Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Агрегация тромбоцитов и некоторые регуляторные механизмы тромбоцитарного гемостаза у больных нестабильной стенокардией

На правах рукописи

□□ЗОВ9946

ЗНАМЕНСКАЯ Илона Александровна

АГРЕГАЦИЯ ТРОМБОЦИТОВ И НЕКОТОРЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ставрополь - 2007 г.

003069946

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Ягода Александр Валентинович

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Евсевьева Мария Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Маммаев Сулейман Нуратдннович

Ведущая организация: Ростовский государственный

медицински университет

Защита диссертации состоится «/?/£» ^ 2007 г в

часов на заседании диссертационного совета К-208 098 01 при Ставропольской государственной медицинской академии (355017, г.Ставрополь, ул Мира, 310)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии

Автореферат разослан » ^ * ^ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета К-208.098 01 кандидат медицинских наук, доцент

В.Д. Перхурова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АК - арахидоновая кислота

АСК - ацетилсалициловая кислота

AT - агрегация тромбоцитов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

б-кето-nTFi,, - б-кето-простагландин Fia

НС - нестабильная стенокардия

ОКС - острый коронарный синдром

ТХВ2 - тромбоксан В2

4ТФ — 4 тромбоцитарный фактор

ФВ - фактор Виллебранда

ФК - функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Сердечно-сосудистые заболевания стабильно удерживают лидирующие позиции среди причин смертности в мире В России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает более 1 млн человек, составляя почти 60% в структуре общей смертности, и ведущее место здесь занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), протекающая с периодами стабильного течения и обострений Обострение заболевания в форме острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST представлено группой нестабильной стенокардии (НС) Из всех форм ОКС нестабильная стенокардия является самой перспективной в плане предупреждения неблагоприятного исхода при обострении ИБС (Мазур, Н А , 1999)

Одним из патогенетически значимых расстройств у больных нестабильной стенокардией является нарушение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, включающего биологически аюттные системы регуляции функции тромбоцитов и эндотелия сосудов (тромбок-сан, простациклин, эндотелии, тромбомодулин, фактор Виллебранда, 4 тромбоцитарный фактор и др.) (Chesebro, J.H.,1992) В основе действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) как лечебного и профилактического антиагрегационного средства лежит ее способность ингиби-ровать циклооксигеназу тромбоцитов, подавляя тем самым их гиперагрегацию, которая является начальным звеном активации свертывающей системы крови (Vane J R.,1994) Это в свою очередь нарушает синтез активных циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты (АК), в частности тромбоксана и простациклина, изменяет состояние эндотелия и тонуса сосудов

С одной стороны, доказана эффективность АСК при лечении ИБС. С другой, использование этого препарата осуществляется эмпирически - без учета индивидуальных особенностей регуляции тром-боцитарного гемостаза у конкретного больного и в отсутствии данных о концентрации препарата в крови и клетках, непосредственно участвующих в гемостазе. Недостаток информации об индивидуальных темпах фармакокинетики АСК при нестабильной стенокардии в сово-

купности с отсутствием данных о состоянии активных метаболитов АК и других регуляторов эндотелиально-тромбоцитарной функции, опосредующих ее действие на агрегацию, может служить одной из возможных причин недостаточной клинической эффективности применения препаратов АСК, что имеет важное значение в случаях коронарной патологии

В связи с этим изучение регуляторов эндотелиально-тромбоцитарной функции, включая метаболиты АК, и их влияния на состояние тромбоцитарного гемостаза может оказаться весьма перспективным с позиции установления предикторов результативности антиагре-гационной терапии у больных с нестабильной стенокардией.

Цель исследования: оптимизация ле«ения больных и расширение возможностей прогнозирования течения нестабильной стенокардии на основе изучения агрегации тромбоцитов, некоторых регуля-торных механизмов тромбоцитарного гемостаза и сывороточной концентрации ацетилсалициловой кислоты.

Задачи исследования:

1 Определить индуцированную адреналином агрегацию тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией до начала, а также на седьмой и четырнадцатый день лечения с применением АСК

2 Изучить содержание в сыворотке крови регуляторов активности тромбоцитов и функции эндотелия (тромбоксана, простациклина, фактора Виллебранда, IV фактора свертывания) до и через две недели лечения.

3 Сопоставить показатели агрегации тромбоцитов, регуляторов их активности с клиническими особенностями стенокардии (длительность коронарного анамнеза, количество эпизодов обострения, сроки стабилизации, развитие инфаркта миокарда и др ).

4 Изучить взаимосвязь агрегации тромбоцитов и уровня тром-боцитарно-эндотелиальных регуляторов с исходами впервые возникшей, постинфарктной и прогрессирующей стенокардии.

5. Определить содержание АСК в крови в ходе нагрузочного теста после первого приема и через две недели лечения во взаимосвя-

зи с выраженностью гипоагрегационного эффекта и состоянием регуляторов тромбоцитарной функции

б. С учетом полученных данных охарактеризовать прогностическое значение изучаемых тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов, вариативность эффекта АСК, установить предикторы недостаточного гипоагрегационного действия препарата как основу оптимизации гипоагрегационной терапии

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале у больных нестабильной стенокардией проведено изучение агрегационной функции тромбоцитов, регуляторов тромбоцитарно-эндотелиальной функции - фактора Виллебранда, IV фактора тромбоцитов, тромбоксана В2 и стабильного метаболита простацшслина - 6-кето-тТю, во взаимосвязи с фармакокинетикой ацетилсалициловой кислоты и основными клиническими характеристиками заболевания Получены новые данные об особенностях АТ и состоянии регуляторов этого процесса в различных клинических группах нестабильной стенокардии и у пациентов с различным течением заболевания Впервые установлено, что негативные характеристики НС, а также нарастание тяжести осложнений и ассоциированных клинико-биохимических расстройств сопровождаются универсальной реакцией тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов в виде более высокой активности ФВ, содержания 4ТФ и ТХВ2 в крови, снижения уровня 6-кето-ШТ1а и нарушения соотношения вазоактивных простаноидов. Впервые выявлена зависимость исходов нестабильной стенокардии от уровней АТ и состояния регуляторов этого процесса Получены принципиально новые данные о фармакокинетике АСК в динамике нагрузочных тестов при первом приеме и через 2 недели лечения Выделена группа больных с особенностями фармакокинетики АСК, которые могут быть одной из причин недостаточного гипоагрегационного эффекта. Обоснована целесообразность определения концентрации АСК в крови на 14-й день лечения во взаимосвязи с оценкой исходного состояния эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов для прогнозирования выраженности гипоагрегационного действия. Разработаны био-

