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J.E. Freedman, J. Loscalzo, M.R. Barnard // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100(2). —P. 350-356.
51. Frenette P.S. Platelets roll on stimulated endothelium in vivo: An interaction mediated by endothelial P-selectin / P.S. Frenette, R.C. Johnson, R.O. Hynes // Proc. Natl. Acad. USA. — 1995. — Vol. 92. — P. 7450.
52. Frijns C.J. Soluble adhesion molecules reflect endothelial cell activation in ischemic stroke and in carotid atherosclerosis / C.J. Frijns, LJ. Kappelle, J. van Gijn // Stroke. — 1997. — Vol. 28. — P. 2214.
53. Gamble J.R Prevention of activated neutrophil adhesion to endothelium by soluble adhesion protein GMP140 / J.R Gamble, M.P. Skinner, M.C. Berndt// Science. — 1990. — Vol. 249. — P. 414-417.
54. Gasperetti C.M. Platelet activation during coronary angioplasty in humans / C.M. Gasperetti, S.L. Gonias, L.W. Gimple // Circulation. — 1993. — Vol. 88. — P. 2728-2734.
55. Goldberger A. Biosynthesis and processing of the cell adhesion molecule PECAM-1 includes production of a soluble form / A. Goldberger, K.A. Middleton, J.A. Oliver//J. biol. Chem.— 1994. —Vol. 269. —P. 17183-17191.
56. Guarnieri C. Spontaneous superoxide generation by polymorphonuclear leukocytes isolated from patients with stable angina after physical exercise / C. Guarnieri, G. Melandri, I. Caldarera // Int. J. Cardiol. — 1992. — Vol. 37. — P. 301-307.
57. Gupta R.K. Platelet function during antihypertensive treatment with quinapril, a novel angiotensin converting enzyme inhibitor / R.K. Gupta, S.E. Kjeldsen, E. Motley//J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1991. — Vol. 17(1). — P. 13-19.
58. Hagberg I.A. Blood platelet activation evaluated by flow cytometry: optimised methods for clinical studies / I.A. Hagberg, T. Lyberg // Platelets. — 2000. — Vol. 11(3). —P. 137-150.
59. Hagberg I.A. Platelet activation in flowing blood passing growing arterial thrombi / I.A. Hagberg, H.E. Roald, T. Lyberg // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1997. —Vol. 17(7).—P. 1331-1336.
60. Halim A. Plasma P-selectin (GMP-140) and glycocalicin are elevated in preeclampsia and eclampsia: Their significances / A. Halim, N. Kanayama, E. El Ma-radny // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 72.
61. Hashimoto H. Circulating adhesion molecules are correlated with ultrasonic assessment of carotid plaques / H. Hashimoto, K. Kitagawa, K. Kuwabara // Clin. Sci. (Lond). — 2003. — Vol. 104(5). — P. 521-527.
62. Hawiger J. Mechanisms involved in platelet vessel wall interaction / J. Hawiger // Thromb. Haemost. — 1995. — Vol. 74. — P. 369-372.
63. Hezard N. Platelet activation in cardiology: methods, indications and therapeutic perspectives / N. Hezard, D. Metz, G.Simon // J. Mai. Vase. — 1999. — Vol. 24(4). —P. 288-293.
64. Hjemdahl P. Effects of stress and beta-blockade on platelet function / P. Hjemdahl, P.T. Larsson, N.H. Wallen // Circulation. — 1991. — Vol. 84(suppl VI). — P. 44-61.
65. Hjemdahl P. Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function / P. Hjemdahl, N.H. Wallen // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18(suppl A). — P. 36-50.
66. Hlubocka Z. Circulating intercellular cell adhesion molecule-1, endothelin-1 and von Willebrand factor-markers of endothelial dysfunction in uncomplicated essential hypertension: the effect of treatment with ACE inhibitors / Z. Hlubocka,
67. V. Umnerova, S. Heller//J. Hum. Hypertens. — 2002. Vol. 16(8). — P. 557-362.
68. Hollander J.E. Risk stratification of emergency department patients with acute coronary syndromes using P-selectin / J.E. Hollander, M.R. Mutreja, M.R. Dalesandro // J. Am. Coll. Cardiol. — 1999. — Vol. 34(1). — P. 95-105.