химические предикторы клинических исходов при различных вариантах нестабильной стенокардии

Практическая значимость работы. Установление взаимосвязи между индуцированной адреналином агрегацией тромбоцитов, состоянием тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов и основными клинико-лабораторными и инструментальными характеристиками нестабильной стенокардии позволяет выделить группы больных с замедленным наступлением гипоагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты Выявленные различия в уровнях АТ, 4ТФ, ФВ и простаноидов, измеренных до начала лечения, при разных исходах нестабильной стенокардии дают возможность использовать показатели АТ и регуляторов тромбоцитарного гемостаза для целей прогнозирования ее течения Полученные новые данные об особенностях действия АСК и вариативности ее концентраций в крови у больных НС на 14-й день лечения в совокупности с исходными плазменными показателями 4ТФ, ТХВ2 и ФВ позволяют диагностировать и прогнозировать недостаточный гипоагрегационный эффект АСК с целью использования альтернативных методов гипоагрегации

Внедрение результатов работы. Итоговые материалы диссертационного исследования используются в лечебной практике терапевтических отделений ГУЗ «СККЦ ОСВМП», МУЗ «Городская клиническая больница №4», кардиологических отделений №1 и №2 ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», МУЗ «Городская клиническая больница №3» г Ставрополя, в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней №2, клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

— повышение стимулированной адреналином агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с максимумом при наличии негативных характеристик течения болезни, осложнений и ассоциированных расстройств;

- универсальная реакция тромбоцитарно-эндотелиальных регу-

ляторов у больных с тяжелым и осложненным течением стенокардии в виде высокой активности ФВ, содержания 4ТФ, ТхВг в крови и снижения 6-кето-111 Fia,

- различие сроков наступления гипоагрегации и состояния тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов в ходе леченич с использованием ацетилсалициловой кислоты в разных клинических группах нестабильной стенокардии,

- взаимосвязь показателей AT и регуляторов тромб оцитарной функции с разными исходами нестабильной стенокардии,

- возможность использования мониторинга сывороточной концентрации АСК, показателей AT и соотношения вазоактивных про-станоидов для выделения больных с вероятной резистентностью к препаратам ацетилсалициловой кислоты.

Публикации и апробация работы. Материалы диссертации изложены в 16 печатных работах, в том числе опубликованы в «Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии», входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, доложены на XI-XIII итоговых научно-практическ их конференциях молодых ученых и студентов СГМА (Ставрополь, 2002-2006), V Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003), II международном симпозиуме «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2003), III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), на V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качество, диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы» (Ростов-на-Дону, 2006) Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней №2, клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации. Диссертация содержит 150 страниц стандартного текста, иллюстрирована 38 таблицами, 11 рисунками, ее положения подтверждены клиническими примерами, она состоит из введения, четырех глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 292 литературных источника, из которых 103 отечественных и 189 иностранных

Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом НИР академии в рамках отраслевой научно-исследовательской программы № 8 «Кардиология».

Номер государственной регистрации 01200203503

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Обследовано 130 пациентов (96 мужчин и 34 женщины) в возрасте от 35 до 70 лет (средний возраст 56,5±0,79 лет), находившихся на обследовании в ГУЗ «КККД» г Ставрополя с диагнозом нестабильная стенокардия: впервые возникшая - класс 1В (13 больных), постинфарктная - класс 1С (9 больных) и прогрессирующая стенокардия - класс 1А (108 больных) В последней группе у 6 больных НС стабилизировалась в стенокардию напряжения I функционального класса (ФК I), у 26 - в ФК II, у 70 - в ФК III и у 6 пациентов - в ФК IV. При прогрессирующей стенокардии длительность коронарного анамнеза до 6 месяцев выявлена у 28 больных, от 6 месяцев до 1 года у 23, от 1 года до 3 лет у 28 и свыше 3 лет - у 29 больных. Почти у половины пациентов (46,3%) в течение последнего года перед обследованием наблюдался только один эпизод дестабилизации стенокардии. У каждого пятого больного определялось 3 и более таких эпизодов Артериальная гипертензия разной степени тяжести верифицирована у 113 пациентов. У 54,7% больных прогрессирующей стенокардией в анамнезе имел место острый инфаркт миокарда: Q-негативный (20,4%) или Q-позитивный (34,3%)

Признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) наблюдались у 97,7% больных- у 18 ХСН I ФК по NYHA, у 80 больных ИФК, у 18 - III ФК и у 11- IV ФК У 86,15% пациентов стабилизация состояния в стационаре произошла в срок до 2 недель У каждого восьмого больного время стабилизации стенокардии было увеличено.