69. Hsu-Lin S.C. A platelet membrane protein expressed during platelet activation and secretion / S.Hsu-Lin, C.L.Berman, B.C.Furie // J. Biol. Chem. — 1984. — Vol. 259(9121).
70. Huo Y. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E / Y. Huo, A. Schober, S.B. Forlow // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9(1). — P. 61-67.
71. Hyson D.A. Postprandial lipemia is associated with platelet and monocyte activation and increased monocyte cytokine expression in normolipemic men / D.A. Hyson, T.G. Paglieroni, T. Wun // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2002. —1. Vol. 8(2).—P. 147-155.
72. Dceda H. Soluble form of P-selectin in patients with acute myocardial infarction / H. Ikeda, H.Nakayama, T. Oda // Coron. Artery Dis. — 1994. — Vol. 5. — P. 515-518.
73. Ikeda H. Adhesive interaction between P-selectin and sialyl Lewis(x) plays an important role in recurrent coronary arterial thrombosis in dogs / H. Ikeda, T. Ueyama, T. Murohara // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1999. — Vol. 19. —P. 1083-1090.
74. Inoue T. Detection of platelets activated during acetylcholine-induced coronary vasospasm / T. Inoue, T. Fujito, K. Hoshi // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol. 79(5). —P. 1004-1007.
75. Jacoby R.C. Platelet activation and function after trauma / R.C. Jacoby, J.T. Owings, J. Holmes // J. Trauma. — 2001. — Vol. 51(4). — P. 639-647.
76. Jayachandran M. Effects of ovariectomy on aggregation, secretion, and metallopro-teinases in porcine platelets / M. Jayachandran, W.G. Owen, V.M. Miller // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2003. — Vol. 284(5). — P. 679-685
77. Jilma B. Elevated circulating P-selectin in insulin dependent diabetes mellitus/ B. Jilma, P. Fasching, C. Ruthner // Thromb. Haemost. — 1996. — Vol. 76. — P. 328.
78. Jilma B. Effects of estradiol on circulating P-selectin / B. Jilma, J. Hildebrandt, S. Kapiotis // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81. — P. 2350.
79. Jimenez A.M. Inhibition of platelet activation in stroke-prone spontaneously hypertensive rats: comparison of losartan, candesartan, and valsartan / A.M. Jimenez, M. Monton, R Garcia // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001.— Vol. 37(4). — P. 406-412.
80. Kamath S. Platelet activation: assessment and quantification / S. Kamath, A.D. Blann, G.Y.H. Lip //Eur. Heart. J. — 2001. — Vol. 22. — P. 1561-1571.
81. Katayama M. A monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for human GMP-140/P-selectin / M. Katayama, M. Handa, H. Ambo // J. Immunol. Methods.—1992.—Vol. 153. —P. 41.
82. Kinlough-Rathbone R.L. Factors influencing the deaggregation of chymotrypsin-treated human platelets aggregated by fibrinogen / R.L. Kinlough-Rathbone, J.F. Mustard, M.A. Packham // Thromb. Haemost. — 1983. — Vol. 49. — P. 196198.
83. Knight C.J. Different effects of calcium antagonists, nitrates, and beta-blockers on platelet function. Possible importance for the treatment of unstable angina / C.J.Knight, M.Panesar, D.J.Wilson // Circulation. — 1997. — Vol. 95(1). — P. 125-132.
84. Kohmura C. Detection of activated platelets by flow cytometry / C. Kohmura, Y. Hayashi, H. Ikeda // Rinsho Byori — 1999. — Vol. 47(5). — P. 447-452.
85. Koyama H. Platelet P-selectin expression is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans / H. Koyama, T. Maeno, S. Fukumoto // Circulation. 2003. — Vol. 108(5). — P. 524-529.