Контрольную группу по отдельным показателям составили от 10 до 25 практически здоровых людей, сопоставимых по полу и возрасту, без признаков ИБС и отягощенного наследственного анамнеза

Обследование больных проводили в первые дни госпитализации, до назначения лечения. Наряду со стандартным обследованием до начала лечения и в динамике 2-х недельной терапии с использованием АСК в суточной дозе 125 мг выполняли следующие методы исследования определение агрегации тромбоцитов (AT), 4 тромбоци-тарного фактора (4ТФ), фактора Виллебранда (ФВ). У 40 пациентов с нестабильной стенокардией в первый день госпитализации и на 14 день лечения определяли ТХВ2 и б-кето-ШТ^в плазме. Забор венозной крови осуществляли в одно и то же время, в утренние часы, натощак иглой с широким просветом без наложения жгута и массажа предплечья. Кроме того, 23 больным с прогрессирующей стенокардией в эти же сроки проводилась фармакологическая проба с определением концентрации АСК через 1, 3 и 5 часов после приема 500 мг препарата

Агрегационную функцию тромбоцитов регистрировали на анализаторе АР 2110 («Solar», Беларусь), сопряженном с IBM-совместимым компьютером Индуцированную агрегацию изучали путем добавления адреналина (5мкМ/мл «А О Гедеон Рихтер», Венгрия) к богатой тромбоцитами плазме Активность 4 фактора тромбоцитов определяли по степени укорочения тромбин-гепаринового времени свертывания (Лычев В Г, 1998) Количественное определение активности фактора Виллебранда проводили с помощью наборов НПО «РЕНАМ». Содержание ТХВ2 и б-кето-IirFia в плазме определяли методом иммунофер-ментного анализа с использованием диагностических наборов фирмы «Amersham». Концентрацию АСК в сыворотке крови изучали на аппарате TDX-SYST фирмы «АВВОТ» (США)

При обработке полученных данных применяли методы вариационной статистики с использованием компьютерных систем «Microsoft Excel» и «Biostat» Для выявления межгрупповых и внутригруп-повых различий применяли однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента (при сравнении изменений между двумя группами), парного t-критерия Стьюдента (при анализе повторных изменений в одной группе до и после проведения антиагрегационной терапии), t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони (при сравнении изменений между несколькими группами) Для оценки связи между показателями вычисляли линейный коэффициент корреляции Пирсона В случае отсутствия нормального распределения значений использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (при сравнении изменений между двумя группами) Различия считали достоверными при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Повышение адреналиновой AT наблюдалось во всех группах больных НС и было максимально выражено при прогрессирующей стенокардии со стабилизацией в 1УФК Содержание 4ТФ, ТХВ2 в крови и активность ФВ были повышены, а 6-кето-ГПТ1а - понижен с крайними значениями показателей в случаях прогрессирующей стенокардии со стабилизацией в стенокардию напряжения ФК III и IV. Соотношение ТхВ2/6-кето-ПГР]а в рассматриваемых группах было максимальным у пациентов с прогрессирующей стенокардией, которая в дальнейшем стабилизировалась в ФК IV. На 7-й день лечения с применением АСК определено снижение AT, в меньшей степени выраженное в группе прогрессирующей стенокардии со стабилизацией в ФК IV К 14 дню терапии все показатели тромбоцитарно-эндотелиальной функции снижались в достаточной степени (табл 1).

Таблица 1

Показатели эндотелиально-тромбоцитарной функции у больных нестабильной стенокардией до и

после лечения (х±!~*)

Группы обследованных Изучаемые показатели

АТ,% 4 ТФ, сек ТХВ2, пг/мл ФВ, % 6-кето-ПЩа,пг/мл

Впервые (1) возникшая стенокардия (2) (3) 76,14±2,35* 26,76±1,28*'** 11,92±1,20*'**'° 5,72±0,13* 4,24±0,07** 53,68±0,76* 23,58±0,48*'** 150,46±0,62* 50,23±0,41*'** 49,40±0,28* 44,20±0,40*'**

Постинфарктная (1) стенокардия (2) (3) 90,01±б,20* 34,26±2,74*'** 23,07±2,20*'**'° 7,79±0,22* 4,39±0,11** 59,27±0,63* 23,36±0,40*'** 167,56±1,29* 80,78±1,67*'** 45,72±0,55* 40,48±0,59*'**

Прогрессирующая ФКI (Г стенокардия со (2) стабилизацией в (3) ФК II (1) (2) (3) ФК 111(1) (2) (3) ФК1У(1) (2) /"51 73,43±2,55* 30,58±3,75*'** 12,95±3,59*'**'° 93,02±4,48* 30,62±3,24*'** 19,92±2,55*'**'° 91,00±2,99* 33,12^1,82*'** 19)88±1Д6*,**'° 130,25±6,90* 57,55±2,03** Ой Л1л.\ 1 /1 *.**,£> 5,05±0,06 3,96±0,05** 5,39±0,07* 4,07±0,03** 6,64±0,08* 4,47±0,06** 9,00±0,30* /!,76±0,18** 50,63±0,46* 20,23±0,24* ** 53,18±0,78* 21,18±0,27*'** 55,49±0,57* 22,01±0,42*'** 62,09±0,75* Ой ЙЙ-1-П /П*-** ~ », ^ ^ -- , 1 ^ 150,50±0,67* 49,50±0,76*'** 153,58±0,75* 70,85±0,69*-** 165,03±1Д2* 81,64±1,82*'** 197,67±3,74* 1Ю,33±2,78*'** 49,81±0,38* 44,94±0,79*'** 49,40±0,43* 43,73±0,36*'** 47,34±0,31* 42,85±0,22*'** 42,60±1,24* « 1 1*'** — * г ■

Здоровые 57,95±1,31 4,23±0,42 46,23±1,73 132,30±2,52 53,65±1,35

Примечание (1) - до лечения, (2) - 7-й день лечения, (3) - 14-й день лечения, * - р<0,05 в сравнении с контрольной группой, ** -р<0,05 в сравнении с данными до лечения, р<0,05 в сравнении с данными на 7 день лечения

Увеличение количества факторов риска ИБС сопровождалось повышением АТ и было сопряжено с ростом показателей 4ТФ, ФВ и ТХВ2, тогда как содержание 6-кето-ПГТ1а характеризовалось наиболее высокими значениями при минимальном количестве факторов риска. На фоне терапии с использованием АСК при наличии максимального количества факторов риска через 2 недели лечения определялись сравнительно более высокие уровни АТ, 4ТФ, ТХВ2 и активность ФВ и более низкое содержание 6-кето-ПГр1а в крови

Установлена более высокая АТ в группе пациентов старше 60 лет. Содержание 4ТФ, ТХВ2, ФВ в крови было выше, а уровень 6-кето-ПГР]а - ниже у больных старше 40 лет Снижение показателей эндо-телиальной и тромбоцитарной функций на фоне лечения отмечено во всех возрастных группах больных (р<0,05)

Высокий уровень холестерина и высокие значения коэффициента атерогенности сопровождались сравнительным увеличением 4ТФ, ФВ, ТХВ2, ТхВ2/6-кето-ПГр10, и снижением уровня 6-кето-ПГТ1а в плазме. В процессе лечения динамика показателей эндотелиально-тромбоцитарной функции в группах НС с различным состоянием ли-пидного обмена была идентичной.

У пациентов с длительностью стенокардии свыше 3 лет в сравнении с минимальной продолжительностью коронарного анамнеза отмечено возрастание показателей АТ, 4ТФ, ФВ и ТХВ2 и тенденция к снижению уровня 6-кето-ПГР]а в крови. Через 14 дней лечения уровень 6-кето-ПГР1а опускался ниже нормы только в группе НС с длительностью заболевания, превышающей 3 года, тогда как у пациентов с меньшей продолжительностью болезни он сохранялся нормальным. Динамика остальных показателей в ходе лечения не зависела от длительности коронарного анамнеза.

Разница в показателях тромбоцитарно-эндотелиальной функции у больных НС с различным количеством эпизодов дестабилизации в течение последнего года заключалась в сравнительно более высоких (повышенных) значениях АТ, 4ТФ, ФВ, ТХВ2 и ТхВ2/6-кето-ШТ1а и пониженных - б-кето-ШТ1!,, у больных с максимальным числом пе-

риодов дестабилизации. В процессе лечения у больных прогрессирующей стенокардией с тремя и более эпизодами дестабилизации аг-регационная активность тромбоцитов на 7-й день сохранялась нормальной, снижаясь только к 14-му дню лечения, тогда как при минимальном количестве периодов дестабилизации снижение АТ определялось с 7-го дня терапии. В целом, у пациентов с частыми эпизодами дестабилизации в течение последнего года через 2 недели лечения обнаруживались сравнительно более высокие уровни АТ, 4ТФ, ФВ и ТХВ2 и более низкие показатели 6-кето-ШТ,а (р<0,05)

У больных НС, сочетающейся с артериальной гипертензией, имело место более выраженное увеличение ТХВ2 и снижение 6-кето-ПГТ1а по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень АД. С увеличением тяжести артериальной гипертензии возрастал аг-регационный ответ тромбоцитов на адреналин, определялись высокие показатели 4ТФ, ФВ и нарушение соотношения простаноидов с противоположными эффектами на сосудистый тонус

Функциональная активность тромбоцитов была значительно выше у пациентов с наличием ХСН, чем при ее отсутствии. С нарастанием тяжести сердечной недостаточности увеличивалась не только степень индуцированной адреналином АТ, но и концентрация ТХВ2, активность ФВ, уровень 6-кето-ПГР1а, наоборот, достоверно снижался. В ходе лечения больных НС с признаками ХСН IV наблюдалось замедление наступления гипоагрегационного эффекта АСК.

У пациентов с аритмиями по сравнению с больными без аритмий были выявлены изменения АТ в сторону ее повышения, наряду с высокими значениями ТХВ2 и низким уровнем 6-кето-ШТ)с в плазме крови

Максимальная степень АТ наблюдалась при сравнительно продолжительных сроках стабилизации состояния. Так, у больных со сроком стабилизации стенокардии более 2 недель определялось замедление темпов снижения агрегации (только к 14-му дню лечения) и сравнительно более высокие через 2 недели лечения уровни АТ, 4ТФ и ФВ в крови (р<0,05)

У больных с впервые возникшей и постинфарктной стенокардией агрегационная активность тромбоцитов до начала лечения оказалась значительно выше в случаях последующего развития или рецидива инфаркта миокарда (ИМ) Показатель б-кето-НП^а в случаях возникновения ИМ был сравнительно снижен. Через 2 недели лечения больных впервые возникшей и постинфарктной стенокардией в случаях развития или рецидива ИМ были зарегистрированы более высокая АТ и более низкие уровни 6-кето-ПГР]а, чем при стабилизации процесса (р<0,05).

С целью поиска маркеров прогноза НС в течение 1 года после обследования был проведен многофакторный анализ параметров, отражающих различные тромбоцитарные функции У пациентов, у которых в течение 1 года после обследования развился ИМ либо наступила смерть, определялась более высокая изначальная и свойственная 7 дню лечения АТ При относительно благополучном течении заболевания в эти сроки у больных прогрессирующей стенокардией показатели 4ТФ, ФВ, ТХВ2, измеренные до начала лечения, были более низкими по сравнению с таковыми у пациентов, имеющих осложненное течение заболевания Для этих же больных были характерны минимальные значения 6-кето-ПГР]а в плазме крови.

Сопоставление пределов колебаний основных эндотелиально-тромбоцитарных показателей до лечения у больных с особенностями течения впервые возникшей и постинфарктной стенокардии в течение 1 месяца и прогрессирующей стенокардии на протяжении 1 года после обследования позволило выделить количественные их значения, свойственные различным исходам НС.

а) вероятность осложненного течения впервые возникшей и ранней постинфарктной стенокардии в течение 1 месяца высока при исходной АТ, превышающей 92,4%, 4ТФ выше 7,4 сек, ФВ выше 163,8%, ТХВ2 выше 58,1 пг/мл и б-кето-ШТ^ ниже 46,9 пг/мл; б) неблагоприятное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года можно предположить при показателях АТ выше 121%, 4ТФ выше 7,8 сек, ФВ выше 174,9%, ТХВ2 выше 60,6 пг/мл и 6-кето-ПГР]а ниже

44,3 пг/мл.