86. Kozuka К. Endothelial markers and adhesion molecules in acute ischemic stroke-sequential change and differences in stroke subtype / K. Kozuka, T. Kohriyama, E. Nomura // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 161(1). — P. 161-168.
87. Langford E.J. Platelet activation in acute myocardial infarction and unstable angina is inhibited by nitric oxide donors / E.J. Langford, R.J. Wainwright, J.F. Martin // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 1996. — Vol. 16(1). — P. 51-55.
88. Larsen E. PADGEM protein: a receptor that mediates the interaction of activated platelets with neutrophils and monocytes / E. Larsen, A. Celi, G.E. Gilbert // Cell. — 1989. — Vol. 59. — P. 305-312.
89. Larsson P.T. Platelet activation during angiotensin II infusion in healthy volunteers / P.T. Larsson, J.H. Schwieler, N.H. Wallen // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2000. —Vol. 11(1).—P. 61-69.
90. Larsson P.T. Norepinephrine-induced human platelet activation in vivo is only partly counteracted by aspirin / P.T. Larsson P.T., N.H. Wallen, P. Hjemdahl // Circulation.—1994.—Vol. 89. —P. 1951-1957.
91. Li N. Evidence for prothrombotic effects of exercise and limited protection by aspirin / N. Li, N.H. Wallen, P. Hjemdahl // Circulation. — 1999. — Vol. 100(13). — P. 1374-1379.
92. Li Y.N. Study on endothelial dysfunction and platelet activation in elderly hypertensive patients complicated with cerebral infarction / Y.N. Li, H. Yuan, M.X. Zhang // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2001. — Vol. 26(2). — P. 143145.
93. Lip G.Y. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis? A preliminary report / G.Y. Lip, A.D. Blann, J.Zarifis // J. Hypertens. — 1995. — Vol. 13(12 Pt 2).—1. P. 1674-1678.
94. Malinin A.I. Paradoxical activation of major platelet receptors in the methadone-maintained patients after single pill of aspirin / A.I. Malinin, K.P. Callahan, V.L. Serebruany // Thromb. Res. — 2001. — Vol. 104(4). — P. 297-299.
95. Marcus A.J. Formation of leukotrienes and other hydroxy acids during platelet-neutrophil interactions in-vitro / A.J. Marcus, M.J. Broekman, L.B. Safier // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. — 1982. — Vol. 109. — P. 130.
96. Mayadas T.N. Leukocyte rolling and extravasation are severely compromised in P-selectin deficient mice / T.N. Mayadas, R.C. Johnson, H. Rayburn // Cell. — 1993. —Vol. 74. —P. 541.
97. McEver R.P. GMP-140, a platelet alpha-granule membrane protein, is also synthesized by vascular endothelial cells and is localized in Weibel-Palade bodies / R.P. McEver, J.H. Beckstead, K.L. Moore // J. Clin. Invest. — 1986. — Vol. 84. — P. 92-99.
98. McEver R.P. Leukocyte trafficking mediated by selectin-carbohydrate interactions/ R.P. McEver, K.L. Moore, RD. Cummings // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. —P. 110-125.
99. Merten M., Thiagarajan P. P-selectin expression on platelets determines size and stability of platelet aggregates // Circulation. — 2000. — Vol. 102(16). — P. 19311936.
100. Michelson A.D. Evaluation of platelet function by flow cytometry / A.D. Michelson, M.R. Barnard, L.A. Krueger // Methods. — 2000. — Vol. 21(3). — P. 259-270.
101. Miller M.A. Ethnic differences in circulating soluble adhesion molecules: the Wandsworth Heart and Stroke Study / M.A. Miller, G.A. Sagnella, S.M. Kerry // Clin. Sci. (Lond). —2003. — Vol. 104(6). —P. 591-598.
102. Moroff G. Effect on platelet properties of exposure to temperatures below 20-degrees-C for short periods during storage at 20 to 24-degrees-C / G. Moroff, S. Holme, V.M. George // Transfusion. — 1994. — Vol. 34. — P. 317.
103. Moshfegh K. Antiplatelet effects of clopidogrel compared with aspirin after myocardial infarction: enhanced inhibitory effects of combination therapy / K. Moshfegh, M.Redondo, F.Julmy // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 36(3). —P. 699-705.