До настоящего времени важной клинической проблемой является устойчивость (резистентность) отдельных категорий бопьных нестабильной стенокардией к препаратам АСК (Blann, A.D., 2003).

Учитывая особенности динамики AT на 7-й и 14-й день терапии АСК, все пациенты были разделены на 2 группы Первую составили больные, у которых снижение исходной AT (89,21 ±4,8%) наблюдалось, начиная с 7 дня лечения Вторую группу - больные, у которых к 7 дню терапии АСК исходный уровень AT снижался, однако на 14-й день применения препарата определялась тенденция к уменьшению антиагрегационного эффекта в виде роста показателей AT по сравнению с 7 днем лечения (рис 1)

~ 100

г^ 90

% 80

| 70

8 60 £ m

§ 30

СП

АТ до лечения АТ через 7 АТ через 14

дней

Рис. 1. Распределение больных НС с учетом АТ на 7-й и 14-й дни лечения АСК.

* — р< 0,05 в сравнении с группой 1

При проведении фармакологической пробы до начала лечения концентрация АСК в крови через 1, 3 и 5 часов после первого приема в группах пациентов с разным к 14 дню лечения антиагрегационным эффектом достоверно не различалась (рис. 2)

С выраженным

антиагрегационным

эффектом

—В—С менее

выраженным

антиагрегационным

эффектом

через 1 час через 3 часа через 5

часов

Рис. 2. Концентрация АСК в ходе первой фармакологической пробы.

В ходе второй фармакологической пробы (на 14-й день лечения) установлена более высокая концентрация АСК в крови через 1, 3 и 5 часов у больных с менее выраженным антиагрегационным действием

Рис. 3. Концентрация АСК в ходе второй фармакологической пробы.

* - р<0,05 в сравнении с выраженным антиагрегационным эффектом

с;

о <

В сравниваемых группах пациентов с НС была выявлена взаимосвязь концентрации АСК и функциональных особенностей тромбоцитов, с одной стороны, и эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов, с другой

Как следует из полученных данных, в группе пациентов с менее выраженным антиагрегационным действием АСК наблюдались более высокие исходные уровни 4ТФ, ТХВ2 и ФВ по сравнению с больными, антиагрегационный эффект у которых был расценен как достаточный Концентрация 6-кето-ПГР]а в обеих группах больных не разл ичалась.

Сравнительный анализ тромбоцитарных и эндотелийзависимых факторов в группах НС с различным антиагрегационным эффектом на 14-й день лечения АСК показал, что у больных с более слабым антиагрегационным эффектом (и более высокой концентрацией АСК в крови) к 14 дню лечения содержание ТХВ2 в плазме было выше, а 6-кето-ПГТ!а — ниже по сравнению с альтернативной группой пациентов.

Таблица 2

Эндотелиально-тромбоцитарные факторы у больных с различной выраженностью гипоагрегациоиного эффекта к 14 дню лечения _АСК(Х±%)__

Состояние 4 ТФ, тхв2, ФВ, б-кгто-ШТ],,,

агрегации сек пг/мл % пг/мл

Выраженный эффект п=13) 4,46±0,16 22,07±0,54* 74,77±7,34* 44,30±0,50*

Менее выра-

женный эф- 4,62±0,14 25,56±0,64*' ** 92,70±б,43* 36,79±1,10*'**

фект (п=10)

Контроль (п=10) 4,23±0,42 46,23±1,73 132,30±2,52 53,65±1,35

*-р< 0,05 в сравнении с контрольной группой; ** р < 0,05 в сравнении с выраженным гипоагрегационным эффектом

Таким образом, у больных НС в большинстве случаев отмечен достаточный клинический эффект АСК, однако степень выраженности его различна, что, вероятно, связано с индивидуальными особенностями метаболизма АСК и изменением фармакокинетики препарата Это может обусловить резистентность к АСК при ее длительном приеме (Michelson A.D.,2005).

ВЫВОДЫ:

1. У больных нестабильной стенокардией определяется повышение стимулированной адреналином агрегации тромбоцитов пропорциональное количеству факторов риска, длительности коронарного анамнеза, числу эпизодов дестабилизации, срокам наступления стабилизации и величине ФК стабильной стенокардии, а также тяжести осложнений и глубине морфологических изменений после ранее перенесенного инфаркта миокарда

2 Негативные характеристики нестабильной стенокардии (высокая частота обострений, сроки стабилизации и др ) нарастание тяжести осложнений и ассоциированных расстройств сопровождаются универсальной реакцией эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов в виде более высокой активности фактора Виллебранда, содержания 4ТФ и тромбоксана В2 в плазме крови, сниженного уровня 6-кето-111 "Fia и нарушенного соотношения вазоактивных простаноидов.

3. Развитие инфаркта миокарда или его рецидив в течение 1 месяца у больных с впервые возникшей и постинфарктной стенокардией сопровождаются более высокой исходной агрегацией тромбоцитов и низким плазменным содержанием б-кето-ШТ^ Осложненное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года наблюдается при относительно более высоких исходных показателях AT, 4ТФ, ФВ, тромбоксана В2, более низком уровне 6-кето-ПГТ1а и замедлении наступления гипоагрегационного эффекта АСК в ходе лечения

4. Через 2 недели лечения нестабильной стенокардии с использованием АСК большинство эндотелиально-тромбоцитарных показателей снижается Замедление наступления гипоагрегационного эф-

фекта АСК, сравнительно более высокие значения АТ, 4ТФ, ФВ, ТХВ2 и более низкие - 6-кето-ПГТ10 определяются при длительном (более 2 недель) периоде стабилизации стенокардии, в случаях ее стабилизации в ФК IV, при частых эпизодах обострения в течение последнего года и у больных с ХСНIV.

5. Выделена группа больных НС с измененной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, которую характеризуют более высокая сывороточная концентрация препарата, менее выраженный ги-поагрегационный эффект и относительное превышение уровня тром-боксана над простациклином. До начала лечения у этих пациентов определяются более высокие содержание 4ТФ, ТХВ2 и активность фактора Виллебранда в крови

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для оценки эндотелиально-тромбоцитарной функции у больных НС определять агрегацию тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, содержание 4ТФ, ТХВ2 и б-кето-ГОТго в плазме крови.

2 Учитывать возможность замедления темпов наступления ги-поагрегационного эффекта АСК при лечении больных нестабильной стенокардией с частыми обострениями, наличием ХСН IV, при длительном (более 2 недель) периоде стабилизации стенокардии и в случаях ее стабилизации в ФК IV.

3. Определять сывороточную концентрацию АСК для оценки ее эффективности, в том числе на 14-й день лечения НС и в случаях сравнительно высоких значений прогнозировать недостаточный гипо-агрегационный эффект

4 Использовать определение содержания 4ТФ, ТХВ2 и активности фактора Виллебранда в крови до начала лечения для прогнозирования резистентности к действию АСК у больных нестабильной стенокардией и возможной оптимизации гипоагрегационной терапии.

5. Использовать определение АТ и регуляторов этого процесса для прогнозирования развития или рецидива инфаркта миокарда у больных впервые возникшей и ранней постинфарктной стенокардией

и для прогнозирования осложненного (развитие ИМ, летальный исход) течения прогрессирующей стенокардии.

а) вероятность осложненного течения впервые возникшей и постинфарктной стенокардии в течение 1 месяца высока при исходной AT, превышающей 92,4%, 4ТФ выше 7,4 сек, ФВ выше 163,8%, ТХВ2 выше 58,1 пг/мл и 6-кето-ПГР]а ниже 46,9 пг/мл,

б) неблагоприятное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года можно предположить при показателях AT выше 121%, 4ТФ выше 7,8 сек, ФВ выше 174,9%, ТХВ2 выше 60,6 пг/мл и 6-кето-ürFia ниже 44,3 пг/мл

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией // Материалы X итоговой научной конференции молодых ученых и студентов. — Ставрополь, 2002. - С.58-59.

2 Агрегация тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с сопутствующей артериальной гипертензией // Материалы XI итоговой (межвузовской) научной конференции молодых ученых и студентов - Ставрополь, 2003 -С.301.

3 Агрегация тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с разным уровнем холестеринемии // Материалы XI итоговой (межвузовской) научной конференция молодых ученых и студентов -Ставрополь, 2003. - С.302.

4 Фармакокинетические предикторы антиагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты у больных с нестабильной стенокардией // Материалы 5-го Российского научного форума «Кардиология 2003». - М , 2003 - С.17-18. (соавт. Батурин В А , Ягода A.B.).

5. Особенности агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией на фоне приема АСК // Материалы 5-го Российского научного форума «Кардиология 2003». - М., 2003.- С.204-205. (соавт. Ягода А.В , Батурин В.А.).

6. Возрастные особенности фармакокинетики ацитилсалицило-

вой кислоты у больных нестабильной стенокардией // Материалы 2-го международного симпозиума - Хабаровск, 2003. - С.22-23. (соавт. Батурин В А , Ягода AB).

7. Особенности агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией в зависимости от выраженности дислипидемии // Материалы III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». - М., 2004. - С 103-104

8 Особенности фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты и ее влияние на тромбоцитарный гемостаз // Материалы Всероссийской научно- практической конференции с международным участием. -Барнаул, 2004. - С 4-6 (соавт. Батурин В А , Ягода A.B.)

9. Особенности агрегации тромбоцитов у больных с различными формами нестабильной стенокардии // Материалы XII итоговой (межвузовской) научной конференции молодых ученых и студентов. -Ставрополь, 2004. - С 355-356.

10 Хроническая сердечная недостаточность и агрегация тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией // Материалы XII итоговой (межвузовской) научной конференции молодых ученых и студентов - Ставрополь, 2004 - С 356-357

11. Особенности гемостатических нарушений у больных нестабильной стенокардией на фоне постинфарктного кардиосклероза // Материалы XII итоговой (межвузовской) научной конференции молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 2004 - С.357.

12. Особенности фармакокинетики ацетилсалициловой кислоты и ее эффективности у больных ИБС // Пульс медицины - 2004 - №3. - С.27.

13. Особенности агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с нарушением ритма сердца // Материалы XII итоговой (межрегиональной) научной конференции студентов и молодых ученых - Ставрополь, 2005. - С.442-443. (соавт. Игнатенко И.В., Вла-сянц Е.А., Байкулова MX)

14 Фармакокинетическая оценка эффективности ацетилсалици-

ловой кислоты у больных ИБС // Сборник научных трудов - Ставрополь, 2005 -С 26-30

15 Показатели функциональной активности тромбоцитов у больных НС в зависимости от факторов риска // Материалы V съезда кардиологов ЮФО. - Ростов-на- Дону, 2006 - С. 137.

16 Тромбоксан-простациклиновый баланс у больных с сердечной недостаточностью на фоне инфицирования вирусами В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007 - Т. XVII, №1 (приложение 29) - С 99 (369). (соавт Ягода А В , Лиханос О.В.).

ЗНАМЕНСКАЯ Илона Александровна

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЛР № 020326 от 20 января 1997 г.

Сдано в набор 18 04 07 Подписано в печать 18 04 07 Формат 60x84 '/16 Бумага типогр №2 Печать офсетная Гарнитура офсетная Уел печ 1,3 Уч-изд л 1,5 Заказ 1931 Тираж 100 экз

Ставропольская государственная медицинская академия, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310.