104. Murakami T. Flow cytometric analysis of platelet activation markers CD62P and CD63 in patients with coronary artery disease / T. Murakami, Y. Komiyama, M. Masuda // Eur. J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 26(11). — P. 996-1003.
105. Nomura S. Platelet-derived microparticles in patients with arteriosclerosis obliterans: enhancement of high shear-induced microparticle generation by cytokines / S. Nomura, A. Imamura, M. Okuno // Thromb. Res. — 2000. — Vol. 98(4). — P. 257-68.
106. Nurden A.T. Markers of platelet activation in coronary heart disease patients /
107. А.Т.Nurden, L.Macchi, C.Bihour // Eur. J. Clin. Invest. — 1994. — Vol.24, Suppl 1. —P. 42-45.
108. Nylander S. Thrombin-induced platelet activation and its inhibition by anticoagulants with different modes of action / S. Nylander, C. Mattsson // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2003. — Vol. 14(2). — P. 159-167.
109. O'Connor C.M. Usefulness of soluble and surface bound P-selectin in detecting hightened platelet activity in patients with congestive heart failure / C.M. O'Connor, P.A. Gurbel, V.L. Serebruany // Am. J. Cardiol. — 1999. — Vol. 83. —P. 1345-1349.
110. Okrucka A. Effects on the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor perin-dopril on endotelial and platelet functions in essential hypertension / A. Okrucka, J. Pechan, H. Kratochvilova // Platelets. — 1998. — Vol. 9. — P. 63-67.
111. Ouvina S.M. Endothelial dysfunction, nitric oxide and platelet activation in hypertensive and diabetic type II patients / S.M. Ouvina, R.D. La Greca, N.L. Zanaro // Thromb. Res. — 2001. — Vol. 102(2). — P. 107-114.
112. Pernerstorfer T. Low-dose aspirin does not lower in vivo platelet activation in healthy smokers / T. Pernerstorfer, P. Stohlawetz, G. Stummvoll // Br. J. Haematol. — 1998. —Vol. 102(5). — P. 1229-1231.
113. Pigott R Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the su-pernatants of cytokine activated cultured endothelial cells / R. Pigott, L.P. Dillon, I.H. Hemingway // Boichem. Biophys. Res. Commun. — 1992.— Vol. 187. — P. 584-589.
114. Piqueras L. Angiotensin II induces leukocyte-endothelial cell interactions in vivo via AT(1) and AT(2) receptor-mediated P-selectin upregulation / L. Piqueras, P. Kubes, A. Alvarez // Circulation. — 2000. — Vol. 102(17). — P. 2118-2123.
115. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attac//Lancet. — 2001. — Vol. 29(358). — P. 1033-1041.
116. Prorock A.J. Vascular protection by estrogen in ischemia-reperfusion injury requires endothelial nitric oxide synthase / A.J. Prorock, A. Hafezi- Moghadam, V.E. Laubach // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2003. —Vol. 284(1). — P. 133-140.
117. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. Endogenous nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium // Lancet. — 1987. — Vol. II. — P. 1057-1058.
118. Rauch U. Platelet activation in diabetic cardiovascular autonomic neuropathy/ U.Rauch, D. Ziegler, R.Piolot // Diabet. Med. — 1999. — Vol. 16(10). — P. 848-852.
119. Reimers H.J. Survival of washed rabbit platelets in vivo / H.J. Reimers, M.R Buchanan, J.F. Mustard // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1973. — Vol. 142. —P. 1222.
120. Reimers H.J. In vivo and in vitro functions of thrombin-treated platelets / H.J. Reimers, R.L. Kinlough-Rathbone, J.P. Cazenave // Thromb. Haemost. — 1976. —Vol.35. —P. 151.
121. Reimers H.J. Effect of repeated treatment of rabbit platelets with low concentration of thrombin on their function, metabolism and survival / H.J. Reimers, M.A. Packham, RL. Kinlough-Rathbone // Br. J. Haematol. — 1973. — Vol. 25. —P. 675.
122. Rein D. Cocoa and wine polyphenols modulate platelet activation and function / D. Rein, T.G. Paglieroni, D.A. Pearson // J. Nutr. — 2000. — Vol. 130. — P. 2120-2126.
123. Ridker P.M. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events / P.M. Ridker, J.E.Buring, N.Rifai // Circulation. — 2001. Vol. 103(4). — P. 491-495.
124. Rinder H.M. Platelet function testing by flow cytometry / H.M. Rinder // Clin. Lab. Sci. — 1998. — Vol. 11(6). — P. 365-372.
125. Robless P. Vascular surgical society of great britain and ireland: platelet function during carotid endarterectomy and the antiplatelet effect of dextran 40 / P. Robless,
126. D. Okonko, T. Tegos // Br. J. Surg. — 1999. — Vol. 86(5). — P. 709.
127. Rodgers A. Blood pressure lowering for the secondary prevention of myocardial infarction and stroke / A. Rodgers, D. Neal, S. McMahon // Hypertension. — 1997. — Vol. 29(2). —P. 537-538.
128. Rothlein R. A form of circulating ICAM-1 in human serum / R. Rothlein,
129. E.A. Mainolfi, M. Czajakowski // J. Immunol. — 1991. — Vol. 147 — P. 3788-3793.
130. Rupprecht H.J. Comparison of antiplatelet effects of aspirin, ticlopidine, or their combination after stent implantation / H.J. Rupprecht, H. Darius, U. Borkowski // Circulation. — 1998. —Vol. 97(11). —P. 1046-1052.
131. Sanguigni V. Effect of amlodipine on exercise-induced platelet activation in patients affected by chronic stable angina / V. Sanguigni, M. Gallu, L. Sciarra // Clin. Cardiol. — 1999. — Vol. 22. — P. 575-580.
132. Sechi L.A. Lipoprotein (a), haemostatic variables and cardiovascular damage in hypertensive patients / L.A. Sechi, C. Catena, D. Casaccio // J. Hypertens. — 2000. — Vol. 18(6). —P. 709-716.
133. Sechi L.A. Relationship of fibrinogen levels and hemostatic abnormalities with organ damage in hypertension / L.A. Sechi, L. Zingaro, C. Catena // Hypertension. — 2000. — Vol. 36(6). — P. 978-985.
134. Shattil S.J. Detection of activated platelets in whole blood using activation-dependent monoclonal antibodies and flow cytometry / S.J. Shattil, M. Cunningham, J.A. Hoxie // Blood. — 1987. — Vol. 70. — P. 307-315.
135. Siminiak T. The release of soluble adhesion molecules ICAM-1 and E-selectin after acute myocardial infarction and following coronary angioplasty / T. Siminiak,
136. J.F. Dye, R.M. Egdell // Int. J. Cardiol. — 1997. — Vol. 61. — P. 113-118.
137. Simoncini T. Interaction of oestrogen receptor with the regulatory subunit of phos-phatidylinositol-3-ОН kinase / T. Simoncini, A. Hafezi-Moghadam, D.P. Brazil // Nature. — 2000. — Vol. 28;407(6803). — P. 538-541.
138. Sleiffenbaum B. Soluble L-selectin is present in human plasma at high levels and retains functional activity / B. Sleiffenbaum, O. Spertini, T.F. Tedder //J. Cell. Biol. 1992. —Vol. 119. —P. 229-238.
139. Staessen J.A. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension / J.A. Staessen, R Fagard, L. Thijs // Lancet. — 1997. — Vol. 13(350). — P. 757-764.
140. Subramaniam M. Defects in hemostasis in P-selectin-deficient mice / M. Subramaniam, P.S. Frenette, S. Saffaripour // Blood. — 1996. — Vol. 87.— P. 1238.
141. Subramaniam M. Divergent fates of P-and E-selectin after their expression on the plasma membrane / M. Subramaniam, J.A. Koedam, D.D. Wagner // Mol. Biol. Cel. — 1993. — Vol. 14. — P. 791.