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистые заболевания стабильно удерживают лидирующие позиции среди причин смертности в мире. В России от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает более 1 млн. человек, составляя почти 60% в структуре общей смертности, и ведущее место здесь занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), протекающая с периодами стабильного течения и обострений. Обострение заболевания в форме острого коронарного синдрома (ОКС) без подъема сегмента ST представлено группой нестабильной стенокардии (НС). Из всех форм ОКС нестабильная стенокардия является самой перспективной в плане предупреждения неблагоприятного исхода при обострении ИБС [60]. Одним из патогенетически значимых расстройств у больных нестабильной стенокардией является нарушение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, включающего биологически активные системы регуляции функции тромбоцитов и эндотелия сосудов (тромбоксан, простациклин, эндотелии, тромбомодулин, фактор Виллебранда, 4 тромбоцитарный фактор и др.) [4, 5, 10, 135]. В основе действия ацетилсалициловой кислоты (АСК) как лечебного и профилактического антиагрегационного средства лежит ее способность ингибировать циклооксигеназу тромбоцитов, подавляя тем самым их гиперагрегацию, которая является начальным звеном активации свертывающей системы крови [231, 250, 278]. Это в свою очередь нарушает синтез активных циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты (АК), в частности тромбоксана и простациклина, изменяет состояние эндотелия и тонуса сосудов.

С одной стороны, доказана эффективность АСК при лечении ИБС. С другой, использование этого препарата осуществляется эмпирически - без учета индивидуальных особенностей регуляции тромбоцитарного гемостаза у конкретного больного и в отсутствии данных о концентрации препарата в крови и клетках, непосредственно участвующих в гемостазе. Недостаток информации об индивидуальных темпах фармакокинетики АСК при нестабильной стенокардии в совокупности с отсутствием данных о состоянии активных метаболитов АК и других регуляторов эндотелиально-тромбоцитарной функции, опосредующих ее действие на агрегацию, может служить одной из возможных причин недостаточной клинической эффективности применения препаратов АСК, что имеет важное значение в случаях коронарной патологии.

В связи с этим изучение регуляторов эндотелиально-тромбоцитарной функции, включая метаболиты АК, и их влияния на состояние тромбоцитарного гемостаза может оказаться весьма перспективным с позиции установления предикторов результативности антиагрегационной терапии у больных с нестабильной стенокардией.

Цель исследования

Оптимизация лечения больных и расширение возможностей прогнозирования течения нестабильной стенокардии на основе изучения агрегации тромбоцитов, некоторых регуляторных механизмов тромбоцитарного гемостаза и сывороточной концентрации ацетилсалициловой кислоты.

Основные задачи исследования:

1. Определить индуцированную адреналином агрегацию тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией до начала, а также на седьмой и четырнадцатый день лечения с применением АСК.

2. Изучить содержание в сыворотке крови регуляторов активности тромбоцитов и функции эндотелия (тромбоксана, простациклина, фактора Виллебранда, IV фактора свертывания) до и через две недели лечения.

3. Сопоставить показатели агрегации тромбоцитов, регуляторов их активности с клиническими особенностями стенокардии (длительность коронарного анамнеза, количество эпизодов обострения, сроки стабилизации, развитие инфаркта миокарда и др.).

4. Изучить взаимосвязь агрегации тромбоцитов и уровня тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов с исходами впервые возникшей, постинфарктной и прогрессирующей стенокардии.

5. Определить содержание АСК в крови в ходе нагрузочного теста после первого приема и через две недели лечения во взаимосвязи с выраженностью гипоагрегационного эффекта и состоянием регуляторов тромбоцитарной функции.

6. С учетом полученных данных охарактеризовать прогностическое значение изучаемых тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов» вариативность эффекта АСК, установить предикторы недостаточного гипоагрегационного действия препарата как основу оптимизации гипоагрегационной терапии.

Научная новизна исследования

Впервые на большом клиническом материале у больных нестабильной стенокардией проведено изучение агрегационной функции тромбоцитов, регуляторов тромбоцитарно-эндотелиальной функции - фактора Виллебранда, IV фактора тромбоцитов, тромбоксана В2 и стабильного метаболита простациклина - б-кето-IirFia во взаимосвязи с фармакокинетикой ацетилсалициловой кислоты и основными клиническими характеристиками заболевания. Получены новые данные об особенностях AT и состоянии регуляторов этого процесса в различных клинических группах нестабильной стенокардии и у пациентов с различным течением заболевания. Впервые установлено, что негативные характеристики НС, а также нарастание тяжести осложнений и ассоциированных клинико-биохимических расстройств сопровождаются универсальной реакцией тромбоцитарноэндотелиальных регуляторов в виде более высокой активности ФВ, содержания 4ТФ и ТХВ2 в крови, снижения уровня 6-кето-ПГТ1а и нарушения соотношения вазоактивных простаноидов. Впервые выявлена зависимость исходов нестабильной стенокардии от уровней AT и состояния регуляторов этого процесса. Получены принципиально новые данные о фармакокинетике АСК в динамике нагрузочных тестов при первом приеме и через 2 недели лечения. Выделена группа больных с особенностями фармакокинетики АСК, которые могут быть одной из причин недостаточного гипоагрегационного эффекта. Обоснована целесообразность определения концентрации АСК в крови на 14-й день лечения во взаимосвязи с оценкой исходного состояния эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов для прогнозирования выраженности гипоагрегационного действия. Разработаны биохимические предикторы клинических исходов при различных вариантах нестабильной стенокардии.

Практическая значимость работы

Установление взаимосвязи между индуцированной адреналином агрегацией тромбоцитов, состоянием тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов и основными клинико-лабораторными и инструментальными характеристиками нестабильной стенокардии позволяет выделить группы больных с замедленным наступлением гипоагрегационного эффекта ацетилсалициловой кислоты. Выявленные различия в уровнях AT, 4ТФ, ФВ и простаноидов, измеренных до начала лечения, при разных исходах нестабильной стенокардии дают возможность использовать показатели AT и регуляторов тромбоцитарного гемостаза для целей прогнозирования ее течения. Полученные новые данные об особенностях действия АСК и вариативности ее концентраций в крови у больных НС на 14-й день лечения в совокупности с исходными плазменными показателями 4ТФ, ТхВг и ФВ позволяют диагностировать и прогнозировать недостаточный гипоагрегационный эффект АСК с целью использования альтернативных методов гипоагрегации.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- повышение стимулированной адреналином агрегации тромбоцитов у больных нестабильной стенокардией с максимумом при наличии негативных характеристик течения болезни, осложнений и ассоциированных расстройств;