142. Tailor A. Hypercholesterolemia promotes P-selectin-dependent platelet-endothelial cell adhesion in postcapillary venules / A. Tailor, D.N. Granger // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2003. — Vol. 23(4). — P. 675-580.
143. Taylor M.L. The effect of aspirin on thrombin stimulated platelet adhesion receptor expression and the role of neutrophils / M.L. Taylor, M.K. Ilton, N.L. Misso // Br. J. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol. 46(2). — P. 139-145.
144. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure // Lancet. — 1993. — Vol. 2(3428875). —P. 821-828.
145. Thiagarajan P. Collagen-induced exposure of anionic phospholipid in platelets and platelet-derived microparticles / P. Thiagarajan, J.F. Tait // J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266(36). — P. 24302-24307.
146. Thijs A. Effects of hormone replacement therapy on blood platelets / A. Thijs, W.M. van Baal, MJ. van der Mooren // Eur. J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 32(8). —P. 613-618.
147. Tregouet D.A. Specific haplotypes of the P-selectin gene are associated with myocardial infarction / D.A. Tregouet, S. Barbaux, S. Escolano // Hum. Mol. Genet. — 2002. —Vol. 15;11(17). — P. 2015-2023.
148. Undar L. Flow cytometric analysis of circadian changes in platelet activation using anti-GMP-140 monoclonal antibody / L. Undar, N. Akkoc, M.N. Alakavuklar // Chronobiol. Int. — 1999. — Vol. 16(3) — P. 335-342.
149. Ushiyama S. Structural and functional characterization of monomeric soluble P-selectin and comparison with membrane P-selectin / S. Ushiyama, T. Laue, K. Moore // J. Biol. Chem. — 1993. — Vol. 268. — P. 15229.
150. Vaitkus P.T. Characterization of platelet activation and thrombin generation accompanying percutaneous transluminal coronary angioplasty / P.T. Vaitkus, M.W. Watkins, W.T. Witmer // Coron. Artery Dis. — 1995. — Vol. 6. — P. 587592.
151. Wallen N.H. Effects of mental and physical stress on platelet function in patients with stable angina pectoris and healthy controls / N.H. Wallen, C. Held, N. Rehnqvist // Eur. Heart J. — 1997. — Vol. 18. — P. 807-815.
152. Wang J.S. Different effects of strenuous exercise and moderate exercise on platelet function in men / J.S.Wang, C.J. Jen, H.C. Kung // Circulation. — 1994. —1. Vol. 90. —P. 2877-2885.
153. Wencel-Drake J.D. Internalization of bound fibrinogen modulates platelet aggregation / J.D. Wencel-Drake, C. Boudignon-Proudhon, M.G. Dieter // Blood. — 1996. — Vol. 87. —P. 602.
154. Wikstrand J. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from the MAPHY Study / J. Wikstrand, I. Warnold, J. Tuomilehto // Hypertension. — 1991. — Vol. 17(4). — P. 579-588.
155. Winokur R. Mechanism of shape change in chilled human platelets / R. Winokur, J. Hartwig // Blood. — 1995. — Vol. 85. — P. 1796.
156. Xie X.M. Effect of losartan and amilodipine on the platelet activation and renal function in patients with mild and moderate hypertension / X.M. Xie, G.L. Yu, P.Zhou // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2002. — Vol. 28;27(2). — P. 130-132.
157. Yoshimoto H. Exogenous nitric oxide inhibits platelet activation in whole blood / H. Yoshimoto, A. Suehiro, E. Kakishita // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33(1). —P. 109-115.
158. Zee R.Y. Polymorphism in the P-selectin and interleukin-4 genes as determinants of stroke: a population-based, prospective genetic analysis / R.Y. Zee, N.R. Cook, S. Cheng // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13(4). — P. 389-396.
159. Zhao L. Effects of combining three different antiplatelet agents on platelets and leukocytes in whole blood in vitro / L.Zhao, P.Bath, S.Heptinstall // Br. J. Pharmacol. — 2001. — Vol. 134(2). — P. 353-358.