- универсальная реакция тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов у больных с тяжелым и осложненным течением стенокардии в виде высокой активности ФВ, содержания 4ТФ, ТХВ2 в крови и снижения б-кето-111 F]a;

- различие сроков наступления гипоагрегации и состояния тромбоцитарно-эндотелиальных регуляторов в ходе лечения с использованием ацетилсалициловой кислоты в разных клинических группах нестабильной стенокардии;

- взаимосвязь показателей AT и регуляторов тромбоцитарной функции с разными исходами нестабильной стенокардии;

- возможность использования мониторинга сывороточной концентрации АСК, показателей AT и соотношения вазоактивных простаноидов для выделения больных с вероятной резистентностью к препаратам ацетилсалициловой кислоты.

Практическое использование полученных результатов

Итоговые материалы диссертационного исследования используются в лечебной практике терапевтических отделений ГУЗ «СККЦ ОСВМП», МУЗ «Городская клиническая больница №4», кардиологических отделений №1 и №2 ГУЗ «Краевой клинический кардиологический диспансер», МУЗ «Городская клиническая больница №3» г. Ставрополя, в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней №2, клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

Материалы диссертации изложены в 16 печатных работах, в том числе опубликованы в журнале, входящем в перечень изданий, рекомендованных ВАК Минобразования РФ, доложены на XI-XIII итоговых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМА (Ставрополь, 2002-2006), V Российском научном форуме «Кардиология 2003» (Москва, 2003), II международном симпозиуме «Доказательная медицина - основа современного здравоохранения» (Хабаровск, 2003), III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), на V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качество, диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы» (Ростов-на-Дону, 2006).

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней №2, клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии.

выводы

1. У больных нестабильной стенокардией определяется повышение стимулированной адреналином агрегации тромбоцитов пропорциональное количеству факторов риска, длительности коронарного анамнеза, числу эпизодов дестабилизации, срокам наступления стабилизации и величине ФК стабильной стенокардии, а также тяжести осложнений и глубине морфологических изменений после ранее перенесенного инфаркта миокарда.

2. Негативные характеристики нестабильной стенокардии (высокая частота обострений, сроки стабилизации и др.) нарастание тяжести осложнений и ассоциированных расстройств сопровождаются универсальной реакцией эндотелиально-тромбоцитарных регуляторов в виде более высокой активности фактора Виллебранда, содержания 4ТФ и тромбоксана В2 в плазме крови, сниженного уровня 6-кето-111 Fia и нарушенного соотношения вазоактивных простаноидов.

3. Развитие инфаркта миокарда или его рецидив в течение 1 месяца у больных с впервые возникшей и постинфарктной стенокардией сопровождаются более высокой исходной агрегацией тромбоцитов и низким, плазменным содержанием 6-кето-ГПТ1а. Осложненное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года наблюдается при относительно более высоких исходных показателях AT, 4ТФ, ФВ, тромбоксана В2, более низком уровне 6-кето-1 II Fia и замедлении наступления гипоагрегационного эффекта АСК в ходе лечения.

4. Через 2 недели лечения нестабильной стенокардии с использованием АСК большинство эндотелиально-тромбоцитарных показателей снижается. Замедление наступления гипоагрегационного эффекта АСК, сравнительно более высокие значения AT, 4ТФ, ФВ, ТХВ2 и более низкие - 6-кето-ПГТ1а определяются при длительном (более 2 недель) периоде стабилизации стенокардии, в случаях ее стабилизации в ФК IV, при частых эпизодах обострения в течение последнего года и у больных с ХСН IV.

5. Выделена группа больных НС с измененной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, которую характеризуют более высокая сывороточная концентрация препарата, менее выраженный гипоагрегационный эффект и относительное превышение уровня тромбоксана над простациклином. До начала лечения у этих пациентов определяются более высокие содержание 4ТФ, ТХВ2 и активность фактора Виллебранда в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки эндотелиально-тромбоцитарной функции у больных НС определять агрегацию тромбоцитов, активность фактора Виллебранда, содержание 4ТФ, ТХВ2 и 6-кето-ГПТ]а в плазме крови.

2. Учитывать возможность замедления темпов наступления гипоагрегационного эффекта АСК при лечении больных нестабильной стенокардией с частыми обострениями, наличием ХСН IV, при длительном (более 2 недель) периоде стабилизации стенокардии и в случаях ее стабилизации в ФК IV.

3. Определять сывороточную концентрацию АСК для оценки ее эффективности, в том числе на 14-й день лечения НС и в случаях сравнительно высоких значений прогнозировать недостаточный гипоагрегационный эффект.

4. Использовать определение содержания 4ТФ, ТХВ2 и активности фактора Виллебранда в крови до начала лечения для прогнозирования резистентности к действию АСК у больных нестабильной стенокардией и возможной оптимизации гипоагрегационной терапии.

5. Использовать определение AT и регуляторов этого процесса для прогнозирования развития или рецидива инфаркта миокарда у больных впервые возникшей и ранней постинфарктной стенокардией и для прогнозирования осложненного (развитие ИМ, летальный исход) течения прогрессирующей стенокардии: а) вероятность осложненного течения впервые возникшей и постинфарктной стенокардии в течение 1 месяца высока при исходной AT, превышающей 92,4%, 4ТФ выше 7,4 сек, ФВ выше 163,8%, ТХВ2 выше 58,1 пг/мл и б-кето-lllT'ia ниже 46,9 пг/мл; б) неблагоприятное течение прогрессирующей стенокардии в течение 1 года можно предположить при показателях AT выше 121%, 4ТФ выше 7,8 сек, ФВ выше 174,9%, ТХВ2 выше 60,6 пг/мл и б-кето-1111 ia ниже 44,3 пг/мл.